KR20090032105A - Ｐｐｉ와 조합하여 작은 디카르복실산의 유도체를 사용하는위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 위산 분비 억제제로서 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제(PPI) 및 벽세포를 활성화하는 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체 분자를 포함하는 신규한 경구 조성물에 관한 것이며, 이때 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 PPI 활성에 대하여 지연된 또는 지속된 향상 효과를 지닌다. 본 발명은 또한 포유동물에서 위산 분비를 감소시키기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112009006557501-PCT00001
위산 분비, 억제제, 카르복실산 유도체

Description

ＰＰＩ와 조합하여 작은 디카르복실산의 유도체를 사용하는 위산 분비의 억제를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING GASTRIC ACID SECRETION USING DERIVATIVES OF SMALL DICARBOXYLIC ACIDS IN COMBINATION WITH PPI}
본 출원은 2006년 7월 25에 출원된 미국 가 특허 출원 No. 60/832,944 및 2006년 11월 7일에 출원된 미국 가 특허 출원 No. 60/857,132의 우선권을 주장하며, 그 내용은 여기에 참고로서 본원에 명백히 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산의 유도체와 공동으로 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 위산 분비의 억제를 위한 신규한 경구 조성물에 관한 것이며, 이때 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 PPI 활성에 대하여 지연된 및/또는 지속된 향상 효과 또는 촉진된 약물 안정성을 지닌다. 본 발명은 또한 포유동물에서 위산 분비를 감소시키기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
많은 수의 병적 상태들은 위산 분비를 억제할 필요성을 특징으로 한다. 이러한 상태들은 Zollinger/Ellison 증후군 (ZES), 위식도 역류 질환 (GERD), 소화궤양 질환, 십이지장 궤양, 식도염 등을 포함하나, 이들에 제한되지는 않는다. 소화궤양 과 같은 상태는 심각한 합병증을 가질 수 있고 산업화된 국가들에서 가장 유행하는 질환의 일부를 대표한다.
현재, GERD과 소화궤양 질환의 치료에서 사용되는 주 치료법은 예를 들어 히스타민 H2-리셉터 길항제 또는 프로톤 펌프 저해제 (PPI)를 사용함으로써, 위 산도를 감소시키는 제제를 포함한다. PPI는 이들 세포로부터 산 분비의 원인이 되는 벽세포 H+/K+ ATPase 프로톤 펌프를 억제함으로써 작용한다. 오메프라졸 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 PPI는, 예를 들면 EP 05129, EP 124495 및 US 특허 No. 4,255,431에 개시되어 있다.
PPI 제제는 장용-코팅된(enteric-coated) 과립으로 통상 투여되는 산-불안정 프로드럭이고 약염기이다. 소장에서 흡수 후에, PPI는 산 분비 벽세포의 산 환경 내에서 선호적으로 축적된다. 벽세포의 산 환경 내에서 산 환경은 프로드럭을 활성 술펜아미드로 변환시키고, 이것은 벽세포 H+/K+ ATPase 펌프와 결합하여 억제하는 활성제이다. 따라서, PPI가 그것의 활성 프로톤화된 형태로 변환하기 위해 벽세포의 사전 활성화가 요구된다. 벽세포의 사전 활성화는 보통 가스트린-의존 벽세포 활성화를 시작하는 식사 섭취에 의해 달성된다. 실제로, PPI가 혈류를 통해 벽세포에 도달할 때 활성화되는 것을 보장하기 위해 식사 섭취에 한 시간 앞서 PPI를 섭취하도록 환자들에게 지시한다.
그들의 잘 증명된 효능에도 불구하고, PPI는 중요한 제한점을 갖는다. PPI의 그 활성 형태로의 변환은 벽세포의 사전 활성화를 요한다. 벽세포의 사전 활성화는 음식물의 섭취에 의해 보통 달성된다. 따라서, PPI는 벽세포의 사전 활성화와 혈중 PPI 흡수 간의 동기화를 위해 음식물의 섭취에 앞서 섭취되어야 한다. 더욱이, PPI는 약리학적 작용의 개시가 비교적 느리며, 최대 산 억제 및 증상 완화의 정상 상태를 달성하기 위해 여러날이 걸릴 수 있어서, 요청에 따른 GERD 치료법에서 그들의 유용성이 제한된다(Sachs G, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1: S35-41).
