ES2252875T3 - Forma de dosificacion farmaceutica oral de libeeracion prolongada. - Google Patents
Forma de dosificacion farmaceutica oral de libeeracion prolongada.Info
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Abstract
Una forma de dosificación de liberación prolongada farmacéutica revestida entéricamente de un inhibidor de H+, K+-ATPasa, caracterizada porque la forma de dosificación comprende un material central de una matriz hidrófila o de una matriz hidrófoba que da como resultado una liberación prolongada del inhibidor de H+, K+-ATPasa durante un mínimo de 2 y un máximo de 12 horas, y el inhibidor de H+, K+-ATPasa, y porque el inhibidor de H+, K+-ATPasa es un compuesto de fórmula I, una sal alcalina del mismo, uno de los enantiómeros individuales del mismo, o una sal alcalina de uno de los enantiómeros de un compuesto de fórmula I en la que: Het1 es: Het2 es: X = en las que: N en el resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono anulares sustituidos con R6-R9 se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R4 y R5 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y arilaquilo; R6¿ es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi; R6-R9 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo, y trifluoroalquilo; o los grupos R6-R9 adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además sustituidas; R10 es hidrógeno o forma una cadena alquilénica junto con R3, y R11 y R12 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo.
Description
Forma de dosificación farmacéutica oral de
liberación prolongada.
La presente invención se refiere a nuevas formas
farmacéuticas orales que comprenden un inhibidor de la bomba de
protones, es decir, un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa. Las nuevas formas de
dosificación son formulaciones revestidas entéricamente que
proporcionan una liberación prolongada y continua del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa en los intestinos delgado
y/o grueso, dando como resultado un perfil prolongado de plasma
sanguíneo. Las formulaciones comprenden una matriz hidrófila o
hidrófoba, dando como resultado una liberación prolongada del
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa durante un
mínimo de 2 y un máximo de 12 horas. Además, la presente invención
se refiere a la fabricación de tales formulaciones farmacéuticas de
liberación prolongada, y a su uso en medicina.
Los inhibidores de
H^{+},K^{+}-ATPasa lábiles a ácidos, también
denominados como inhibidores de la bomba de protones gástrica, son,
por ejemplo, compuestos conocidos con los nombres genéricos
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, y leminoprazol.
Algunos de estos compuestos se describen en los documentos
EP-A1-0005129,
EP-A1-124495, WO94/27988,
EP-A1-174726,
EP-A1-166287, y GB 2.163.747.
Estas sustancias farmacéuticas son útiles
inhibiendo la secreción de ácidos gástricos en mamíferos, incluyendo
el hombre, controlando la secreción de ácidos gástricos en la etapa
final de la ruta secretora de ácidos, y de este modo reducen la
secreción basal y estimulada de ácidos gástricos, independientemente
del estímulo. En un sentido más general, se pueden usar para la
prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con los
ácidos gástricos, en mamíferos y en el hombre, incluyendo, por
ejemplo, esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera
gástrica, úlcera duodenal y síndrome de
Zollinger-Ellison. Además, se pueden usar para el
tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es
deseable en efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo en
pacientes en terapia con NSAID, en pacientes con dispepsia no
ulcerosa, y en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico
sintomática (GORD). También se pueden usar en pacientes en
situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia
gastrointestinal superior aguda, de forma pre- y postoperatoria
para evitar la aspiración de ácido gástrico, y para prevenir y
tratar la úlcera por estrés. Además, pueden ser útiles en el
tratamiento de psoriasis, así como en el tratamiento de infecciones
por Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas.
El control terapéutico de la secreción de ácidos
gástricos es fundamental en todas estas enfermedades, pero el grado
y duración de la inhibición requerida de ácidos para el efecto
clínico óptimo no se comprende completamen-
te.
te.
Se ha propuesto en el documento WO97/48380
(publicado el 24 de diciembre de 1997, es decir, tras la fecha de
prioridad de la actual solicitud) que un régimen de administración
que proporciona niveles en el plasma sanguíneo que se extienden de
2 a 12 horas (por cualquiera de varios medios) dará como resultado
una fracción más grande de bombas de protones que son inhibidas. De
este modo, un nivel prolongado en el plasma sanguíneo debería dar
como resultado una inhibición más efectiva de la secreción de ácidos
dando como resultado una eficacia mejorada en GORD, una curación
más rápida de la úlcera gástrica y una erradicación mejorada de
H. pylori. La presente invención proporciona formas de
dosificación farmacéuticas que logran tales niveles prolongados en
el plasma mediante una liberación prolongada del fármaco.
Una forma de dosificación farmacéutica de
omeprazol, o de cualquier otro inhibidor de la bomba de protones,
se protege mejor del contacto con el jugo gástrico ácido mediante
una capa de revestimiento entérico. En los documentos US 4.786.505
y US 4.853.230 se describen tales preparaciones revestidas
entéricamente. Estas preparaciones tienen un núcleo que comprende
una sal alcalina del fármaco, o un núcleo que comprende el fármaco
junto con un compuesto reaccionante alcalino, estando el núcleo
revestido con una capa separadora soluble en agua, o que se
desintegra rápidamente en agua, y después con una capa de
revestimiento entérico. Los documentos WO 96/01623 y WO 96/01624
describen formas de dosificación en comprimidos, de omeprazol y
otros inhibidores de la bomba de protones, en las que los peletes
estratificados con revestimiento entérico se comprimen en una forma
de dosificación en comprimidos de múltiples unidades. Es esencial en
estas formulaciones en comprimidos que la capa de revestimiento
entérico pueda soportar las fuerzas de compresión. Ninguna de estas
formulaciones previamente descritas dieron una liberación
prolongada del fármaco, que dio como resultado un perfil prolongado
de plasma sanguíneo.
