RU2467747C2 - Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi - Google Patents

Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi Download PDF

Info

Publication number
RU2467747C2
RU2467747C2 RU2009106450/15A RU2009106450A RU2467747C2 RU 2467747 C2 RU2467747 C2 RU 2467747C2 RU 2009106450/15 A RU2009106450/15 A RU 2009106450/15A RU 2009106450 A RU2009106450 A RU 2009106450A RU 2467747 C2 RU2467747 C2 RU 2467747C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ppi
aliphatic carboxylic
acid
derivatives
molecules
Prior art date
Application number
RU2009106450/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009106450A (ru
Inventor
Майкл МАРАШ
Алексей КОСТАДИНОВ
Тал АТОРОТ
Original Assignee
Векта Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38981834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2467747(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Векта Лтд. filed Critical Векта Лтд.
Publication of RU2009106450A publication Critical patent/RU2009106450A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2467747C2 publication Critical patent/RU2467747C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым пероральным композициям, содержащим необратимый желудочный ингибитор Н+/K+-АТФазы протонной помпы (PPI) в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и одну или несколько молекул производных алифатических карбоновых кислот, которые активируют париетальные клетки, где производные вызывают отсроченный или длительный эффект усиления в отношении активности PPI по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения таких композиций для снижения секреции желудочной кислоты у млекопитающего. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 ил.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок США №60/832944, поданной 25 июля 2006, и 60/857132, поданной 7 ноября 2006, содержание которых явным образом включено в данное описание посредством ссылки на них.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым пероральным композициям для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащим ингибитор протонной помпы в сочетании с одним или несколькими производными алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, где производные вызывают отсроченный и/или длительный эффект усиления в отношении активности PPI или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения таких композиций для снижения секреции желудочной кислоты у млекопитающего.
Предпосылки изобретения
Значительное количество патологических состояний характеризуется потребностью в подавлении секреции желудочной кислоты. Такие состояния включают в качестве неограничивающих примеров синдром Золлингера-Эллисона (ZES), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язвенную болезнь, язвы двенадцатиперстной кишки, эзофагит и т.п. Состояния, такие как пептические язвы, могут вызывать серьезные осложнения и представлять собой некоторые из наиболее распространенных заболеваний в индустриальных странах.
В настоящее время основные способы лечения, применяемые для лечения GERD и пептической язвенной болезни, включают средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, с использованием антагонистов H2-рецепторов гистамина или ингибиторов протонной помпы (PPI). PPI действует путем ингибирования H+/K+-АТФазных протонных помп париетальных клеток, отвечающих за секрецию кислоты этими клетками. PPI, такой как омепразол, и его фармацевтически приемлемые соли описаны, например, в EP 05129, EP 124495 и патенте США №4255431.
Средства PPI представляют собой кислотонеустойчивые пролекарства, которые, как правило, вводят в гранулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и являются слабыми основаниями. После всасывания в тонком кишечнике PPI предпочтительно накапливаются в кислом окружении секретирующих кислоту париетальных клеток. Кислая среда в кислом окружении париетальных клеток вызывает превращение пролекарств в активные сульфенамиды, которые являются активными средствами, которые связываются с H+/K+-АТФазными помпами париетальных клеток и ингибируют их. Таким образом, для превращения PPI в активную протонированную форму требуется предварительная активация париетальных клеток. Предварительную активацию париетальных клеток обычно достигают приемом пищи, которая инициирует гастрин-зависимую активацию париетальных клеток. Действительно, пациентов инструктируют принимать PPI за один час до приема пищи для того, чтобы гарантировать, что париетальные клетки активированы, когда PPI достигнет париетальных клеток через кровоток.
Несмотря на хорошо документированную эффективность, PPI обладают значительными ограничениями. Превращение PPI в активную форму требует предварительной активации париетальных клеток. Предварительная активация париетальных клеток в норме достигается приемом пищи. Таким образом, PPI необходимо принимать перед приемом пищи для того, чтобы синхронизировать предварительную активацию париетальных клеток и поглощение PPI в крови. Более того, PPI обладают относительно медленным наступлением фармакологического действия, которым может потребоваться несколько суток для достижения стационарного состояния максимального подавления кислотности и облегчения симптомов, что ограничивает их пригодность в терапии GERD по требованию (Sachs G, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13 Suppl 1:S35-41).
Более того, PPI не способны обеспечить 24-часовое подавление кислотности желудочного сока, и ночной всплеск кислотности ведет к ночной изжоге и боли у пациентов с GERD даже при приеме PPI два раза в сутки (Tytgat GN, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1:S29-33; Shaker R. et al., Am. J. of Gastroenterology, 98 (7), 2003). Наконец, эти лекарственные средства обладают существенной вариабельностью по фармакокинетике между пациентами и у одного пациента (Hatlebakk et al., Clin Pharmacokinet. 1996; 31(5):386-406). Таким образом, удовлетворение неудовлетворенных медицинских потребностей в PPI является общепризнанной проблемой в гастроэнтерологии.
Малеиновая кислота и янтарная кислота, химически характеризуемые как дикарбоновые кислоты с четырьмя атомами углерода, представляют собой мощные стимуляторы продукции желудочной кислоты (Teyssen et al., J. Clin Invest. 1999 103(5):707-713). Teyssen et al. изучали стимуляцию секреции желудочной кислоты ферментируемыми спиртосодержащими напитками (содержащими такие соединения) (например, пивом и вином). Интересно, обнаружено, что малеиновая кислота и янтарная кислота стимулируют продукцию желудочной кислоты у человека так же, как ее продуцируют пиво, шампанское, вино и пентагастрин (мощный экзогенный стимулятор индукции секреции кислоты), но без гастрина как медиатора их действия (Teyssen et al., J. Clin Invest. 1999).
В патенте США №5559152 описано, что смесь янтарной кислоты и лимонной кислоты в дозе 3,5 мг/кг способна индуцировать продукцию желудочной кислоты у собак, как это отражено по существенному снижению pH желудочного сока, измеренному в пустом желудке спустя 40 мин после введения лекарственного средства. В этом патенте далее утверждается, что янтарная и лимонная кислота стимулируют продукцию кислоты у здоровых людей-добровольцев.
Покровский и др.(Психологический журнал 10:1567-1573, 1973) также указывают, что молекулы, вовлеченные в митохондриальный дыхательный цикл (цикл Кребса), такие как пируват, сукцинат, альфа-кетоглутарат, малат или глюкоза, могут стимулировать секрецию протонов в модели ex vivo слизистой оболочки лягушки.
В находящихся на совместном рассмотрении заявках PCT/IB2005/002223 (опубликованных как WO 2006/120500 и US 2006/0257467) описаны пероральные композиции, содержащие PPI в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и одну или несколько молекул малых дикарбоновых кислот. Малые молекулы карбоновых кислот способны усиливать антикислотную активность PPI в желудке.
В патентах США №6489346, 6645988 и 6699885 от Phillips (совместно «патенты от Phillips») описаны фармацевтические композиции и способы лечения вызываемых повышенной кислотностью желудочно-кишечных расстройств с использованием пероральных композиций, состоящих из PPI, по меньшей мере, одного буферного вещества и специфических активаторов париетальных клеток. Активаторы париетальных клеток, описанные в патентах, принадлежащих Phillips, включают, например, шоколад, бикарбонат натрия, кальций, масло перечной мяты, масло курчавой мяты, кофе, чай и колу, кофеин, теофиллин, теобромин и аминокислотные остатки. Как указано в патентах, принадлежащих Phillips, все эти предложенные активаторы париетальных клеток индуцируют высвобождение эндогенного гастрина, что ведет к стимулирующим эффектам на секрецию кислоты.
Разработка эффективного лечения патологий, при которых требуется ингибирование секреции желудочной кислоты, может удовлетворить ощущаемую в течение долгого времени потребность. Несмотря на широко распространенное применение PPI, все еще сохраняется потребность в усилении эффективности PPI, например, пролонгированного эффекта, чтобы контролировать ночной всплеск кислотности, более значительного эффекта при снижении дозировки, введения, независимого от приема пищи, и контролирования продукции кислоты в ночное время. Описанное здесь изобретение заявителей соответствует многим из этих неудовлетворенных потребностей.
