RU2214232C2

RU2214232C2 - Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением

Info

Publication number: RU2214232C2
Application number: RU2000116011/14A
Authority: RU
Inventors: Пер-Гуннар КАРЕХИЛЛЬ; Пер Йохан ЛУНДБЕРГ
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2003-10-20
Also published as: IL136827A; KR100755154B1; AU1991299A; DK1043976T3; ZA9811239B; CN1284866A; CA2315261C; US6605303B1; TNSN98229A1; CZ20002314A3; HRP20000380B1; EP1043976A1; NZ505127A; MY126555A; ATE312602T1; WO1999032091A1; IS5524A; HUP0101437A3; HUP0101437A2; IL136827A0

Abstract

Изобретение относится к медицине. Заявлена фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением ингибитора Н⁺, К⁺ - АТФазы с энтеросолюбильным покрытием, дающая пролонгированный профиль концентрации ингибитора Н⁺, К⁺ - АТФазы в плазме. Пролонгированный профиль в плазме получают с помощью фармацевтической композиции, которая содержит материал ядра из гидрофильной или гидрофобной матрицы и ингибитор Н⁺, К⁺ - АТФазы, и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты. Лекарственная форма может быть введена один раз в сутки. Изобретение обеспечивает защиту активного вещества от деструкции, происходящей в кислой среде желудка. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим лекарственным формам, которые содержат ингибитор протонного насоса, например ингибитор H⁺, К⁺ - АТФазы. Новые лекарственные формы являются препаратами с энтеросолюбильным покрытием, которые обеспечивают продолжительное и непрерывное высвобождение ингибитора H⁺, К⁺ - АТФазы в тонкой и/или толстой кишке, что приводит к пролонгироанному профилю в плазме крови. Препараты содержат гидрофильную или гидрофобную матрицу, что приводит к продолжительному высвобождению ингибитора H⁺, К⁺ - АТФазы предпочтительно в течение минимум 2 и максимум 12 часов. Далее, настоящее изобретение относится к изготовлению таких фармацевтических препаратов с продолжительным высвобождением и их применению в медицине.

Предпосылки изобретения и уровень техники
Неустойчивые в кислой среде ингибиторы H⁺, К⁺ - АТФазы, называемые также ингибиторами желудочного протонного насоса, представляют собой например, соединения, известные под родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и леминопразол. Некоторые из этих соединений описаны в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, ЕР-А1-1666287 и GB 2163747.

Эти фармацевтические вещества пригодны для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем контролирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии пути секретирования кислоты и таким образом снижают базальную и вызванную раздражителем секрецию желудочной кислоты независимо от раздражителя. В более общем смысле они могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотой, у млекопитающих и человека, включая например рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона. Далее, они могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, где желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например у пациентов при терапии нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВС) терапией, у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с симптоматическим заболеванием гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Они могут быть также использованы у пациентов при интенсивной терапии, у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением, до- и послеоперационно для предупреждения аспирации желудочной кислоты и для предупреждения и лечения стрессового изъязвления. Далее, они могут быть полезны при лечении псориаза, кроме того, при лечении инфекций Helicobacter и заболеваний, связанных с ними.

Терапевтическое регулирование секреции желудочной кислоты является непременным при всех этих заболеваниях, но степень и длительность ингибирования кислоты, требуемые для оптимального клинического эффекта, еще не полностью понятны.

В WО 97/48380 (опубликована 24 декабря 1997, то есть после даты приоритета настоящей заявки) заявитель предложил режим введения, который дает уровни в плазме крови, пролонгированные от 2 до 12 часов (с помощью любого из нескольких способов), приведет к ингибированию большей части протонных насосов. Таким образом, пролонгированный уровень в плазме крови должен привести к более эффективному ингибированию секреции кислоты, приводя к улучшенной эффективности при ГЭР, более быстрому заживлению язвы желудка и улучшенной ликвидации Н. Pylori. Настоящее изобретение предлагает фармацевтические лекарственные формы, которые достигают таких пролонгированных уровней в плазме путем продолжительного высвобождения лекарства.

Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая омепразол или любой другой ингибитор протонного насоса, лучше всего защищена от контакта с кислым желудочным соком слоем энтеросолюбильного покрытия. Такие препараты с энтеросолюбильным покрытием описаны в US 4786505 и US 4853230. Эти препараты имеют ядро, содержащее щелочную соль лекарственного средства, или ядро, содержащее лекарственное средство вместе с щелочным реагирующим соединением, причем ядро покрыто водорастворимым или быстроразрушающимся в воде разделяющим слоем, а затем слоем энтеросолюбильного покрытия. В WO 96/01623 и WO 96/01624 описаны таблетированные лекарственные формы омепразола и других ингибиторов протонного насоса, где драже с нанесенным слоем энтеросолюбильного покрытия спрессованы в таблетированные лекарственные формы составных единиц. Существенно в этих таблетированных препаратах то, что слой энтеросолюбильного покрытия может выдержать силы прессования. Ни один из этих ранее описанных заявителем препаратов не дал продолжительного высвобождения лекарственного средства, приводящего к пролонгированному профилю в плазме крови.