El documento WO 97/02020 describe una forma de
dosificación para pantoprazol en combinación con una sustancia
antibiótica, forma de dosificación la cual tiene una membrana de
liberación lenta colocada como capa intermedia. Dicha membrana
comprende un agente formador de película insoluble en agua como
característica importante de las formas de dosificación. El
documento WO 97/02021 describe el mismo tipo de forma de
dosificación para un inhibidor de la bomba de protones reversible,
en combinación con una sustancia antibiótica.
Una forma fácil de producir formas de
dosificación de liberación prolongada, en comparación con la
aplicación de una membrana semipermeable, es obtener una forma de
dosificación que comprende una unidad de matriz. Algunas ventajas
de tales matrices son, por ejemplo, métodos más fáciles de
procesamiento, principalmente debido al uso de un equipo de
granulación y de compresión habitual, y algunas veces también con
respecto a la manipulación de los disolventes, a la energía y a la
ganancia de tiempo de producción, etc.
El uso de comprimidos de matriz hidrófila como
principio para la liberación prolongada de fármacos se describió
primeramente al comienzo de los años 60, véase por ejemplo la
patente US 3.065.143. También, el principio de comprimido de matriz
hidrófoba para la liberación prolongada comienza a partir de los
años 60, por ejemplo compuestos de quimidina comercializados en
1963.
En la técnica anterior se han descrito formas de
dosificación de liberación prolongada que comprenden diferentes
fármacos en una matriz. Sin embargo, ninguna de estas formas de
dosificación en matriz, como tales, es adecuada para un inhibidor
de H^{+},K^{+}-ATPasa.
En la bibliografía se describen algunas formas de
dosificación de liberación prolongada en matriz hidrófila, por
ejemplo: en el Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 84, nº 3,
marzo 1995, en el que Kim describe formas de dosificación que
comprenden teofilina o hidrocloruro de diltiazem. La patente US
5.273.758 describe formas de dosificación que comprenden, por
ejemplo, fumarato de clemastina. El documento EP 0249587 explica las
formulaciones de felodipina. Las formas de dosificación que
comprende un derivado de benzodiazepina se describen por Franz
et al en Journal of Controlled Release, 1987, 5,
159-72.
Las formas de dosificación que comprenden una
matriz hidrófoba de liberación prolongada se han descrito, por
ejemplo, por Romero et al, en International Journal of
Pharmacy, 1991, 73, 239-48.
Los comprimidos de liberación prolongada, con una
capa de revestimiento adicional, también se han descrito, por
ejemplo, por Sangalli et al en International Journal of
Pharmaceutics, 91(1993), 151-6. Los fármacos
dados como ejemplos son tartrato de metoprolol y benfluorex. La
forma de dosificación descrita tiene un revestimiento impermeable
que está perforado para lograr un orificio en el centro del
comprimido, exponiendo un área superficial de partida para la
disolución del núcleo interno, es decir, la disolución del fármaco
activo.
En la patente US 5.178.867 se describe una forma
de dosificación más bien complicada. Las formas de dosificación
tuvieron un núcleo que comprende un fármaco, núcleo el cual se
revistió con una pared semipermeable (manteniendo su integridad
física durante el tiempo de vida de la forma de dosificación) que
tiene al menos un orificio taladrado a su través como un puerto de
salida para el fármaco disuelto. También se menciona que se puede
aplicar una capa de revestimiento entérico para restringir el
suministro de fármaco en el estómago, y para proporcionar la
liberación del fármaco en el intestino delgado. Esta forma de
dosificación es mucho más complicada de fabricar que una unidad de
matriz. No hay ninguna descripción detallada de una forma de
dosificación preparada que comprende un compuesto inhibidor de la
bomba de protones, ni hay ningún ensayo de tal forma de dosificación
para asegurar que no penetra fluido gástrico ácido en la membrana
permeable y que la sustancia activa es liberada intacta en el sitio
de absorción.
Ninguna de estas formas de dosificación
proporciona una forma de dosificación de matriz fácil de producir
que proteja a una sustancia susceptible a ácidos, tal como un
inhibidor de la bomba de protones, frente a la degradación que se
produce al entrar al contacto con un medio ácido tal como el que se
encuentra en el estómago.
De este modo, la presente invención se refiere a
una formulación revestida entéricamente, con propiedades de
liberación prolongada, que comprende una matriz hidrófila o
hidrófoba, en la que se incorpora un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa o uno de sus enantiómeros
individuales o una sala alcalina del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa o uno de sus enantiómeros
individuales.
La presente invención proporciona una solución al
problema de obtener de manera simple tales formas de dosificación
de liberación prolongada que comprenden un inhibidor de
H^{+}K^{+}-ATPasa susceptible a los ácidos, tal
como omeprazol o cualquier otro inhibidor de la bomba de protones.
Un problema específico es que las formas de dosificación
farmacéuticas según la presente invención deben de cumplir cierto
requisito con respecto a la resistencia a ácidos gástricos para
artículos revestidos entéricamente, especificado en la Farmacopea de
los EE.UU. (edición 23). Tal forma de dosificación se ha de
proteger mediante un revestimiento entérico para asegurar un
suministro seguro del fármaco intacto al sitio apropiado en el canal
gastrointestinal, en el que se puede absorber.
Según la presente invención, el perfil prolongado
en el plasma se proporciona mediante la administración, una vez al
día, de una forma de dosificación revestida entéricamente que libera
el inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de tiempo
prolongado, durante un periodo mínimo de 2 horas y un periodo máximo
de 12 horas. De este modo, la dosis completa habrá de ser
suministrada en 2 horas, o en un máximo de 12 horas. El efecto
terapéutico del omeprazol y sustancias similares se puede mejorar
proporcionando un perfil prolongado en el plasma, y proporcionando
tal forma de dosificación para una administración de una vez al
día.
Las presentes formulaciones de liberación
prolongada muestran una aceptación mejorada por parte del paciente
con respecto a un régimen de administración que comprende la
administración consecutiva de dos o más dosis unitarias durante un
día.