Сущность изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении композиций на основе PPI с повышенной активностью в отношении ингибирования секреции желудочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим ингибитор H+/K+-АТФазной протонной помпы (PPI) на основе замещенного бензимидазола в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и одно или несколько производных насыщенных или ненасыщенных алифатических карбоновых кислот, таких как молекулы монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, где производные вызывают отсроченную и/или длительную активацию париетальных клеток, или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислот, таким образом, усиливая антисекреторный эффект в сочетании с PPI. Предпочтительные производные молекул кислот для применения в качестве усилителей антисекреторного эффекта ингибитора протонной помпы представляют собой сложные эфиры алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, принимающих участие в митохондриальном дыхательном цикле (цикле Кребса), более предпочтительно, метиловые, этиловые, пропиловые или бутиловые эфиры алифатических дикарбоновых кислот, содержащие от трех до десяти атомов углерода в алифатической цепи. Наиболее предпочтительными являются метиловые или этиловые эфиры янтарной кислоты или малеиновой кислоты. Настоящие композиции можно применять для лечения субъекта, страдающего хроническими или острыми расстройствами, при которых требуется подавление секреции кислоты в желудке.
Ингибиторы протонной помпы на основе замещенного бензимидазола согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, которые ингибируют активность H+/K+-аденозинтрифосфатазной (АТФазной) протонной помпы в желудочных париетальных клетках. В своей пролекарственной форме PPI не ионизирован и, таким образом, способен проходить через клеточную мембрану париетальных клеток. При достижении париетальных клеток неионизированный PPI перемещается в секретирующую кислоту части активированных париетальных клеток, секреторный каналец. PPI, попавший в каналец, становится протонированным, таким образом, превращаясь в активную сульфенамидную форму, которая может образовывать дисульфидную ковалентную связь с цистеиновыми остатками в альфа-субъединице протонной помпы, таким образом, необратимо ингибируя протонную помпу.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии авторов настоящего изобретения того, что, в то время как специфические молекулы алифатических дикарбоновых кислот, принимающие участие в митохондриальном дыхательном цикле (цикле Кребса), такие как малеиновая кислота и янтарная кислота, могут активировать париетальные клетки, таким образом, усиливая активность ингибиторов протонной помпы в отношении ингибирования секреции желудочной кислоты, специфические производные таких молекул кислот более эффективны в отношении ингибирования секреции желудочной кислоты в сочетании с PPI. Не вдаваясь в теоретические подробности, предполагают, что производные вызывают отсроченную и/или длительную активацию париетальных клеток или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты, таким образом, позволяя адекватно перекрывать фармакодинамические профили этих двух компонентов. Таким образом, синхронизированная активация париетальных клеток производными по настоящему изобретению максимизирует ингибирование помп посредством PPI.
Композиции по настоящему изобретению обладают следующими преимуществами по сравнению с известными композициями на основе PPI, нацеленными на снижение секреции желудочной кислоты. Настоящие композиции дают возможность эффективной предварительной активации париетальных клеток производными по настоящему изобретению вместо приема пищи. Предварительная активация париетальных клеток этими производными необходима для того, чтобы обеспечить адекватное перекрывание фармакодинамических профилей производных и PPI. Комбинированные активные средства настоящих композиций обеспечивают эффективное решение для введения PPI в ночное время у пациентов с GERD, которых инструктировали не принимать пищу в ночное время.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любое производное молекул алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, такое как соли, сложные эфиры, альдегиды, кетоны, нитрилы, спирты, полиморфные модификации, гидраты, или конформеры, при условии, что производные вызывают длительную и/или отсроченную активацию париетальных клеток или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами карбоновых кислот. Предпочтительные производные молекул карбоновых кислот представляют собой сложные эфиры таких молекул алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, более предпочтительно, метиловые, этиловые, пропиловые или бутиловые эфиры алифатических дикарбоновых кислот, содержащие от трех до десяти атомов углерода в алифатической цепи. Наиболее предпочтительные производные представляют собой диметиловые или диэтиловые эфиры молекул дикарбоновых кислот, такие как диметил- или диэтилянтарная кислота.
Предпочтительные молекулы карбоновых кислот, которые составляют основу данного изобретения, представляют собой алифатические насыщенные или ненасыщенные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, принимающие участие в цикле Кребса. Наиболее предпочтительные алифатические карбоновые кислоты представляют собой насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, содержащие от трех до шести атомов углерода в алифатической цепи, такие как малеиновая кислота, янтарная кислота или лимонная кислота. Также включенными в объем настоящего изобретения являются другие молекулы алифатических карбоновых кислот, принимающих участие в цикле Кребса, такие как, например, пируват, α-кетоглутарат, сукцинил-CoA, фумарат или оксалоацетат.
Предпочтительные молекулы кислот согласно настоящему изобретению представляют собой метиловые, этиловые, пропиловые или бутиловые эфиры малеиновой кислоты, янтарной кислоты или лимонной кислоты, наиболее предпочтительно, диметиловый эфир или диэтиловый эфир янтарной кислоты, или их сочетание (например, диэфир янтарной кислоты, в котором один карбоксильный конец этерифицирован в метиловый эфир и второй карбоксильный конец этерифицирован в этиловый эфир). Также возможно, что производные молекул кислот по настоящему изобретению находятся в композиции в сочетании с немодифицированными молекулами кислот и PPI для получения как быстрого, так и отсроченного или длительного эффекта молекул кислоты в отношении активации париетальных клеток. Например, в предпочтительном варианте осуществления композиция содержит сочетание янтарной кислоты, монометил-, диметил-, моноэтил- или диэтилянтарной кислоты и PPI.
Композиции согласно настоящему изобретению представляют собой предпочтительно пероральные композиции, однако, парентеральные композиции также включены в объем настоящего изобретения. Активные ингредиенты по настоящему изобретению предпочтительно получают в составе единой пероральной лекарственной формы, предпочтительно, твердой лекарственной формы. В этом случае, активность PPI и производного алифатических карбоновых кислот синхронизирована вследствие отсроченного и/или длительного эффекта производного алифатических карбоновых кислот. Таким образом, в одном из вариантов осуществления PPI и производное алифатических карбоновых кислот согласно настоящему изобретению можно получать в составе многослойных таблеток, суспензионных таблеток, шипучих таблеток, порошка, драже, гранул, твердых желатиновых капсул, содержащих многочисленные гранулы, или мягких желатиновых капсул, содержащих носитель на липидной основе. Жидкие лекарственные формы, такие как суспензии, также можно использовать. PPI и производное алифатических карбоновых кислот можно физически разделить для того, чтобы избежать повреждения PPI в ходе хранения.
Согласно одному из вариантов осуществления твердая лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой капсулу или многослойную таблетку, содержащую частицы PPI, покрытые или кишечнорастворимыми полимерами с высвобождением в зависимости от pH, или кишечнонерастворимыми полимерами с высвобождением в зависимости от времени, и частицами производного алифатических карбоновых кислот. При необходимости частицы производного алифатических карбоновых кислот можно получать в составе задерживающейся в желудке композиции, такой как биоадгезивная композиция, гофрированная композиция или плавучая композиция, или композиция с отсроченным высвобождением для увеличения времени высвобождения в желудке. Также возможно, что разные производные алифатических карбоновых кислот будут получены в составе единой пероральной лекарственной формы, где каждое производное обладает разным профилем задержки в желудке или отсроченного высвобождения.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению можно также получать в составе отдельных лекарственных форм. Например, производное алифатических карбоновых кислот согласно настоящему изобретению можно получать в составе пероральной суспензии или твердой лекарственной формы, такой как капсулы, таблетки, суспензионные таблетки или шипучие таблетки, и PPI можно получать в составе отдельной твердой лекарственной формы, предпочтительно капсул или таблеток, содержащих гранулы с кишечнорастворимыми полимерами с высвобождением в зависимости от pH или кишечнонерастворимыми полимерами с высвобождением в зависимости от времени. Отдельные лекарственные формы можно предоставить в виде набора, содержащего частицы производного алифатических карбоновых кислот в одной лекарственной форме и частицы PPI в отдельной лекарственной форме. В этом случае, частицы производного алифатических карбоновых кислот вводят в сочетании с PPI таким образом, что имеет место, по меньшей мере, некоторое хронологическое перекрывание их физиологической активности. PPI и производное алифатических карбоновых кислот можно вводить одновременно и/или последовательно.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению можно также получать в составе лекарственной формы, пригодной для парентерального введения, такого как внутривенное введение, буккальная доставка и подкожная инъекция. Также возможно, что один из активных ингредиентов (такой как молекулы алифатического карбонового производного в таблетках или капсулах) вводят перорально и второй активный ингредиент (PPI) вводят парентерально внутривенно, буккальной доставкой или подкожной инъекцией.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством, при котором требуется подавление секреции желудочной кислоты, или расстройством которое, как правило, лечат подавлением секреции желудочной кислоты. Способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей PPI в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты, и одного или нескольких производных алифатических карбоновых кислот в качестве усилителя действия PPI, где производные вызывают отсроченный и/или длительный эффект усиления активности PPI или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты.