더욱이, PPI는 위산의 24-h 억제와 야간 위산 억제를 제공하지 못하는데 이는 PPI의 하루에 2번 투약으로도 밤시간대에 GERD 환자에서 가슴쓰림 및 통증을 초래한다(Tytgat GN, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1: S29-33; Shaker R. et al., Am. J. of Gastroenterology, 98(7), 2003). 마지막으로, 이들 약물은 약동학에서 실질적인 환자간 변화성을 나타낸다(Hatlebakk et al., Clin Pharmacokinet. 1996; 31 (5): 386-406). 따라서, PPI-미충족 의료 수요의 개선은 위장병학에서 잘 인식된 과제이다.
4-탄소 디카르복실산으로서 화학적으로 특성화된 말레산 및 숙신산은 위산 분비에 강력한 자극제이다(Teyssen et al., J. Clin Invest. 1999 103(5): 707-713). Teyssen 등은 (이러한 화합물을 함유하는) 발효된 알콜 음료(예를 들면, 맥주 및 포도주)에서 위산 분비의 자극을 연구하였다. 흥미롭게도, 말레산 및 숙신산은 작용의 중개자인 가스트린이 없이 맥주, 샴페인, 와인 및 펜타가스트린(산 분비를 유발하는 강력한 외인성 자극제)에 의해 생성됨으로서 사람에서 위산 산출을 자극하는 것으로 밝혀졌다(Teyssen et al., J. Clin Invest. 1999).
미국 특허 No. 5,559,152는 3.5mg/kg 용량의 숙신산과 시트르산의 혼합물이 약물 투여 40분 후 공복에서 측정한 위액의 pH의 상당한 감소에 의해 반영되는 바와 같이 개에서 위산 산출을 유발할 수 있다는 것을 개시한다. 이 특허는 또한 숙신산 및 시트르산이 건강한 사람 자원자들에서 산 산출을 자극한다는 것을 개시한다.
Pokrovskiy 등(Physiologicheskiy Z'urnal 10:1567-1573, 1973)은 또한 피루베이트, 숙시네이트, 알파-케토글루타레이트, 말레이트 또는 글루코스와 같은 미토콘드리아 호흡 서클(크렙스 사이클)에 수반된 분자들이 개구리 점막의 체외 모델에서 프로톤 분비를 자극할 수도 있다는 것을 개시하였다.
계류중인 출원 PCT/IB2005/002223(WO 2006/120500 및 US 2006/0257467로서 공표됨)은 위산 분비 억제제로서 PPI 및 하나 이상의 작은 디카르복실산 분자를 포함하는 경구 조성물을 설명한다. 작은 카르복실산 분자는 위에서 PPI의 항-산 활성을 향상시킬 수 있었다.
Phillips의 미국 특허 No. 6,489,346; 6,645,988; 및 6,699,885 (합해서 "Phillips 특허")는 PPI, 적어도 하나의 완충제 및 특정 벽세포 활성화제로 구성되는 경구 조성물을 사용하여 산-유발 위장 장애를 치료하는 약학 조성물 및 방법을 개시한다. Phillips 특허에서 개시된 벽세포 활성화제는, 예를 들면 초콜릿, 소듐 비카르보네이트, 칼슘, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 커피, 차와 콜라, 카페인, 테오필린, 테오브로민 및 아미노산 잔기를 포함한다. Phillips 특허에서 지적된 바와 같이, 모든 이들 제안된 벽세포 활성화제는 산 분비에 대해 자극 효과를 가져오는 가스트린의 내인성 방출을 유발한다.
