PL193776B1 - Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents
Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL193776B1 PL193776B1 PL98341428A PL34142898A PL193776B1 PL 193776 B1 PL193776 B1 PL 193776B1 PL 98341428 A PL98341428 A PL 98341428A PL 34142898 A PL34142898 A PL 34142898A PL 193776 B1 PL193776 B1 PL 193776B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dosage form
- form according
- atpase inhibitor
- core material
- hydrophilic
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 29
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 26
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 19
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 12
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 claims description 9
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical class C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 27
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 10
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000004569 hydrophobicizing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Farmaceutyczna postac dawkowana z powloczka jelitowa o przedluzonym uwalnianiu inhibitora H + ,K + -ATPazy, zna- mienna tym, ze zawiera material rdzeniowy z hydrofilowa lub hydrofobowa matryca zapewniajaca przedluzone uwalnianie inhibitora H + ,K + -ATPazy przez minimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz z inhibitorem H + ,K + -ATPazy, przy czym ten inhibitor H + ,K + -ATPazy jest zwiazkiem o wzorze I, jego zasadowa sola, jednym z jego pojedynczych enancjomerów lub zasado- wa sola jednego z pojedynczych enancjomerów zwiazku o wzorze I (….) gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, ze jeden z atomów wegla w pierscieniu podstawiony przez R 6-R 9 moze byc ewentualnie zastapiony atomem azotu bez zadnych podstawników; R 1, R 2 i R 3 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, alkil, alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, grupe alkilotio, alkoksyalkoksyl, grupe dialki- loaminowa, grupe piperydynowa, grupe morfolinowa, atom chlorowca, fenyl i fenyloalkoksyl; R 4 i R 5 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, alkil i aryloalkil; R 6' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R 6-R 9 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, chlo- rowcoalkoksyl, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolinyl i trifluoroalkil, albo sasiadujace grupy R 6-R 9 tworza struktury pier- scieniowe, które moga byc dodatkowo podstawione; R 10 oznacza atom wodoru albo razem z R 3 tworzy lancuch alkilenowy, a R 11 i R 12 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, atom chlorowca i alkil. 18. Sposób wytwarzania postaci dawkowanej z powloczka jelitowa okreslonej w zastrz. 1 zawierajacej inhibitor H + ,K + -ATPazy i hydrofilowa lub hydrofobowa matryce zapewniajaca przedluzone uwalnianie inhibitora H + ,K + -ATPazy przez minimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalna zaróbke, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy: a) formuje sie material rdzeniowy zawierajacy inhibitor H + ,K + -ATPazy i matryce hydrofilowa lub hydrofobowa oraz ewen- tualnie farmaceutycznie dopuszczalna zaróbke, b) na ten material rdzeniowy ewentualnie nanosi sie warstwe rozdzielajaca i c) na material rdzeniowy z etapu a) lub b) nanosi sie warstwe powloczki jelitowej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H+,K+-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania. Nowa farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową zapewnia przedłużone i ciągłe uwalnianie inhibitora H+,K+-ATPazy w jelicie cienkim i/lub grubym, pozwalające na uzyskanie wydłużonego w czasie profilu stężenia w osoczu krwi.
Inhibitorami H+,K+-ATPazy wrażliwymi na kwas, zwanymi także inhibitorami żołądkowej pompy protonowej, są np. związki o nazwach generycznych omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, lebeprazol i leminoprazol. Niektóre z tych związków ujawniono np. w EP-A1-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 i GB 2163747.
Te substancje farmaceutyczne są użyteczne w hamowaniu wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym człowieka, gdyż kontrolują wydzielanie soku żołądkowego w końcowym etapie szlaku wydzielania kwasu, a zatem obniżają podstawowe i stymulowane wydzielanie kwasu w żołądku niezależnie od bodźców. Ogólnie mogą być one użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, w tym człowieka, takich jak np. zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy i zespół Zollingera-Ellisona.
Ponadto związki te mogą być użyteczne w leczeniu innych chorób układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego, np. u pacjentów leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, u pacjentów z niestrawnością nie spowodowaną wrzodami i u pacjentów z objawami choroby zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej (GORD). Można je także stosować u pacjentów w sytuacjach wymagających intensywnej opieki, u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnej części układu żołądkowo-jelitowego, przed operacją i po operacji w celu zapobieżenia aspirowaniu soku żołądkowego oraz w profilaktyce i leczeniu owrzodzenia wywołanego ostrym stresem. Ponadto mogą one być użyteczne w leczeniu łuszczycy, jak również w leczeniu infekcji Helicobacter oraz związanych z nimi chorób.
Terapeutyczna kontrola wydzielania soku żołądkowego odgrywa fundamentalną rolę w tych wszystkich chorobach, lecz do tej pory nie wyjaśniono jaki wpływ na osiągnięcie optymalnego działania klinicznego mają stopień i czas trwania hamowania wydzielania kwasu.
W publikacji WO 97/48380 (publikacja z 24 grudnia 1997 r., to jest po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia) zgłaszający postulował, iż reżim podawania zapewniający występowanie poziomu stężenia w osoczu krwi przez 2-12 godzin (realizowany na kilka sposobów) da w rezultacie efekt hamowania większej frakcji pomp protonowych. Zatem przedłużony poziom stężenia w osoczu krwi powinien umożliwiać większe hamowanie wydzielania kwasu, a w efekcie poprawę skuteczności działania w przypadku leczenia GORD, szybsze leczenie wrzodów żołądka i poprawę skuteczności niszczenia H. pylori. Niniejszy wynalazek dostarcza farmaceutycznych postaci dawkowanych pozwalających na otrzymanie takich wydłużonych w czasie poziomów stężenia uwalnianego leku w osoczu.
Farmaceutyczne postacie dawkowane zawierające omeprazol lub jakiekolwiek inne substancje będące inhibitorami pompy protonowej wrażliwymi na kwas najlepiej zabezpiecza przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym powłoczka jelitowa. Tego typu środki farmaceutyczne z powłoczka jelitową opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4786505 i US 4853230. Środki te zawierają rdzeń zawierający sól zasadową leku lub rdzeń zawierający lek wraz z zasadowym związkiem reagującym, przy czym rdzeń powleczony jest warstwą rozdzielającą rozpuszczalną w wodzie lub warstwą rozdzielającą ulegającą gwałtownemu rozsadzeniu w wodzie, a następnie powłoczka jelitową.
W publikacjach WO 96/01623 i WO 96/01624 opisano tabletkowane postacie dawkowane omeprazolu i innych inhibitorów pompy protonowej, przy wytwarzaniu których zastosowano sprasowywanie peletek z powłoczka jelitową w wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane. W przypadku takich preparatów w postaci tabletek ważne jest, aby warstwa powłoczki jelitowej wykazała odporność na ściskanie. Zastosowanie któregokolwiek z opisanych wcześniej przez zgłaszającego preparatów nie pozwoliło uzyskać wydłużonego w czasie stężenia w osoczu krwi.
W publikacji WO 97/02020 opisano postać dawkowaną zawierającą pantoprazol wraz z substancją o właściwościach antybiotycznych, która to postać ma błonę spowalniającą uwalnia nie jako warstwę pośrednią. Błona ta zawiera środek błonotwórczy nierozpuszczalny w wodzie stanowiący ważną cechę takich postaci dawkowanych. W publikacji WO 97/02021 opisano taki sam rodzaj postaci
PL 193 776 B1 dawkowanej dla odwracalnego inhibitora pompy protonowej w połączeniu z substancją o właściwościach antybiotycznych.