Композиции по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения патологий у млекопитающего, при которых требуется ингибирование секреции желудочной кислоты. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. Композиции по настоящему изобретению эффективны как для лечения патологий, так и для минимизации риска развития таких патологий перед возникновением симптомов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять при значительном количестве патологических состояний, которые лечат подавлением секреции желудочной кислоты. Такие состояния включают в качестве неограничивающих примеров синдром Золлингера-Эллисона (ZES), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), эзофагит, пептическую язвенную болезнь, язвы двенадцатиперстной кишки, гастрит и эрозии желудка, диспепсию, гастропатию, индуцированную NSAID и т.п.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому набору, предпочтительно пероральному фармацевтическому набору. Набор, как правило, содержит в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество: (i) одного или нескольких производных алифатических карбоновых кислот согласно настоящему изобретению; и (ii) ингибитор H+/K+-АТФазной протонной помпы на основе замещенного бензимидазола. В одном из вариантов осуществления активные ингредиенты получают в составе отдельных лекарственных форм. Набор можно применять для лечения или профилактики расстройства у субъекта, которому требуется подавление секреции желудочной кислоты, путем введения субъекту активных ингредиентов. Одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот, как правило, вводят одновременно с введением PPI, перед ним или после него.
Эти и другие варианты осуществления будут очевидны из подробного описания и примеров, которые следуют далее.
Краткое описание фигур
На фигуре 1 показано, что диметиловый эфир янтарной кислоты способен усиливать продукцию желудочной кислоты даже спустя 60 минут после введения дозы.
На фигуре 2 показано, что диметиловый эфир янтарной кислоты способен усиливать активность пантопразола в отношении секреции желудочной кислоты, если диметиловый эфир янтарной кислоты вводят за 30 мин перед введением пантопразола.
Подробное описание изобретения
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают уникальное сочетание PPI в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и одного или нескольких производных молекул алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот в качестве активаторов париетальных клеток, где производные вызывают отсроченную или длительную активацию париетальных клеток или улучшают стабильность лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислот.
«Производное» соединения означает химически модифицированное соединение, в котором имеет место химическая модификация одной или нескольких функциональных групп соединения. Однако ожидается, что производное сохраняет фармакологическую активность соединения, из которого оно получено.
Композиции по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения патологий у млекопитающего, при которых требуется ингибирование секреции желудочной кислоты. Композиции по настоящему изобретению эффективны как при лечении патологий, так и для минимизации риска развития таких патологий перед их возникновением. Такие патологии включают, например, рефлюксный эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Более того, композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен ингибиторный эффект на желудочную кислоту, например, у пациентов с терапией нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) (включая аспирин в низкой дозировке), у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (GERD) и у пациентов с гастриномами. Их также можно применять у пациентов в ситуациях интенсивной терапии, у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением, таким как кровотечение при пептических язвах, у пациентов с неварикозным верхним желудочно-кишечным кровотечением, для профилактики связанного со стрессом кровотечения слизистой оболочки, при состояниях перед операциями и после них для профилактики аспирации желудочной кислоты, и для профилактики и лечения язвообразования при стрессе. Более того, их можно применять при лечении инфекций Helicobacter pylori и связанных с ними заболеваний. Другие состояния, хорошо подходящие для лечения, включают в качестве неограничивающих примеров синдром Золлингера-Эллисона (ZES), синдром Вернера и системный мастоцитоз.
В одном из вариантов осуществления производные по настоящему изобретению вызывают отсроченную активацию париетальных клеток по сравнению с немодифицированными молекулами кислот. Например, производные вызывают активацию париетальных клеток, которая начинается приблизительно через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин, 105 мин или 120 мин после введения.
В другом варианте осуществления производные по настоящему изобретению вызывают длительную активацию париетальных клеток по сравнению с немодифицированными молекулами кислот. Например, производные вызывают активацию париетальных клеток, которая продолжается, по меньшей мере, приблизительно 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин, 105 мин или 120 мин после введения.
В другом варианте осуществления производные по настоящему изобретению вызывают активацию париетальных клеток, которая начинается приблизительно через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин, 105 мин или 120 мин после введения и продолжается, по меньшей мере, приблизительно 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин, 105 мин или 120 мин после введения.
В другом варианте осуществления производные по настоящему изобретению улучшают стабильность лекарственного средства (в особенности, улучшают стабильность лекарственного средства в ходе хранения) по сравнению с немодифицированными молекулами кислот. Например, производные вызывают повышение стабильности лекарственного средства приблизительно на 25%, 50%, 75% или 100% по сравнению со стабильностью немодифицированных молекул кислот.
В предпочтительном варианте осуществления активация париетальных клеток производными по настоящему изобретению инициируется, по меньшей мере, приблизительно через 30 мин после введения производных и/или продолжается, по меньшей мере, приблизительно 60 мин после введения производных.
Усилители антисекреторного эффекта ингибитора протонной помпы согласно настоящему изобретению представляют собой специфические производные алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, или их солей. Предпочтительными молекулами кислот являются алифатические карбоновые кислоты, принимающие участие в цикле Кребса. Специфические предпочтительные молекулы кислот представляют собой производные алифатических насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, которые можно применять в качестве усилителей действия PPI согласно настоящему изобретению. Предпочтительные алифатические дикарбоновые кислоты представлены общей формулой: HO2C-(CH2)n-CO2H (где n=0-5). Специфическими насыщенными алифатическими дикарбоновыми кислотами являются щавелевая (n=0), малоновая (n=1), янтарная (n=2), глутаровая (n=3), адипиновая (n=4) и пимелиновая (n=5) кислоты. Предпочтительными производными алифатических дикарбоновых кислот для применения в качестве усилителей действия PPI согласно настоящему изобретению являются алифатические дикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно 4 атома углерода, такие как янтарная кислота. Предпочтительными ненасыщенными производными алифатических дикарбоновых кислот для применения согласно настоящему изобретению являются содержащие четыре атома углерода малеиновая кислота и фумаровая кислота.
Производные дикарбоновых кислот, которые можно применять, представляют собой, например, сложные эфиры дикарбоновых кислот, альдегиды (такие как янтарный диальдегид), кетоны (такие как диметил-1,4-циклогександион-2,5-дикарбоксилат), нитрилы (такие как нитрилсукцинат), спирты (такие как диэтиленгликольсукцинат), соли, кристаллические полиморфные модификации, такие как полиморфные модификации альфа или бета, конформеры, пролекарства, амиды, галогениды, гидраты или дикарбоновые ангидриды. Также включают в объем настоящего изобретения молекулы производных алифатических карбоновых кислот, принимающие участие в митохондриальном дыхательном цикле (цикле Кребса), такие как, например, пируват, цитрат, фумарат, α-кетоглутарат, сукцинил-CoA или оксалоацетат.
Особенно предпочтительные примеры производных дикарбоновых кислот, которые можно применять по настоящему изобретению, представляют собой моноэфиры дикарбоновых кислот или диэфиры дикарбоновых кислот (метиловые, этиловые, пропиловые или бутиловые эфиры, такие как монометиловые, диметиловые, моноэтиловые или диэтиловые эфиры молекул дикарбоновых кислот). Другие примеры производных дикарбоновых кислот представляют собой производные, образованные из нескольких звеньев молекулы дикарбоновой кислоты (таких как несколько звеньев янтарной кислоты), где карбоксильные группы на свободном конце могут быть этерифицированы алкилом.