Las formas de dosificación que proporcionan
liberación prolongada según la presente invención son unidades en
forma de comprimidos revestidos entéricamente. Alternativamente, las
unidades son peletes revestidos entéricamente, peletes los cuales
se introducen en una cápsula o, junto con excipientes para
comprimidos, se comprimen en una forma de dosificación en
comprimidos de múltiples unidades.
Las unidades individuales, es decir los
comprimidos o peletes, se pueden construir como
- -
- un material central, opcionalmente estratificado en una semilla/esfera, comprendiendo el material central una matriz hidrófila o hidrófoba que contiene el fármaco activo y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- -
- una capa separadora envolvente opcional, y finalmente
- -
- una capa de revestimiento entérico.
El material central para las unidades, es decir
para los comprimidos o para los peletes individuales, puede estar
constituido según diferentes principios. El material central puede
ser homogéneo o heterogéneo.
Si el material central es homogéneo, tiene una
distribución homogénea de la sustancia activa por todo el material
central.
La sustancia activa se mezcla con sustancias que
forman una matriz hidrófila o hidrófoba, y opcionalmente con
excipientes farmacéuticamente aceptables. El material central debe
estar libre de sustancias ácidas. De este modo, la matriz hidrófila
o hidrófoba, en combinación con otro material en el núcleo, no debe
crear una reacción ácida en el material central, lo cual sería
perjudicial para el compuesto inhibidor de la bomba de protones
susceptible a ácidos. El microentorno alrededor del compuesto
inhibidor de la bomba de protones debe tener preferiblemente un pH
no menor que pH = 7, más preferiblemente no menor que pH = 8, cuando
el agua es absorbida por las partículas de la mezcla, o cuando el
agua se añade en pequeña cantidad a la mezcla.
La sustancia activa se puede mezclar con otros
componentes para obtener propiedades de manipulación y procesamiento
preferidas, y para obtener una concentración adecuada de la
sustancia activa en la mezcla final. Tales componentes pueden ser
aglutinantes, agentes tensioactivos, lubricantes, agentes
deslizantes, cargas, aditivos alcalinos, u otros ingredientes
farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas.
Dicho material central se puede producir ya sea
por compresión directa de los ingredientes mezclados, o por
granulación de los ingredientes seguido de la compresión del
material granulado seco.
En la compresión directa, los ingredientes se
mezclan y se comprimen usando un equipo normal formador de
comprimidos.
Para la granulación, existen numerosas
alternativas de procedimientos de granulación mencionados en la
bibliografía, métodos en seco como la compactación mediante
rodillos (Chilsonator) y métodos en húmedo que utilizan disoluciones
granulantes con o sin la adición de aglutinantes. Una variante de
los métodos en húmedo es obtener una granulación por pulverización
en un lecho fluidizado.
Para los métodos de granulación en húmedo, se
pueden utilizar disolventes orgánicos, disoluciones acuosas o agua
pura para preparar las disoluciones granulantes. Debido a
consideraciones medioambientales, se prefiere agua pura. Sin
embargo, para algunos de los materiales usados como componentes de
la matriz hidrófila, las propiedades técnicas de los gránulos
producidos pueden ser mejores cuando se usan disolventes orgánicos
tales como alcoholes; esto es especialmente notable para
hidroxipropilmetilcelulosas.
Para la granulación de los componentes de la
matriz hidrófoba también se prefiere usar disolventes alcohólicos
en los métodos de granulación en húmedo. Como aglutinantes en esta
disolución, se pueden escoger uno o más de los polímeros enumerados
más abajo, como polímeros formadores de la matriz.
Como principio general, los ingredientes activos
junto con los polímeros formadores de la matriz y opcionalmente los
excipientes farmacéuticamente aceptables se mezclan y se granulan.
Los gránulos secos se mezclan opcionalmente con excipientes
farmacéuticamente aceptables, y después se comprimen para obtener
comprimidos utilizando un equipo habitual.
\newpage
El tamaño de los materiales centrales formulados
es aproximadamente entre 2 y 14 mm, preferiblemente entre 3 y 9 mm
para una preparación de comprimidos, y entre 0,1 y 4 mm,
preferiblemente entre 0,1 y 2 mm para una preparación de
peletes.
Como alternativa, el material central puede ser
heterogéneo, con una zona interna, por ejemplo una semilla o
esfera, que no contiene la sustancia activa. Esta semilla o esfera
está rodeada por una capa de una matriz hidrófila o hidrófoba que
contiene la sustancia activa, y opcionalmente se incorporan en la
matriz excipientes farmacéuticamente aceptables.
La semilla o esfera puede ser soluble o
insoluble. Opcionalmente, la semilla o esfera (zona interna) se
puede revestir con una capa inerte para preparar una superficie
lisa antes de que se aplique sobre la semilla/esfera la capa que
contiene sustancia activa y la sustancia o sustancias erosionantes
hidrófilas o hidrófobas.
Las semillas/esferas insolubles pueden comprender
diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros
materiales, solos o en mezclas. Las semillas/esferas solubles en
agua pueden comprender diferentes sales inorgánicas, azúcares y
otros materiales, solos o en mezclas. El tamaño de las semillas
puede variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. Las semillas
estratificadas con la matriz que contiene la sustancia activa se
producen mediante estratificación en polvo o en
disolución/suspensión usando, por ejemplo, un equipo de granulación
o de revestimiento/estratificación por pulverización.
Los aglutinantes para una matriz hidrófila se
pueden escoger entre matrices erosionables hidrófilas mencionadas
más abajo, y, además, de azúcares, polivinilpirrolidona, almidones y
gelatina.
Los aglutinantes para una matriz hidrófoba se
pueden escoger entre matrices erosionables hidrófobas mencionadas
más abajo.
Los aditivos enumerados entre los siguientes
componentes son adecuados tanto para una matriz hidrófila como para
una matriz hidrófoba.