위산 분비의 억제가 요구되는 병증에 효과적인 치료의 개발은 오래된 실제적인 요구를 충족시킬 것이다. 널리 퍼진 PPI의 사용에도 불구하고, PPI 효능을 증가시키기 위한 필요성, 예를 들어 야간 위산 억제를 제어하는 연장된 효과, 감소된 용량에서 더 큰 효과, 식사와 무관한 투여, 및 야간 산 생성의 제어에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 여기에 개시된 본 출원인의 발명은 많은 이들 미충족 요구를 충족한다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 위산 분비의 억제에 있어서 향상된 활성을 갖는 PPI-기반 조성물을 제공하는 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 위산 분비 억제제로서 치환된 벤즈이미다졸 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제(PPI) 및 하나 이상의 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 분자와 같은 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 이때 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 지연된 및/또는 지속된 벽세포 활성화를 지님으로써 PPI와 조합하여 항-분비 효과를 향상시킨다. 프로톤 펌프 억제제의 항-분비 효과의 향상제로서 사용되는 바람직한 산 분자의 유도체는 미토콘드리아 호흡 서클(크렙스 사이클)에 수반된 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산의 에스테르, 보다 바람직하게는 지방족 사슬에 3개 내지 10개의 탄소를 갖는 지방족 디카르복실산의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르이다. 가장 바람직하게는 숙신산 또는 말레산의 메틸 또는 에틸 에스테르이다. 본 조성물은 위에서 산 분비의 억제가 요구되는 만성 또는 급성 질병을 겪고 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 치환된 벤즈이미다졸 프로톤 펌프 억제제는 위 벽세포에서 H+/K+-아데노신 트리포스파타제(ATPase) 프로톤 펌프의 활성을 억제하는 화합물이다. 그것의 프로드럭 형태에서, PPI는 비이온화되어 있고 따라서 벽세포의 세포막을 통과할 수 있다. 일단 벽세포에 이르면, 비이온화된 PPI는 활성화된 벽세포의 산분비 부분, 분비 세관으로 이동한다. 세관에 포획된 PPI는 프로톤화되고, 따라서 프로톤 펌프의 알파 아단위에서 시스테인 잔기를 갖는 이황화 공유 결합을 형성할 수 있는 활성 술펜아미드 형태로 변환되어, 이로써 프로톤 펌프를 비가역적으로 억제한다.
본 발명은 말레산 및 숙신산과 같은 미토콘드리아 호흡 서클(크렙스 사이클)에 수반된 특정 지방족 디카르복실산 분자들이 벽세포를 활성화시킴으로써 위산 분비에 있어서 프로톤 펌프 억제제의 활성을 향상시킬 수 있음과 아울러, 이러한 산 분자의 특정 유도체는 PPI와 조합하여 위산 분비 억제에 있어서 보다 효과적이라고 하는 발명자들의 놀라운 발견에 기초한다. 이론에 구속되지 않고, 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 지연된 및/또는 지속된 벽세포 활성화 또는 촉진된 약물 안정성을 지님으로써 이들 두 성분의 약력학적 프로파일의 충분한 겹칩을 가능하게 할 수 있다는 것으로 생각된다. 그러므로, 본 발명의 유도체에 의한 벽세포의 동기화된 활성화는 PPI에 의한 펌프의 억제를 최대화한다.
본 발명의 조성물은 위산 분비를 감소시키는 것이 목적인 공지의 PPI-기반 조성물을 능가하여 다음의 이점들을 나타낸다. 본 조성물은 음식물 섭취 대신에 본 발명의 유도체에 의해 벽세포의 효과적인 사전 활성화를 허용한다. 유도체와 PPI의 약력학적 프로파일의 충분한 겹칩을 가능하기 하기 위해서 이들 유도체에 의한 벽세포의 사전 활성화가 필요하다. 본 조성물의 조합된 활성제는 취침시간에 음식물을 섭취하지 않도록 지시된 GERD 환자에서 취침시간 PPI 투여에 효과적인 용액을 제공한다.
본 발명에 따르는 조성물은 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 분자의 염, 에스테르, 알데히드, 케톤, 니트릴, 알콜, 다형체, 수화물 또는 이형태체와 같은 어떤 유도체를 포함할 수 있으며, 단 유도체는 비유도체화된 카르복실산 분자와 비교하여 지속된 및/또는 지연된 벽세포 활성화 또는 촉진된 약물 안정성을 지닌다. 바람직한 카르복실산 분자 유도체는 이러한 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 분자의 에스테르이며, 보다 바람직하게는 지방족 사슬에 탄소가 3개 내지 10개인 지방족 디카르복실산의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르이다. 가장 바람직한 유도체는 디메틸 또는 디에틸 숙신산과 같은 디카르복실산 분자의 디메틸 또는 디에틸 에스테르이다.