Łatwiejszym sposobem wytworzenia postaci dawkowanych o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu ze sposobem zawierającym nanoszenie błony półprzepuszczalnej jest wytworzenie postaci dawkowanej zawierającej matrycę. Niektóre cechy przemawiające za stosowaniem takich matryc to przykładowo łatwiejsze w realizacji metody przetwórstwa, głównie dzięki zastosowaniu zwykłych urządzeń do granulacji i tabletkowania, a niekiedy również poręczność stosowanych rozpuszczalników, oszczędność energii i czasu produkcji itd.
Zastosowanie tabletek z matrycą hydrofilową dla przedłużonego uwalniania leku po raz pierwszy opisano na początku lat 60., np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3065143. Również zastosowanie tabletki z matrycą hydrofobową dla przedłużonego uwalniania leku opracowano w latach 60., np. postacie dawkowane chinidyny o przedłużonym działaniu znalazły się na rynku w 1963 r.
Znane są ze stanu techniki postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu zawierające w matrycy różnego rodzaju leki. Jednakże żadne z tych matrycowych postaci dawkowanych jako takie nie były odpowiednie dla inhibitora H+,K+-ATPazy.
Niektóre postacie dawkowane z matrycą hydrofilową o przedłużonym uwalnianiu opisano w literaturze, np. w Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 84, nr 3, marzec 1995, w której to publikacji Kim opisuje postacie dawkowane zawierające teofilinę lub chlorowodorek diltiazemu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5273758 opisano postacie dawkowane zawierające przykładowo fumaran clemastinu. W EP 0249587 omówiono kompozycje felodypiny. Postacie dawkowane zawierające pochodną benzodiazepiny opisano we Franz i inni, Journal of Controlled Release 1987, 5, 159-72.
Postacie dawkowane zawierające matrycę hydrofobową o przedłużonym uwalnianiu opisano przykładowo w publikacji Romero i inni w International Journal of Pharmacy 1991, 73, 239-48.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu z dodatkową warstwą powłoki opisano również np. w publikacji Sangalli i inni, International Journal of Pharmaceutics, 91 (1993), 151 1-6. Wymienionymi przykładowymi lekami były winian metoprololu i benfluoreks. Opisana postać dawkowana obejmowała nieprzepuszczalną powłokę, którą perforowano otrzymując dziurkę w środku tabletki, eksponując w ten sposób powierzchnię inicjacji rozpuszczania wewnętrznego rdzenia, to jest rozpuszczania czynnego leku.
Bardziej złożoną postać dawkowaną opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5178867. Opisano tam postacie dawkowane z rdzeniem zawierającym lek, przy czym rdzeń powleczono półprzepuszczalną ścianką (utrzymującą fizyczną spójność podczas okresu trwania postaci dawkowanej) z co najmniej jedną nawierconą dziurką stanowiącą miejsce uwalniania rozpuszczonego leku. Wspomniano również, iż możliwe jest naniesienie warstwy powłoczki jelitowej w celu ograniczenia uwalniania leku w żołądku i umożliwienia uwalniania tego leku w jelicie cienkim.
Wytwarzanie takiej postaci dawkowanej jest bardziej złożone niż wytwarzanie jednostki matrycowej. Nie odnaleziono w literaturze szczegółowego opisu gotowej postaci dawkowanej zawierającej związek będący inhibitorem pompy protonowej i przeprowadzanych badań takiej postaci dawkowanej, która zapewniałaby możliwość zapobiegania penetracji kwaśnego płynu żołądkowego przez błonę półprzepuszczalną i dostarczenia substancji czynnej w stanie nienaruszonym do miejsca absorpcji.
Żadna z tych postaci dawkowanych nie stanowi łatwej do wytworzenia matrycowej postaci dawkowanej chroniącej substancję wrażliwą na działanie kwasu, taką jak inhibitor pompy protonowej, przed rozpadem zachodzącym w wyniku kontaktu z środowiskiem kwaśnym, takim jak środowisko w żołądku.
Zatem farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H+,K+-ATPazy, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera materiał rdzeniowy z hydrofilową lub hydrofobową matrycą zapewniającą przedłużone uwalnianie inhibitora H+,K+-ATPazy przez minimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz z inhibitorem H+,K+-ATPazy, przy czym ten inhibitor H+,K+-ATPazy jest związkiem o wzorze I, jego zasadową solą, jednym z jego pojedynczych enancjomerów lub zasadową solą jednego z pojedynczych enancjomerów związku o wzorze I
PL 193 776 B1 ο
II
Het—X—S—Hetj
w którym Het1 oznacza lub
I
X oznacza lub , gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pierścieniu podstawiony przez R6-R9 może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnych podstawników; R1, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, grupę alkilotio, alkoksyalkoksyl, grupę dialkiloaminową, grupę piperydynową, grupę morfolinową, atom chlorowca, fenyl i fenyloalkoksyl; R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aryloalkil; R6' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R6-R9 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl, alkokskarbonyl, oksazolinyl i trifluoroalkil, albo sąsiadujące grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione; R10 oznacza atom wodoru albo razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy, a R11 i R12 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca i alkil.
Korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, która jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawiera związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, enancjomer (-)-omeprazolu i zasadową sól enancjomeru (-)-omeprazolu, przy czym korzystną solą zasadową jest sól magnezowa.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, która jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawiera związek wybrany z grupy obejmującej lansoprazol, pantoprazol, ich sole zasadowe, ich pojedyncze enancjomery i zasadowe sole tych związków.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której na materiał rdzeniowy jest naniesiona warstwa rozdzielająca, pod warstwę powłoczki jelitowej.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której materiał rdzeniowy dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której materiał rdzeniowy dodatkowo zawiera dodatki zasadowe.
PL 193 776 B1
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której materiał rdzeniowy zawiera ziarno z naniesioną nań warstwą inhibitora H+,K+-ATPazy i hydrofilową lub hydrofobową matrycą oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której materiał rdzeniowy tworzy mikrośrodowisko wokół inhibitora H+,K+-ATPazy o pH nie niższym niż 7.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, w której matryca hydrofilowa zawiera polimer hydrofilowy wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, politlenki etylenu, poliwinylopirolidon, polialkohole winylowe, tragakant i ksantan oraz ich mieszaniny, a zwłaszcza polimer hydrofilowy, który stanowi hydroksypropylometyloceluloza.
W powyższej postaci dawkowanej według wynalazku korzystnie matryca hydrofilowa dodatkowo zawiera środek wypełniający, taki jak glinokrzemian sodu.
W powyższych postaciach korzystnie matryca hydrofobowa zawiera polimer hydrofobowy i środek hydrofobizujący, przy czym środek hydrofobizujący jest wybrany z grupy obejmującej cetanol, alkohol cetostearylowy, palmitynian cetylu, woski, takie jak wosk karnauba, parafinę, stearynian magnezu, stearylofumaran sodu oraz średnio- lub długołańcuchowe estry glicerolu, osobno lub łącznie w mieszaninach.
W powyższej postaci dawkowanej według wynalazku korzystnie polimer hydrofobowy jest wybrany z grupy obejmującej polichlorek winylu, etylocelulozę, polioctan winylu i kopolimery kwasu akrylowego.
W powyższej postaci dawkowanej według wynalazku korzystnie matryca hydrofobowa dodatkowo zawiera słabo rozpuszczalny lub gorzej rozpuszczalny składnik wybrany z grupy obejmującej glinokrzemian sodu, fosforan wapnia, aerosil, ditlenek tytanu i węglany magnezu.
Inną korzystną postać dawkowaną według wynalazku stanowi postać, która jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawiera sól magnezową enancjomeru (-)-omeprazolu.