В WO 97/02020 описана лекарственная форма для пантопразола вместе с антибиотическим веществом, которая имеет замедляющую высвобождение мембрану, расположенную как промежуточный слой. Указанная мембрана содержит нерастворимый в воде пленкообразующий агент в качестве важной черты лекарственной формы. В WO 97/02021 описан такой же тип лекарственной формы для обратимодействующего ингибитора протонного насоса в сочетании с антибиотическим веществом.

Более легким способом получения лекарственной формы с продолжительным высвобождением по сравнению с нанесением полупроницаемой мембраны является изготовление лекарственных форм, содержащих матричную единицу. Некоторыми преимуществами таких матриц являются, например, более простые технологические способы, в основном путем использования обычного оборудования для гранулирования и таблетирования и иногда также по отношению к манипуляциям с растворителями, энергии и выигрыше во времени производства и т.д.

Применение таблеток с гидрофильными матрицами в качестве источника для продолжительного высвобождения лекарственного средства было впервые описано в начале 60-х, см. , например, Патент США 3065143. Источник для продолжительного высвобождения в форме матричных таблеток с гидрофобными матрицами также находится в обращении с 60-х, например дюрели хинидина продавались в 1963.

Лекарственные формы с продолжительным высвобождением, содержащие различные лекарственные средства в матрице, были описаны в уровне техники. Однако ни одна из этих матричных лекарственных форм как таковая не пригодна для ингибитора H⁺, К⁺ - АТФазы.

Некоторые матричные лекарственные формы с продолжительным высвобождением с гидрофильной матрицы описаны в литературе, например в Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.84, 3, March 1995, в которой Ким (Kim) описывает лекарственные формы, содержащие теофиллин или дилтиазема гидрохлорид. Патент США 5273758 описывает лекарственные формы, содержащие, например, клемастина фумарат. ЕР 0249587 описывает препараты фелодипина. Лекарственные формы, содержащие производное бензодиазепина, описаны Franz et al в Journal of Controlled Release 1987, 5, 159-72. Лекарственные формы, содержащие гидрофобную матрицу с продолжительным высвобождением, были описаны, например, Romero et al в International Journal of Pharmacy 1991, 73, 239-48.

Таблетки с продолжительным высвобождением с дополнительным слоем покрытия были также описаны, например, Sangalli et al в International Journal of Pharmaceutics, 91 (1993), 151-6. Приведенными в качестве примера лекарственными средствами являются метопролола тартрат и бенфлюорекс. Описанная лекарственная форма имеет непроницаемое покрытие, которое перфорировано с получением отверстия в центре таблетки, открывающего исходную площадь поверхности для растворения внутреннего ядра, то есть растворения активного лекарственного средства.

Достаточно сложная лекарственная форма была описана в патенте США 5178867. Лекарственные формы имеют ядро, содержащее лекарственное средство, это ядро покрыто полупроницаемой стенкой (поддерживающей его физическую цельность в течение времени существования лекарственной формы), имеющей по меньшей мере одно отверстие, просверленное в ней, в качестве выходного прохода для растворенного лекарственного средства. Также было упомянуто, что слой энтеросолюбильного покрытия может быть нанесен с целью ограничения доставки лекарственного средства в желудок и для обеспечения высвобождения лекарственного препарата в тонкой кишке. Эта лекарственная форма гораздо более сложна для изготовления, чем матричная единица. Не существует подробного описания полученной лекарственной формы, содержащей соединение-ингибитор протонного насоса и проверки, такой лекарственной формы для подтверждения того, что кислая желудочная жидкость не проникает через полупроницаемую мембрану, и что активное вещество доставляется интактным к месту абсорбции.

Ни одна из этих лекарственных форм не обеспечивает легко производимой матричной лекарственной формы, которая защищает чувствительное к кислоте вещество, такое как ингибитор протонного насоса, от деструкции, которая происходит при контакте с кислой средой, такой как среда, находящаяся в желудке.

Описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к препарату с энтеросолюбильным покрытием со свойствами продолжительного высвобождения, содержащему гидрофильную или гидрофобную матрицу, в который включен ингибитор H⁺, К⁺ - АТФазы, или один его единственный энантиомер, или щелочная соль ингибитора H⁺, К⁺ - АТФазы, или один из ее единственных энантиомеров.

Настоящее изобретение предлагает решение задачи создания упрощенным способом таких лекарственных форм с продолжительным высвобождением, содержащих чувствительный к кислоте ингибитор H⁺, К⁺ - АТФазы, такой как омепразол или другой ингибитор протонного насоса. Специфической задачей является то, что фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению должны удовлетворять определенным требованиям в отношении устойчивости к желудочной кислоте товаров с энтеросолюбильным покрытием, определенных в Фармакопее США (23 издание). Такая лекарственная форма должна быть защищена энтеросолюбильным покрытием для обеспечения надежной доставки интактного лекарственного препарата в надлежащее место желудочно-кишечного тракта, где оно может быть абсорбировано.

