SK284988B6

SK284988B6 - Orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním

Info

Publication number: SK284988B6
Application number: SK807-2000A
Authority: SK
Inventors: Per-Gunnar Karehill; Per Johan Lundberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2006-04-06
Also published as: IL136827A; AU759634B2; JP2001526211A; SE9704869D0; CZ20002314A3; EE200000383A; NO20003218D0; BG65028B1; SA99191077B1; CN1171582C; WO1999032091A1; BR9814378A; AU1991299A; AR017201A1; ATE312602T1; YU36700A; EP1043976B1; HUP0101437A3; CY1106072T1; TNSN98229A1

Abstract

Entericky poťahovaná farmaceutická dávková forma inhibítora H+; K+-ATPázy s predĺženým uvoľňovaním poskytuje predĺžený profil koncentrácie inhibítora H+; K+-ATPázy v plazme. Predĺžený profil v plazme sa dosiahne pomocou farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje materiál jadra hydrofilnej alebo hydrofóbnej matrice a inhibítor H+; K+-ATPázy a prípadne farmaceuticky prijateľné pomocné látky. Dávková forma sa môže podávať jedenkrát denne.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy, t. j. inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy. Novými dávkovými formami sú entericky poťahované prípravky, ktoré poskytujú predĺžené a kontinuálne uvoľňovanie inhibítora H⁺;K⁺-ATPázy v tenkom a/alebo hrubom čreve, čo má za následok predĺžený profil v krvnej plazme. Prípravky obsahujú hydrofilnú alebo hydrofóbnu matricu, čo vedie k predĺženému uvoľňovaniu inhibítora H⁺;K⁺-ATPázy, výhodne počas minimálne 2 a maximálne 12 hodín. Okrem toho sa predložený vynález týka prípravy takýchto farmaceutických prípravkov s predĺženým uvoľňovaním a ich použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Inhibítormi H⁺;K⁺-ATPázy, nestálymi v kyslom prostredí, nazývanými tiež ako inhibítory žalúdočnej protónovej pumpy, sú napríklad zlúčeniny známe pod všeobecným názvami omeprazol, lansoprazol, pantopazol, rabeprazol a lcminoprazol. Niektoré z týchto zlúčenín sú opísané v EP-A 1-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 2163747.

Tieto farmaceutické látky sú využiteľné na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka, regulovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny vo finálnom kroku cesty sekrécie kyseliny a teda znižujú základnú a stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny bez ohľadu na podnety. Vo všeobecnejšom význame, môžu sa použiť na prevenciu a liečenie ochorení súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a človeka vrátane napríklad reflux ezofagitis, gastritídy, duodenitídy, žalúdočného vredu, dvanástnikového vredu a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Okrem toho sa môžu použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, kde sa požaduje inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad pri pacientoch sNSAID terapiou, pri pacientoch snevredovou dyspepsiou a pri pacientoch so symptomatickým gastroezofágovým refluxným ochorením (GORD). Môžu sa tiež použiť pri pacientoch pri situáciách intenzívnej starostlivosti, pri pacientoch s akútnym krvácaním v hornej časti gastrointestinálneho traktu, pre- a post-operačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu liečenia stresovej ulcerácie. Ďalej sa môžu použiť pri liečení psoriázy, ako aj pri liečení infekcií Helicobacter a s nimi súvisiacich ochorení.

Terapeutická regulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny je základom pri všetkých týchto ochoreniach, ale stupeň a trvanie inhibície kyseliny požadované pre optimálny klinický účinok nie je celkom vysvetlené.

Prihlasovateľ dokumentu WO 97/48380 (publikovaný

24. decembra 1997, t. j. po dátume priority predloženej prihlášky) uvádza, že režim podávania, ktorý poskytuje hladiny v krvnej plazme v rozpätí od 2 do 12 hodín (s použitím niekoľkých prostriedkov) bude mať za následok inhibíciu väčšej frakcie protónovej pumpy. Teda, predĺžené hladiny v krvnej plazme by mohli mať za následok účinnejšiu inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny prejavujúcu sa zlepšenou účinnosťou GORD, rýchlejším hojením žalúdočných vredov a zlepšeným vyhubením H. pylori. Predložený vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, vplyvom ktorých sa dosiahnu takéto predĺžené hladiny v plazme prostredníctvom predĺženého uvoľňovania liečiva.

Farmaceutická dávková forma obsahujúca omeprazol alebo iný inhibítor protónovej pumpy je najlepšie chránená proti kontaktu s kyslou žalúdočnou šťavou pomocou enterickej poťahovej vrstvy. V amerických patentoch US 4,786,505 a US 4,853,230 sú opísané takéto enterické poťahové prípravky. Tieto prípravky majú jadro obsahujúce alkalickú soľ liečiva alebo jadro obsahujúce liečivo spolu s alkalický reagujúcou zlúčeninou, jadro je potiahnuté vo vode rozpustnou alebo rýchle sa rozpadajúcou separačnou vrstvou a potom s enterickou poťahovou vrstvou. Dokumenty WO 96/01623 a WO 96/01624 opisujú tabletkové dávkové formy omeprazolu a iných inhibítorov protónovej pumpy, pri ktorých sa pelety potiahnuté cntcrickou vrstvou lisujú do multijednotkovej tabletkovej dávkovej formy. Pri týchto tabletkových prípravkoch je základom to, že enterická poťahová vrstva dokáže odolávať tlakovým silám. Žiaden z týchto prihlasovateľom uvedených prípravkov neposkytuje predĺžené uvoľňovanie liečiva, ktoré by malo za následok predĺžený profil v krvnej plazme.

Dokument WO 97/02020 opisuje dávkovú formu pre pantoprazol spolu s antibiotickou látkou, pričom táto dávková forma má membránu spomaľujúcu uvoľňovanie, ktorá je umiestnená ako medzivrstva. Uvedená membrána obsahuje vo vode nerozpustné filmotvomé činidlo ako dôležitú charakteristiku dávkovej formy. Dokument WO 97/02021 opisuje rovnaký typ dávkovej formy pre rcvcrzibilný inhibítor protónovej pumpy v kombinácii s antibiotickou látkou.