Los aditivos alcalinos adecuados se pueden elegir
entre, pero no se restringen a, sustancias tales como las sales de
sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico,
ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o
inorgánicos débiles adecuados; precipitados de hidróxido de
aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias normalmente usadas en
preparaciones de anti ácidos, tales como hidróxidos de aluminio,
calcio y magnesio; óxido de magnesio, o sustancias en forma de
material compuesto, tal como
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}
CO_{3}.4H_{2}O), MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}. nH_{2}O, o compuestos similares; sustancias orgánicas tamponantes del pH, tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos, tales como arginina y sus sales, u otras sustancias similares, farmacéuticamente aceptables, tamponantes del pH.
CO_{3}.4H_{2}O), MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}. nH_{2}O, o compuestos similares; sustancias orgánicas tamponantes del pH, tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos, tales como arginina y sus sales, u otras sustancias similares, farmacéuticamente aceptables, tamponantes del pH.
Los tensioactivos adecuados se encuentran en los
grupos de tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables,
tales como polisorbato 80 o tensioactivos iónicos tales como, por
ejemplo, laurilsulfato de sodio.
Los lubricantes son, por ejemplo, estearato de
magnesio, estearilfumarato de sodio (Pruv^{TM}), y palmitato de
cetilo.
Las cargas son, por ejemplo, silicato de sodio y
aluminio, lactosa, fosfato cálcico, y otros.
Los agentes deslizantes son, por ejemplo, talco y
aerosil.
Se pueden añadir antioxidantes cuando sea
apropiado.
Los compuestos de interés para las nuevas formas
de dosificación de liberación prolongada según la presente
invención son compuestos de la fórmula general I, una sal alcalina
de los mismos, uno de los enantiómeros individuales de los mismos o
una sal alcalina de uno de los enantiómeros
\vskip1.000000\baselineskip
IHet_{1} -- X
--
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} --
Het_{2}
\newpage
en la
que:
Het_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono anulares sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y arilaquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo o alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
oxazolinilo, y trifluoroalquilo; o los grupos
R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras
anulares que pueden estar además sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo.
Ejemplos de compuestos específicamente
interesantes según la fórmula I son:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto adecuado a usar en las formulaciones
de liberación prolongada, según la presente invención, se puede
usar en forma neutra o en forma de una sal alcalina, tal como, por
ejemplo, las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, o K^{+},
preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Los compuestos también se
pueden usar en forma de uno de sus enantiómeros individuales, o una
sal alcalina del enantiómero individual.
Los compuestos preferidos para las preparaciones
farmacéuticas orales según la presente invención son omeprazol, una
sal magnésica de omeprazol, o una sal magnésica del
(-)-enantiómero de omeprazol. En los documentos EP
5.129, EP 124.495, WO95/01977 y WO94/27988, incorporados aquí como
referencia en su totalidad, se describe el omeprazol y sustancias
relacionadas, así como sus preparaciones.
Los compuestos anteriores son susceptibles a la
degradación/transformación en medios ácidos y neutros. Generalmente,
la degradación está catalizada por compuestos reaccionantes ácidos,
y los compuestos activos se estabilizan con compuestos
reaccionantes alcalinos. Existen diferentes preparaciones
estratificadas de revestimiento entérico que comprenden omeprazol
así como otros inhibidores de la bomba de protones descritos en la
técnica anterior; véanse, por ejemplo, los documentos
US-A 4.853.230, WO 95/01783 y WO 96/01623.
Especialmente, el último describe métodos de fabricación
alternativos para la preparación de peletes estratificados de
revestimiento entérico que comprenden omeprazol y compuestos
similares. Estas patentes se incorporan aquí como referencias en su
totalidad.
La sustancia activa, es decir, el fármaco, está
embebida en un polímero hidrófilo opcionalmente junto con
excipientes farmacéuticamente aceptables. Los polímeros hidrófilos
adecuados son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
poli(óxidos de etileno), poli(alcoholes vinílicos), goma de
tragacanto, y goma de xantano. Estos polímeros se pueden usar solos
o en mezclas entre sí.
La cantidad de polímero hidrófilo de la matriz es
preferiblemente 15-80% (calculada por unidad de
peso), y el polímero o polímeros hidrófilos se escogen entre los
mencionados anteriormente.
Los polímeros especialmente preferidos en la
matriz hidrófila son hidroxipropilmetilcelulosa o poli(óxidos de
etileno).
Los excipientes preferidos en la matriz son
cargas que dan como resultado buenas propiedades técnicas de
formación de comprimido, es decir silicato de sodio y aluminio,
manitol o fosfato de calcio (Emcompress^{TM}). Una matriz
preferida comprende 15-80% p/p (calculado por unidad
de peso) de un polímero hidrófilo escogido según lo anterior, y
10-60% p/p (calculado por unidad de peso) de
silicato de sodio y aluminio o de fosfato de calcio
(Emcompress^{TM}).
La sustancia activa, es decir, el fármaco, está
embebida en una matriz hidrófoba opcionalmente junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables. La matriz hidrófoba comprende un
agente que proporciona hidrofobia, y/o un polímero hidrófobo. El
material adecuado para la matriz hidrófoba es, por ejemplo, un
agente que proporciona hidrofobia, tal como cetanol, alcohol
cetoestearílico, palmitato de cetilo, ceras como cera de carnauba,
parafina, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, y
ésteres de glicerina de cadena media o larga, solos o en cualquier
mezcla. Los polímeros hidrófobos se ejemplifican, por ejemplo,
mediante poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa,
poli(acetato de vinilo) y copolímeros de ácido acrílico,
tales como Eudragith^{TM} RS y RL. Los polímeros se pueden usar
solos o como mezclas.
Como aglutinantes para la matriz hidrófoba, se
pueden usar polímeros hidrófilos o hidrófobos.
Es importante que la matriz comprenda al menos un
componente que sea soluble en el medio, tal como los fluidos
intestinales. Este componente se disuelve y deja una red porosa
abierta al paso de fluidos disolventes y al fármaco disuelto. Este
componente soluble puede ser el propio fármaco activo, o un
componente soluble tal como un azúcar. Preferiblemente, el
componente soluble está presente en una cantidad no menor que 2% p/p
(calculada por unidad de peso) y hasta 60%.