В соответствии с настоящим изобретением пролонгированный профиль в плазме обеспечивается при введении один раз в сутки лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием, которая высвобождает ингибитор протонного насоса в течение продолжительного периода времени, предпочтительно в течение минимального периода 2 часа и максимального периода 12 часов. Таким образом, полная доза будет доставлена в пределах 2 часов или максимум в пределах 12 часов. Терапевтический эффект омепразола и подобных веществ может быть улучшен путем обеспечения пролонгированного профиля в плазме и путем обеспечения такой лекарственной формы для введения один раз в сутки.

Настоящие препараты с продолжительным высвобождением показывают улучшенное соблюдение пациентом режима введения, при котором последовательно вводят две или более чем две стандартные дозы в течение одних суток.

Подробное описание изобретения
Лекарственные формы, дающие продолжительное высвобождение, по настоящему изобретению представляют собой единицы в форме таблеток, покрытых энтеросолюбильным покрытием. Альтернативно, единицы представляют собой драже, покрытые энтеросолюбильным покрытием, которые загружены в капсулу или вместе с эксципиентами таблеток спрессованы в таблетированную лекарственную форму составных единиц.

Отдельные единицы, то есть таблетки или драже, могут быть созданы как
- материал ядра, возможно нанесенный на зернышко/сферу, причем материал ядра содержит гидрофильную или гидрофобную матрицу, содержащую активное лекарственное средство и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, и
- возможный окружающий разделяющий слой, и наконец
- слой энтеросолюбильного покрытия.

Материал ядра.

Материал ядра для единиц, то есть таблеток или отдельных драже, может быть составлен в соответствии с различными принципами. Материал ядра может быть гомогенным или гетерогенным.

I) Гомогенный материал ядра
Если материал ядра является гомогенным, он имеет гомогенное распределение активного вещества по всему материалу ядра.

Активное вещество смешивают с веществами, образующими гидрофильную или гидрофобную матрицу и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты. Материал ядра должен быть свободным от кислотного вещества. Таким образом, гидрофильная или гидрофобная матрица в сочетании с другим материалом в ядре не должна давать кислую реакцию в материале ядра, которая была бы вредна для чувствительного к кислоте соединения-ингибитора протонного насоса. Микросреда вокруг соединения-ингибитора протонного насоса должна предпочтительно иметь рН не менее чем рН 7, более предпочтительно не менее чем рН 8, когда вода абсорбируется в частицах смеси или когда воду добавляют в малых количествах к смеси.

Активное вещество может быть смешано с добавочными компонентами с получением предпочтительных для обращения и обработки свойств и подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Такими компонентами могут быть связующие вещества, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, наполнители, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, по отдельности или в смесях.

Указанный материал ядра может быть изготовлен либо путем прямого прессования смешанных ингредиентов, либо путем гранулирования ингредиентов с последующим прессованием высушенного гранулированного материала.

При прямом прессовании ингредиенты смешивают и прессуют с применением обычного таблеточного оборудования.

Для гранулирования существуют различные варианты способов гранулирования, упомянутые в литературе, сухие способы, подобные вальцовому прессованию (Chilsonator), и влажные способы с использованием гранулирующих растворов с добавлением или без добавления связующих веществ. Вариантом влажного способа является осуществление гранулирования распылением в псевдоожиженном слое.

Для способов влажного гранулирования для получения гранулирующих растворов могут быть использованы органические растворители, водные растворы или чистая вода. Из соображений охраны окружающей среды предпочтительна чистая вода. Однако для некоторых материалов, используемых в качестве компонентов гидрофильных матриц, технические свойства изготовленных гранул могут быть лучше при использовании органических растворителей, таких как спирты, это особенно заметно для гидроксипропилметилцеллюлоз.

Для грануляции компонентов гидрофобных матриц также предпочтительно применять спиртовые растворы во влажных способах грануляции. Как связующие вещества в таком растворе, в качестве полимеров, образующих матрицу, могут быть выбраны один или более чем один полимер из перечисленных ниже.

Как общий принцип, активные ингредиенты вместе с полимерами, образующими матрицу, и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты смешивают и гранулируют. Высушенные гранулы возможно смешивают с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, а затем прессуют в таблетки, используя обычное оборудование.

Размер изготовленных материалов ядра составляет приблизительно между 2 и 14 мм, предпочтительно между 3 и 9 мм для препаратов в форме таблетки, и между 0,1 и 4 мм, предпочтительно между 0,1 и 2 мм для препаратов в форме драже.

II) Гетерогенный материал ядра.