Ponadto wynalazek dotyczy określonej powyżej farmaceutycznej postaci dawkowanej z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H+,K+-ATPazy, do stosowania w terapii.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonej powyżej postaci dawkowanej z powłoczką jelitową zawierającej inhibitor H+,K+-ATPazy i hydrofilową lub hydrofobową matrycę zapewniającą przedłużone uwalnianie inhibitora H+,K+-ATPazy przez minimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, który obejmuje następujące etapy:
a) formuje się materiał rdzeniowy zawierający inhibitor H+,K+-ATPazy i matrycę hydrofilową lub hydrofobową oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę,
b) na ten materiał rdzeniowy ewentualnie nanosi się warstwę rozdzielającą i
c) na materiał rdzeniowy z etapu a) lub b) nanosi się warstwę powłoczki jelitowej.
Wynalazek stanowi rozwiązanie problemu związanego z poszukiwaniem uproszczonego sposobu wytwarzania postaci dawkowanych o przedłużonym uwalnianiu zawierających wrażliwy na działanie kwasów inhibitor H+,K+-ATPazy, taki jak omeprazol lub inny inhibitor pompy protonowej.
Specyficznym problemem związanym z farmaceutycznymi postaciami dawkowanymi odpowiednimi dla inhibitora H+,K+-ATPazy jest to, że produkt z powłoczką jelitową musi spełniać pewne wymagania pod względem odporności na działanie soku żołądkowego wymienione w farmakopei amerykańskiej (wydanie 23). Jeden z wymogów stanowi, że taka postać dawkowana musi być chroniona przez powłoczkę jelitową w celu zapewnienia bezpiecznego dostarczenia leku w stanie nienaruszonym do właściwego miejsca w obrębie przewodu żołądkowe-jelitowego, skąd może być absorbowana.
Zgodnie z wynalazkiem przedłużony profil stężenia zapewnia jednokrotne dobowe podanie postaci dawkowanej z powłoczką jelitową uwalniającej inhibitor pompy protonowej podczas dłuższego okresu czasu w minimalnym czasie 2 godzin i maksymalnym czasie 12 godzin. Zatem cała dawka powinna być dostarczona w ciągu 2 godzin lub maksymalnie w ciągu 12 godzin. Działanie terapeutyczne omeprazolu i podobnych substancji może być zwiększone dzięki zapewnieniu wydłużonego w czasie profilu stężenia w osoczu oraz dzięki dostarczeniu postaci dawkowanej przeznaczonej do podawania raz dziennie.
Zastosowanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku pozwala na uzyskanie poprawy dyscypliny pacjentów w stosunku do reżimu podawania polegającym na sukcesywnym podawaniu dwu lub większej liczby dawek jednostkowych dziennie.
PL 193 776 B1
Postacie dawkowane pozwalające na uzyskanie wydłużonego w czasie uwalniania według wynalazku stanowią jednostki w postaci tabletek z powłoczką jelitową. Alternatywnie tymi jednostkami są peletki z powłoczką jelitową, którymi to peletkami napełnia się kapsułkę lub które wraz z zaróbkami przeznaczonymi dla tabletek sprasowuje się w wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną.
Poszczególnym jednostkom, to jest tabletkom lub peletkom, można nadawać postać zawierającą:
- materiał rdzeniowy, ewentualnie naniesiony warstwowo na ziarno/kulkę, którego materiał stanowi matryca hydrofilowa lub hydrofobowa zawierająca czynny lek i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, i
- ewentualną otaczającą materiał rdzeniowy warstwę rozdzielającą, i wreszcie
- warstwę powłoczki jelitowej.
Materiał rdzeniowy
Materiał rdzeniowy dla powyższych jednostek, to jest tabletek lub poszczególnych peletek, może być konstruowany według różnych zasad. Materiał rdzeniowy może być jednorodny lub niejednorodny.
I) Jednorodny materiał rdzeniowy
Gdy materiał rdzeniowy jest jednorodny, w tym materiale rdzenia występuje równomierny rozkład substancji czynnej.
Substancję czynną miesza się z substancjami tworzącymi hydrofilową lub hydrofobową matrycę i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami. Materiał rdzeniowy powinien być wolny od substancji kwasowych. Tak więc hydrofilowa lub matryca hydrofobowa w połączeniu z innym materiałem rdzenia nie może powodować reakcji z wytworzeniem kwasu, co byłoby szkodliwe dla związku będącego inhibitorem pompy protonowej wrażliwym na działanie kwasu. Mikrośrodowisko wokół wrażliwego na kwas związku będącego inhibitorem pompy protonowej podczas absorpcji wody przez cząstki rdzeniowego lub podczas dodawania niewielkich ilości wody do tej mieszaniny korzystnie powinno mieć odczyn o wartości pH nie niższej niż 7, a korzystniej nie niższej niż 8.
Substancję czynną można mieszać z dodatkowymi składnikami w celu uzyskania właściwości korzystnych z punktu widzenia manipulowania i przetwórstwa oraz dla odpowiedniego stężenia substancji czynnej w końcowej mieszaninie. Takimi składnikami mogą być środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, środki zwilżające, środki poślizgowe, środki wypełniające, dodatki alkalizujące lub inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, jako takie lub w mieszaninach.
Materiał rdzeniowy można wytwarzać poprzez bezpośrednie sprasowywanie zmieszanych składników lub poprzez granulację składników, a następnie sprasowywanie wysuszonego zgranulowanego materiału.
W przypadku zastosowania bezpośredniego sprasowywania, składniki miesza się i sprasowywuje z użyciem zwykłych urządzeń do sprasowywania w tabletki.
Literatura dostarcza wiele znanych alternatywnych sposobów prowadzenia procesu granulacji, metodami granulacji na sucho, takich jak granulacja z prasowaniem pomiędzy dwoma walcami dociskanymi (Chilsonator), i granulacji na mokro z użyciem roztworów granulujących z dodatkiem i bez dodatku środków wiążących. Jedną z odmian granulacji na mokro jest granulacja z rozpylaniem w złożu fluidalnym.
W celu sporządzenia roztworów granulujących do granulacji na mokro można stosować rozpuszczalniki organiczne, roztwory wodne lub czystą wodę. Ze względu na konieczność ochrony środowiska korzystne jest stosowanie czystej wody. Jednakże, przez wzgląd na niektóre substancje stosowane jako składniki matrycy hydrofilowej, właściwości techniczne wytworzonych granulek mogą okazać się lepsze przy stosowaniu rozpuszczalników organicznych, takich jak alkohole, co jest szczególnie zauważalne przy stosowaniu hydroksypropylometyloceluloz jako składników matrycy.
W przypadku granulacji na mokro składników matrycy hydrofobowej korzystne jest również stosowanie rozpuszczalników alkoholowych. Jako środki wiążące w przypadku takiego rozwiązania można stosować jeden lub większą liczbę polimerów wymienionych poniżej jako polimery tworzące matrycę.
Ogólnie substancje czynne wraz z polimerami tworzącymi matrycę i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami miesza się i poddaje granulacji. Wysuszone granulki ewentualnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, a następnie sprasowywuje w tabletki z użyciem znanych urządzeń.
Wielkość wytworzonych rdzeni wynosi około 2-14 mm, korzystnie 3 -9 mm dla preparatu tabletkowego, a 0,1 -4 mm, korzystnie 0,1-2 mm dla preparatu peletkowego.
PL 193 776 B1
II) Niejednorodny materiał rdzeniowy
Alternatywnie materiał rdzeniowy może być niejednorodny i obejmować strefę wewnętrzną, np. w postaci ziarna lub kulki, nie zawierającą substancji czynnej. To ziarno lub kulka są otoczone warstwą hydrofilowej lub hydrofobowej matrycy zawierającej substancję czynną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki.
Ziarno lub kulka mogą być rozpuszczalne lub nierozpuszczalne. Alternatywnie ziarno lub kulka (strefa wewnętrzna) mogą być powleczone warstwą obojętną nanoszoną na ziarno/kulkę dla wytworzenia gładkiej powierzchni przed nałożeniem warstwy zawierającej substancję czynną i hydrofilową(-e) lub hydrofobową(-e) substancję(-e) ulegającą(-e) rozpadowi.
