JP4546643B2 - 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸不安定な活性化合物、殊に酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載している。新規の投与形は、坐剤形、殊に直腸投与のための坐剤形である。更に、本発明は、また、前記投与形の製造法および前記投与形の製造に使用することのできる製剤に関する。
【0002】
先行技術
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤(H+/K+ATPアーゼ阻害剤)、殊に、例えば、欧州特許出願公開第0005129号、同第0166287号、同第0174726号および同第0268956号明細書に開示されているようなピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールは、増大した胃酸分泌から生じる疾病の治療において、そのH+/K+ATPアーゼ阻害作用のために極めて重要である。この群からのすでに商業的に入手可能な活性化合物の例は、5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:オメプラゾール)、5−ジフルオロメトキシ−2−[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:パントプラゾール)、2−[(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:ランソプラゾール)および2−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル]メチルスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾール(INN:ラベプラゾール)である。
【0003】
中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、強く変色した分解生成物が形成されるその強い傾向のために、薬剤学的投与形における活性化合物を、酸および水分から、ならびに望ましくない薬剤学的助剤との相互作用による破壊から保護する必要がある。例えば、経口投与形のための強く酸不安定なピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールは、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩として、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤核またはペレット剤に加工される。
【0004】
経口投与のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤のための投与形の製造は、例えば、欧州特許出願公開第0244380号、同第0519365号、同第0342522号、同第0277741号、国際特許出願公表第96/01623号、同第96/01624号、同第96/01625号および同第97/25030号明細書に記載されている。
【0005】
特別な群の患者において、活性化合物の経口投与は、不可能であるか、または、例えば、衝撃を与える味がするために感覚過敏を有する患者の場合、胃の手術後の嚥下困難の場合または集中治療部内の患者において困難になる。この場合に、活性化合物の投与は、坐剤を用いて達成されることができる。
【0006】
欧州特許出願公開第0645140号明細書には、直腸投与のための組成物が記載されており、その際、ピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールおよび炭素原子6〜20個を有する脂肪酸の塩が直腸投与のための基剤中の混合されて存在する。
【0007】
国際特許出願公表第97/34580号明細書には、活性化合物に加えて、助剤としてポロキサマーおよび親水性中和ポリマーを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤が記載されている。
【0008】
欧州特許第0444625号明細書には、活性化合物としてオメプラゾール、ポリエチレングリコールの混合物または硬質脂肪およびラウリル硫酸ナトリウムの混合物ならびに可溶性の塩基性アミノ酸を含有する、直腸投与のためのオメプラゾール組成物が開示されている。
【0009】
本発明の記載
本発明の課題は、酸不安定な活性化合物のための新規の安定な坐剤形を提供することである。
【0010】
ところで、意外なことに、この課題は、複数の、個々の活性化合物ユニットを含有する坐剤により達成できることが見出され、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、少なくとも1つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つのステロールの混合物により、取り囲まれている。
【0011】
本発明の対象は、少なくとも1つの薬剤学的な助剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【0012】
本発明の好ましい対象は、少なくとも1つの薬剤学的な助剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有する、酸不安定な活性化合物のための坐剤であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な化合物は、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物により取り囲まれている。
【0013】
別の対象は、特許請求の範囲に従う。
【0014】
本発明の意味で、複数の個々の活性化合物ユニットは、少なくとも活性化合物粒子が、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、少なくとも1つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれて存在する、複数の個々の単位(多重の個々のユニット)である。
【0015】
本発明の別の対象は、酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットであり、その際、酸不安定な活性化合物が、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、少なくとも1つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【0016】
個々のユニットの粒径は、有利に200μm未満、好ましくは100μm未満である。有利に、粒径は、2μm〜50μm、特に有利に4〜20μmの範囲内にある。
【0017】
本発明の意味で、酸不安定な化合物は、殊に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤である。
【0018】