본 발명의 기초인 바람직한 카르복실산 분자는 크렙스 사이클에 수반된 지방족 포화 또는 불포화 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산이다. 가장 바람직한 지방족 카르복실산은 말레산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 지방족 사슬에 3개 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 또는 불포화 디카르복실산 또는 트리카르복실산이다. 또한 본 발명의 범위 내에 드는 것은 예를 들면, 피루베이트, α-케토글루타레이트, 숙시닐-CoA, 푸마레이트, 또는 옥살로아세테이트와 같은 크렙스 사이클에 수반된 다른 지방족 카르복실산 분자들이다.
본 발명에 따르는 바람직한 산 분자는 말레산, 숙신산 또는 시트르산의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 -에스테르이고, 가장 바람직하게는 숙신산의 디메틸-에스테르 또는 디에틸-에스테르 또는 그것의 조합이다(예컨대, 하나의 카르복실산 말단이 메틸 에스테르로 에스테르화되고 두번째 카르복실산 말단이 에틸 에스테르로 에스테르화된 숙신산 디-에스테르). 벽세포 활성화에 대한 산 분자의 즉각적이고 지연된 또는 지속된 효과를 모두 갖기 위해서 본 발명의 산 분자의 유도체를 비유도체화된 산 분자 및 PPI와 함께 조성물에 조합하는 것도 가능하다. 예를 들면, 바람직한 구체예에서, 조성물은 숙신산, 모노메틸, 디메틸, 모노에틸 또는 디에틸 숙신산 및 PPI의 조합을 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은 경구 조성물인 것이 바람직하지만, 그러나 비경구 조성물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 활성 성분들은 단일 경구 투약 형태, 바람직하게는 고체 투약 형태로 조제되는 것이 바람직하다. 이 경우에, PPI 및 지방족 카르복실산 유도체의 활성은 지방족 카르복실산 유도체의 지연된 및/또는 지속된 효과에 의하여 동기화된다. 따라서, 한 구체예에서 본 발명에 따르는 PPI와 지방족 카르복실산 유도체는 다층 정제, 현탁 정제, 발포 정제, 분말, 펠릿, 과립, 다수의 비드를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 지질-기반 비히클을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로서 조제될 수 있다. 현탁액과 같은 액체 투약 형태도 또한 사용될 수 있다. 보관시 PPI에 대한 손상을 피하기 위해서 PPI와 지방족 카르복실산 유도체를 물리적으로 분리해도 좋다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 고체 투약 형태는 장용 pH-의존 방출 중합체 또는 비장용 시간-의존 방출 중합체로 코팅된 PPI 입자 및 지방족 카르복실산 유도체의 입자를 함유하는 캡슐 또는 다층 정제이다. 필요하다면, 위에서의 방출 시간을 연장하기 위해서 지방족 카르복실산 유도체 입자는 생체접착성 제형, 아코디온형 제형 또는 유동 제형과 같은 위 체류 제형, 또는 지연 방출 제형으로서 조제된다. 상이한 지방족 카르복실산 유도체를 단일의 경구 투약 형태로 조제하는 것도 가능하며 이때 각 유도체는 상이한 위 체류 또는 지연 방출 프로파일을 갖는다.
본 발명의 활성 성분들은 별도의 투약 형태로 조제되어도 좋다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 지방족 카르복실산 유도체는 경구 현탁액 또는 캡슐, 정제, 현탁 정제, 또는 발포 정제와 같은 고체 투약 형태로 조제될 수 있고, PPI는 별도의 고체 투약 형태, 바람직하게는 장용 pH-의존 방출 중합체 또는 비장용 시간-의존 방출 중합체와 함께 비드를 포함하는 캡슐 또는 정제로 조제될 수 있다. 별도의 투약 형태는 하나의 투여 형태로 지방족 카르복실산 유도체의 입자를 함유하고 별도의 투여 형태로 PPI의 입자를 함유하는 키트로서 제공될 수 있다. 이 경우, 지방족 카르복실산 유도체 입자는 PPI와 공동으로 투여되어 이들의 생리학적 활성에 적어도 일부 연대기적인 겹침이 있다. PPI와 지방족 카르복실산 유도체는 동시에 및/또는 차례로 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 성분들은 정맥내 투여, 볼점막 전달 및 피하 주사와 같은 비경구 투여에 적합한 투약 형태로 조제될 수도 있다. 활성 성분들 중 하나는 경구로 투여되고(예를 들면, 정제 또는 캡슐 내의 지방족 카르복실산 유도체 분자) 제2 활성 성분(PPI)은 정맥내, 볼점막 전달 또는 피하 주사에 의해 비경구 투여되는 것도 가능하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 위산 분비의 억제가 요구되는 질환 또는 위산 분비의 억제에 의해 보통 치료되는 질환을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관련된다. 방법은 위산 분비 억제제로서 PPI 및 PPI 향상제로서 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하며, 이때 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 PPI 활성에 대하여 지연된 및/또는 지속된 향상 효과 또는 촉진된 약물 안정성을 지닌다.