Zjednodušeným spôsobom prípravy dávkových foriem s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s použitím polopriepustnej membrány je príprava dávkovej formy obsahujúcej matricovú jednotku. Niektorými výhodami takýchto matríc sú napríklad jednoduchšie spôsoby prípravy, najmä s použitím zvyčajných zariadení na granulovanie a tabletovanie, a niekedy tiež pokiaľ ide o manipuláciu s rozpúšťadlami, energiu a čas prípravy a podobne.

Použitie hydrofilnej matrice tabliet ako princípu na predĺžené uvoľňovanie liečiva, bolo po prvý raz opísané na začiatku šesťdesiatych rokov, pozri napríklad americký patent US 3,065,143. Teda princíp hydrofilnej matrice tablety na predĺžené uvoľňovanie pochádza zo šesťdesiatych rokov, napríklad chinidínové durely boli na trhu v roku 1963.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce rozličné liečivá v matrici boli opísané v doterajšom stave techniky. Ale, žiadna z týchto matríc dávkových foriem samotná nie je vhodná ako inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy.

Niektoré dávkové formy s hydrofilnou matricou s predĺženým uvoľňovaním sú opísané v literatúre, napríklad v Joumal of Science vol. 84, č. 3, marec 1995, v ktorom Kim opisuje dávkové formy obsahujúce theophylline alebo diltiazem hydrochlorid. Americký patent US 5,273,758 opisuje dávkové formy obsahujúce napríklad clemastin fumarát. Európsky patent 0249587 rozoberá prípravky felodipinu. Dávkové formy obsahujúce benzodiazepínové deriváty opísali Franz a kol. vJoumal of Controlled Release 1987, 5, 159 -

- 172. Dávkové formy obsahujúce hydrofilnú matricu s predĺženým uvoľňovaním opísali napríklad Romero a kol. v Intemational Joumal of Pharmacy 1991, 73, 239 - 248.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním s prídavnou poťahovou vrstvou boli taktiež opísané, napríklad Sangalli a kol. v Intemational Joumal of Pharmaceutics 91 (1993), 151 -

- 156. Príkladnými liečivami sú metoprolol-vínan a benfluorex. Opísaná dávková forma má nepriepustný poťah, ktorý je perforovaný, aby sa dosiahol otvor v strede tablety, obnažujúci východiskovú plochu povrchu na rozpustenie vnútorného jadra, t.j. rozpustenie účinného liečiva.

Pomerne zložitá dávková forma bola opísaná v americkom patente US 5,178,867. Dávková forma má jadro obsahujúce liek, pričom toto jadro je potiahnuté polopriepustnou stenou (udržiavajúcou fyzikálnu celistvosť počas životnosti dávkovej formy) obsahujúce najmenej jeden otvor vyvňaný cezeň ako výstupný port na rozpustené liečivo. Uvádza sa tiež, že enterická poťahová vrstva sa môže aplikovať na obmedzenie dodávania liečiva v žalúdku a na umožnenie uvoľňovania liečiva v tenkom čreve. Táto dávková forma je oveľa zložitejšia na prípravu ako matricová jednotka. V opise nie sú uvedené žiadne podrobnosti o príprave dávkovej formy obsahujúcej zlúčeninu inhibitora protónovej pumpy a testovaní takejto dávkovej formy na ubezpečenie sa, že žiadna kyslá žalúdočná kvapalina nepreniká cez polopriepustná membránu a že účinná látka sa dodáva ako intaktná do miesta absorpcie.

Žiadna z týchto dávkových foriem neposkytuje ľahko pripraviteľnú matricovú dávkovú formu, ktorá by chránila proti kyslému prostrediu citlivú látku, ako je inhibítor protónovej pumpy, proti degradácii, ktorá nastáva pri kontakte s kyslým prostredím, ako je prostredie vyskytujúce sa v žalúdku.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa teda týka entericky poťahovaného prípravku s vlastnosťami predĺženého uvoľňovania obsahujúceho hydrofilnú alebo hydrofóbnu matricu, v ktorej je začlenený inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy alebo jeden jeho jednoduchý enantiomér alebo alkalická soľ inhibitora H⁺;K⁺-ATPázy alebo jeden z jej jednoduchých enantiomérov.

Predložený vynález poskytuje riešenie problému, pričom toto sa uskutočňuje zjednodušeným spôsobom, než ako sú dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy citlivý proti kyslému prostrediu, ako je omeprazol alebo iný inhibítor protónovej pumpy. Špecifickým problémom je, že farmaceutické dávkové formy podľa predloženého vynálezu musia spĺňať určité požiadavky z hľadiska odolnosti proti žalúdočnej kyseline pre entericky poťahované prípravky špecifikované v US Pharmacopeia (Vydanie 23) (Americký zoznam liečiv, vydanie 23). Takáto dávková forma sa musí chrániť enterickým poťahom, aby sa zabezpečilo bezpečné dodávanie intaktného liečiva do vhodnej strany gastrointestinálneho kanála, kde sa môže absorbovať.

Podľa predloženého vynálezu predĺžený profil v plazme je poskytnutý každodenným podávaním jedenkrát denne entericky poťahovanej dávkovej formy, ktorá uvoľňuje inhibítor protónovej pumpy počas predĺženého časového obdobia, výhodne počas minimálneho obdobia 2 hodín a maximálneho obdobia 12 hodín. Teda celková dávka sa bude podávať v rozpätí 2 hodín alebo maximálne v rozpätí 12 hodín. Terapeutický účinok omeprazolu a podobných látok sa môže zlepšiť poskytnutím predĺženého profilu v plazme a poskytnutím takejto dávkovej formy každodenným podávaním jedenkrát denne.

Predložené prípravky s predĺženým uvoľňovaním vykazujú zlepšené vyhovenie pre pacienta v priebehu režimu podávania obsahujúceho po sebe idúce podávania dvoch alebo viacerých dávkových jednotiek v priebehu jedného dňa.

Podrobný opis vynálezu

Dávkové formy poskytujúce predĺžené uvoľňovanie podľa predloženého vynálezu sú jednotkami vo forme entericky poťahovaných tabliet. Alternatívne, jednotkami sú entericky poťahované pelety, pričom tieto pelety sú plnené do toboliek alebo spolu s pomocnými látkami pre tablety lisované do viacnásobnej jednotkovej tabletkovej dávkovej formy.