Другие примеры производных янтарной кислоты представляют собой тетраметилсукцинаты, триметилсукцинат, диэтилсукцинат, диметилсукцинат, такие как арабит-5-гидрокси-1,2,3,4-тетраметилсукцинат, 4-трет-бутилсукцинат, эритрит-1,2,4-триметилсукцинат, эритрит-3-сукциноил-1,2,4-триметилсукцинат, этандиол-1,2-диэтилсукцинат, пропандиол-1,2-диметилсукцинат, эритрит-1,2,4-триметилсукцинат. Другими эфирами молекул янтарной кислоты являются диизопропиловый, дисалициловый, дибутиловый, бензил-водородный, диаллиловый, аллил-водородный, изопропиловый, O-метил-6-D-глюкозиловый, 3-O-метил-6-амино-6-дезокси-6-D-глюкозиловый, 6-амино-6-дезокси-6-D-галактозиловый, бутиловый, гексиловый, дипропиловый.
Другие примеры эфиров янтарной кислоты представляют собой алкенилзамещенную янтарную кислоту и эфир алкилзамещенной янтарной кислоты, включая монометиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, диметиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, моноэтиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, диэтиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, монооктиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, диоктиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, мононониловый эфир октадеценилянтарной кислоты, динониловый эфир октадеценилянтарной кислоты, монолауриловый эфир октадеценилянтарной кислоты, дилауриловый эфир октадеценилянтарной кислоты, монолауриловый эфир додецилянтарной кислоты, дилауриловый эфир додецилянтарной кислоты, монометиловый эфир гексадецилянтарной кислоты, диметиловый эфир гексадецилянтарной кислоты, моноэтиловый эфир гексадецилянтарной кислоты, диэтиловый эфир гексадецилянтарной кислоты, монометиловый эфир октадецилянтарной кислоты, диметиловый эфир октадецилянтарной кислоты, моноэтиловый эфир октадецилянтарной кислоты, диэтиловый эфир октадецилянтарной кислоты, монооктиловый эфир октадецилянтарной кислоты, диоктиловый эфир октадецилянтарной кислоты, монолауриловый эфир октадецилянтарной кислоты, монолауриловый эфир октадецилянтарной кислоты, дилауриловый эфир октадецилянтарной кислоты, реакционный продукт алкенилянтарной кислоты пропиленового олигомера, содержащего в среднем 18 атомов углерода, и пропиленгликоля, реакционный продукт полибутенилянтарной кислоты полибутена, обладающего средней молекулярной массой 400, и пропиленгликоля, октилмеркаптанэтиленоксидный эфир октадецилянтарной кислоты, октилмеркаптанпропиленоксидный эфир октадецилянтарной кислоты, нонилмеркаптанэтиленоксидный эфир октадеценилянтарной кислоты, нонилмеркаптанпропиленоксидный эфир октадеценилянтарной кислоты, лаурилмеркаптанэтиленоксидный эфир октадеценилянтарной кислоты, лаурилмеркаптанпропиленоксидный эфир октадеценилянтарной кислоты, 5-гидрокси-3-тиапентиловый эфир октадеценилянтарной кислоты, 6-гидрокси-3,4-дитиагексиловый эфир октадеценилянтарной кислоты и т.п.
Любую фармацевтически приемлемую соль малых карбоновых кислот, таких как янтарная кислота, и их производных можно применять по настоящему изобретению. Примеры таких солей янтарной кислоты представляют собой, в частности, сукцинат натрия, сукцинат динатрия, сукцинат кальция, сукцинат магния и сукцинат калия, а также их известные гидраты, такие как гексагидрат сукцината натрия, сукцинат динатрия (безводный).
Примеры полиморфных модификаций карбоновых кислот, которые можно применять по настоящему изобретению, представляют собой полиморфные модификации (включая кристаллические формы, молекулярные аддукты, нестехиометрические соединения включения, стехиометрические сольваты и аморфные формы малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, глутаровой кислоты и янтарной кислоты.
Настоящее изобретение также относится к любым молекулам пролекарств, которые высвобождают молекулы активного производного карбоновой кислоты in vivo посредством воздействия конкретной физиологической среды или метаболического процесса. Термин «пролекарство» относится к лекарственному средству, предшественнику лекарственного средства или модифицированному лекарственному средству, которое не является полностью активным или доступным до тех пор, пока оно не превратится in vivo в свою терапевтически активную или доступную форму. Такая молекула пролекарства может, например, представлять собой любую молекулу, которая расщепляется in vivo с высвобождением молекулы активной карбоновой кислоты.
Композиции по настоящему изобретению содержат одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот или их аналога в количестве, эффективном для вызывания отсроченной и/или длительной активации париетальных клеток или улучшения стабильности лекарственного средства по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты без ненадлежащих побочных эффектов. Стандартное приблизительное количество производного алифатических карбоновых кислот, присутствующего в композициях, представляет собой предпочтительно количество в 1-2500 мг, более предпочтительно 10-1000 мг, и наиболее предпочтительно 50-600 мг.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит одну или несколько алифатических трикарбоновых кислот, предпочтительно лимонную кислоту, в сочетании с одним или несколькими производными дикарбоновых кислот. Стандартное приблизительное количество одной или нескольких трикарбоновых кислот, присутствующих в композициях, представляет собой предпочтительно количество в 1-1000 мг, более предпочтительно 10-1000 мг, и наиболее предпочтительно 50-200 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или несколько дополнительных активаторов париетальных клеток для получения максимальной активации париетальных клеток. Они могут включать шоколад, кофеин, буферные средства, такие как бикарбонат натрия, кальций (например, карбонат кальция, глюконат кальция, гидроксид кальция, ацетат кальция и глицерофосфат кальция), масло перечной мяты, масло курчавой мяты, теофиллин, теобромин и аминокислоты, такие как фенилаланин и триптофан. Такие активаторы париетальных клеток вводят в количестве, достаточном для вызывания желаемого стимулирующего эффекта без вызывания нежелательных побочных эффектов у субъекта.
Композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат PPI, который действует в качестве необратимого ингибитора желудочной H+/K+-АТФазной протонной помпы. PPI, применяемый по настоящему изобретению, может представлять собой любое замещенное соединение на основе бензимидазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении H+/K+-АТФазы. Для целей данного изобретения термин «PPI» должен означать любой замещенный бензимидазол, обладающий фармакологической активностью в качестве ингибитора H+/K+-АТФазы, включая в качестве неограничивающих примеров омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, донтопразол, перпразол (s-омепразол-магний), габепразол, рансопразол, парипразол, тенатопразол и леминопразол в нейтральной форме или в форме соли, отдельного энантиомера или изомера, или другого производного, или соли щелочных металлов этого энантиомера.
Примеры ингибиторов желудочной H+/K+-АТФазной протонной помпы, которые можно применять по настоящему изобретению, описаны, например, в патенте США 6093738, в котором описаны новые соединения на основе тиадиазола, которые эффективны в качестве ингибиторов протонных помп. В европейских патентах № 322133 и 404322 описаны производные хиназолина, в европейском патенте № 259174 описаны производные хинолина, и в WO 91/13337 и патенте США 5750531 описаны производные пиримидина, в качестве ингибитора протонной помпы. Пригодные ингибиторы протонной помпы также описаны, например, в EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 и W090/06925, W091/19711, W091/19712, W094/27988 и W095/01977.
В неограничивающем варианте осуществления соотношение между молекулами производного малой карбоновой кислоты и PPI составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:5.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для перорального введения. Частицы PPI в пероральных композициях согласно настоящему изобретению могут быть или покрытыми или непокрытыми. Получение покрытых кишечнорастворимой оболочкой частиц, содержащих PPI, таких как омепразол, описано, например, в патентах США №4786505 и 4853230.