Nierozpuszczalne ziarna/kulki mogą obejmować różnorodne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne substancje, same lub w mieszaninach. Rozpuszczalne w wodzie ziarna /kulki mogą zawierać różnorodne sole nieorganiczne, cukry i inne substancje, same i w mieszaninach. Wielkość ziaren może wynosić około 0,1 -2 mm. Ziarna pokryte warstwą matrycy zawierającej substancję czynną można wytwarzać przez nanoszenie warstw proszku lub warstw roztworu/zawiesiny z użyciem np. urządzeń do granulacji lub urządzeń do powlekania/nanoszenia warstw drogą rozpylania.
Farmaceutycznie dopuszczalne dodatki
Środki wiążące do stosowania w matrycy hydrofilowej można wybrać spośród zdolnych do rozpadu hydrofilowych matryc wymienionych poniżej, a ponadto spośród cukrów, poliwinylopirolidonu, skrobi i żelatyny.
Środki wiążące do stosowania w hydrofobowej można wybrać spośród zdolnych do rozpadu matryc hydrofobowych wymienionych poniżej.
Niżej wymienione składniki są odpowiednie jako dodatki zarówno do matrycy hydrofilowej, jak i matrycy hydrofobowej.
Odpowiednie dodatki alkalizujące można wybrać, ale nie wyłącznie, z grupy obejmującej takie substancje jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; współstrącane wodorotlenek glinu/dwuwęglan sodu; substancje zwykle stosowane w kompozycjach zobojętniających kwasy, takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu lub substancje złożone, takie jak Al2OąMgOOO2S2H2O, (Mg2Al2(OH)16CO3SH2O), MgOAl2Oą2SiO2^nH2O lub podobne związki; substancje organiczne buforujące pH, takie jak tri(hydroksymetylo)aminometan, podstawowe aminokwasy, takie jak arginina, oraz ich sole lub inne podobne, farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące pH.
Odpowiednie środki powierzchniowo czynne można wybrać z grupy obejmującej farmaceutycznie dopuszczalne niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak polisorbat 80, lub jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak np. laurylosiarczan sodu.
Środkami zwilżającymi mogą być np. stearynian magnezu, stearylofumaran sodu (Pruv™) i palmitynian cetylu.
Środkami wypełniającymi są np. glinokrzemian sodowy, laktoza, fosforan wapnia i inne.
Środkami poślizgowymi sąnp. talk i aerosil.
Jeślijesttowskazane,możnadodaćantyutleniaczy.
Substancjaczynna
Związkami będącymi przedmiotem zainteresowania w odniesieniu do nowych postaci dawkowanych o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku są związki o podanym powyżej ogólnym wzorze I, ich sole zasadowe, ich poszczególne enancjomery lub sole zasadowe ich poszczególnych enancjomerów.
Przykładowymi szczególnie korzystnymi związkami objętymi wzorem (I) są
PL 193 776 B1
PL 193 776 B1
Związki odpowiednie do stosowania w środkach o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można stosować w postaci obojętnej lub w postaci soli zasadowej, takiej jak np. Mg2+, Ca2+, Na+ + 2+ lub K+, a korzystnie soli Mg2+. Związki te można również stosować w postaci jednego z ich poszczególnych enancjomerów lub soli zasadowej danego enancjomeru.
Korzystnymi związkami dla doustnych środków farmaceutycznych według wynalazku są omeprazol, sól magnezowa omeprazolu lub sól magnezowa (-)-enancjomeru omeprazolu. Zarówno omeprazol i podobne substancje, jak i ich preparaty opisano w EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977, WO 94/27988, które włączono do opisu w całości jako źródła literaturowe.
Powyższe związki są podatne na rozkład/przemiany w środowisku kwaśnym i obojętnym. Ogólnie rozkład katalizowany jest przez kwasowe związki reagujące i związki czynne stabilizuje się zasadowymi związkami reagującymi. Istnieją różne znane ze stanu techniki preparaty warstwowe z powłoczką jelitową zawierające zarówno, omeprazol jak i inne inhibitory pompy protonowej, patrz np. zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4853230, oraz publikacje nr WO 95/01783 i WO 96/01623. Szczególnie w tej ostatniej publikacji opisano alternatywne sposoby wytwarzania warstwowych peletek z powłoczką jelitową zawierających omeprazol i podobne związki. Patenty te włączono do opisu w całości jako źródła literaturowe.
Matryca hydrofilowa
Substancja czynna, to znaczy lek, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, jest wprowadzona do polimeru hydrofilowego. Jak już wspomniano powyżej odpowiednimi polimerami hydrofilowymi są np. hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, politlenki etylenu, polialkohole winylowe, tragakant i ksantan. Polimery te można stosować osobno lub razem w mieszaninach.
Zawartość polimeru hydrofilowego w matrycy korzystnie wynosi 15-80% (w przeliczeniu na masę jednostkową), a polimer lub polimery hydrofilowe są wybrane spośród tych wymienionych powyżej.
Oprócz wspomnianej powyżej hydroksypropylometylocelulozy innymi szczególnie korzystnymi polimerami w jednostce z matrycą hydrofilową są politlenki etylenu.
Korzystnymi zaróbkami obecnymi w matrycy są środki wypełniające pozwalające na uzyskanie dobrych właściwości technicznych związanych z tabletkowaniem, to jest glinokrzemian sodu, mannitol lub fosforan wapnia (Emcompress™). Korzystna matryca zawiera 15 - 60% (wagowo, w przeliczeniu na masę jednostkową) polimeru hydrofilowego wybranego spośród wyżej wymienionych i 10-60% (wagowo, w przeliczeniu na masę jednostkową) glinokrzemianu sodu lub fosforanu wapnia (Emcompress™).
PL 193 776 B1
Matryca hydrofobowa
Substancja czynna, to znaczy lek, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, jest wprowadzona do polimeru hydrofobowego. Matryca hydrofobowa zawiera środek hydrofobizujący i/lub polimer hydrofobowy. Jak wymieniono powyżej, odpowiednimi materiałami matrycy hydrofobowej są np. środki hydrofobizujące, takie jak cetanol, alkohol cetostearylowy, palmitynian cetylu, woski, takie jak wosk karnauba, parafina, stearynian magnezowy, stearylofumaran sodu i średnio- lub długołańcuchowe estry glicerolu, osobno lub w dowolnych mieszaninach.
Jak podano powyżej, polimerami hydrofobowymi są np. polichlorek winylu, etyloceluloza, polioctan winylu i kopolimery kwasu akrylowego, takie jak Eudragit RS i RL. Polimery te można stosować osobno lub razem w mieszaninach.
Jako środki wiążące w matrycy hydrofobowej można stosować polimery hydrofilowe lub hydrofobowe.
Ważne jest, aby matryca zawierała co najmniej jeden składnik rozpuszczalny w takim środowisku jak płyny jelitowe. Składnik ten rozpuszcza się, pozostawiając porowatą siatkę otwartą dla przepływu płynów rozpuszczających i rozpuszczonego leku. Tym rozpuszczalnym składnikiem może być sama substancja czynna lub inny rozpuszczalny składnik, taki jak cukier. Korzystnie zawartość rozpuszczalnego składnika wynosi nie mniej niż 2% (wagowo, w przeliczeniu na masę jednostkową) i nie więcej niż 60%.
Korzystnie matryca zawiera nie mniej niż 10% (wagowo, w przeliczeniu na masę jednostkową) i nie więcej niż 80% środka hydrofobizującego lub polimeru hydrofobowego opisanych powyżej lub dowolnych ich mieszanin.