Jednotlivé jednotky, t. j. tablety alebo pelety, môžu byť zhotovené ako materiál jadra, pripadne vrstvený na zme/guľôčke, pričom materiál jadra obsahuje hydrofilnú alebo hydrofóbnu matricu obsahujúcu účinné liečivo a prípadne farmaceutický prijateľné pomocné látky, a prípadne obklopujúcu separačnú vrstvu, a napokon enterickú poťahovú vrstvu.

Materiál jadra

Materiál jadra pre jednotky, t. j. tablety alebo jednotlivé pelety sa môže zhotoviť podľa rozličných princípov. Materiál jadra môže byť homogénny alebo heterogénny.

I) Homogénny materiál jadra

Ak je materiál jadra homogénny, poskytuje homogénne rozdelenie účinnej látky cez celý materiál jadra.

Účinná látka sa zmieša s látkami tvoriacimi hydrofilnú alebo hydrofóbnu matricu a prípadne s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami. Materiál jadra by nemal obsahovať kyslé látky. Teda, hydrofilná alebo hydrofóbna matrica v kombinácii s ďalšími materiálmi v jadre nesmie poskytovať kyslú reakciu v materiále jadra, ktorá by mohla byť poškodzovať zlúčeninu inhibitora protónovej pumpy citlivú na kyslé prostredie. Mikroprostredie v okolí zlúčeniny inhibitora protónovej pumpy by malo výhodne vykazovať hodnotu pH nie menej ako pH = 7, výhodnejšie nie menej ako pH = 8, ak sa voda absorbuje do častíc zmesi alebo sa voda v malom množstve pridáva do zmesi.

Účinná látka sa môže zmiešať s ďalšími zložkami, aby sa dosiahli výhodné vlastnosti na manipuláciu a spracovanie a vhodná koncentrácia účinnej látky vo finálnej zmesi. Takýmito zložkami môžu byť spojivá, povrchovo účinné látky, mastivá, klzné činidlá, plnidlá, alkalické prísady alebo ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, samotne alebo v zmesiach.

Uvedený materiál jadra sa môže pripraviť buď priamym lisovaním zmiešaných zložiek alebo granulovaním zložiek a následným lisovaním suchého granulovaného materiálu.

Pri priamom lisovaní sa zložky zmiešajú a lisujú s použitím zvyčajných tabletovacích zariadení.

Pri granulách sú možné viaceré alternatívy granulačných postupov, ktoré sú uvedené v literatúre, postupy za sucha, ako je valčekové lisovanie (Chilsonator) a postupy za mokra využívajúce granulovanie roztokov s pridaním a bez pridania spojív. Alternatívou postupov za mokra je uskutočňovanie granulácie vo fluidnom lôžku.

Pri granulačných postupoch za mokra sa môžu na prípravu granulačných roztokov využívať buď organické rozpúšťadlá, vodné roztoky alebo čistá voda. Z hľadiska ochrany životného prostredia je výhodná čistá voda. Ale pri niektorých materiáloch, ktoré sa používajú ako zložky hydrofilnej matrice, technické vlastnosti pripravovaných peliet môžu byť lepšie, ak sa použijú organické rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, toto sa pozoruje predovšetkým pre hydroxypropyl-metylcelulózy.

Pri granulách zložiek hydrofóbnej matrice je taktiež výhodné použitie alkoholických rozpúšťadiel pri metódach granulácie za mokra. Ako spojivá pri týchto roztokoch sa ako matricu tvoriace polyméry môže zvoliť jeden alebo viaceré z uvedených polymérov.

Ako všeobecný princíp sa účinné zložky zmiešajú a granulujú spolu s matricu tvoriacimi polymérmi a prípadne s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami. Vysušené granuly sa prípadne zmiešajú s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a potom sa lisujú do tabliet s použitím zvyčajného zariadenia.

Veľkosť formulovaných materiálov jadra je približne medzi 2 a 14 mm, výhodne medzi 3 a 9 mm pre prípravky vo forme tabliet a medzi 0,1 a 4 mm, výhodne medzi 0,1 a 2 mm pre prípravky vo forme peliet.

v ktorom

Het¹ znamená

II) Heterogénny materiál jadra

Alternatívne, materiál jadra môže byť heterogénny s vnútornou zónou, napríklad zrno alebo guľôčka, pričom tieto neobsahujú účinnú látku. Toto zrno alebo guľôčka je obklopené vrstvou hydrofilnej alebo hydrofóbnej matrice obsahujúcej účinnú zložku a do matrice sú prípadne začlenené farmaceutický prijateľné pomocné látky.

Zrno alebo guľôčka môžu byť rozpustné alebo nerozpustné. Pripadne zrno alebo guľôčka (vnútorná zóna) môžu byť potiahnuté inertnou vrstvou na prípravu hladného povrchu pred tým, ako sa na zmo/guľôčku aplikuje vrstva obsahujúca účinnú látku a hydrofilná alebo hydrofóbna erodujúca látka (látky).

Nerozpustné zmá/guľôčky môžu obsahovať rozličné oxidy, celulózy, organické polyméry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach. Vo vode rozpustné zmá/guľôčky môžu obsahovať rozličné anorganické soli, cukry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach. Veľkosť zŕn sa môže meniť približne v rozsahu medzi 0,1 a 2 mm. Zrná vrstvené s matricou obsahujúcou účinnú zložku sa pripravia buď vrstvením s použitím prášku alebo roztoku/suspenzie, s použitím napríklad zariadenia na granulovanie alebo postrek poťahovaním/vrstvenie.

Farmaceutický prijateľné prísady

Spojivá pre hydrofilnú matricu sa môžu zvoliť spomedzi hydrofilných erodujúcich matríc uvedených nižšie a okrem toho z cukrov, polyvinylpyrolidínu, škrobov a želatíny.

Spojivá pre hydrofóbnu matricu sa môžu zvoliť spomedzi hydrofóbnych erodujúcich matríc uvedených neskôr.

Prísady uvedené medzi nasledujúcimi zložkami sú vhodné tak na hydrofilnú, ako aj na hydrofóbnu matricu.