Композиции по настоящему изобретению содержат PPI в эффективном количестве для достижения фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без нежелательных побочных эффектов. Терапевтическое улучшение включает в качестве неограничивающих примеров: повышение желудочного pH, уменьшение интенсивности желудочно-кишечного кровотечения, или улучшение или исчезновение симптомов. Согласно предпочтительному варианту осуществления типичная суточная дозировка PPI варьирует и будет зависеть от различных факторов, таких как индивидуальные потребности пациентов и заболевание, подлежащее лечению. Как правило, суточная дозировка PPI будет находиться в диапазоне 1-400 мг. Предпочтительное стандартное приблизительное количество PPI, присутствующего в композиции, соответствует, как правило, приблизительно 20-80 мг омепразола, приблизительно 30 мг лансопразола, приблизительно 40 мг пантопразола, приблизительно 20 мг рабепразола, и фармакологически эквивалентным дозировкам следующих форм PPI: габепразола, парипразола, донтопразола, рансопразола, перпразола (s-омепразола-магния), тенатопразола и леминопразола.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению предпочтительно получают в составе единой пероральной лекарственной формы, содержащей все активные ингредиенты. Композиции по настоящему изобретению можно получать в составе или твердой или жидкой формы. Следует отметить, что твердые композиции предпочтительны с точки зрения улучшенной стабильности твердых композиций по сравнению с жидкими композициями и лучшей комплаентности пациентов.
В одном из вариантов осуществления частицы PPI и одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот получают в составе единой твердой лекарственной формы, такой как многослойные таблетки, суспензионные таблетки, шипучие таблетки, порошок, драже, гранулы или капсулы, содержащие многочисленные гранулы, а также капсула внутри капсулы или двухкамерная капсула. В другом варианте осуществления активные средства можно получать в составе единой жидкой лекарственной формы, такой как суспензия, содержащая все активные ингредиенты, или сухая суспензия для растворения перед использованием.
Кислотонеустойчивые частицы PPI в настоящих композициях предпочтительно получать в виде гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой с отсроченным высвобождением, или в виде гранул, покрытых кишечнонерастворимыми полимерами с высвобождением в зависимости от времени для устранения контакта с желудочным соком. Неограничивающие примеры пригодных полимеров для покрытия pH-зависимой кишечнорастворимой оболочкой для применения по настоящему изобретению представляют собой ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимер метакриловой кислоты, шеллак, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы и смеси любого из вышеперечисленных веществ. Пригодный коммерчески доступный кишечнорастворимый материал, например, продается под торговой маркой Эудрагит L 100-55. Это покрытие можно наносить напылением на субстрат.
Полимеры кишечнонерастворимого покрытия с высвобождением в зависимости от времени включают, например, один или несколько полимеров, которые набухают в желудке посредством поглощения воды из желудочного сока, таким образом, увеличивая размер частиц для получения толстого слоя покрытия. Покрытие с высвобождением в зависимости от времени, как правило, обладает свойствами разрушения и/или диффузии, которые не зависят от pH внешней водной среды. Таким образом, активный ингредиент медленно высвобождается из частиц путем диффузии или после медленного разрушения частиц в желудке.
Пригодные кишечнонерастворимые покрытия с высвобождением в зависимости от времени представляют собой, например, пленкообразующие соединения, такие как производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксиэтилцеллюлоза и/или акриловые полимеры, включающие кишечнонерастворимые формы полимеров марки эудрагит. Другие пленкообразующие материалы можно использовать по отдельности или в сочетании друг с другом или с перечисленными выше. Эти другие пленкообразующие материалы, как правило, включают поливинилпирролидон, зеин, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, поливинилацетат и этилцеллюлозу, а также другие фармацевтически приемлемые гидрофильные и гидрофобные пленкообразующие материалы. Эти пленкообразующие материалы можно наносить на внутренние части с использованием воды в качестве носителя или, альтернативно, системы растворителя. Водноспиртовые системы можно также использовать, чтобы служить в качестве носителя для образования пленок.
Другие материалы, которые пригодны для получения покрытия по изобретению с высвобождением в зависимости от времени включают в качестве примера и без ограничения водорастворимые полисахаридные камеди, такие как каррагинан, фукоидан, камедь гхатти, трагакант, арабиногалактан, пектин и ксантан; водорастворимые соли полисахаридных камедей, такие как альгинат натрия, трагакантин-натрий и гхаттат натрия; водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, где алкильная группа является неразветвленной или разветвленной и состоит из 1-7 атомов углерода, такую как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; синтетические водорастворимые пленкообразователи на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и ее гидроксиалкилметилцеллюлозные производные, такие как компонент, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксибутилметилцеллюлозы; другие полимеры на основе целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области. Другие пленкообразующие материалы, которые можно использовать для этой цели, включают поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, смесь желатина и поливинилпирролидона, желатин, глюкозу, сахариды, повидон, коповидон, сополимер поливинилпирролидона-поливинилацетата.
В одном конкретном примере композицию по настоящему изобретению получают в составе единой лекарственной формы, содержащей многочисленные гранулы, содержащиеся в твердых желатиновых капсулах. Капсулы содержат смешанную совокупность гранул, выбранных из: гранул, содержащих покрытый кишечнорастворимой оболочкой PPI, или гранул, содержащих PPI, покрытый полимером с зависимым от времени высвобождением, и гранул, содержащих одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот или непокрытых или покрытых гидроксипропилметилцеллюлозой или альгинатом. Каждая из разной совокупности гранул может содержаться в разных капсулах, при этом эти капсулы содержатся внутри одной капсулы.
В другом примере композиции по настоящему изобретению получают в составе покрытых с помощью прессования или двухслойных таблеток, содержащих покрытый кишечнорастворимой оболочкой PPI в одном слое и производные алифатических карбоновых кислот, или непокрытые или покрытые гидроксипропилметилцеллюлозой, во втором слое.
В другом примере композиции по настоящему изобретению можно получать в составе двухслойных безводных полутвердых веществ, которыми наполняют твердые желатиновые капсулы, в которых PPI растворен в липидной основе (безводной, с быстрым высвобождением), которая является жидкой выше комнатной температуры, но образует полутвердое вещество при охлаждении и ею можно, таким образом, наполнять твердые желатиновые капсулы.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению можно получать в составе множественных пероральных лекарственных форм, в которых производное алифатических карбоновых кислот вводят в отдельной лекарственной форме, но в сочетании с PPI. Например, производное алифатических карбоновых кислот можно получать в составе пероральной суспензии или твердой лекарственной формы, такой как капсулы, таблетки, суспензионные таблетки или шипучие таблетки, и PPI можно получать в составе отдельной твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранул или гранул с высвобождением в зависимости от времени, содержащихся в капсулах или таблетках.
При использовании множественных пероральных лекарственных форм производное алифатических карбоновых кислот можно вводить перед PPI, одновременно с ним или после него. При последовательном введении имеет место некоторая существенная задержка (например, минуты или даже несколько часов) между введением производного алифатических карбоновых кислот и PPI при условии, что производное алифатических карбоновых кислот вызывает некоторый физиологический эффект, когда вводят PPI, или он становится активным. В предпочтительном варианте осуществления вводимый PPI находится в форме, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, или в форме с высвобождением в зависимости от времени. Согласно этому варианту осуществления не обязательно, что введение PPI предшествует введению производного алифатических карбоновых кислот, так как производные вызывают отсроченный и/или длительный эффект усиления в отношении активности PPI по сравнению с немодифицированными молекулами кислот.
Также возможно добавление буферных веществ к композиции, чтобы облегчить высвобождение PPI из покрытого кишечнорастворимой оболочкой драже, таким образом, усиливая всасывание PPI в кровь. Конкретно, можно добавлять буферное вещество, такое как, например, бикарбонат натрия в количестве, достаточном для обеспечения pH выше 5 в желудке. Например, в композицию можно добавлять бикарбонат натрия от 300 до 2000 мг. Если требуется быстрое всасывание PPI в кровь, то можно использовать в настоящих композициях кишечнонерастворимое драже с PPI. В этом случае, стабильность PPI в желудке будет сохраняться благодаря буферному веществу, которое обеспечивает pH выше 5 в желудке.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению можно заключать внутрь инертных фармацевтически приемлемых гранул. В этом случае, лекарственное(ые) средство(а) можно смешивать с дополнительными ингредиентами перед нанесением на гранулы. Ингредиенты включают в качестве неограничивающих примеров связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтегрирующие средства, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, по отдельности или в виде смесей. Связующие вещества включают, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества со связующими свойствами. Пригодные поверхностно-активные вещества включают фармацевтически приемлемые неионные или ионные поверхностно-активные вещества. Примером пригодного поверхностно-активного вещества является лаурилсульфат натрия.