Se prefiere que la matriz comprenda no menos de
10% p/p (calculado por unidad de peso) y hasta 80% de un agente que
proporcione hidrofobia, o un polímero hidrófobo, ambos descritos
anteriormente, o cualquiera de las combinaciones de los mismos.
Otra matriz preferida comprende, como aditivo, un
componente ligeramente soluble, o menos soluble. Como tales
componentes, se pueden añadir cualquiera de los siguientes: silicato
de sodio y aluminio, fosfato de calcio, aerosil, dióxido de
titanio, carbonatos de magnesio, u otros compuestos neutros o
alcalinos que son ligeramente solubles o menos solubles, en este
documento con respecto a la solubilidad en agua. Ligeramente soluble
se define en cumplimiento con la Farmacopea Europea (Edición 3) en
el encabezamiento "observaciones generales". Tal matriz
comprende 10-80% p/p (calculada por unidad de peso)
de un agente que proporcione hidrofobia, o de un polímero
hidrófobo, o de cualquiera de las combinaciones de los mismos, junto
con 10%-60% de un componente ligeramente soluble o menos soluble.
Como tal componente, se prefiere especialmente silicato de sodio y
aluminio.
El perfil de disolución final se puede ajustar
algunas veces mediante tratamiento térmico de la matriz hidrófoba
durante un período corto, para lograr temperaturas iguales o por
encima de la temperatura de reblandecimiento de los agentes que
proporcionan hidrofobia. Tal tratamiento se lleva a cabo de manera
muy adecuada después de que se ha completado el revestimiento
entérico.
Antes de aplicar una capa de revestimiento
entérico sobre el material central, el pelete o comprimido se puede
cubrir opcionalmente con una o más capas separadoras que comprenden
excipientes farmacéuticos que incluyen opcionalmente compuestos
alcalinos, tales como, por ejemplo, compuestos tamponantes del pH.
Esta capa separadora separa la sustancia activa en los peletes o
comprimidos de la capa de revestimiento entérico externa.
La capa separadora se puede aplicar mediante
procedimientos de revestimiento o de estratificación en equipos
adecuados, tales como en una bandeja de revestimiento, en una
granuladora de revestimiento, en una granuladora centrífuga, o en
un aparato de lecho fluidizado (incluyendo el tipo Wurster), usando
agua y/o disolventes orgánicos para el procedimiento de
revestimiento. Como una alternativa, la capa o capas se pueden
aplicar usando una técnicas de revestimiento en polvo o de
revestimiento por presión.
Los materiales adecuados para la capa separadora
son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por
ejemplo, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo),
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros,
usados solos o en mezclas. También se pueden incluir, en la capa
separadora aditivos tales como plastificantes, colorantes,
pigmentos, cargas, agentes contra la pegajosidad y antiestáticos,
tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio,
talco, sustancias tamponantes del pH, y otros aditivos.
Cuando la capa separadora opcional se aplica a
los peletes o comprimidos, puede formar un grosor variable. El
grosor máximo de la capa separadora opcional está normalmente
limitado sólo por las condiciones de procesamiento. La capa
separadora puede servir como una barrera de difusión, y pueden
actuar como una zona tamponante del pH. La capa separadora puede
mejorar la estabilidad química de la sustancia activa, y/o las
propiedades físicas de la forma de dosificación.
Finalmente, las unidades, es decir, los peletes o
comprimidos, se cubren con una o más capas de revestimiento
entérico usando una técnica adecuada de revestimiento. El material
de la capa de revestimiento entérico se puede dispersar o disolver
en agua o en disolventes orgánicos adecuados. Como polímeros de la
capa de revestimiento entérico, se pueden usar uno o más de los
siguientes, de forma separada o en combinación: por ejemplo,
disoluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo),
acetato-trimelitato de celulosa,
carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro polímero o polímeros
adecuados de la capa de revestimiento entérico.
También se pueden incluir, en la capa de
revestimiento entérico, aditivos tales como dispersantes,
colorantes, pigmentos, polímeros adicionales, por ejemplo
poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo), agentes
contra la pegajosidad y antiespumantes. Se pueden añadir otros
compuestos para aumentar el grosor de la película, y para disminuir
la difusión de jugos gástricos ácidos en el material susceptible a
ácidos. La capa o capas de revestimiento entérico constituye un
grosor de aproximadamente al menos 10 \mum, preferiblemente más de
20 \mum. El grosor máximo de la capa o capas de revestimiento
entérico aplicadas está normalmente limitado por las condiciones de
procesamiento.
Las capas de revestimiento entérico también
pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables, para
obtener las propiedades mecánicas deseadas. Tales plastificantes
son, por ejemplo, pero no se restringen a, triacetina, ésteres de
ácido cítrico, ésteres de ácidos ftálicos, sebacato de dibutilo,
alcohol cetílico, polietilenglicoles, monoésteres de glicerol,
polisorbatos u otros plastificantes y mezclas de los mismos. La
cantidad de plastificante se optimiza preferiblemente para cada
fórmula, en relación con el polímero o polímeros seleccionados, con
el plastificante o plastificantes seleccionados, y con la cantidad
aplicada de dicho polímero o polímeros.
El comprimido o pelete revestido entéricamente,
opcionalmente mezclado con excipientes para comprimidos, se
introduce en una cápsula, o se comprime en una forma de dosificación
en comprimidos de múltiples unidades. Los comprimidos preparados
revestidos entéricamente se cubren opcionalmente con un agente o
agentes formadores de película, para obtener una superficie lisa
del comprimido, y potenciar adicionalmente la estabilidad del
comprimido durante el envasado y transporte. Tal capa de
revestimiento del comprimido puede comprender además aditivos como
agentes contra la pegajosidad, colorantes y pigmentos, u otros
aditivos, para obtener un comprimido con buen aspecto.