Vhodné alkalické prísady sa môžu zvoliť spomedzi látok, ale nie sú na ne obmedzené, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, kyseliny uhličitej, kyseliny citrónovej alebo ďalších vhodných slabých anorganických alebo organických kyselín; koprecipitátu hydroxidu hlinitého/-hydrogenuhličitanu sodného; látok, ktoré sa bežne používajú pri antacidných prípravkoch, ako sú hydroxidy hliníka, vápnika a horčíka; oxid horečnatý alebo zložené látky, ako je Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O alebo podobné zlúčeniny; organické pH pufrovacie činidlá, ako je trihydroxymetylaminometán, esenciálne aminokyseliny, ako je arginín, a ich soli alebo ďalšie podobné farmaceutický prijateľné pH pufrovacie látky.

Vhodné povrchovo aktívne látky sú zo skupiny farmaceutický prijateľných neiónových povrchovo aktívnych látok, ako je polysorbát 80 alebo iónových povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad laurylsulfát sodný.

Mastivami sú napríklad stearát horečnatý, stearylfumarát sodný (Pruv™) a cetylpalmitát

Plnidlami sú napríklad kremičitan sodno-hlinitý, laktóza, fosforečnan vápenatý a ďalšie.

Klznými činidlami sú napríklad mastenec a aerosil.

Ak je to vhodné, môžu sa pridať antioxidanty.

Účinná látka

Zlúčeniny zaujímavé pre nové dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ich alkalickými soľami, jedným z ich jednoduchých enantiomérov alebo alkalickými soľami jedného z enantiomérov

O

II

Heť—X—S- Het² (I),

kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka v kruhu substituovaný s R⁶ až R⁹ sa môže prípadne zameniť za atóm dusíka bez substituenta;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, alkylovej skupiny alebo alkoxylovej skupiny, prípadne substituovaných substituentom zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxylovú skupinu, dialkyl-aminoskupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, halogén, fenyl a fenylalkoxylovú skupinu;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z vodíka, alkylovej skupiny alebo arylalkylovej skupiny;

R⁶' znamená vodík, halogén, trifluórmetylová skupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, halogén, halogénalkoxylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylová skupinu, oxazolinylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylénový kruh spolu s R³; a R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, halogénu alebo alkylovej skupiny.

Príkladmi predovšetkým zaujímavých zlúčenín vzorca (I)

Zlúčeniny vhodné na použitie ako prípravky s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad soli Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ alebo K⁺, pričom výhodné sú Mg²⁺ soli. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť vo forme jedného z jeho jednoduchých enantiomérov alebo alkalickej soli jednoduchého enantioméru.

Výhodnými zlúčeninami na orálne farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú omeprazol, horečnatá soľ omeprazolu alebo horečnatá soľ (-)-enantioméru omeprazolu. Omeprazol a príbuzné látky, ako aj ich príprava sú opísané v EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977, ktoré sú týmto ako celok začlenené vo forme odkazov.

Uvedené zlúčeniny sú citlivé proti degradácii/transformácii v kyslom a neutrálnom prostredí. Vo všeobecnosti, degradácia je katalyzované kyslo reagujúcimi zlúčeninami a účinné zlúčeniny sa stabilizujú so zásadito reagujúcimi zlúčeninami. Jestvujú rozličné entericky poťahované vrstvené prípravky obsahujúce omeprazol, ako aj ďalšie inhibitory protónovej pumpy, opísané v doterajšom stave techniky, pozri napríklad US-A 4,853,230, WO 95/01783 a WO 96/01623. Predovšetkým posledne uvedený dokument opisuje alternatívne výrobné postupy na prípravu entericky poťahovaných vrstvených peliet obsahujúcich omeprazol a podobné zlúčeniny. Tieto patentové dokumenty sú týmto ako celok začlenené vo forme odkazov.

Hydrofilná matrica

Účinná látka, t. j. liečivo, je vložené do hydrofilného polyméru pripadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami. Vhodnými hydrofilnými polymérmi sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, etylhydroxyetyl-celulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, metyl-celulóza, polyetylénoxidy, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkoholy, tragant a xantán. Tieto polyméry sa môžu používať samotné alebo vo vzájomných zmesiach.

Množstvo hydrofdného polyméru v matrici je výhodne 15 až 80 % (vztiahnuté na celkovú hmotnosť) a hydrofilný polymér (hydrofilné polyméry) sú zvolené z uvedených polymérov.

Predovšetkým výhodnými polymérmi v hydrofilnej matricovej jednotke sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyetylénoxidy.

Výhodnými pomocnými látkami v matrici sú plnidlá, ktoré poskytujú dobré tabletovacie vlastnosti, napríklad kremičitan sodno-hlinitý, manitol alebo fosforečnan vápenatý (Emcompress™). Výhodná matrica obsahuje 15 až 80 % hmotn./hmotn. (vztiahnuté na celkovú hmotnosť) hydrofilného polyméru zvoleného z uvedených polymérov a 10 až 60 % hmotn./hmotn. (vztiahnuté na celkovú hmotnosť) kremičitanu sodno-hlinitý alebo fosforečnan vápenatý (Emcompress™).

Hydrofóbna matrica

Účinná látka, t.j. liečivo, je vložené do hydrofóbnej matrice, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami. Hydrofóbna matrica obsahuje hydrofobizačné činidlo a/alebo hydrofóbny polymér. Vhodnými materiálmi pre hydrofóbne matrice sú napríklad hydrofobizačné činidlá, ako je cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmitát, vosky, ako je kamaubový vosk, parafín, stearát horečnatý, stearylfumarát sodný a glycerolestery so stredným alebo dlhým reťazcom, samotné alebo v akýchkoľvek zmesiach. Hydrofóbne polyméry sú exemplifikované napríklad s použitím polyvinylchloridu, etylcelulózy, polyvinyl-acetátu a kopolymérov ky5 seliny akrylovej, ako je Eudragith™ RS a RL. Polyméry sa môžu použiť samotné alebo ako v zmesiach.

Ako spojivá pre hydrofóbne matrice sa môžu použiť buď hydrofilné alebo hydrofóbne polyméry.