Альтернативно, материал ядра может быть гетерогенным, с внутренней зоной, например, зернышком или сферой, не содержащими активное вещество. Эти зернышко или сфера окружены слоем гидрофильной или гидрофобной матрицы, содержащим активное вещество, и в матрицу возможно включены фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Зернышко или сфера могут быть растворимыми или нерастворимыми. Возможно, зернышко или сфера (внутренняя зона) могут быть покрыты инертным слоем для подготовки гладкой поверхности до того, как слой, содержащий активное вещество и гидрофильное или гидрофобное эродирующее вещество(а), наносят на зернышко/сферу.

Нерастворимые зернышки/сферы могут содержать различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие вещества, по отдельности или в смесях. Водорастворимые зернышки/сферы могут содержать различные неорганические соли, сахара и другие вещества, по отдельности или в смесях. Размер зерен может варьировать между приблизительно 0,1 и 2 мм. Зернышки с нанесенным слоем матрицы, содержащей активное вещество, изготавливают путем нанесения слоя либо порошка, либо раствора/суспензии, применяя, например, оборудование для гранулирования или нанесения покрытия методом распыления/наслоения.

Фармацевтически приемлемые добавки.

Связующие вещества для гидрофильной матрицы могут быть выбраны среди гидрофильных эродирующих матриц, упомянутых ниже, и кроме того, из сахаров, поливинилпирролидина, крахмалов и желатина.

Связующие вещества для гидрофобной матрицы могут быть выбраны среди гидрофобных эродирующих матриц, упомянутых ниже.

Добавки, перечисленные среди следующих компонентов, подходят как для гидрофильной, так и для гидрофобной матрицы.

Подходящие щелочные добавки могут быть выбраны, но не ограничены ими, среди таких веществ как натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; соосажденные гидроксид алюминия/бикарбонат натрия; вещества, обычно используемые в антацидных препаратах, такие как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксид магния или сложные вещества, такие как Аl₂O₃•6МgО•СO₂•12Н₂O, (Мg₆Аl₂(ОН)₁₆СО₃•4H₂O), МgО•Аl₂O₃•2SiO₂•nН₂O или подобные соединения; органические рН-буферные вещества, такие как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты, такие как аргинин, и их соли или другие подобные фармацевтически приемлемые рН-буферные вещества.

Подходящие поверхностно-активные вещества находятся в группах фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80, или ионогенных поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия.

Смазывающими веществами являются, например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия (Pruv^ТМ), и цетилпальмитат.

Наполнителями являются, например, алюмосиликат натрия, лактоза, фосфат кальция и другие.

Скользящими веществами являются, например, тальк и аэросил.

Антиоксиданты могут быть добавлены при необходимости.

Активное вещество.

Соединениями, представляющими интерес для новых лекарственных форм с продолжительным высвобождением по настоящему изобретению, являются соединения обшей формулы I, их щелочные соли, один из их единственных энантиомеров или щелочная соль одного из энантиомеров

где Het₁ представляет собой

или

Het₂ представляет собой

или

X=

или

где N в бензимидазольной группировке означает, что один из кольцевых атомов углерода, замещенных R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфоино, галогена, фенила и фенилалкокси;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила;
R'₆ представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси;
R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеноалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, или соседние группы R₆-R₉, образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₀ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и
R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Примерами конкретных интересующих соединений формулы I являются

Соединение, подходящее для использования в препаратах с продолжительным высвобождением по настоящему изобретению, можно использовать в нейтральной форме или в форме щелочной соли, такой как, например, соль Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ или К⁺, предпочтительно соль Мg²⁺. Соединения можно также использовать в форме одного из их единственных энантиомеров или щелочной соли единственного энантиомера.

Предпочтительными соединениями для пероральных фармацевтических препаратов по настоящему изобретению являются омепразол, магниевая соль омепразола или магниевая соль (-)-энантиомера омепразола. Омепразол и родственнные соединения, а также их препараты, описаны в ЕР 5129, ЕР 124495, WO 95/01977, WO 94/27988, включенные сюда полностью путем ссылки.

Вышеуказанные соединения подвержены деструкции/превращению в кислой и нейтральной средах. Обычно деструкцию катализируют кислотные реагирующие соединения, а стабилизируются активные вещества щелочными реагирующими соединениями. Существуют различные препараты с нанесенным слоем различного энтеросолюбильного покрытия, содержащие омепразол, а также другие ингибиторы протонного насоса, описанные в уровне техники, см., например, US-A 4853230, WO 95/01783 и WO 96/01623. В частности, в последней ссылке описаны альтернативные производственные способы для приготовления драже с нанесенным слоем энтеросолюбильного покрытия, содержащих омепразол и подобные соединения. Эти патенты включены сюда полностью путем ссылки.

Гидрофильная матрица.

Активное вещество, то есть лекарственное средство, внедрено в гидрофильный полимер возможно вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Подходящими гидрофильными полимерами являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксиды, поливиниловые спирты, трагакант и ксантан. Эти полимеры могут быть использованы по отдельности или в смесях друг с другом.

Количество гидрофильного полимера в матрице предпочтительно составляет 15-80% (в расчете на массу единицы), и выбран гидрофильный полимер(ы) среди вышеупомянутых.