Inna korzystna matryca jako dodatek zawiera słabo rozpuszczalny lub gorzej rozpuszczalny składnik. Takimi składnikami dodatkowymi mogą być dowolne z następujących składników: glinokrzemian sodu, fosforan wapnia, aerosil, ditlenek tytanu, węglany magnezu lub inne związki obojętne lub zasadowe, które charakteryzują się słabą rozpuszczalnością lub gorszą rozpuszczalnością, w tym przypadku w wodzie. Określenie „słaba rozpuszczalność ma znaczenie zgodne z definicją zawartą w Farmakopei Europejskiej (wydanie 3.) w rozdziale „Uwagi ogólne. Taka matryca zawiera 10-80% (wagowo, w przeliczeniu na masę jednostkową) środka hydrofobizującego lub polimeru hydrofobowego lub dowolnej ich mieszaniny, wraz z 10%-60% słabo rozpuszczalnego lub gorzej rozpuszczalnego składnika. Takim szczególnie korzystnym składnikiem jest glinokrzemian sodu.
Końcowy profil rozpuszczania można niekiedy polepszyć poprzez obróbkę cieplną jednostki hydrofobowej matrycy w krótkim okresie czasu, w temperaturze równej lub wyższej od temperatury mięknienia środków hydrofobizujących. Taką obróbkę najkorzystniej prowadzi się po zakończeniu powlekania warstwą powłoczki jelitowej.
Warstwa (warstwy) powłoczki jelitowej i warstwa (warstwy) rozdzielające
Przed naniesieniem warstwy powłoczki jelitowej na materiał rdzeniowy peletki lub tabletki można ewentualnie pokryć jedną lub większą liczbą warstw rozdzielających zawierających farmaceutyczne zaróbki, w tym ewentualnie związki zasadowe, takie jak np. związki buforujące pH. Taka warstwa rozdzielająca oddziela substancję czynną w peletkach lub tabletkach od zewnętrznej warstwy powłoczki jelitowej.
Warstwę rozdzielającą można nanosić drogą powlekania lub nawarstwiania z użyciem odpowiednich urządzeń, takich jak bęben drażerski, granulator powlekający, granulator tarczowy lub granulator fluidyzacyjny (w tym typu Wϋrstera) z użyciem wody i/lub rozpuszczalników organicznych odpowiednich do stosowania w procesie powlekania. Alternatywnie warstwę (warstwy) można nanosić drogą powlekania proszkiem lub powlekania przez prasowanie.
Odpowiednimi materiałami warstwy rozdzielającej są takie farmaceutycznie dopuszczalne związki jak np. cukier, poliglikol etylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne, stosowane oddzielnie lub w mieszaninach. Do warstwy rozdzielającej można dodać środki zmiękczające, środki barwiące, pigmenty, środki wypełniające, środki zapobiegające sklejaniu i środki antystatyczne, takie jak np. stearynian magnezu, dwutlenek tytanu, talk, substancje buforujące pH i inne.
Naniesienie dodatkowej warstwy rozdzielającej na warstwowe peletki lub tabletki może im nadawać zmienną grubość. Maksymalna grubość dodatkowej warstwy rozdzielającej jest zwykle ograniczona tylko warunkami przetwórstwa. Warstwa rozdzielająca może służyć jako bariera dyfuzyjPL 193 776 B1 na i działać jako strefa buforowania pH. Ewentualnie obecna warstwa rozdzielająca może polepszyć trwałość chemiczną substancji czynnej i/lub właściwości fizyczne postaci dawkowanej.
Ostatecznie jednostki, to jest peletki lub tabletki, są pokrywane jedną lub większą liczbą warstw powłoczki jelitowej odpowiednią techniką powlekania. Materiał warstwy powłoczki jelitowej może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie albo w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery warstwy powłoczki jelitowej można stosować jeden lub większą liczbę, osobno lub łącznie, następujących przykładowych materiałów: roztworów lub zawiesin kopolimerów kwasu metakrylowego, octanoftalanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu polioctanu winylu, octanotrimelitanu celulozy, karboksymetyloetylocelulozy, szelaku lub innego odpowiedniego polimeru (polimerów) warstwy powłoczki jelitowej.
Do warstwy powłoczki jelitowej można także wprowadzić takie dodatki jak środki dyspergujące, środki barwiące, pigmenty, dodatkowe polimery, np. poli(akrylan etylu), poli(metakrylan metylu), środki zapobiegające sklejaniu i środki zapobiegające pienieniu. Można również dodać innych związków w celu zwiększenia grubości błony i zmniejszenia dyfuzji kwaśnych soków żołądkowych do substancji wrażliwej na działanie kwasów. Grubość warstwy (warstw) powłoczki jelitowej wynosi co najmniej około 10 mm, a korzystnie ponad 20 mm. Maksymalna grubość warstwy (warstw) powłoczki jelitowej jest zwykle ograniczona tylko warunkami przetwórstwa.
Warstwy powłoczki jelitowej mogą również zawierać farmaceutycznie dopuszczalne środki zmiękczające umożliwiające otrzymanie pożądanych właściwości mechanicznych. Takimi środkami zmiękczającymi mogą być, lecz nie wyłącznie, trioctan glicerolu, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, poliglikole etylenowe, monoestry glicerolu, polisorbiniany i inne środki zmiękczające. Optymalna ilość środka zmiękczającego jest zwykle optymalizowana dla poszczególnych kompozycji, w zależności od wybranego polimeru lub polimerów, wybranego środka lub środków zmiękczających i od użytej ilości tego polimeru lub polimerów.
Powleczone powłoczką jelitową tabletki lub peletki, ewentualnie zmieszane z zaróbkami dla tabletek, umieszcza sięw kapsułkach lub sprasowuje w wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane. Sporządzone tabletki z powłoczką jelitową ewentualnie powleka się środkiem (środkami) błonotwórczymi w celu otrzymania gładkiej powierzchni tabletki, a ponadto polepszenia trwałości takiej tabletki podczas pakowania i transportu. Taka warstwa powlekająca tabletkę może ponadto zawierać takie dodatki jak środki zapobiegające sklejaniu, środki barwiące i pigmenty lub inne dodatki nadające tabletce odpowiedni wygląd.
Postacie dawkowane według wynalazku są odpowiednie do podawania doustnego. Wielkość dawki zależy od charakteru i nasilenia leczonej choroby. Wielkość dawki może również być różna w zależności od wieku, ciężaru ciała i reakcji na lek poszczególnych pacjentów. Dzieci i pacjenci z chorobami wątroby, jak też pacjenci poddawani długotrwałemu leczeniu, będą czerpali korzyści z zażywania dawek, które są nieco niższe od przeciętnych. W leczeniu innych stanów stosuje się dawki wyższe od przeciętnych. Postać dawkowana może być podawana razem z innymi postaciami dawkowanymi zawierającymi np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, substancje przeciwbakteryjne, środki stymulujące perystaltykę i/lub środki zobojętniające kwasy.
Dawkę jednostkową inhibitora pompy protonowej podaje się co najmniej raz dziennie. Doustny preparat farmaceutyczny utrzymuje przedłużone uwalnianie substancji farmaceutycznej przez minimum 2 godziny, a maksymalnie przez 12 godzin, przy czym korzystnie utrzymuje on takie działanie przez minimum 4, a maksymalnie przez 8 godzin. Taka kompozycja o przedłużonym uwalnianiu może zawierać do 500 mg substancji czynnej, korzystnie około 5-100 mg substancji czynnej, a najkorzystniej 10-80 mg.
Postać dawkowana oraz sposób wytwarzania takiej postaci zilustrowano poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające omeprazol-Mg (około 20 mg)
Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe);
Omeprazol-Mg 45
Tlenek polietylenu (masa cząsteczkowa około 4000000), Polyox® WSR 301 195
Etanol 95% (wag./obj.) 97
Powyższe proszki zmieszano w mieszalniku, a następnie jednostajnym strumieniem dodano etanolu. Masę suszono w piecu przy 50°C.