本発明の意味で、挙げることのできる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤(H+/K+ ATPアーゼ阻害剤)は、殊に、置換されたピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾール、例えば、欧州特許出願公開第0005129号、同第0166287号、同第0174726号、同第0184322号、同第0261478号および同第0268956号明細書に開示されているようなものである。有利に、本明細書中では、5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:オメプラゾール)、5−ジフルオロメトキシ−2−[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1−ベンズイミダゾール(INN:パントプラゾール)、2−[(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル)メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(INN:ランソプラゾール)および2−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル]メチルスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾール(INN:ラベプラゾール)が挙げられうる。
【0019】
更に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、例えば置換されたフェニルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−9−イルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールまたはピリジン−2−イルスルフィニルチエノイミダゾールは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第3531487号、欧州特許出願公開第0434999号または同第0234485号明細書に開示されている。一例に、2−[2−(N−イソブチル−N−メチルアミノ)ベンジルスルフィニル]ベンズイミダゾール(INN:レミノプラゾール)および2−(4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロへプタ[b]ピリジン−9−イルスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(INN:ネパプラゾール)を挙げることができる。
【0020】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸不安定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーおよびラセミ体を含む任意の混合比中のその混合物を包含する。エナンチオマー純粋な、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、例えば国際特許出願公表第92/08716号明細書に開示されている。エソメプラゾールは、一例として挙げることができる。
【0021】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または有利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。また、所望の場合には、塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水和形で存在していてよい。塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のそのような水和物は、例えば国際特許出願公表第91/19710号明細書に開示されている。
【0022】
挙げることのできる特に好ましい酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールナトリウムおよびパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート(=パントプラゾールナトリウム×1.5H2O)である。
【0023】
ステロールは、有利にフィトステロールまたは動物ステロールである。一例として挙げることのできるフィトステロールは、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。一例として挙げることのできる動物ステロールは、コレステロールおよびラノステロールである。また、所望の場合には、ステロールの混合物が存在していてもよい。
【0024】
ポリマーは、有利に、非酸性基を有するポリマーである。一例として挙げることのできるポリマーは、ポリビドン(例えばBASFからのコリドン(Kollidon)17、30および90)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。更に、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、エチルセルロース(エトセル(Ethocel))およびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースエステル(例えば酢酸フタル酸セルロース)が挙げられうる。また、所望の場合には、ポリマーの混合物が存在していてもよい。
【0025】
脂肪アルコールは、有利に、炭素原子10〜30個を有する線状の飽和または不飽和の第一アルコールである。一例として挙げることのできる脂肪アルコールは、セチルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールである。また、所望の場合には、脂肪アルコールの混合物が存在していてもよい。
【0026】
個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の量(質量%)は、有利に1〜90%である。少なくとも1つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物により取り囲まれているユニットの場合には、ステロールの量およびポリマーの量は、その都度、有利に5〜80%である。有利に、活性化合物の量は10〜50%であり、ステロールの量は10〜40%であり、かつポリマーの量は10〜50%である。
【0027】
少なくとも1つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも1つの脂肪アルコールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は2〜70%であり、脂肪アルコールの量は30〜98%である。
【0028】
少なくとも1つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は2〜70%であり、脂肪アルコールの量は20〜90%であり、かつステロールの量は8〜50%である。
【0029】
少なくとも1つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は10〜60%であり、脂肪アルコールの量は10〜50%であり、かつポリマーの量は10〜40%である。
【0030】
少なくとも1つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも1つの脂肪アルコール、少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性成分の量は2〜70%であり、脂肪アルコールの量は20〜85%であり、ポリマーの量は2〜25%であり、かつステロールの量は10〜50%である。
【0031】
当業者には、彼らの専門知識のために、活性化合物に応じて最適なステロール、ポリマーおよび脂肪アルコールを選択することも可能である。
【0032】