Je dôležité, aby matrica obsahovala najmenej jednu zložku, ktorá je rozpustná v prostredí, ako sú črevné tekutiny. Táto zložka rozpúšťa a necháva poréznu sieť otvorenú na prechod rozpustených kvapalín a rozpusteného liečiva. Touto rozpustnou zložkou môže byť samotné účinné liečivo alebo rozpustná zložka, ako je cukor. Výhodne je rozpustná zložka prítomná v množstve nie menej ako 2 % hmotn./hmotn. (vztiahnuté na jednotkovú hmotnosť) a až do 60 %.

Je výhodné, ak matrica obsahuje nie menej ako 10 % hmotn./hmotn. (vztiahnuté na jednotkovú hmotnosť) a až do 80 % hydrofobizačného činidla alebo hydrofóbneho polyméru, z ktorých obidva sú uvedené, alebo ich akékoľvek kombinácie.

Ďalšia výhodná matrica obsahuje ako pomocnú látku slabo rozpustnú zložku. Ako takáto zložka sa môže pridať akákoľvek z nasledujúcich zložiek: kremičitan sodno-hlinitý, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý, uhličitan horečnatý alebo ďalšie neutrálne alebo zásadité zlúčeniny, ktoré sú slabo rozpustné alebo nerozpustné, pokiaľ ide o rozpustnosť vo vode. Slabá rozpustnosť je definovaná v súlade sEuropean Pharmacopeia (Vydanie 23) (Americký zoznam liečiv, vydanie 23), pod hlavičkou „Všeobecné poznámky”. Takáto matrica obsahuje 10 až 80 % hmotn./hmotn. (vztiahnuté na celkovú hmotnosť) hydrofobizačného činidla alebo hydrofóbneho polyméru alebo ich akejkoľvek kombinácie, spolu s 10 % až 60 % slabo rozpustnej alebo nerozpustnej zložky. Ako samotná zložka je predovšetkým výhodný kremičitan sodno-hlinitý.

Konečný profil rozpúšťania sa môže niekedy adjustovať pomocou termického spracovania hydrofóbnej matricovej jednotky počas krátkeho obdobia, aby sa dosiahli teploty dosahujúce alebo vyššie, ako je teplota mäknutia hydrofobizačného činidla. Takto spracovanie sa najvýhodnejšie uskutočňuje po tom, ako sa ukončilo enterické poťahovanie.

Enterická poťahová vrstva'vrstvy a separačná vrstva/vrstvy

Pred aplikovaním enterickej poťahovej vrstvy na materiál jadra sa pelety alebo tablety môžu prípadne potiahnuť jednou alebo viacerými separačnými vrstvami obsahujúcimi farmaceutické pomocné látky, ktoré prípadne zahrnujú alkalické zlúčeniny, ako sú napríklad pH pufrovacie zlúčeniny. Táto separačná vrstva oddeľuje účinnú zložku v peletách alebo tabletách od vonkajšej enterickej poťahovej vrstvy.

Separačná vrstva sa môže aplikovať pomocou postupov poťahovania alebo vrstvenia vo vhodných zariadeniach, ako je nanášacia miska, nanášací granulátor, odstredivý granulátor v zariadení s fluidizovaným lôžkom (vrátane Wusterovho typu) s použitím vody a/alebo organických rozpúšťadiel pri spôsobe poťahovania. Ako alternatívny spôsob, sa vrstva (vrstvy) môžu aplikovať s použitím postupov práškového poťahovania alebo postupov poťahovania za tlaku.

Vhodnými materiálmi pre ľubovoľné separačné vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylakohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etyl-celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a ďalšie, používané samotné alebo v zmesiach. Prísady, ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidla, protilepivostné prísady a antistatické činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec, pH pufrovacie látky a ďalšie prísady, sa môžu taktiež zahrnúť do separačnej vrstAk sa ľubovoľná separačná vrstva aplikuje na pelety alebo tablety, táto môže predstavovať rozličnú hrúbku. Maximálna hrúbka ľubovoľnej separačnej vrstvy je bežne obmedzená len podmienkami spracovania. Separačná vrstva môže slúžiť ako difúzna bariéra a môže pôsobiť ako pH pufrovacia zóna. Ľubovoľná separačná vrstva môže zlepšovať chemickú stabilitu účinnej zložky a/alebo fyzikálne vlastnosti dávkovej formy.

Napokon, sa jednotky, t. j. tablety alebo pelety, potiahnu jednou alebo viacerými enterickými poťahovými vrstvami, s použitím vhodnej poťahovacej metódy. Materiál enterickej poťahovej vrstvy sa môže dispergovať alebo rozpustiť buď vo vode alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách. Ako enterické poťahové vrstvové polyméry sa môžu použiť jedna alebo viac, oddelene alebo v kombinácii, z nasledujúcich látok: napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcclulózy, acetátjantaran hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát polvvinylu, acetáttrimelitát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak alebo ďalší vhodný enterický poťahový vrstvový polymér (polyméry).

Prísady, ako sú dispergačné činidlá, farbivá, pigmenty, prídavné polyméry, napríklad poly(etylakrylát, metylmetakrylát), protilepivostné činidlá a protipeniace činidlá, sa taktiež môžu zahrnúť do enterickej poťahovej vrstvy. Na zvýšenie hrúbky filmu a zníženie difúzie kyslých žalúdočných štiav sa do materiálu citlivého proti kyselinám môžu tiež pridať ďalšie zlúčeniny. Enterická poťahová vrstva (vrstvy) predstavuje hrúbku približne najmenej 10 pm, výhodne viac ako 20 pm. Maximálna hrúbka použitej enterickej poťahovej vrstvy (vrstiev) je zvyčajne obmedzená len podmienkami spracovania.

Enterické poťahové vrstvy môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľné plastifikačné látky na dosiahnutie požadovaných mechanických vlastností. Takýmito plastifikačnými látkami sú napríklad, ale nie sú na ne obmedzené, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny fialovej, dibutylsebakát, cetylakohol, polyetylénglykoly, monoestery glycerolu, polysorbáty alebo ďalšie plastifikačné látky a ich zmesi. Množstvo plastifikačnej látky sa výhodne zoptimalizuje pre každý prípravok, vo vzťahu k zvolenému polyméru (polymérom) a použitému množstvu uvedeného polyméru (polymérov).