PL 193 776 B1
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 235
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 1
Mieszanie prowadzono w mieszalniku Kenwood, po czym mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 6 mm) o średniej wadze 123 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania poszczególnych tabletek analizowano z użyciem aparatu do pomiaru rozpuszczenia USP nr 2 (mieszadło łopatkowe) wyposażonego w nieruchomy koszyczek, przy 100 obrotach/minutę i w 37°C. Środowisko rozpuszczające stanowił bufor fosforanowy o pH 6,8.
Uzyskaną szybkość uwalniania (n=2) przedstawiono w poniższej tabeli:
| Czas (godziny) | Uwalnianie (% dawki) |
| 0,5 | 4-4 |
| 1 | 7-8 |
| 3 | 20-21 |
| 5 | 31-33 |
| 10 | 59-67 |
| 15 | 84-86 |
| 20 | 95-96 |
Sporządzone tabletki można następnie przetwarzać według przykładu 3 lub 4, to znaczy nanosić powłoczkę jelitową na tabletkę.
P r z y k ł a d 2
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 32 mg) Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
Sól Mg S-omeprazolu 300
Hydroksypropylometyloceluloza, (50 mPa^s) 80
Etanol 95% (wag./obj.) 356
Poliwinylopirolidon K-90 40
Powyższe proszki zmieszano w mieszalniku, a następnie jednostajnym strumieniem dodano etanolu. Masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 380
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 4
Mieszanie prowadzono w mieszalniku Kenwood, po czym mieszaninę sprasowano w tabletki o średnicy 7 mm) o średniej wadze 175 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Sporządzone tabletki można następnie przetwarzać według przykładu 3 lub 4, to znaczy nanosić powłoczkę jelitową na tabletkę.
P r z y k ł a d 3
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 32 mg)
Tabletki z przykładu 2 powleczono najpierw w aparacie do powlekania w warstwie fluidalnej warstwą rozdzielającą z zawiesiny powlekającej o następującym składzie:
EtOH 99,5% (wag./obj.) 85 części wag.
Woda oczyszczona 85 części wag.
Hydroksypropylometyloceluloza (6 mPa^s) 10 części wag.
Talk, rozdrobniony 2 części wag.
Suma: 182 części
PL 193 776 B1
Przetworzono 200 gramów tabletek, prowadząc powlekanie do otrzymania średniej masy tabletki wynoszącego 181 mg.
Tabletki powleczone warstwą rozdzielającą powleczono warstwą powłoczki jelitowej z użyciem urządzenia stosowanego we wcześniejszym etapie powlekania.
Zastosowano zawiesinę powlekającą o następującym składzie:
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP-55®) 19 części wag.
Cetanol 1 część wag.
Aceton 182 części wag.
Etanol (95% wag./obj.) 78 części wag.
Suma: 280 części
Przetworzono 100 gramów tabletek powleczonych warstwą powłoki rozdzielającej, po czym powlekanie kontynuowano do otrzymania średniej masy tabletki wynoszącej 194 mg.
Tabletki wystawiano na działanie 0,1M roztworu HCl przez 2 godziny. Oznaczona odporność na kwasy wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 4
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 32 mg)
Tabletki z przykładu 2 powleczono bezpośrednio warstwą powłoczki jelitowej w aparacie do powlekania w złożu fluidalnym.
Zastosowano roztwór powlekający o następującym składzie:
Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP-55®) 19 części wag.
Cetanol 1 część wag.
Aceton 182 części wag.
Etanol (95% wag./obj.) 78 części wag.
Suma: 280 części
Przetworzono 100 gramów tabletek, przy czym powlekanie kontynuowano do otrzymania średniej masy tabletki wynoszącej 187 mg.
Tabletki wystawiano na działanie 0,1M roztworu HCl przez 2 godziny. Oznaczona odporność na kwasy wynosiła 99%.
P r z y k ł a d 5
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sólMg S-omeprazolu (około 45 mg)
Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
Sól Mg S-omeprazolu 45
Politlenek etylenu (masa cząsteczkowa 4000000), Polyox® WSR 301 145
Glinokrzemian sodowy 50
Propylogalusan 0,1
Etanol 99,5% (wag./obj.) 140
Powyższe proszki zmieszano i w mieszalniku zwilżono etanolem, a następnie masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 232
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 1
Składniki zmieszano, a mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 10 mm) o średniej wadze 241 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania mierzono jak w przykładzie 1.
Uzyskaną szybkość rozpuszczania (n=2) przedstawiono w poniższej tabeli:
PL 193 776 B1
| Czas (godziny) | Uwolnienie (% dawki) |
| 2 | 16-16 |
| 4 | 29-29 |
| 6 | 41-42 |
| 8 | 53-54 |
| 10 | 65-66 |
| 12 | 76-78 |
| 14 | 88-88 |
| 16 | 95-96 |
| 18 | 100-100 |
| 20 | 109-109*) |
*) Uwaga: uwolnienie całości dawki
P r z y k ł a d 6
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 45 mg)
Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
Sól Mg S-omeprazolu 45
Politlenek etylenu (masa cząsteczkowa około 4000000), Polyox® WSR 301 72,5
Politlenek etylenu (masa cząsteczkowa około 100000), Polyox® WSR N10 72,5
Glinokrzemian sodowy 50
Propylogalusan 0,1
Etanol 99,5% (wag./obj.) 140
Powyższe proszki zmieszano i w mieszalniku zwilżono etanolem, a następnie masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 234
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 1
Składniki zmieszano, a mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 10 mm) o średniej wadze 241 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania mierzono jak w przykładzie 1. Uzyskaną szybkość rozpuszczania (n=2) przedstawiono w poniższej tabeli:
| Czas (godziny) | Uwolnienie (% dawki) |
| 2 | 14-14 |
| 4 | 29-29 |
| 6 | 44-47 |
| 8 | 60-65 |
| 10 | 73-78 |
| 12 | 87-89 |
| 14 | 99-102 |
| 16 | 101-102*) |
| 18 | 101-105*) |
*) Uwaga: uwolnienie całości dawki
PL 193 776 B1
P r z y k ł a d 7
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 45 mg) Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
SólMgS-omeprazolu 45
Politleneketylenu(masacząsteczkowa100000), Polyox®WSRN10 145
Glinokrzemiansodowy 50
Propylogalusan 0,1
Etanol 99,5% (wag./obj.) 140
Powyższe proszki zmieszano i w mieszalniku zwilżono etanolem, a następnie masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 229
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 1
Składniki zmieszano, a mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 10 mm) o średniej wadze 241 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania mierzono jak w przykładzie 1. Uzyskaną szybkość rozpuszczania (n=2) przedstawiono w poniższej tabeli:
| Czas (godziny) | Uwolnienie (% dawki) |
| 2 | 67-68 |
| 4 | 107-110*) |
| 6 | 107-111*) |
*) Uwaga: uwolnienie całości dawki
P r z y k ł a d 8
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg omeprazolu (około 45 mg) Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
SólMgomeprazolu 80
Hydroksypropylometyloceluloza (50 mPa^s) 300
Poliwinylopirolidon K-90 40
Etanol99,5%(wag./obj.) 400
Poliwinylopirolidon (PVP) rozpuszczono w alkoholu. Pozostałe dwa składniki zmieszano i w mieszalniku zwilżono roztworem PVP. Następnie otrzymaną masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 412
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 4
Składniki zmieszano, a mieszaninę sprasowano w tabletki (9 mm średnicy) o średniej masie 265 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
P r z y k ł a d 9
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 45 mg)
Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
SólMgS-omeprazolu 74
Hydroksypropylometyloceluloza (50 mPa^s) 210
Hydroksypropylometyloceluloza (10000 mPa^s) 90
Poliwinylopirolidon K-90 40
Etanol 99,5% (wag./obj.) 400
Poliwinylopirolidon (PVP) rozpuszczono w alkoholu. Pozostałe dwa składniki zmieszano i w mieszalniku zwilżono roztworem PVP. Następnie otrzymaną masę suszono w piecu przy 50°C.