Особенно предпочтительными полимерами в матричной единице с гидрофильной матрицей являются гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленоксиды.

Предпочтительными эксципиентами в матрице являются наполнители, которые приводят к получению хороших технических свойств таблетируемости, то есть алюмосиликат натрия, маннит или фосфат кальция (Emcompess^ТМ). Предпочтительная матрица содержит 15-80% мас./мас. (в расчете на массу единицы) гидрофильного полимера, выбранного как указано выше, и 10-60% об./об. (в расчете на массу единицы) алюмосиликата натрия или фосфата кальция (Emcompress^ТМ).

Гидрофобная матрица.

Активное вещество, то есть лекарственное средство, внедрено в гидрофобную матрицу, возможно вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Гидрофобная матрица содержит гидрофобизирующий агент и/или гидрофобный полимер. Подходящим материалом для гидрофобной матрицы являются, например, гидрофобизирующие агенты, такие как цетанол, цетостеариловый спирт, цетилпальмитат, воски, такие как карнаубский воск, парафин, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и сложные эфиры глицерина со средними или длинными цепями, по отдельности или в любых смесях. Примерами гидрофобных полимеров служат, например, поливинилхлорид, этилцеллюлоза, поливинилацетат и сополимеры акриловой кислоты, такие как Eudragith^ТМ RS и RL. Полимеры можно использовать по отдельности или в виде смесей.

В качестве связующих веществ для гидрофобной матрицы можно использовать либо гидрофильные, либо гидрофобные полимеры.

Важно, что матрица содержит по меньшей мере один компонент, который растворим в таких средах, как кишечная жидкость. Этот компонент растворяется и покидает пористую сеть, открытую для прохода растворяющих жидкостей и растворенного лекарственного средства. Этот растворимый компонент может быть самим активным лекарственным средством или растворимым компонентом, таким как сахар. Предпочтительно растворимый компонент присутствует в количестве не менее чем 2% мас./мас. (в расчете на массу единицы) и до 60%.

Предпочтительно матрица содержит не менее чем 10% мас./мас. (в расчете на массу единицы) и до 80% гидрофобизирующего агента или гидрофобного полимера, оба описаны ранее, или любой их комбинации.

Другая предпочтительная матрица содержит как добавку слаборастворимый или менее растворимый компонент. В качестве таких компонентов можно добавлять любые из следующих: алюмосиликат натрия, фосфат кальция, аэросил, диоксид титана, карбонаты магния или другие нейтральные или щелочные соединения, которые являются слаборастворимыми или менее растворимыми, здесь - в отношении растворимости в воде. "Слаборастворимый" определен согласно Европейской Фармакопее (3 издание) под заголовком "Общие примечания" ("General notices"). Такая матрица содержит 10-80% мас. /мас. (в расчете на массу единицы) гидрофобизирующего агента или гидрофобного полимера или любых их комбинаций, вместе с 10-60% слабо растворимого или менее растворимого компонента. В качестве такого компонента особенно предпочтительным является алюмосиликат натрия.

Конечный профиль растворения можно иногда регулировать путем термической обработки матричной единицы с гидрофобной матрицей в течение короткого периода, с достижением температур, равных или превышающих температуру размягчения гидрофобизирующих агентов. Такую обработку лучше всего проводить после завершения нанесения энтеросолюбильного покрытия.

Слой(и) энтеросолюбильной оболочки и разделяющий слой(и).

До нанесения слоя энтеросолюбильного покрытия на материал ядра драже или таблетка возможно могут быть покрыты одним или более чем одним разделяющим слоем, содержащим фармацевтические эксципиенты, возможно включая щелочные соединения, такие как, например, рН-буферные соединения. Этот разделяющий слой отделяет активное вещество в драже или таблетках от внешнего слоя энтеросолюбильного покрытия.

Разделяющий слой может быть нанесен с помощью процедур нанесения покрытия или наслоения в подходящем оборудовании, таком как дражжировочный котел, гранулятор для нанесения покрытия, центробежный гранулятор в аппарате со взвешенным слоем, (включая тип Wuster), используя воду и/или органические растворители для процесса нанесения покрытия. Как альтернатива, слой(и) может быть нанесен с использованием методик нанесения порошкового покрытия или нанесения покрытия прессованием.

Подходящими веществами для разделяющего слоя являются фармацевтически приемлемые соединения, такие как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие, применяемые по отдельности или в смесях. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, агенты против прилипания и антистатики, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк, рН-буферные вещества и другие добавки, могут быть также включены в разделяющий слой.

Когда возможный разделяющий слой нанесен на драже или таблетки, он может иметь различную толщину. Максимальная толщина возможного разделяющего слоя обычно ограничена только условиями способа. Разделяющий слой может служить диффузионным барьером и может действовать как рН-буферная зона. Возможный разделяющий слой может улучшить химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства лекарственной формы.