Konečná dávková forma

Enterický poťahované tablety alebo pelety, prípadne zmiešané s pomocnými látkami pre tablety, sa naplnia do toboliek alebo sa lisujú do viacnásobnej jednotkovej tablctkovej dávkovej formy. Pripravené enterický potiahnuté tablety sa prípadne potiahnu filmotvomým činidlom (činidlami), aby sa získal hladký povrch tablety a ďalej sa zvýšila stabilita tablety počas balenia a prepravy. Takáto tabletová poťahová vrstva môže ďalej obsahovať prísady, ako sú protilepivostné činidlá, farbivá a pigmenty alebo ďalšie prísady, čim sa získajú tablety s dobrým vzhľadom.

Dávkové formy podľa vynálezu sú vhodné na orálne podávanie. Dávka bude závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Dávka sa môže tiež meniť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta. Pre deti a pacientov s ochorením pečene, ako aj pacienti s dlhodobou liečbou budú vo všeobecnosti osožné dávky, ktoré sú o niečo nižšie ako priemerné dávky. Pri liečení iných stavov sa budú používať vyššie dávky, ako sú priemerné dávky. Dávková forma sa môže tiež použiť v kombináciách s ďalšími dávkovými formami obsahujúcimi napríklad NSAID, činidlami stimulujúcimi motility, antibakteriálnymi látkami a/alebo antacidmi.

Jednotková dávka inhibítora protónovej pumpy sa podáva najmenej jedenkrát denne. Orálny farmaceutický prípravok bude podporovať predĺžené uvoľňovanie farmaceutickej látky minimálne 2 a maximálne 12 hodín, výhodne sa udržiava počas minimálne 4 a maximálne 8 hodín. Takýto prípravok s predĺženým uvoľňovaním môže obsahovať až do 500 mg látky, výhodné dávky obsahujú približne 5 až 100 mg látky, a predovšetkým výhodne 10 až 80 mg.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.

Príklad 1

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce Omeprazol-Mg (približne 20 mg).

Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúce-

ho zloženia (časti hmotnostné);
Omeprazol-Mg	45
Polyetylénoxid (mol. hmotn. približne
4 000 000), Polyox® WSR 301	195
Etanol 95 % (hmotn./obj.)	97

Práškové zložky sa zmiešali v mixéri, a potom sa pridal etanol v rovnomernom prúde. Hmota sa vysušila v sušičke pri teplote 50 °C.

Po zomletí v triediacom mlyne cez sito s veľkosťou 1,0 mm sa získané granuly zmiešali s mastivami tabliet, podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné);

Granule pre jadro tablety 235

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 1

Zmiešavanie sa uskutočnilo v Kenwoodovom mixéri a zmes sa lisovala do tabliet (priemer 6 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 123 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Rýchlosť rozpúšťania sa testovala pomocou analýzy jednotlivých tabliet s použitím USP rozpúšťacieho zariadenia No. 2 (lopatkové) vybavenom so stacionárnym košom a pracujúcim pri 100 otáčkach za minútu a pri teplote 37 °C. Rozpúšťacim médiom bol fosfátový pufer s hodnotou pH 6,8.

Dosiahnutá rýchlosť uvoľňovania (n = 2) je znázornená v uvedenej tabuľke.

Čas (hodiny)	Uvoľnené (% z dávky)
0,5	4-4
1	7-8
3	20-21
5	31-33
10	59-67
15	84-86
20	95-96

Pripravené tablety sa môžu ďalej spracovať podľa príkladu 3 alebo 4, t. j. použitím enterického poťahovania tabliet.

Príklad 2

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce

Mg-soľ S-omeprazolu (približne 32 mg).
Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa	. nasledujúce-
ho zloženia (časti hmotnostné);
Mg-soľ S-omeprazolu	300
Hydroxypropyímetylcelulóza 50 cps	80
Etanol 95 % (hmotn./obj.)	356
Polyvinylpyrolidón K-90	40

Granuly pre jadro tablety 380

Stearyl fumarát sodný (Pruv®) 4

Zmiešavanie sa uskutočnilo v Kenwoodovom mixéri a zmes sa lisovala do tabliet (priemer 7 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 175 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

častí hmotn. 85 častí hmotn. 10 častí hmotn.

časti hmotn.

182 častí

Príklad 3

Entericky poťahované tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce Mg-soľ S-omeprazolu (približne 32 mg).

Tablety z príkladu 2 sa poťahovali najskôr so separačnou vrstvou vpoťahovacom zariadení s fluidizovaným lôžkom s poťahovou suspenziou nasledujúceho zloženia; EtOH 99,5 % (hmotn./obj.) Destilovaná voda Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cps Mastenec, mikronizovaný

Spolu:

200 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo pokým priemerná hmotnosť nedosiahla 181 mg.

Tablety potiahnuté so separačnou vrstvou sa potiahli s enterickou poťahovou vrstvou v tom istom zariadení ako v predchádzajúcom kroku poťahovania. Roztok použitý na poťahovanie mal nasledujúce zloženie; Ftalát hydroxypropylmctylcclulózy (HP-55®) Cetanol Acetón Etanol (99,5 % hmotn./obj.)

Spolu:

100 gramov tabliet potiahnutých separačnou vrstvou sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo, pokým priemerná hmotnosť tabliet nedosiahla 194 mg.

Tablety sa vystavili 0,1 M HCI počas 2 hodín. Odolnosť proti kyseline sa stanovila na 98 %.

častí hmotn.

časť hmotn.

182 častí hmotn.

častí hmotn.

280 častí

Príklad 4

Tablety z príkladu 2 sa priamo poťahovali s enterickou poťahovou vrstvou vpoťahovacom zariadení s fluidizovaným lôžkom. Použitý poťahovací roztok mal nasledujúce zloženie;

Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP-55®) 19 častí hmotn.

Cetanol 1 časť hmotn.

Acetón 182 častí hmotn.

Etanol (99,5 % hmotn./obj.) 78 častí hmotn.

Spolu: 280 častí

100 gramov tabliet sa spracovalo a v poťahovaní sa pokračovalo pokým priemerná hmotnosť nedosiahla 187 mg.