Частицы можно получать общепринятыми способами в форме компактной массы для проглатывания. Например, частицы можно инкапсулировать в виде «твердо-заполненной капсулы» с использованием известных способов и материалов для инкапсулирования. Материал для инкапсулирования должен быть хорошо растворимым в желудочном соке таким образом, чтобы частицы быстро распределялись в желудке после поглощения капсулы.
В другом варианте осуществления активные ингредиенты по настоящему изобретению упакованы в прессованные таблетки. Термин «прессованная таблетка», как правило, относится к плоской, непокрытой таблетке для перорального приема внутрь, полученной однократным прессованием или отливкой перед прессованием с последующим окончательным прессованием. Такие твердые формы можно изготовлять способом, хорошо известным в данной области. Формы в виде таблеток могут содержать, например, одно или несколько из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, гуммиарабика, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красителей, разбавителей, буферных веществ, увлажнителей, консервантов, флаворантов и фармацевтически совместимых носителей. Способы изготовления могут включать один из четырех общепринятых способов или их сочетание: (1) сухое смешивание; (2) прямое прессование; (3) измельчение и (4) безводное гранулирование. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Такие таблетки могут также содержать пленочные покрытия, которые предпочтительно растворяются при пероральном приеме внутрь или при контакте с разбавителем.
В другом варианте композиции по настоящему изобретению получают в составе прессованных форм, таких как суспензионные таблетки и шипучие таблетки, таким образом, что при взаимодействии с водой или другими разбавителями, образуется водная форма композиции для перорального введения. Эти формы, в частности, пригодны для лечения детей, престарелых и других способом, который гораздо более приемлем, чем глотание или разжевывание таблетки. В настоящих фармацевтических таблетках или других твердых лекарственных формах разрушается щелочное вещество при незначительном покачивании или перемешивании.
Термин «суспензионные таблетки», как применяют здесь, относится к прессованным таблеткам, которые быстро распадаются при помещении в воду и быстро диспергируются с образованием суспензии, содержащей точную дозировку PPI и усилителя действия PPI. Для достижения быстрой дезинтеграции таблетки, можно добавить к композиции дезинтегрант, такой как кроскармеллоза натрия. Дезинтегрант можно смешивать в композициях в форме прессованных таблеток или сам по себе или в сочетании с микрокристаллической целлюлозой, которая хорошо известна из-за своей способности улучшать прессуемость трудных для прессования материалов таблеток. Микрокристаллическая целлюлоза, сама по себе или при совместной обработке с другими ингредиентами также является общепринятой добавкой для прессованных таблеток и хорошо известна из-за своей способности улучшать прессуемость трудных для прессования материалов таблеток. Она коммерчески доступна под торговой маркой Авицель.
Композиция в форме суспензионных таблеток в дополнение к описанным выше ингредиентам может содержать другие ингредиенты, часто используемые в фармацевтических таблетках, включая флаворанты, подсластители, добавки, повышающие текучесть, лубриканты или другие общепринятые вспомогательные средства для таблеток, как будет очевидно специалистам в данной области. Можно использовать другие дезинтегранты, такие как кроспивидон и крахмал-гликолят натрия, хотя кроскармеллоза натрия является предпочтительной.
В дополнение к вышеперечисленным ингредиентам пероральные лекарственные формы, описанные выше, могут также содержать пригодные количества других веществ, например, разбавителей, лубрикантов, связующих веществ, добавок, облегчающих гранулирование, красителей, флаворантов и веществ, способствующих скольжению, которые общеприняты в области фармацевтики. Количества этих дополнительных веществ будут достаточны для обеспечения требуемого эффекта для требуемой композиции. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые можно использовать для получения пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), приведенной здесь в качестве ссылки.
Для парентерального введения активные ингредиенты предпочтительно вводят внутривенной, подкожной, внутримышечной инъекцией или буккальным (например, подъязычным) введением, в композициях с фармацевтически приемлемыми основами или носителями. Для введения путем инъекции предпочтительно использовать активные ингредиенты в растворе в стерильном водном носителе, который может также содержать другие растворенные вещества, такие как буферы или консерванты, а также достаточные количества фармацевтически приемлемых солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоничным крови. При получении фармацевтической композиции в форме раствора или суспензии можно использовать все разбавители, обычно используемые в данной области. Примерами пригодных разбавителей являются вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана. Хлорид натрия, глюкозу или глицерин можно вносить в терапевтическое средство в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. Терапевтическое средство может дополнительно содержать общепринятые вещества, способствующие растворению, буферы и консерванты, и, не обязательно, красители, отдушки, флаворанты, подсластители и другие фармакологически активные средства, которые известны в данной области.
Для буккальной доставки или один из активных ингредиентов или оба получают в составе композиции, разработанной для обеспечения доставки через слизистую оболочку рта. Трансмукозальная доставка PPI и/или молекул алифатических карбоновых кислот обеспечивает альтернативный способ введения, при котором быстро повышаются в плазме уровни активных ингредиентов. Системы трансмукозальной доставки описаны, например, в патентах США с номерами 5137729, 6159498 и 5800832. Предпочтительно, что PPI доставляется посредством трансмукозальной доставки, и алифатическая карбоновая кислота или ее производное, такое как янтарная кислота или ее производное в виде метилового эфира, доставляются посредством пероральных таблеток или капсул. Таким образом, PPI можно получать в составе композиции для трансмукозальной (буккальной) доставки, и молекулы алифатического карбонового производного можно получать в составе композиции для пероральной (таблетки, капсула) доставки, или в раздельной или монолитной лекарственной форме.
Дозировка молекул алифатического карбонового производного по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до 100 мг/кг на массу тела, предпочтительно от приблизительно 1 до 10 мг/кг на массу тела при парентеральном введении в сутки при многократной дозе, в зависимости от типа заболевания, тяжести подвергаемого лечению состояния и т.п.
Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации некоторых вариантов осуществления изобретения. Их никоим образом, однако, не следует толковать как ограничивающие широкий объем изобретения. Специалист в данной области может легко разработать много вариаций и модификаций описанных здесь принципов без отступления от объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Стимуляция секреции желудочной кислоты после перорального введения сукцината натрия, монометилового эфира или диметилового эфира янтарной кислоты у крыс
Крысам вводили (перорально) янтарную кислоту (SA, 14,88 мг/кг), монометиловый эфир янтарной кислоты (mS, 16,65 мг/кг) или диметиловый эфир янтарной кислоты (dmS, 17,65 мг/кг) с использованием зондового питания. Спустя 60 минут крыс анестезировали кетамином/домитором и лигировали пилорус. После дополнительных 30 мин желудочный сок собирали из просвета желудка. Продукцию кислоты определяли титрованием NaOH. Полную продукцию кислоты, выраженную в mEq HCl, вычисляли умножением объема образца на концентрацию кислоты. Результаты выражали в виде средних значений ± SEM для 8 животных из каждой экспериментальной группы. Как представлено на фигуре 1, пероральное введение диметилового эфира янтарной кислоты (dmS), а также монометилового эфира янтарной кислоты (mS) оказалось эффективным в отношении усиления желудочной продукции. SA не обладала эффектом при введении за 60 минут до лигирования пилоруса. Эти результаты указывают на то, что производные янтарной кислоты в виде диметилового эфира и монометилового эфира способны усиливать продукцию желудочной кислоты даже спустя 60 минут после введения дозы, что позволяет предположить отсроченный или длительный эффект производных в отношении продукции желудочной кислоты по сравнению с немодифицированной янтарной кислотой.