Наконец, единицы, то есть таблетки или драже, покрывают одним или более чем одним слоем энтеросолюбильного покрытия с помощью подходящего способа нанесения покрытия. Вещество слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергировано или растворено либо в воде, либо в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров слоя энтеросолюбильного покрытия может быть использован один или более чем один из следующих, отдельно или в комбинации: например растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталата, ацетотримеллитата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака или другого подходящего для слоя энтеросолюбильного покрытия полимера(ов).

Добавки, такие как диспергаторы, красители, пигменты, дополнительные полимеры например поли(этилакрилат, метилметакрилат), агенты против прилипания и предупреждающие вспенивание, могут быть также включены в слой энтеросолюбильного покрытия. Другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины пленки и для уменьшения диффузии кислых желудочных соков в материал, чувствительный к кислоте. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия имеет толщину приблизительно по меньшей мере 10 мкм, предпочтительно более 20 мкм. Максимальная толщина нанесенного слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия обычно ограничена только условиями способа.

Слои энтеросолюбильного покрытия могут также содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желаемых механических свойств. Такими пластификаторами являются, но не ограничены ими, например, триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные моноэфиры глицерина, полисорбаты или другие пластификаторы и их смеси. Количество пластификатора предпочтительно оптимизируется для каждого состава в отношении выбранного полимера(ов), выбранного пластификатора(ов) и нанесенного количества указанного полимера(ов).

Конечная лекарственная форма
Таблетку или драже, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, возможно смешанные с эксципиентами таблеток, загружают в капсулу или прессуют в таблетированную лекарственную форму составных единиц. Приготовленные таблетки с энтеросолюбильным покрытием возможно покрывают пленкообразующим агентом(ами) для получения гладкой поверхности таблетки и дополнительного улучшения прочности таблетки в процессе упаковки и транспортировки. Такой слой покрытия таблетки может дополнительно содержать добавки, такие как агенты против прилипания, красители и пигменты или другие добавки для получения таблетки с хорошим внешним видом.

Лекарственные формы по изобретению пригодны для перорального введения. Доза будет зависеть от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Доза может также варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Дети и пациенты с заболеваниями печени, а также пациенты, находящиеся на длительном лечении, будут в большинстве случаев получать пользу от доз, которые немного ниже средних. При лечении других состояний будут использованы дозы, более высокие, чем средние. Лекарственные формы могут быть также использованы в комбинациях с другими лекарственными формами, содержащими, например, НСПВС, агенты сократительной способности, противобактериальные вещества и/или антациды.

Стандартную дозу ингибитора протонного насоса вводят по меньшей мере один раз в сутки. Пероральный фармацевтический препарат будет поддерживать продолжительное высвобождение фармацевтического вещества в течение минимум 2 и максимум 12 часов, предпочтительно будет поддерживать в течение минимум 4 и максимум 8 часов. Такой препарат с продолжительным высвобождением может содержать до 500 мг вещества, предпочтительно дозы содержат приблизительно 5-100 мг вещества и более предпочтительно 10-80 мг.

Примеры
Изобретение описано более подробно следующими не ограничивающими его примерами.

Пример 1.

Матричные таблетки продолжительного высвобождения, содержащие Омепразол-Мg (приблизительно 20 мг).

Гранулы для ядер таблеток были изготовлены в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Омепразол-Мg - 45
Полиэтиленоксид (мол. масса прибл. 4000000), Polyox^® WSR 301 - 195
этанол 95% (мас./об.) - 97
Порошки смешивают в смесителе, после чего этанол добавляют равномерной струей. Массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После размалывания в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблеток, в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 235
Стеарил фумарат натрия (Pruv^®) - 1
Смешивание проводят в смесителе Кенвуда (Kenwood mixer) и смесь прессуют в таблетки (диаметром 6 мм), имеющие среднюю массу 123 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Скорость растворения проверяют, анализируя отдельные таблетки, с применением установки для растворения 2 (мешалка) Фармакопеи США, оборудованной стационарной корзинкой и работающей при 100 об/мин и 37^oС. Средой растворения является фосфатный буфер рН 6,8.

Полученная скорость высвобождения (n=2) показана в табл.1.

Приготовленные таблетки могут быть далее обработаны в соответствии с Примером 3 или 4, то есть на таблетку наносят энтеросолюбильное покрытие.

Пример 2
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (приблизительно 32 мг).

Гранулы для ядер таблеток изготавливают в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S-омепразола - 300
Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 cps - 80
Этанол 95% (мас./об.) - 356
Поливинилпирролидон К-90 - 40
Порошки смешивают в смесителе, после чего этанол добавляют равномерной струей. Массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После размалывания в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблетки в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 380
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 4
Смешивание проводят в смесителе Кенвуда, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 7 мм), имеющие среднюю массу 175 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Приготовленные таблетки могут быть далее обработаны в соответствии в Примером 3 или 4, то есть на таблетку наносят энтеросолюбильное покрытие.