Tablety sa vystavili 0,1 M HCI počas 2 hodín. Odolnosť proti kyseline sa stanovila na 99 %.

Príklad 5

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce Mg-soľ S-omeprazolu (približne 45 mg).

Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné);

Mg-soľ S-omeprazolu45

Polyetylénoxid (mol. hmotn. približne

000 000), Polyox® WSR 3 01145

Kremičitan sodno-hlinitý50

Propyl galát0,1

EtOH 99,5 % (hmotn./obj.)140

Práškové zložky sa zmiešali a navlhčili sa s etanolom v mixéri a hmota sa potom vysušila v sušičke pri teplote 50 °C.

Granuly pre jadro tabliet 232

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 1

Zložky sa zmiešali a následne sa zmes lisovala do tabliet (priemer 10 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 241 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diať).

Rýchlosť rozpúšťania sa testovala, ako je opísané v príklade 1.

Čas (hodiny)	Uvoľnené (% z dávky)
2	16- 16
4	29-29
6	41-42
8	53-54
10	65-66
12	76-78
14	88-88
16	95-96
18	100-100
20	109-109*^J

*) Poznámka: uvoľnila sa celá dávka.

Príklad 6

Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúce-

ho zloženia (časti hmotnostné);
Mg-soľ S-omeprazolu	45
Polyetylénoxid (mol. hmotn. približne
4 000 000), Polyox® WSR 301	72,5
Polyetylénoxid (mol. hmotn. približne
100 000), Polyox® WSR 10	72,5
Kremičitan sodno-hlinitý	50
Propylgalát	0,1
EtOH 99,5 % (hmotn./obj.)	140

Po zomletí v triediacom mlyne cez sito s veľkosťou 1,0 mm sa získané granuly zmiešali s mastivami tabliet, podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné); Granuly pre jadro tabliet 234

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 1

Zložky sa zmiešali a následne sa zmes lisovala do tabliet (priemer 10 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 241 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Rýchlosť rozpúšťania sa testovala, ako je opísané v príklade 1 uvedenom.

Dosiahnutá rýchlosť uvoľňovania (n = 2) je znázornená v uvedenej tabuľke.____________________________

Čas (hodiny)	Uvoľnené (% z dávky)
2	14-14
4	29-29
6	44-47
8	60-65
10	73-78
12	87-89
14	99-101
16	101 - 102*^;
18	101 -105*’

*) Poznámka: uvoľnila sa celá dávka.

Príklad 7

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce

Mg-soľ S-omeprazolu (približne 45 mg).
Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné);
Mg-soľ S-omeprazolu Polyetylénoxid (mol. hmotn. približne	45
100 000), Polyox® WSR 10	145
Kremičitan sodno-hlinitý	50
Propylgalát	OJ
EtOH 99,5 % (hmotn./obj.)	140

Po zomletí v triediacom mlyne cez sito s veľkosťou 1,0 mm sa získané granuly zmiešali s mastivami tabliet, podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné); Granuly pre j adro tabliet 229

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 1

Zložky sa zmiešali a následne sa zmes lisovala do tabliet (priemer 10 mm), ktorc mali priemernú hmotnosť 241 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Rýchlosť rozpúšťania sa testovala, ako je opísané v príklade 1.

Čas (hodiny)	Uvoľnené (% z dávky)
2	67-68
4	107-110*1
6	107-111*’

*) Poznámka: uvoľnila sa celá dávka.

Príklad 8

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce Mg-soľ omeprazolu (približne 45 mg).

Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúce-

ho zloženia (časti hmotnostné);
Mg-soľ omeprazolu	80
Hydroxypropylmetylcelulóza 50 cps	300
Polyvinylpyrolidón K-90	40
EtOH 99,5 % (hmotn./obj.)	400

Polyvinylpyrolidón (PVP) sa rozpustil v alkohole. Ďalšie dve zložky sa zmiešali a potom sa navlhčili PVP-roztokom v mixéri. Následne sa získaná hmota vysušila v sušičke pri teplote 50 °C.

Granuly pre jadro tabliet 412

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 4

Zložky sa zmiešali a následne sa zmes lisovala do tabliet (priemer 9 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 265 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Príklad 9

Mg-soľ S-omeprazolu74

Hydroxypropylmetylcelulóza 50 cps210

Hydroxypropylmetylcelulóza 10000 cps90

Polyvinylpyrolidón K-9040

Etanol 99,5 % (hmotn./obj.)400

Polyvinylpyrolidón (PVP) sa rozpustil v alkohole. Ďalšie zložky sa zmiešali a potom sa v mixéri navlhčili sPVP-roztokom. Následne sa získaná hmota vysušila v sušičke pri teplote 50 °C.

Granuly pre jadro tabliet 378

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 4

Zmiešavame sa uskutočnilo v mixéri a zmes sa potom lisovala do tabliet (priemer 9 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 261 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Rýchlosť rozpúšťania sa testovala vo fosfátovom pufri s hodnotou pH 6,8, ako je opísané v príklade 1.

Dosiahnutá rýchlosť uvoľňovania (n = 6) je znázornená v uvedenej tabuľke.

Čas (hodiny)	Priemer (min-max) Uvoľnené (% z menovitej dávky)
1	8 (8 - 8)
2	16(16-17)
3	26(25 -27)
4	35 (34 - 36)
6	54 (52 - 56)
8	72(70 - 75)
10	86 (83 -91)
12	92 (90 - 99)

Príklad 10

Tablety s matricou s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce Mg-soľ S-omeprazolu (približne 55 mg).

Granuly pre jadrá tabliet sa pripravili podľa nasledujúce-

ho zloženia (časti hmotnostné);
Mg-soľ S-omeprazolu	40
Polyvinylalkohol mol.hm. 22000,
stupeň hydrolýzy 97,5 - 99,5 %	160
Polyvinylpyrolidón K-90	14
Etanol 99,5 % (hmotn./obj.)	49

Polyvinylpyrolidón sa rozpustil v alkohole. Ďalšie dve zložky sa zmiešali a potom sa v mixéri navlhčili s PVP-roztokom. Následne sa získaná hmota vysušila v sušičke pri teplote 50 °C.