Las formas de dosificación según la invención son
adecuadas para la administración oral. La dosis dependerá de la
naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar. La dosis también
puede variar según la edad, el peso corporal, y la respuesta del
paciente individual. Los niños y pacientes con enfermedades
hepáticas, así como pacientes con tratamiento a largo plazo, se
beneficiarán generalmente de las dosis que, en cierto modo, son
menores que la media. En el tratamiento de otros estados, se usarán
dosis mayores que la media. La forma de dosificación se puede
administrar junto con otras formas de dosificación que comprenden,
por ejemplo, NSAID, agentes que estimulan la movilidad, sustancias
antibacterianas, y/o antiácidos.
Una dosis unitaria del inhibidor de la bomba de
protones se administra al menos una vez al día. La formulación
farmacéutica oral mantendrá una liberación prolongada de la
sustancia farmacéutica durante un mínimo de 2 y un máximo de 12
horas, preferiblemente se mantiene durante un mínimo de 4 y un
máximo de 8 horas. Tal preparación de liberación prolongada puede
comprender hasta 500 mg de la sustancia, preferiblemente las dosis
comprenden alrededor de 5-100 mg de la sustancia, y
más preferiblemente 10-80 mg.
La invención se describe con más detalle mediante
los siguientes ejemplos no limitantes.
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
según la siguiente composición (partes en peso):
| Omeprazol-Mg | 45 |
| Poli(óxido de etileno) (peso molecular aprox. 4000000), Polyox® WSR 301 | 195 |
| Etanol 95% (p/v) | 97 |
Los polvos se mezclaron en una mezcladora,
después de lo cual se añadió etanol en una corriente uniforme. La
masa se secó en un horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con un
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
| Gránulos para núcleo de comprimido | 235 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 1 |
El mezclamiento se realizó en una mezcladora
Kenwood, y la mezcla se comprimió en forma de comprimidos (6 mm de
diámetro) que tienen un peso medio de 123 mg, en una máquina
formadora de comprimidos de punzón individual (Diaf).
La velocidad de disolución se estudió analizando
comprimidos individuales usando el aparato de disolución de USP nº
2 (paleta), equipado con un cesto estacionario, y que funciona a 100
rpm y 37ºC. El medio de disolución fue tampón de fosfato, pH 6,8.
En la tabla a continuación se muestra la velocidad de liberación
obtenida (n = 2):
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (Horas) | Liberado (% de la dosis) |
| 0,5 | 4-4 |
| 1 | 7-8 |
| 3 | 20-21 |
| 5 | 31-33 |
| 10 | 59-67 |
| 15 | 84-86 |
| 20 | 95-96 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos preparados se pueden procesar
adicionalmente según el Ejemplo 3 ó 4, es decir se puede aplicar un
revestimiento entérico sobre el comprimido.
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
según la siguiente composición (partes en peso):
| Sal magnésica de Omeprazol | 300 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa, 50 cps | 80 |
| Etanol 95% (p/v) | 356 |
| Polivinilpirrolidona K-90 | 40 |
Los polvos se mezclaron en una mezcladora,
después de lo cual se añadió etanol en una corriente uniforme. La
masa se secó en un horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con un
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
| Gránulos para núcleo de comprimido | 380 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 4 |
El mezclamiento se realizó en una mezcladora
Kenwood, con lo que después la mezcla se comprimió en forma de
comprimidos (7 mm de diámetro) que tienen un peso medio de 175 mg,
en una máquina formadora de comprimidos de punzón individual
(Diaf).
Los comprimidos preparados se pueden procesar
adicionalmente según el Ejemplo 3 ó 4, es decir, se puede aplicar
un revestimiento entérico sobre el comprimido.
Los comprimidos del ejemplo 2 se revistieron
primero con una capa separadora, en un aparato de revestimiento de
lecho fluidizado, con una suspensión de revestimiento de la
siguiente composición:
| EtOH 99,5% (p/v) | 85 partes en peso |
| Agua pura | 85 partes en peso |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps | 10 partes en peso |
| Talco, micronizado | 2 partes en peso |
| \hskip0,5cm Suma: | 182 partes \hskip1,06cm |
Se procesaron 200 gramos de comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 181 mg.
Los comprimidos revestidos con una capa
separadora se revistieron con una capa de revestimiento entérico en
el mismo equipo que para la etapa de revestimiento precedente. La
disolución de revestimiento usada tuvo la siguiente
composición:
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55®) | 19 partes en peso |
| Cetanol | 1 partes en peso |
| Acetona | 182 partes en peso |
| Etanol (95% p/v) | 78 partes en peso |
| \hskip0,5cm Suma: | 280 partes \hskip1,06cm |
Se procesaron 100 gramos de los comprimidos
revestidos con la capa separadora, y el revestimiento se continuó
hasta que el peso medio del comprimido fue 194 mg.
Los comprimidos se expusieron a HCl 0,1 M durante
2 horas. Se determinó que la resistencia al ácido fue del 98%.
Los comprimidos obtenidos en el Ejemplo 2 se
revistieron directamente con una capa de revestimiento entérico en
un aparato de revestimiento de leche fluidizado. La disolución de
revestimiento usada tuvo la siguiente composición:
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55®) | 19 partes en peso |
| Cetanol | 1 partes en peso |
| Acetona | 182 partes en peso |
| Etanol (95% p/v) | 78 partes en peso |
| \hskip0,5cm Suma: | 280 partes \hskip1,06cm |
Se procesaron 100 gramos de los comprimidos, y el
revestimiento se continuó hasta que el peso medio del comprimido
fue 187 mg.
Los comprimidos se expusieron a HCl 0,1 M durante
2 horas. Se determinó que la resistencia al ácido fue 99%.