個々の活性化合物ユニットは、例えば、噴霧凝固(噴霧固化)により、または有利に噴霧乾燥により製造されてよい。有利に噴霧乾燥は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物により取り囲まれている。噴霧乾燥は、適した溶剤から行なう。噴霧乾燥に適した溶剤は、有利に、ステロールおよびポリマーが可溶であるのに対して、活性化合物には不溶であるものである。また、適した溶剤は、溶剤混合物であってよい。
【0033】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、殊に置換されたピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールが活性化合物として使用される場合には、適した溶剤は、例えば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。挙げることのできる炭化水素は、殊に、線状または分枝状のアルカンまたは選択的にはシクロアルカンである。線状アルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンである。挙げることのできる分枝状アルカンの例は、2−メチルペンタンおよび3−メチルペンタンである。挙げることのできるシクロアルカンの例は、シクロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混合物、例えば石油エーテルもまた、使用されてよい。塩素化炭化水素として、クロロホルムおよび有利にジクロロメタンが挙げられうる。
【0034】
当業者には、噴霧乾燥の分野において、および必要に応じて、常用の試験を用いて、彼らの専門知識のために、使用される活性化合物に応じて、最適なステロール、ポリマーおよび溶剤を選択することができる。
【0035】
噴霧乾燥のためには、ステロールおよびポリマーは、適した溶剤中に溶解され、活性化合物はその中に懸濁される。所望の場合には、活性化合物は、最初に懸濁され、ついでステロールおよびポリマーが溶解されてよい。得られた懸濁液は、ついで噴霧乾燥機中に噴霧される。
【0036】
噴霧乾燥は、公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Masters, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成物の溶液または懸濁液を微細な液滴に分解し、それをガスの熱流を用いて乾燥させることからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いておよび/またはフィルターユニットによりガス流から分離され、集められる。
【0037】
可能な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶剤に依存する。
【0038】
本発明の別の対象は、適した溶剤中のステロールおよびポリマーの溶液中の、酸不安定な活性化合物の懸濁液の噴霧乾燥により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーを含む製剤である。
【0039】
有利に、噴霧凝固は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも1つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【0040】
噴霧凝固のためには、脂肪アルコールは融解され、所望の場合には、ポリマーおよび/またはステロールは、その中に溶解されて均質な溶液が得られる。ついで、活性化合物は溶液中に懸濁される。得られる懸濁液は、噴霧乾燥機中に噴霧される。
【0041】
噴霧凝固は、公知方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、例えば、P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に見出される。
【0042】
本発明の別の対象は、溶液、所望の場合には、脂肪アルコール中のポリマーおよび/またはステロールの溶液中の、酸不安定な化合物の懸濁液の噴霧凝固により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも1つの脂肪アルコールまたは少なくとも1つの脂肪アルコールと少なくとも1つのポリマーおよび/またはステロールの混合物からなる製剤である。
【0043】
噴霧乾燥または噴霧凝固法に使用される活性化合物の粒径は、有利に100μm未満、好ましくは40μm未満である。有利に、粒径は、1〜20μm、特に有利に3〜15μmの範囲内にある。例えば、活性化合物のこのような粒径は、適したミル中で活性化合物を粉砕することにより達成されることができる。
【0044】
また、引続き、製剤として設計されている個々の活性化合物ユニットは、本発明による坐剤の製造のための基剤として使用されることができる。
【0045】
この場合に挙げることのできる好ましい坐剤は、直腸投与に適しているものである。本発明による坐剤は、この場合に、当業者に公知の方法で製造される。例えば、適した坐剤基剤は溶融され、本発明による製剤はその中に懸濁される。得られる懸濁液は、坐剤のために常用の形で生じる。殊に、懸濁液は、注型され、直腸投与に適した坐剤の形状が与えられる。挙げることのできる適した坐剤基剤は、例えば、直腸坐剤の製造に使用される常用の硬質脂肪である(また、引続き、固体豚脂(Adeps solidus)または中性豚脂(Adeps neutralis)と呼ばれる)。硬質脂肪は、脂肪酸のエステル化により得られるモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドの混合物である(European Pharmacopeia, 第3版, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, p. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23、NF18)。そのような硬質脂肪は、例えば名称Witepsol(登録商標)(例えばWitepsol(登録商標)H12またはWitepsol(登録商標)W31)のもとで商業的に入手可能である。所望の場合には、別の薬剤学的に認容性の助剤、例えば安定剤、粘稠性改善添加剤または坐剤基剤中の活性化合物の均質な分布をもたらす助剤が添加されてよい。
【0046】
本発明による坐剤は、適した障害の処置のために常用の用量の、酸不安定な活性化合物を含有する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明による坐剤は、ピリジン−2−イルメチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾールが使用される場合の処置または予防のための全ての疾病の処置および予防に適している。殊に本発明による坐剤は、胃の疾病の処置に使用されることができる。従って、本発明による坐剤は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤1〜500mg、有利に5〜60mgを含有する。挙げることのできる例は、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート10mg、20mg、40mgまたは50mgを含有する坐剤である。一日量(例えば活性化合物40mg)は、この場合には、本発明による坐剤を用いて、単一投与の形でまたは複数の投与で投与されてよい。
【0047】