Po zomletí v triediacom mlyne cez sito s veľkosťou 1,0 mm sa získané granuly zmiešali s mastivami tabliet, podľa nasledujúceho zloženia (časti hmotnostné); Granuly pre j adro tabliet 215

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 2

Zložky sa zmiešali a zmes sa potom lisovala do tabliet (priemer 9 mm), ktoré mali priemernú hmotnosť 310 mg, na jednoduchom dierovacom tabletovacom zariadení (Diaf).

Čas (hodiny)	Uvoľnené Priemer (min-max) % (dávky nájdenej v tabletách)
1	5(5-5)
2	15(15-15)
4	24 (23 - 24)
6	31 (30-32)
8	38 (37 - 39)
10	44 (43 - 45)
12	50 (49 - 50)
14	55 (55 - 56)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Entericky poťahovaná farmaceutická dávková forma inhibítora H⁺;K⁺-ATPázy s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje materiál jadra hydrofilnej matrice alebo hydrofóbnej matrice zabezpečujúci predĺžené uvoľňovanie inhibítora H⁺;K⁺-ATPázy počas minimálne 2 a maximálne 12 hodín a inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy, pričom inhibítorom H⁺;K⁺-ATPázy je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej alkalická soľ, jeden zjej jednoduchých enantiomérov alebo alkalická soľ jedného z enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

O

II

Heť—X—S— Heť (I), v ktorom

Het¹ znamená alebo

Het² predstavuje alebo alebo kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka v kruhu substituovaný s R⁶ až R⁹ sa môže prípadne zameniť za atóm dusíka bez substituenta;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, alkylovej skupiny alebo alkoxylovej skupiny, prípadne substituovaných substituentom zo skupiny zahrnujúcej fluór, alkyltioskupinu, alkoxyalkoxylovú skupinu, dialkylaminoskupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, halogén, fenyl a fenylalkoxyiovú skupinu;

SK 284988 Bé

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z vodíka, alkylovej skupiny a arylalkylovej skupiny;

R⁶' znamená vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, halogén, halogénalkoxylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxazolinylovú skupinu, trifluóralkylovú skupinu alebo susediace skupiny R⁶ až R⁹tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;

R¹⁰ znamená vodík alebo tvorí alkylénový kruh spolu s R³; a R a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a zvolené z vodíka, halogénu alebo alkylovej skupiny.
2. Dávková forma podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že inhibítorom H⁺;K⁺-ATPázy je zlúčenina zvolená zo skupiny omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu.
3. Dávková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že alkalickou soľou je horečnatá soľ.
4. Dávková forma podľa nároku 1,vyznačuj ú ca sa tým, že inhibítorom H⁺;K⁺-ATPázy je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej lansoprazol, pantoprazol, ich alkalické soli, ich jednoduchý enantiomér a jeho alkalickú soľ.
5. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

4, vyznačujúca sa tým, že materiál jadra je potiahnutý separačnou vrstvou, ktorá sa nachádza pod enterickou poťahovou vrstvou.
6. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

5, vyznačujúca sa tým, že materiál jadra ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné pomocné látky.
7. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

6, vyznačujúca sa tým, že materiál jadra ďalej obsahuje alkalické prísady.
8. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

7, vyznačujúca sa t ý m, že materiál jadra obsahuje zrno potiahnuté inhibítorom H⁺;K⁺-ATPázy a hydrofilnou alebo hydrofóbnou matricou a prípadne farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
9. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

8, vyznačujúca sa tým, že materiál jadra tvorí mikroprostredie okolo inhibítora H⁺;K*-ATPázy s hodnotou pH nie nižšou ako pH = 7.
10. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

9, vyznačujúca sa tým, že hydrofilná matrica obsahuje hydrofilný polymér zvolený zo skupiny zahrnujúcej hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, etylhydroxyetylcelulózu, hydroxvetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, nátriumkarboxymetylcelulózu, metylcelulózu, polyetylénoxidy, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkoholy, tragant a xantán alebo ich zmesi.
11. Dávková forma podľa nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že hydrofilným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza.
12. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 alebo 11,vyznačujúca sa tým, že hydrofílná matrica ďalej obsahuje plnidlo, ako je kremičitan sodno-hlinitý.
13. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že hydrofóbna matrica obsahuje hydrofóbny polymér a hydrofobizačné činidlo, pričom hydrofobizačné činidlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmitát, vosky, ako je kamaubový vosk, parafín, stearát horečnatý, stearylfuma rát sodný a glycerolestery so stredným alebo dlhým reťazcom, samotné alebo v akýchkoľvek zmesiach.
14. Dávková forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že hydrofóbny polymér je zvolený zo skupiny zahrnujúcej polyvinylchlorid, etylcelulózu, polyvinylacetát a kopolyméry kyseliny akrylovej.
15. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že hydrofóbna matrica obsahuje slabo rozpustnú alebo nerozpustnú zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej kremičitan sodno-hlinitý, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý a uhličitany horečnaté.
16. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom H⁺;K⁺-ATPázy je horečnatá soľ (-)-enantioméru omeprazolu.
17. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie pri liečení.
18. Spôsob prípravy entericky poťahovanej dávkovej formy podľa nároku 1 obsahujúcej inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy a hydrofilnú matricu alebo hydrofóbnu matricu vyvolávajúcu predĺžené uvoľňovanie inhibítora H⁺;K⁺-ATPázy počas minimálne 2 a maximálne 12 hodín a prípadne farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje nasledujúce kroky:

a) tvaruje sa materiál jadra obsahujúci inhibítor H⁺;K⁺-ATPázy a hydrofilnú matricu alebo hydrofóbnu matricu, a prípadne farmaceutický prijateľnú pomocnú látku,

b) na materiál jadra sa prípadne aplikuje separačná vrstva, a

c) na materiál jadra z kroku a) alebo z kroku b) sa aplikuje enterická poťahová vrstva.
19. Použitie orálnej farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, na prípravu liečiva so zlepšenou inhibíciou sekrécie žalúdočnej kyseliny.
20. Použitie orálnej farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, na prípravu liečiva so zlepšeným terapeutickým účinkom na liečenie gastrointestinálnych ochorení spojených s nadmernou sekréciou kyseliny.