PL 193 776 B1
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 378
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 4
Mieszanie prowadzono w mieszalniku, po czym mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 9mm) o średniej masie 261mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania mierzono w buforze fosforanowym o pH 6,8, jak to opisano w przykładzie 1. Uzyskaną szybkość rozpuszczania (n=6) przedstawiono w poniższej tabeli:
| Czas (godziny) | Średnie (minimalne-maksymalne) uwolnienie (% dawki nominalnej) |
| 1 | 8 (8-8) |
| 2 | 16 (16-17) |
| 3 | 26 (25-27) |
| 4 | 35 (34-36) |
| 6 | 54 (52-56) |
| 8 | 72 (70-75) |
| 10 | 86 (83-91) |
| 12 | 92 (90-99) |
P r z y k ł a d 10
Tabletki matrycowe o przedłużonym uwalnianiu zawierające sól Mg S-omeprazolu (około 55 mg) Sporządzono granulki na rdzenie tabletek o następującym składzie (części wagowe):
Sól Mg S-omeprazolu 40
Polialkohol winylowy masa cząsteczkowa 22000, stopień hydrolizy 97,5-99,5% 160
Poliwinylopirolidon K-90 14
Etanol 99,5% (wag./obj.) 49
Poliwinylopirolidon (PVP) rozpuszczono w alkoholu. Pozostałe dwa składniki zmieszano i w mieszalniku zwilżono roztworem PVP. Następnie otrzymaną masę suszono w piecu przy 50°C.
Po zmieleniu w młynie wibracyjnym z użyciem sita o wielkości oczek 1,0 mm otrzymane granulki zmieszano ze środkiem zwilżającym stosowanym do tabletek według poniższej receptury (części wagowe):
Granulki na rdzenie tabletek 215
Stearylofumaran sodu (Pruv®) 2
Składniki zmieszano, a następnie mieszaninę sprasowano w tabletki (o średnicy 9 mm) o średniej wadze 310 mg w jednostemplowej tabletkarce (Diaf).
Szybkość rozpuszczania mierzono w buforze fosforanowym pH 6,8 jak opisano w przykładzie 1. Uzyskaną szybkość rozpuszczania (n=2) przedstawiono w poniższej tabeli:
| Czas (godziny) | Średnie (minimalne-maksymalne) uwolnienie w % (dawki zawartej w tabletce) |
| 1 | 5(5-5) |
| 2 | 15 (15-15) |
| 4 | 24 (23-24) |
| 6 | 31(30-32) |
| 8 | 38 (37-39) |
| 10 | 44 (43-45) |
| 12 | 50 (49-50) |
| 14 | 55 (55-56) |
PL 193 776 B1
Claims (18)
1. Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H+,K+-ATPazy, znamienna tym, że zawiera materiał rdzeniowy z hydrofilową lub hydrofobową matrycą zapewniającą przedłużone uwalnianie inhibitora H+,K+-ATPazy przez minimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz z inhibitorem H+,K+-ATPazy, przy czym ten inhibitor H+,K+-ATPazy jest związkiem o wzorze I, jego zasadową solą, jednym z jego pojedynczych enancjomerów lub zasadową solą jednego z pojedynczych enancjomerów związku o wzorze I w którym Het1 oznacza lub
X oznacza lub , gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pierścieniu podstawiony przez R6-R9 może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnych podstawników; R1, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, grupę alkilotio, alkoksyalkoksyl, grupę dialkiloaminową, grupę piperydynową, grupę morfolinową, atom chlorowca, fenyl i fenyloalkoksyl; R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aryloalkil; R6' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R6-R9 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolinyl i trifluoroalkil, albo sąsiadujące grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione; R10 oznacza atom wodoru albo razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy, a R11 i R12 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca i alkil.
2. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawiera związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól zasadową omeprazolu, enancjomer (-)-omeprazolu i zasadową sól enancjomeru (-)-omeprazolu.
PL 193 776 B1
3. Postać dawkowana według zastrz. 2, znamienna tym, że sól zasadową stanowi sól magnezowa.
4. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawiera związek wybrany z grupy obejmującej lansoprazol, pantoprazol, ich sole zasadowe, ich pojedyncze enancjomery i zasadowe sole tych związków.
5. Postać dawkowana według zastrz 1, znamienna tym, że na materiał rdzeniowy jest naniesiona warstwa rozdzielająca, pod warstwę powłoczki jelitowej.
6. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzeniowy dodatkowo zawierafarmaceutyczniedopuszczalnezaróbki.
7. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzeniowy dodatkowo zawiera dodatki zasadowe.
8. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzeniowy zawiera ziarno z naniesioną nań warstwą inhibitora H+,K+-ATPazy i hydrofilowąlubhydrofobowąmatrycąorazewentualniefarmaceutyczniedopuszczalnązaróbkę.
9. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzeniowy tworzy mikrośrodowisko wokół inhibitora H+,K+-ATPazy o pH nie niższym niż 7.
10. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca hydrofilowa zawiera polimer hydrofilowy wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, politlenki etylenu, poliwinylopirolidon, polialkohole winylowe, tragakant i ksantan oraz ich mieszaniny.
11. Postać dawkowana według zastrz. 10, znamienna tym, że polimer hydrofilowy stanowi hydroksypropylometyloceluloza.
12. Postać dawkowana według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że matryca hydrofilowa dodatkowo zawiera środek wypełniający, taki jak glinokrzemian sodu.
13. Postać dawkowana według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienna tym, że matryca hydrofobowa zawiera polimer hydrofobowy i środek hydrofobizujący, przy czym środek hydrofobizującyjest wybrany z grupy obejmującej cetanol, alkohol cetostearylowy, palmitynian cetylu, woski, takie jak wosk karnauba, parafinę, stearynian magnezu, stearylofumaran sodu oraz średnio- lub długołańcuchowe estry glicerolu, osobno lub łącznie w mieszaninach.
14. Postać dawkowana według zastrz. 13, znamienna tym, że polimer hydrofobowy jest wybranyzgrupyobejmującejpolichlorekwinylu,etylocelulozę,polioctanwinyluikopolimerykwasuakrylowego.
15. Postać dawkowana według zastrz. 13, znamienna tym, żematryca hydrofobowa dodatkowo zawiera słabo rozpuszczalny lub gorzej rozpuszczalny składnik wybrany z grupy obejmującej glinokrzemiansodu,fosforanwapnia,aerosil,ditlenektytanuiwęglanymagnezu.
16. Postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor H+,K+-ATPazy zawierasólmagnezowąenancjomeru (-)-omeprazolu.
17. Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczkąjelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitoraH+, K+-ATPazy, określona w zastrz. 1, do stosowania w terapii.