Пример 2: Диметиловый эфир янтарной кислоты способен усиливать активность пантопразола в отношении секреции желудочной кислоты
Для дальнейшего исследования отсроченного или длительного эффекта усиления диметиловым эфиром янтарной кислоты активности пантопразола использовали экспериментальную модель на находящихся в сознательном состоянии крысах с лигированным пилорусом. Эта экспериментальная модель позволяет анализировать эффект лекарственных средств на секрецию желудочной кислоты у находящихся в сознательном состоянии животных и устранять эффект анестезии на секрецию желудочной кислоты. Пантопразол сам по себе (3 мг/мл) или в сочетании с янтарной кислотой (SA, 14,88 мг/кг) или диметиловым эфиром янтарной кислоты (dmS, 17,65 мг/кг) вводили перорально путем зондового питания. Сукцинаты вводили за 30 мин до введения пантопразола для того, чтобы тестировать длительный или отсроченный эффект диметилового эфира янтарной кислоты по сравнению с немодифицированной янтарной кислотой. Через 120 мин после введения сукцинатов животных анестезировали с использованием аппарата для ингаляционной анестезии в течение короткого периода (5 минут), которого достаточно для осуществления процедуры лигирования пилоруса и наложения швов на живот. Животных затем помещали обратно в клетку на дополнительные 110 мин, после которых животных забивали. Лигатуру помещали вокруг пищевода, желудок извлекали и собирали содержимое желудка. После центрифугирования определяли желудочную продукцию и pH желудочного сока в образцах. Данные представлены в виде среднего значения ± SEM для желудочной продукции. Количество животных составляет 6-7 в каждой экспериментальной группе.
Как можно видеть на фигуре 2, при введении сукцинатов за 30 мин до введения пантопразола только диметиловый эфир янтарной кислоты способен усиливать эффект PPI в отношении продукции желудочной кислоты. Эти результаты подтверждают отсроченный или длительный эффект усиления производным в виде диметилового эфира активности PPI по сравнению с немодифицированной янтарной кислотой.
Пример 3: Пероральные композиции, содержащие ингибитор протонной помпы (PPI) и диметиловый эфир янтарной кислоты:
Твердые желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы могут содержать смешанную совокупность гранул диметилового эфира янтарной кислоты (DMS) и PPI. DMS представляет собой композицию с быстрым высвобождением, и PPI получают в составе гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой или с покрытием с высвобождением в зависимости от времени (с отсроченным высвобождением). Гранулы можно упаковать в твердые желатиновые капсулы в количестве, соответствующем 40 мг PPI и 600-700 мг DMS на капсулу. Альтернативно, каждое соединение можно упаковать в индивидуальную капсулу и эти капсулы упаковать вместе в единую капсулу. Другая возможность состоит в том, что каждое соединение можно отделить с использованием двухкамерной капсулы.
A) Композиция быстрого высвобождения с DMS:
- 40 мг гранул PPI, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (эудрагит) или с покрытием с высвобождением в зависимости от времени (HPMC);
- 600-700 мг DMS;
- разбавитель.
Таблетки или каплеты
Фармацевтическая композиция может находиться в форме таблетки или, более предпочтительно, каплета. Каплет содержит смесь DMS (быстрого высвобождения, как упомянуто выше), PPI, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, или с покрытием с высвобождением в зависимости от времени (стабильный при сжимающем давлении), и широкого ряда общепринятых вспомогательных средств для таблеток, которую подвергают прессованию в композицию в виде каплета.
Порошок для пероральной суспензии
Порошок для пероральной суспензии содержит DMS и гранулы PPI, покрытые кишечнорастворимой оболочкой или с покрытием с высвобождением в зависимости от времени. DMS представляет собой композицию с быстрым высвобождением (как упомянуто выше). PPI получают в составе гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой или с покрытием с высвобождением в зависимости от времени (с отсроченным высвобождением). Композицию поставляют в виде индивидуальных пакетов для растворения в воде. При смешивании с водой порошок становится однородной жидкой суспензией.
Препарат для инъекций
Жидкий раствор PPI и DMS получают растворением DMS и PPI в 0,9% растворе хлорида натрия. Для получения физиологического 0,9% раствора хлорида натрия для растворения PPI и DMS, концентрированный (в 10 раз) раствор 9% раствора хлорида натрия разводят до получения 1x раствора. Для получения лекарственной формы для внутривенного введения PPI и DMS растворяют в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия в концентрациях 4 мг/мл и 60 мг/мл, соответственно, и полученный раствор можно использовать для внутривенного введения соединений.
Специалистом в данной области будет принято во внимание, что настоящее изобретение не ограничено тем, что, в частности, представлено и описано выше. Более предпочтительно, объем изобретения определяется формулой изобретения, которая следует далее.

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество:
(i) активатора париетальных клеток, содержащего одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот, выбранных из: метилового, этилового, пропилового или бутилового эфиров молекул алифатических карбоновых кислот; и (ii) необратимого ингибитора желудочной Н+/К+-АТФазной протонной помпы (PPI), где производные обладают отсроченным и/или длительным эффектом активации париетальных клеток по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты, и где молекулы алифатических карбоновых кислот представляют собой одно или несколько из: малеиновой кислоты, янтарной кислоты, пирувата, цитрата, фумарата, α-кетоглутарата, сукцинил-СоА и оксалоацетата.
2. Композиция по п.1 в форме, пригодной для перорального введения.
3. Композиция по п.2, где производное молекулы алифатической карбоновой кислоты представляет собой монометиловый или диметиловый эфир янтарной кислоты в количестве от 50 до 1000 мг.
4. Композиция по п.3, где активные ингредиенты получены в виде монолитной пероральной лекарственной формы, выбранной из: двухслойной таблетки, таблетки с прессованным покрытием, состоящей из множества частиц капсулы, шипучей таблетки, суспензионной таблетки, раствора и суспензии.
5. Композиция по п.4, где PPI получают в форме гранул, покрытых кишечнорастворимым покрытием или полимерами с высвобождением в зависимости от времени, и одно или несколько производных молекул алифатических карбоновых кислот получены в составе композиции с быстрым высвобождением.
6. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит одну или несколько молекул немодифицированных алифатических карбоновых кислот.
7. Композиция по п.6, где молекула немодифицированной алифатической карбоновой кислоты представляет собой янтарную кислоту, и производное алифатических карбоновых кислот представляет собой диметиловый эфир янтарной кислоты.
8. Композиция по п.1, где соотношение между одним или несколькими производными молекул алифатических карбоновых кислот и PPI составляет от 20:1 до 1:5.
9. Композиция по п.1, где PPI выбран из группы, состоящей из: рабепразола, омепразола, изомепразола, лансопразола, пантопразола, леминопразола, тенатопразола, их отдельных энантиомеров, их солей щелочных металлов и их смесей.
10. Композиция по п.1, где композиция также содержит дополнительный активатор париетальных клеток, выбранный из: шоколада, кофеина, буферных средств, масла перечной мяты, масла курчавой мяты, теофиллина, теобромина и ароматических аминокислот.
11. Фармацевтический набор, содержащий в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество: (i) активатора париетальных клеток, содержащего одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот, выбранных из: метилового, этилового, пропилового или бутилового эфиров молекул алифатических карбоновых кислот; и (ii) необратимого ингибитора желудочной Н+/К+-АТФазной протонной помпы (PPI), где производные обладают отсроченным и/или длительным эффектом активации париетальных клеток по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты, и где молекулы алифатических карбоновых кислот представляют собой одно или несколько из: малеиновой кислоты, янтарной кислоты, пирувата, цитрата, фумарата, α-кетоглутарата, сукцинил-СоА и оксалоацетата.
12. Способ снижения секреции желудочной кислоты у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему эффективного количества активатора париетальных клеток, содержащего одно или несколько производных алифатических карбоновых кислот, выбранных из: метилового, этилового, пропилового или бутилового эфиров молекул алифатических карбоновых кислот, в сочетании с эффективным количеством ингибитора протонной помпы (PPI), где производные обладают отсроченным и/или длительным эффектом активации париетальных клеток по сравнению с немодифицированными молекулами кислоты, и где молекулы алифатических карбоновых кислот представляют собой одно или несколько из: малеиновой кислоты, янтарной кислоты, пирувата, цитрата, фумарата, α-кетоглутарата, сукцинил-СоА и оксалоацетата.
13. Способ по п.12, где расстройство выбрано из группы, состоящей из: рефлюксного эзофагита, гастрита, дуоденита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, патологий, связанных с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), неязвенной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрином, острого верхнего желудочно-кишечного кровотечения, язвообразования при стрессе, инфекций Helicobacter pylori, синдрома Золлингера-Эллисона (ZES), синдрома Вернера и системного мастоцитоза.