Пример 3
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 32 мг).

Таблетки из примера 2 покрывают сначала разделяющим слоем в аппарате для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем с использованием покрывающей суспензии следующего состава (в массовых частях):
ЕtOН 99,5% (мас./об.) - 85
Очищенная вода - 85
Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 cps - 10
Тальк, микронизированный - 2
Итого: - 182 части
200 грамм таблеток обрабатывают и нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока средняя масса таблетки не составит 181 мг.

Таблетки, покрытые разделяющим слоем, покрывают слоем энтеросолюбильного покрытия в том же оборудовании, что и для предыдущей стадии нанесения покрытия. Используемый покрывающий раствор имеет следующий состав (в массовых частях):
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-55^®) - 19
Цетанол - 1
Ацетон - 182
Этанол (95% мас./об.) - 78
Итого: - 280 частей
100 грамм таблеток, покрытых разделяющим слоем, обрабатывают и нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока средняя масса таблетки не составит 194 мг.

Таблетки подвергают воздействию 0,1 М HCl в течение 2 часов. Устойчивость к кислоте определяют как 98%.

Пример 4
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием, содержащие Мg-соль S-омепразола (приблизительно 32 мг).

Таблетки, полученные из Примера 2, непосредственно покрывают слоем энтеросолюбильного покрытия в аппарате с псевдоожиженным слоем. Используемый покрывающий раствор имеет следующий состав (в массовых частях):
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-55^®) - 19
Цетанол - 1
Ацетон - 182
Этанол (95% мас./об.) - 78
Итого: - 280 частей
100 грамм таблеток обрабатывают и нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока средняя масса таблетки не составит 187 мг.

Таблетки подвергают воздействию 0,1 М HCl в течение 2 часов. Устойчивость к кислоте определяют как 99%.

Пример 5
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 45 мг).

Гранулы для ядер таблеток изготавливали в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S -омепразола - 45
Полиэтиленоксид (мол.масса прибл. 4000000), Polyox^® WSR 301 - 145
Алюмосиликат натрия - 50
Пропилгаллат - 0,1
Этанол 99,5% (мас./об.) - 140
Порошки смешивают и увлажняют этанолом в смесителе, после чего массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 0,1 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблетки в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 232
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 1
Ингредиенты смешивают, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 10 мм), имеющие среднюю массу 241 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Скорость растворения проверяют, как описано в примере 1. Полученная скорость высвобождения (n=2) показана в табл.2.

Пример 6
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 45 мг).

Гранулы для ядер таблеток получали в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S-омепразола - 45
Полиэтиленоксид (мол. масса прибл. 4000000), Polyox^® WSR 301 - 72,5
Полиэтиленоксид (мол. масса прибл. 100000), Polyox^® WSR N10 - - 72,5
Алюмосиликат натрия - 50
Пропилгаллат - 0,1
Этанол 99,5% (мас./об.) - 140
Порошки смешивают и увлажняют этанолом в смесителе, после чего массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивали со смазывающим веществом таблеток в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 234
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 1
Ингредиенты смешивают, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 10 мм), имеющие среднюю массу 241 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Скорость растворения проверяют, как описано в Примере 1 выше. Полученная скорость высвобождения (n=2) показана в табл.3.

Пример 7
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 45 мг).

Гранулы для ядер таблеток получают в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S -омепразола - 45
Полиэтиленоксид (мол. масса прибл. 100000), Polyox^® WSR N10 - 145
Алюмосиликат натрия - 50
Пропилгаллат - 0,1
Этанол 99,5% (мас./об.) - 140
Порошки смешивают и увлажняют этанолом в смесителе, после чего массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблеток в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 29
Стеарил фумарат натрия (Pruv^®) - 1
Ингредиенты смешивают, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 10 мм), имеющие среднюю массу 241 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Скорость растворения проверяют, как описано в примере 1.

Полученная скорость высвобождения (n=2) показана в табл.4.

Пример 8
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 45 мг).

Гранулы для ядер таблеток изготавливают в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S-омепразола - 80
Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 cps - 300
Поливинилпирролидон К-90 - 40
Этанол 99,5% (мас./об.) - 400
Поливинилпирролидон (ПВП) растворяют в спирте. Другие ингредиенты смешивают и затем увлажняют раствором ПВП в смесителе. После этого полученную массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблетки в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 412
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 4
Ингредиенты смешивают, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 9 мм), имеющие среднюю массу 265 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Пример 9
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 45 мг).

Гранулы для ядер таблеток изготавливают в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S-омепразола - 74
Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 cps - 210
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10000 cps - 90
Поливинилпирролидон К-90 - 40
Этанол 99,5% (мас./об.) - 400
Поливинилприрролидон (ПВП) растворяют в спирте. Другие ингредиенты смешивают и затем увлажняют раствором ПВП в смесителе. После этого полученную массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблеток в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 378
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 4
Смешивание проводят в смесителе и смесь прессуют в таблетки (диаметром 9 мм), имеющие среднюю массу 261 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Скорость растворения проверяют в фосфатном буфере рН 6,8, как описано в примере 1.