18. Sposób wytwarzania postaci dawkowanej z powłoczkąjelitową określonej w zastrz. 1 zawierającej inhibitor H+,K+-ATPazy i hydrofilową lub hydrofobową matrycę zapewniającą przedłużone uwalnianie inhibitora H+,K+-ATPazy przezminimum 2 godziny, a maksimum 12 godzin, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) formuje się materiał rdzeniowy zawierający inhibitorH+,K+-ATPazy i matrycę hydrofilową lub hydrofobowąorazewentualniefarmaceutyczniedopuszczalnązaróbkę,
b) natenmateriałrdzeniowyewentualnienanosisięwarstwęrozdzielającąi
c) namateriałrdzeniowyzetapua)lubb)nanosisię warstwę powłoczki jelitowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704869A SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | New pharmaceutical formulaton II |
| PCT/SE1998/002368 WO1999032091A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Oral pharmaceutical extended release dosage form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341428A1 PL341428A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL193776B1 true PL193776B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=20409571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98341428A PL193776B1 (pl) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Farmaceutyczna postać dawkowana z powłoczką jelitową o przedłużonym uwalnianiu inhibitora H, K-ATPazy, jej zastosowanie i sposób wytwarzania |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6605303B1 (pl) |
| EP (1) | EP1043976B1 (pl) |
| JP (1) | JP4865945B2 (pl) |
| KR (2) | KR20060097069A (pl) |
| CN (1) | CN1171582C (pl) |
| AR (1) | AR017201A1 (pl) |
| AT (1) | ATE312602T1 (pl) |
| AU (1) | AU759634B2 (pl) |
| BG (1) | BG65028B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814378A (pl) |
| CA (1) | CA2315261C (pl) |
| CY (1) | CY1106072T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299228B6 (pl) |
| DE (1) | DE69832816T2 (pl) |
| DK (1) | DK1043976T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2685A1 (pl) |
| EE (1) | EE04901B1 (pl) |
| ES (1) | ES2252875T3 (pl) |
| HK (1) | HK1034455A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000380B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0101437A3 (pl) |
| IL (2) | IL136827A0 (pl) |
| IS (1) | IS5524A (pl) |
| MA (1) | MA26576A1 (pl) |
| MY (1) | MY126555A (pl) |
| NO (1) | NO20003218L (pl) |
| NZ (1) | NZ505127A (pl) |
| PL (1) | PL193776B1 (pl) |
| RU (1) | RU2214232C2 (pl) |
| SA (1) | SA99191077B1 (pl) |
| SE (1) | SE9704869D0 (pl) |
| SK (1) | SK284988B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN98229A1 (pl) |
| TR (1) | TR200001981T2 (pl) |
| TW (1) | TWI249410B (pl) |
| UA (1) | UA69397C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999032091A1 (pl) |
| YU (1) | YU36700A (pl) |
| ZA (1) | ZA9811239B (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL186605B1 (pl) * | 1995-09-21 | 2004-01-30 | Pharma Pass Llc | Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| WO1999029320A1 (en) | 1997-12-08 | 1999-06-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel administration form comprising an acid-labile active compound |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| CN100335040C (zh) * | 2000-12-07 | 2007-09-05 | 奥坦纳医药公司 | 含有酸敏感型活性成分的快速崩解片剂 |
| JP4848101B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2011-12-28 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 徐放性マイクロペレット |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| KR20050065550A (ko) | 2002-09-26 | 2005-06-29 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 약물 흡수성 개선제 |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| JP4493970B2 (ja) * | 2002-10-16 | 2010-06-30 | 武田薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JP4933033B2 (ja) * | 2003-03-17 | 2012-05-16 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
| EP1607088B1 (en) | 2003-03-17 | 2019-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| FR2861990B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
| EP1768668A2 (en) * | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| WO2006082523A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical sustained release composition of metformin |
| KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
| DE102005060393A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung |
| SG184754A1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-10-30 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release solid preparation |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| WO2008112388A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Drugtech Corporation | Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals |
| US8173158B2 (en) * | 2007-10-12 | 2012-05-08 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| US12011423B2 (en) | 2007-11-06 | 2024-06-18 | Foraviset Ltd. | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders |
| WO2010103365A2 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sustained release composition of therapeutic agent |
| US20140127296A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Kenneth John Tibbs | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
| MX368536B (es) | 2013-02-13 | 2019-10-07 | Redhill Biopharma Ltd | Composicion farmaceutica para el tratamiento de helicobacter pylori. |
| CN104721185A (zh) * | 2013-12-21 | 2015-06-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种提高埃索美拉唑钠稳定性的方法 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US10729735B1 (en) | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
| US11878011B2 (en) | 2020-05-07 | 2024-01-23 | Redhill Biopharma Ltd. | Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US5229181A (en) * | 1990-10-30 | 1993-07-20 | Amber Technologies | Tubular knit cleanroom wiper |
| TW209174B (pl) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
| DK0661045T3 (da) * | 1992-09-18 | 2002-10-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| JPH07330629A (ja) * | 1994-06-02 | 1995-12-19 | Nippon Shokubai Co Ltd | 徐放性製剤 |
| ATE414509T1 (de) * | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| BR9508261A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-12-23 | Astra Ab | Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6132768A (en) | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| WO1997047285A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US7016717B2 (en) * | 2002-07-05 | 2006-03-21 | The Regents Of The University Of California | Near-infrared spectroscopic tissue imaging for medical applications |
| ITPD20050230A1 (it) * | 2005-07-28 | 2007-01-29 | Marcato Spa | Macchina ad uso domestico per la estrusione di paste alimentari fresche |
-
1997
- 1997-12-22 SE SE9704869A patent/SE9704869D0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 ZA ZA9811239A patent/ZA9811239B/xx unknown
- 1998-12-09 TW TW087120440A patent/TWI249410B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 AR ARP980106244A patent/AR017201A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 MA MA25383A patent/MA26576A1/fr unknown
- 1998-12-16 TN TNTNSN98229A patent/TNSN98229A1/fr unknown
- 1998-12-16 DZ DZ980295A patent/DZ2685A1/xx active
- 1998-12-17 WO PCT/SE1998/002368 patent/WO1999032091A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 DK DK98964631T patent/DK1043976T3/da active
- 1998-12-17 PL PL98341428A patent/PL193776B1/pl unknown
- 1998-12-17 JP JP2000525083A patent/JP4865945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 CN CNB988136163A patent/CN1171582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 AU AU19912/99A patent/AU759634B2/en not_active Ceased
- 1998-12-17 CZ CZ20002314A patent/CZ299228B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 HU HU0101437A patent/HUP0101437A3/hu unknown
- 1998-12-17 US US09/555,744 patent/US6605303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 CA CA002315261A patent/CA2315261C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 BR BR9814378-6A patent/BR9814378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 IL IL13682798A patent/IL136827A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 KR KR1020067016717A patent/KR20060097069A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 DE DE69832816T patent/DE69832816T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 EP EP98964631A patent/EP1043976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 KR KR1020007006908A patent/KR100755154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 TR TR2000/01981T patent/TR200001981T2/xx unknown
- 1998-12-17 AT AT98964631T patent/ATE312602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 RU RU2000116011/14A patent/RU2214232C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 UA UA2000063360A patent/UA69397C2/uk unknown
- 1998-12-17 SK SK807-2000A patent/SK284988B6/sk unknown
- 1998-12-17 EE EEP200000383A patent/EE04901B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 ES ES98964631T patent/ES2252875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 NZ NZ505127A patent/NZ505127A/xx unknown
- 1998-12-17 YU YU36700A patent/YU36700A/sh unknown
- 1998-12-21 MY MYPI98005796A patent/MY126555A/en unknown
-
1999
- 1999-02-17 SA SA99191077A patent/SA99191077B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-08 IS IS5524A patent/IS5524A/is unknown
- 2000-06-08 HR HR20000380A patent/HRP20000380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 IL IL136827A patent/IL136827A/en unknown
- 2000-06-21 NO NO20003218A patent/NO20003218L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-17 BG BG104620A patent/BG65028B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-19 HK HK01105069A patent/HK1034455A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100346T patent/CY1106072T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100755154B1 (ko) | 경구용 제약학적 서방형 투여 제형 | |
| KR100616027B1 (ko) | 경구용 제약학적 펄스 방출형 투여 제형 | |
| EP0814783B1 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| CA2214033C (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| AU1324197A (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| US20090280175A1 (en) | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets | |
| US20090280173A1 (en) | Multilayer Omeprazole Tablets | |
| MXPA00005896A (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form | |
| MXPA00005895A (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form |