14. Способ по п.13, где млекопитающее является человеком.
15. Способ по п.14, где одно или несколько производных молекул алифатических карбоновых кислот получают в составе композиции с быстрым высвобождением и вводят одновременно с введением PPI с отсроченным высвобождением.
16. Способ по п.15, где одно или несколько производных молекул алифатических карбоновых кислот представляют собой монометиловый, диметиловый, моноэтиловый или диэтиловый эфиры: малеиновой кислоты, янтарной кислоты, пирувата, цитрата, фумарата, α-кетоглутарата, сукцинил-СоА или оксалоацетата.
17. Способ по п.12, где одно или несколько производных молекул алифатических карбоновых кислот в сочетании с эффективным количеством PPI вводят посредством перорального способа введения.
RU2009106450/15A 2006-07-25 2007-07-19 Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi RU2467747C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83294406P 2006-07-25 2006-07-25
US60/832,944 2006-07-25
US85713206P 2006-11-07 2006-11-07
US60/857,132 2006-11-07
PCT/IB2007/002028 WO2008012621A2 (en) 2006-07-25 2007-07-19 Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009106450A RU2009106450A (ru) 2010-08-27
RU2467747C2 true RU2467747C2 (ru) 2012-11-27

Family

ID=38981834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009106450/15A RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2007-07-19 Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9233092B2 (ru)
EP (1) EP2046334B1 (ru)
JP (1) JP5474541B2 (ru)
KR (1) KR101489370B1 (ru)
AU (1) AU2007278986B2 (ru)
CA (1) CA2658804A1 (ru)
DK (1) DK2046334T3 (ru)
ES (1) ES2511792T3 (ru)
IL (1) IL196687A (ru)
PL (1) PL2046334T3 (ru)
RU (1) RU2467747C2 (ru)
WO (1) WO2008012621A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664197C2 (ru) * 2013-05-21 2018-08-15 ТиУайДжи ОНКОЛОДЖИ ЛТД. Иммуногенная композиция, включающая ее вакцина, набор для приготовления вышеуказанной композиции и способ лечения заболеваний, связанных с патологией секреции гастрина

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
EP2421544B1 (en) * 2009-04-22 2015-06-03 Ofir Menashe Microorganism comprising particles and uses of same
US20110287096A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 Abon Pharmaceuticals, Llc Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
RU2205028C2 (ru) * 1997-12-22 2003-05-27 Астразенека Аб Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением
US20030191159A1 (en) * 1996-01-04 2003-10-09 Phillips Jeffrey O. Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2343011A (en) * 1941-07-11 1944-02-29 Huppert Oskar Thio-protein plastic
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPS60193917A (ja) 1984-03-14 1985-10-02 R P Shiila- Kk 多重構造軟カプセル剤
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
US4767627A (en) * 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
IL88507A (en) 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
JP2656338B2 (ja) * 1989-01-31 1997-09-24 日東電工株式会社 口腔粘膜貼付製剤
CA2015981A1 (en) 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
US5048353A (en) 1990-03-01 1991-09-17 Beloit Corporation Method and apparatus for roll profile measurement
JPH03287103A (ja) 1990-04-02 1991-12-17 Seiko Epson Corp カラーフィルターの形成法
PL166209B1 (pl) 1990-06-20 1995-04-28 Astra Ab Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
AU2330892A (en) 1992-07-06 1994-01-31 Natalya Mikhailovna Burbenskaya Pharmaceutical composition having anti-alcohol, radioprotecting and anti-choleraic activity and stimulating energy metabolism, stomach mucous membrane acid-generation and secretion functions
US7795239B2 (en) * 1992-07-27 2010-09-14 Mueller Medical International LLC Saccharide compositions and method of use
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
CA2197298C (en) * 1994-08-13 1999-10-19 Jong Wook Lee Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) * 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5800832A (en) * 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
SE9702533D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
JP4546643B2 (ja) 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
IT1296980B1 (it) * 1997-12-17 1999-08-03 Istituto Pirri S R L Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple
WO1999065513A2 (en) 1998-06-18 1999-12-23 Chowers Michal Y Pharmaceutical compositions for the treatment of helicobacter pylori-associated disorders
SE9902386D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
WO2002086504A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Mcgill University Individualization of therapy with gastroesophageal reflux disease agents
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
US20030175360A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-18 Renzo Luzzatti Symptomatic relief of gastrointestinal disorders
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
JP2005528383A (ja) 2002-04-10 2005-09-22 ミラー，フレッド，エイチ． 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム
ATE536887T1 (de) * 2002-06-06 2011-12-15 Univ Washington Kovalente konjugate zwischen mit artemisinin verwandten endoperoxiden und eisentragenden proteinen und anwendungsverfahren
WO2004028268A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Gumlink A/S Chewing gum comprising at least two different biodegradable polymers
IL152289A0 (en) * 2002-10-14 2003-05-29 Vectabiotics Ltd Method and composition for inhibiting h.pylori infection in a mammalian tissue
US20060135406A1 (en) * 2002-10-14 2006-06-22 Sabina Glozman Compositions and methods for treating pathologies that necessitate suppression of gastric acid secretion
WO2004037232A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Micap Plc. Targeted delivery
GB2394895A (en) 2002-11-06 2004-05-12 Cipla Ltd Proton pump inhibitor composition in paste form
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
KR20060083198A (ko) 2003-08-27 2006-07-20 벡타 리미티드 위산 분비의 억제를 필요로하는 병상의 치료를 위한 조성물
MXPA06002443A (es) * 2003-09-03 2006-08-31 Agi Therapeutics Ltd Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
US7211568B2 (en) * 2003-12-18 2007-05-01 Kosan Biosciences Incorporated 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents
RS20050796A (en) * 2004-01-06 2007-08-03 Panacea Biotec Ltd., Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
AU2005294382A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
PT2801355E (pt) 2004-10-08 2015-09-18 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
PL226695B1 (pl) 2006-07-03 2017-08-31 Danuta Kruszewska Środek do zastosowania w zapobieganiu i/lub hamowaniu kolonizacji Helicobacter pylori, zastosowanie soli kwasu alfa‑ketoglutarowego z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych do wytwarzania środka leczniczego oraz dodatku do żywności do zapobiegania i/lub hamowania kolonizacji Helicobacter pylori
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US7918908B2 (en) * 2008-04-30 2011-04-05 Venturedyne, Ltd. Dust collector with equalized cleaning performance

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20030191159A1 (en) * 1996-01-04 2003-10-09 Phillips Jeffrey O. Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
RU2205028C2 (ru) * 1997-12-22 2003-05-27 Астразенека Аб Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664197C2 (ru) * 2013-05-21 2018-08-15 ТиУайДжи ОНКОЛОДЖИ ЛТД. Иммуногенная композиция, включающая ее вакцина, набор для приготовления вышеуказанной композиции и способ лечения заболеваний, связанных с патологией секреции гастрина
US10328134B2 (en) 2013-05-21 2019-06-25 Tyg Oncology Ltd. Gastrin peptide immunogenic composition

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090032105A (ko) 2009-03-31
WO2008012621A3 (en) 2009-04-30
JP2009544686A (ja) 2009-12-17
PL2046334T3 (pl) 2015-02-27
IL196687A (en) 2016-03-31
EP2046334B1 (en) 2014-05-21
JP5474541B2 (ja) 2014-04-16
KR101489370B1 (ko) 2015-02-03
DK2046334T3 (da) 2014-08-25
RU2009106450A (ru) 2010-08-27
EP2046334A4 (en) 2009-11-25
US20090274766A1 (en) 2009-11-05
EP2046334A2 (en) 2009-04-15
CA2658804A1 (en) 2008-01-31
AU2007278986B2 (en) 2010-09-16
WO2008012621A2 (en) 2008-01-31
AU2007278986A1 (en) 2008-01-31
IL196687A0 (en) 2009-11-18
ES2511792T3 (es) 2014-10-23
US9233092B2 (en) 2016-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9278080B2 (en) Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
JP2014240435A (ja) 胃酸分泌を阻害するための組成物および方法
JP2013006843A (ja) 胃酸分泌

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170720