また、本発明による酸不安定な化合物を含有する坐剤は、他の活性化合物と、固定した組合せまたは自由な組合せで組み合わされていてよい。これに関連して、固定した組合せは、全ての活性化合物が単一単位用量で存在する場合の投与形に関する。これに関連して、自由な組み合わせは、活性化合物が別個の単位用量で存在する場合の投与形に関する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する坐剤に関連して、抗微生物活性化合物またはNSAIDs(非ステロイド系抗炎症薬)との組合せを挙げることができる。殊に、ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)の制御に使用されることのできる抗微生物活性化合物との組合せが挙げられうる。
【0048】
適した抗微生物活性成分(ヘリコバクター・ピロリに対して活性)の例は、欧州特許出願公開第282131号明細書に列挙されている。これらの活性成分は、例えば、ビスマス塩(例えば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス)、スルホンアミド、ニトロフラン(例えばニトロフラゾン、ニトロフラントインまたはフラゾリドン)、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールまたは抗生物質を含む。これに関連して挙げることのできる抗生物質の例は、特別な種類の活性成分:アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシンまたはストレプトマイシン;マクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン、クリンダマイシンまたはリファンピシン;ペニシリン、例えばペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、メズロシリンまたはアモキシシリン;ポリペプチド、例えばバシトラシンまたはポリミキシン;テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン;カルバペネム、例えばイミペネム、ロラカルベフ(loracarbef)、メロペネム(meropenem)またはパニペネム(panipenem);セファロスポリン、例えばセファレキシン、セフォキシチン、セフロキシム・アクセチル、セフォタキシム、セフポドキシム・プロクセチル、セファクロール、セファドロキシルまたはセファロチン;ジャイレース阻害剤、例えばシプロフロキサシン(ciprofloxacin)、ノルフロキサシン、オフロキサシンまたはペフロキサシン(pefloxacin);または他の異なる抗生物質、例えばクロロアムフェニコールに従って分類される。これに関連して、殊に、複数の抗微生物活性成分の組合せ、例えばビスマス塩および/またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せが言及に値する。
【0049】
また、これに関連して、殊に、プロトンポンプ阻害剤を、複数の抗微生物活性成分と一緒に、例えばビスマス塩および/またはテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとの、またはメトロニダゾールとの組合せで投与することが言及に値する。
【0050】
本発明による坐剤の製造は、以下に一例として記載されている。以下の例は、本発明を、これを制限することなくより詳細に説明する。
【0051】
噴霧乾燥による製剤の製造
例1
コレステロール7.0gおよびエトセル(Ethocel)5.0gを、ジクロロメタン100ml中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート5.0gを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる(Buechi Mini Spray Dryer B191)。噴霧条件:乾燥ガス窒素、入口温度51℃;ポンプ出力10%。白色の易流動性粉末が得られる。
【0052】
例2
コレステロール5.0gおよびコリドン(Kollidon)17 5.0gをジクロロメタン80ml中に溶解させる。オメプラゾールマグネシウム5.0gを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる(Buechi Mini Spray Dryer B191)。噴霧条件:乾燥ガス窒素、入口温度51℃;ポンプ出力10%。白色の易流動性粉末が得られる。
【0053】
例3
コレステロール5.0gおよびポリビドン17PF 8.0gを、ジクロロメタン60ml中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート5.0gを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる(Buechi Mini Spray Dryer B191)。噴霧条件:乾燥ガス窒素、入口温度52℃;ポンプ出力12%。白色の易流動性粉末が得られる。
【0054】
例4
コレステロール5.0gおよびポリビドン17PF 8.0gおよびエチルセルロース2.0gをジクロロメタン60ml中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート5.0gを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる(Buechi Mini Spray Dryer B191)。噴霧条件:乾燥ガス窒素、入口温度52℃;ポンプ出力12%。白色の易流動性粉末が得られる。
【0055】
例5
β−シトステロール5.0gおよびポリビドン17PF 8.0gおよびエチルセルロース1.0gをジクロロメタン60ml中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート5.0gを、溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機中で噴霧乾燥させる(Buechi Mini Spray Dryer B191)。噴霧条件:乾燥ガス窒素、入口温度52℃;ポンプ出力12%。白色の易流動性粉末が得られる。
【0056】
例1〜5により得られた製剤は、10〜40μmの範囲の粒径を有する。噴霧条件の変法により、例えば、より大きな粒子またはより小さな粒子を得ることも可能である。
【0057】
噴霧凝固による製剤の製造
例6
セチルアルコール100gを、65℃に加熱する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート50gを、ゆっくりと添加する。混合物を、均質な懸濁液が得られるまで撹拌し、引続き噴霧乾燥機中でノズルを介して噴霧する。
【0058】
例7
ステアリルアルコール80gおよびエチルセルロース10gを70℃に加熱し、澄明な溶液が得られるまで撹拌する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート40gを添加し、撹拌する。均質な懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧凝固させる。
【0059】
坐剤の製造
例A
坐剤基剤194.7g(固体豚脂/中性豚脂(Adeps solidus/neutralis))を溶融させて、40〜45℃で澄明な物質を得る。物質を39〜40℃に冷却した後、例1で得られた製剤(15.3g)を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、37〜38℃に冷却し、それぞれ2.1gの坐剤に注型する。
【0060】
例B