Полученная скорость высвобождения (n=6) показана в табл.5.

Пример 10
Матричные таблетки с продолжительным высвобождением, содержащие Мg-соль S-омепразола (прибл. 55 мг).

Гранулы для ядер таблеток получают в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Мg-соль S-омепразола - 40
Поливиниловый спирт мол. масс. 22000, степень гидролиза 97,5-99,5% - 160
Поливинилпирролидон К-90 - 14
Этанол 99,5% (мас./об.) - 49
Поливинилпирролидон (ПВП) растворяют в спирте. Другие два ингредиента смешивают и затем увлажняют раствором ПВП в смесителе. После этого полученную массу сушат в сушильной печи при 50^oС.

После измельчения в вибрационной мельнице через 1,0 мм сито полученные гранулы смешивают со смазывающим веществом таблетки в соответствии со следующим составом (в массовых частях):
Гранулы для ядра таблетки - 215
Стеарилфумарат натрия (Pruv^®) - 2
Ингредиенты смешивают, после чего смесь прессуют в таблетки (диаметром 9 мм), имеющие среднюю массу 310 мг, на таблеточной машине с одним пуансоном (Diaf).

Полученная скорость высвобождения (n=2) показана в табл.6.9

Claims

1. Фармацевтическая лекарственная форма ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы с продолжительным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием, отличающаяся тем, что эта лекарственная форма содержит материал ядра из гидрофильной матрицы или гидрофобной матрицы и ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы, где на указанный материал ядра нанесен разделяющий слой при условии, что этот разделяющий слой не образован нерастворимым в воде пленкообразующим агентом, ингибитор H⁺, К⁺-АТФазы представляет собой соединение формулы I, его щелочную соль, или один из его единственных энантиомеров, или щелочную соль одного из энантиомеров соединения формулы I

где Het₁ представляет собой

или

Het₂ представляет собой

или

X=

или

где N в бензимидазольной группировке означает, что один из кольцевых атомов углерода, замещенных R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила;
R'₆ представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси;
R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеноалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, или соседние группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₀ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и
R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор H⁺, К⁺-АТФазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола.

3. Лекарственная форма по п. 2, отличающаяся тем, что щелочная соль представляет собой магниевую соль.

4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор H⁺, К⁺-АТФазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из лансопразола, пантопразола, их щелочных солей, их единственного энантиомера и его щелочной соли.

5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что материал ядра дополнительно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты.

6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что материал ядра дополнительно содержит щелочные добавки.

7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что материал ядра содержит зернышко с нанесенным слоем ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы и гидрофильной или гидрофобной матрицы и, возможно, фармацевтически приемлемый эксципиент.

8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что материал ядра создает микросреду вокруг ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы не менее чем рН=7.

9. Лекарственная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что гидрофильная матрица содержит гидрофильный полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилгидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксидов, поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, трагаканта и ксантана или любых их смесей.

10. Лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что гидрофильная матрица дополнительно содержит наполнитель, такой, как алюмосиликат натрия.

11. Лекарственная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что гидрофобная матрица содержит гидрофобный полимер и гидрофобизирующий агент, причем гидрофобизирующий агент выбран из группы, состоящей из цетанола, цетостеарилового спирта, цетилпальмитата, восков, таких, как карнаубский воск, парафина, стеарата магния, стеарилфумарата натрия и сложных эфиров глицерина со средними или длинными цепями по отдельности или их смесей.

12. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что гидрофобный полимер выбран из группы, состоящей из поливинилхлорида, этилцеллюлозы, поливинилацетата и сополимеров акриловой кислоты.

13. Лекарственная форма по п.11 или 12, отличающаяся тем, что гидрофобная матрица дополнительно содержит слабо растворимый или менее растворимый компонент, выбранный из группы, состоящей из алюмосиликата натрия, фосфата кальция, аэросила, диоксида титана и карбонатов магния.

14. Способ изготовления лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1-13, при котором осуществляют следующие стадии: а) материалу ядра, содержащему ингибитор H⁺, К⁺-АТФазы, и гидрофильную матрицу или гидрофобную матрицу, и, возможно, фармацевтически приемлемый эксципиент, придают форму, б) разделяющий слой наносят на материал ядра, в) наносят слой энтеросолюбильного покрытия.

15. Лекарственная форма по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что продолжительное высвобождение поддерживается в течение минимум 2 ч и максимум 12 ч.

16. Лекарственная форма по любому из пп.1-13 для применения в терапии.

17. Лекарственная форма по любому из пп.1-13 для изготовления лекарства с улучшенным ингибированием секреции желудочной кислоты.

18. Лекарственная форма по любому из пп.1-13 для изготовления лекарства с улучшенным терапевтическим эффектом при лечении желудочно-кишечных расстройств, связанных с избыточной секрецией кислоты.