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
según la siguiente composición (partes en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Sal magnésica de S-omeprazol | 45 |
| Poli(óxido de etileno) (peso molecular aprox. 4000000), Polyox® WSR 301 | 145 |
| Silicato de sodio y aluminio | 50 |
| Galato de propilo | 0,1 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 140 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos se mezclaron y se humedecieron con el
etanol en una mezcladora, después de lo cual la masa se secó en un
horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con un
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Gránulos para núcleo de comprimido | 232 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los ingredientes, con lo que después
la mezcla se comprimió en comprimidos (10 mm de diámetro) que
tienen un peso medio de 241 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un solo punzón (Diaf).
La velocidad de la disolución se estudió como se
describe en el ejemplo 1. En la tabla a continuación se muestra la
velocidad de liberación obtenida (n = 2):
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (Horas) | Liberado (% de la dosis) |
| 2 | 16-16 |
| 4 | 29-29 |
| 6 | 41-42 |
| 8 | 53-54 |
| 10 | 65-66 |
| 12 | 76-78 |
| 14 | 88-88 |
| 16 | 95-96 |
| 18 | 100-100 |
| 20 | 109-109*) |
| *) Nota: se liberó la dosis completa. |
\newpage
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
según la siguiente composición (partes en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Sal magnésica de S-omeprazol | 45 |
| Poli(óxido de etileno) (peso molecular aprox. 4000000), Polyox® WSR 301 | 72,5 |
| Poli(óxido de etileno) (peso molecular aprox. 100000), Polyox® WSR N10 | 72,5 |
| Silicato de sodio y aluminio | 50 |
| Galato de propilo | 0,1 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 140 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos se mezclaron y se humedecieron con el
etanol en una mezcladora, después de lo cual la masa se secó en un
horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con un
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Gránulos para núcleo de comprimido | 234 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los ingredientes, con lo que después
la mezcla se comprimió en comprimidos (10 mm de diámetro) que
tienen un peso medio de 241 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un solo punzón (Diaf).
La velocidad de la disolución se estudió como se
describe en el Ejemplo 1 anterior.
En la tabla a continuación se muestra la
velocidad de liberación obtenida (n = 2):
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (Horas) | Liberado (% de la dosis) |
| 2 | 14-14 |
| 4 | 29-29 |
| 6 | 44-47 |
| 8 | 60-65 |
| 10 | 73-78 |
| 12 | 87-89 |
| 14 | 99-101 |
| 16 | 101-102*) |
| 18 | 101-105*) |
| *) Nota: se liberó la dosis completa. |
Se obtuvieron gránulos para núcleos de comprimido
según la siguiente composición (partes en peso):
| Sal magnésica de S-omeprazol | 45 |
| Poli(óxido de etileno) (peso molecular aprox. 100000), Polyox® WSR N10 | 145 |
| Silicato de sodio y aluminio | 50 |
| Galato de propilo | 0,1 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 140 |
Los polvos se mezclaron y se humedecieron con el
etanol en una mezcladora, después de lo cual la masa se secó en un
horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con un
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
| Gránulos para núcleo de comprimido | 229 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 1 |
Se mezclaron los ingredientes, con lo que después
la mezcla se comprimió en comprimidos (10 mm de diámetro) que
tienen un peso medio de 241 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un solo punzón (Diaf).
La velocidad de la disolución se estudió como se
describe en el ejemplo 1.
En la tabla a continuación se muestra la
velocidad de liberación obtenida (n = 2):
| Tiempo (Horas) | Liberado (% de la dosis) |
| 2 | 67-68 |
| 4 | 107-110*) |
| 6 | 107-111*) |
| *) Nota: se liberó la dosis completa. |
Se obtuvieron gránulos para los núcleos de
comprimido según la siguiente composición (partes en peso):
| Sal magnésica de omeprazol | 80 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 50 cps | 300 |
| Polivinilpirrolidona K-90 | 40 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 400 |
La polivinilpirrolidona (PVP) se disolvió en el
alcohol. Los otros dos ingredientes se mezclaron y después se
humedecieron con la disolución de PVP, en una mezcladora. Después,
la masa obtenida se secó en un horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con el
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
| Gránulos para el núcleo del comprimido | 412 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 4 |
Los ingredientes se mezclaron, con lo que la
mezcla se comprimió después en comprimidos (9 mm de diámetro) que
tienen un peso medio de 265 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un único punzón (Diaf).
Se obtuvieron gránulos para los núcleos de
comprimido según la siguiente composición (partes en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Sal magnésica de S-omeprazol | 74 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa, 50 cps | 210 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa, 10000 cps | 90 |
| Polivinilpirrolidona K-90 | 40 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 400 |
\vskip1.000000\baselineskip
La polivinilpirrolidona (PVP) se disolvió en el
alcohol. Los otros ingredientes se mezclaron y después se
humedecieron con la disolución de PVP, en una mezcladora. Después,
la masa obtenida se secó en un horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con el
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Gránulos para el núcleo del comprimido | 378 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 4 |
\vskip1.000000\baselineskip
El mezclamiento se realizó en una mezcladora, y
la mezcla se comprimió después en comprimidos (9 mm de diámetro)
que tienen un peso medio de 261 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un único punzón (Diaf).
La velocidad de la disolución se estudió en
tampón de fosfato, pH = 6,8, como se describe en el ejemplo 1.
En la tabla a continuación se muestra la
velocidad de liberación obtenida (n = 6):
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (Horas) | Media (min-máx) Liberado (% de la dosis nominal) |
| 1 | 8(8-8) |
| 2 | 16(16-17) |
| 3 | 26(25-27) |
| 4 | 35(34-36) |
| 6 | 54(52-56) |
| 8 | 72(70-75) |
| 10 | 86(83-91) |
| 12 | 92(90-99) |
Se obtuvieron gránulos para los núcleos de
comprimido según la siguiente composición (partes en peso):
| Sal magnésica de S-omeprazol | 40 |
| Poli(alcohol vinílico), peso molecular 22000, grado de hidrólisis 97,5-99,5% | 160 |
| Polivinilpirrolidona K-90 | 14 |
| Etanol 99,5% (p/v) | 49 |
La polivinilpirrolidona (PVP) se disolvió en el
alcohol. Los otros dos ingredientes se mezclaron y después se
humedecieron con la disolución de PVP, en una mezcladora. Después,
la masa obtenida se secó en un horno de secado a 50ºC.