坐剤基剤193.8g(固体豚脂/中性豚脂(Adeps solidus/neutralis))を溶融させて、40〜45℃で澄明な物質を得る。物質を39〜40℃に冷却した後、例3で得られた製剤(16.2g)を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、37〜38℃に冷却し、それぞれ2.1gの坐剤に注型する。
【0061】
例C
坐剤基剤192.0g(固体豚脂/中性豚脂(Adeps solidus/neutralis))を溶融させて、40〜45℃で澄明な物質を得る。物質を39〜40℃に冷却した後、例4で得られた製剤(18.0g)を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、37〜38℃に冷却し、それぞれ2.1gの坐剤に注型する。
【0062】
例D
坐剤基剤192.9g(固体豚脂/中性豚脂(Adeps solidus/neutralis))を溶融させて、40〜45℃で澄明な物質を得る。物質を39〜40℃に冷却した後、例5で得られた製剤(17.1g)を、撹拌機を用いて均質に導入する。得られた懸濁液を、37〜38℃に冷却し、それぞれ2.1gの坐剤に注型する。
【0063】
例A〜Dにより得られた坐剤は、そのつどパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート45.6mgを含有している。
【0064】
坐剤の安定性
例A、B、CおよびDにより得られた坐剤の試料を、30℃で貯蔵した。4週間の貯蔵後に、坐剤は、未変化であった。変色は検出されなかった。活性化合物が直接に配合された坐剤は、同一条件下で4週間の貯蔵後に黒い変色を示した。
Claims (21)
- 少なくとも1つの薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからなる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物のための坐剤において、
個々の活性化合物ユニット中の酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのステロールの混合物によるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれていることを特徴とする、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物のための坐剤。 - 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物により取り囲まれている、請求項1記載の坐剤。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤である、請求項1記載の坐剤。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールである、請求項1記載の坐剤。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項1記載の坐剤。
- ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項1記載の坐剤。
- ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項1記載の坐剤。
- 脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項1記載の坐剤。
- 薬剤学的助剤が、硬質脂肪(中性豚脂または固体豚脂)である、請求項1記載の坐剤。
- 請求項1記載の坐剤を製造する方法において、個々の活性化合物ユニットを適した坐剤基剤中に導入し、坐剤の投与に適した形へ生じさせることを特徴とする、請求項1記載の坐剤の製造法。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物によるか、少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのステロールの混合物によるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれている、請求項1記載の坐剤の製造のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物を含有する活性化合物ユニット。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーの混合物に取り囲まれている請求項11記載の活性化合物ユニットを製造する方法において、
少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーを、適した溶剤中に溶解させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧乾燥させることを特徴とする、請求項11記載の活性化合物ユニットの製造法。 - 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのステロールの混合物によるか、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つのステロールの混合物により取り囲まれている請求項11記載の活性化合物ユニットを製造する方法において、
脂肪アルコールを溶融させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧凝固させることを特徴とする、請求項11記載の活性化合物ユニットの製造法。 - ポリマーおよび/またはステロールを、溶融させた脂肪アルコール中に溶解させる、請求項13記載の製造法。
- 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項11記載の活性化合物ユニット。
- ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項11記載の活性化合物ユニット。
- ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項11記載の活性化合物ユニット。
- 脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項11記載の活性化合物ユニット。
- 適した溶剤中のステロールおよびポリマーからなる溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られる、請求項1記載の坐剤の製造のための酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物、少なくとも1つのステロールおよび少なくとも1つのポリマーからなる製剤。
- 溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧凝固させることにより得られる、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物、請求項1記載の坐剤のための少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのステロールの混合物、または少なくとも1つの脂肪アルコールおよび少なくとも1つのポリマーおよびステロールの混合物からなる製剤。
- 脂肪アルコール中のポリマーおよび/またはステロールからなる溶液中の、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物の懸濁液を噴霧凝固させることにより得られる、請求項20記載の製剤。
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