Después de moler en un molino oscilante, a través
de un tamiz de 1,0 mm, los gránulos obtenidos se mezclaron con el
lubricante para comprimidos, según la siguiente composición (partes
en peso):
| Gránulos para el núcleo del comprimido | 215 |
| Estearilfumarato de sodio (Pruv®) | 2 |
Se mezclaron los ingredientes, con lo que después
la mezcla se comprimió después en comprimidos (9 mm de diámetro)
que tienen un peso medio de 310 mg, en una máquina formadora de
comprimidos de un único punzón (Diaf).
La velocidad de la disolución se estudió en
tampón de fosfato, pH = 6,8, como se describe en el ejemplo 1.
En la tabla a continuación se muestra la
velocidad de liberación obtenida (n = 2):
Claims (20)
1. Una forma de dosificación de liberación
prolongada farmacéutica revestida entéricamente de un inhibidor de
H^{+}, K^{+}-ATPasa, caracterizada porque
la forma de dosificación comprende un material central de una
matriz hidrófila o de una matriz hidrófoba que da como resultado una
liberación prolongada del inhibidor de H^{+},
K^{+}-ATPasa durante un mínimo de 2 y un máximo de
12 horas, y el inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa,
y porque el inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa es
un compuesto de fórmula I, una sal alcalina del mismo, uno de los
enantiómeros individuales del mismo, o una sal alcalina de uno de
los enantiómeros de un compuesto de fórmula I
IHet_{1} -- X
--
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} --
Het_{2}en la
que:
Het_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het_{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono anulares sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y arilaquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo o alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
oxazolinilo, y trifluoroalquilo; o los grupos
R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras
anulares que pueden estar además sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo.
2. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
H^{+}, K^{+}-ATPasa es un compuesto
seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol,
el (-)-enantiómero de omeprazol y una sal alcalina
del (-)-enantiómero de omeprazol.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 2, caracterizada porque la sal alcalina es una
sal magnésica.
4. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
H^{+}, K^{+}-ATPasa es un compuesto
seleccionado del grupo de lansoprazol, pantoprazol, sales alcalinas
de los mismos, un enantiómero individual de los mismos, y una sal
alcalina de los mismos.
5. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque el material central está estratificado con una capa
separadora, que está presente bajo la capa de revestimiento
entérico.
6. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, caracterizada
porque el material central comprende además excipientes
farmacéuticamente aceptables.
7. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, caracterizada
porque el material central comprende además aditivos alcalinos.
8. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, caracterizada
porque el material central comprende una semilla cubierta con el
inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa y la matriz
hidrófila o hidrófoba, y opcionalmente un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, caracterizada
porque el material central crea un microentorno alrededor del
inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa de no menos de
pH = 7.
10. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, caracterizada
porque la matriz hidrófila comprende un polímero hidrófilo
seleccionado del grupo de: hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, poli(óxidos de etileno),
polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), tragacanto,
y xantano, o mezclas de los mis-
mos.
mos.
11. Una forma de dosificación según la
reivindicación 10, caracterizada porque el polímero hidrófilo
es hidroxipropilmetilcelulosa.
12. Una forma de dosificación según la
reivindicación 10 u 11, caracterizada porque la matriz
hidrófila comprende además una carga, tal como silicato de sodio y
de aluminio.
13. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, caracterizada
porque la matriz hidrófoba comprende un polímero hidrófobo y un
agente que proporciona hidrofobia, seleccionándose el agente que
proporciona hidrofobia del grupo de: cetanol, alcohol
cetoestearílico, palmitato de cetilo, ceras como cera de carnauba,
parafina, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, y
ésteres de glicerina de cadena media o larga, solos o en mezclas de
los mismos.
14. Una forma de dosificación según la
reivindicación 13, caracterizada porque el polímero hidrófobo
se selecciona del grupo de: poli(cloruro de vinilo),
etilcelulosa, poli(acetato de vinilo) y copolímeros de ácido
acrílico.
15. Una forma de dosificación según las
reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada porque la matriz
hidrófoba comprende además un componente ligeramente soluble o
menos soluble, seleccionado del grupo de: silicato de sodio y de
aluminio, fosfato de calcio, aerosil, dióxido de titanio, y
carbonatos de magnesio.
16. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-15, caracterizada
porque el inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa es
una sal magnésica del (-)-enantiómero de
omeprazol.
17. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1-16, para uso en terapia.
18. Una procedimiento para la fabricación de una
forma de dosificación revestida entéricamente según la
reivindicación 1, que comprende un inhibidor de H^{+},
K^{+}-ATPasa y una matriz hidrófila o una matriz
hidrófoba que resulta de una liberación prolongada del inhibidor de
H^{+}, K^{+}-ATPasa durante un mínimo de 2 y un
máximo de 12 horas, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente
aceptable, caracterizado porque el proceso comprende las
siguientes etapas:
- a)
- un material central se conforma comprendiendo el inhibidor de H^{+}, K^{+}-ATPasa, y la matriz hidrófila o la matriz hidrófoba, y opcionalmente el excipiente farmacéuticamente aceptable,
- b)
- opcionalmente se aplica sobre el material central una capa separadora, y
- c)
- se aplica una capa de revestimiento entérico sobre el material central de la etapa a) o etapa b).
19. Uso de una composición farmacéutica oral
según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la
fabricación de un medicamento con inhibición mejorada de la
secreción de ácido gástrico.
20. Uso de una composición farmacéutica oral
según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la
fabricación de un medicamento con efecto terapéutico mejorado en el
tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con un
exceso de secreción de ácidos.
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