본 발명의 조성물은 위산 분비의 억제가 요구되는 포유동물에서 병증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는 포유동물은 사람이다. 본 발명의 조성물은 병증을 치료하는 것과 증상 개시 전의 이러한 병증의 진행의 위험을 최소화하는데 효과적이다.
본 발명의 약학적 조성물은 위산 분비의 억제에 의해 치료되는 많은 수의 병적 상태에 사용될 수 있다. 이러한 상태들은 Zollinger/Ellison 증후군 (ZES), 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 소화궤양 질환, 십이지장 궤양, 위염 및 위 미란, 소화불량, NSAID-유발 위질환 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 약학적 키트, 바람직하게는 경구 약학적 키트를 포함한다. 키트는 전형적으로는 활성 성분으로서 약학적 유효량의 (i) 본 발명에 따르는 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체; 및 (ii) 치환된 벤즈이미다졸 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제를 포함한다. 한 구체예에서, 활성 성분들은 별도의 투약 형태들로 조제된다. 키트는 활성 성분들을 환자에 투여함으로써 위산 분비의 억제가 요구되는 환자에서 병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체는 통상 PPI의 투여와 동시에, 이전에, 또는 후에 투여된다.
이들 및 더 이상의 구체예들은 다음의 상세한 설명 및 실시예들로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 숙신산 디메틸 에스테르가 투약으로부터 60분 후에도 위산 산출을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
도 2는 숙신산의 디메틸 에스테르를 판토프라졸의 투여 30분 전에 투여했을 때 숙신산의 디메틸 에스테르가 위산 분비에 대한 판토프라졸의 활성을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 위산 분비 억제제로서 PPI와 벽세포 활성화제로서 하나 이상의 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 분자 유도체의 특정 조합을 제공하며, 이때 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 지연된 또는 지속된 벽세포 활성화 또는 촉진된 약물 안정성을 지닌다.
화합물의 "유도체"는 화학적으로 변성된 화합물을 의미하며, 이때 화학적 변성은 화합물의 하나 이상의 관능기에서 일어난다. 그러나 유도체는 이것이 유도되는 화합물의 약리학적 활성을 지니는 것으로 예상된다.
본 발명의 조성물은 위산 분비의 억제가 요구되는 포유동물에서 병증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 병증을 치료하는 것과 이러한 병증이 개시되기 전에 진행의 위험을 최소화하는 것 모두에 효과적이다. 이러한 병증은, 예를 들면 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위 궤양 및 십이지장 궤양을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 요법(저용량 아스피린 포함)에 대한 환자들에서, 비궤양 소화불량을 갖는 환자에서, 대증 위식도 역류 질환 (GERD)을 갖는 환자에서, 그리고 가스트린종을 갖는 환자에서, 위산 억제 효과가 바람직한 다른 위장 장해의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 그것들은 또한 집중 케어 상황에 있는 환자들에서, 소화성 궤양 출혈과 같은 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에서, 비정맥류 상부 위장관 출혈이 있는 환자에서, 스트레스-관련 점막 출혈의 예방을 위해, 위산의 흡인을 방지하기 위해서 그리고 스트레스 궤양화를 예방하기 위해서 수술 전 및 후의 상태에서 사용될 수 있다. 또한, 그것들은 헬리코박터 파일로리 감염 및 이에 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 치료에 적합한 다른 상태들은 Zollinger-Ellison 증후군 (ZES), Werner's 증후군, 및 전신 비만세포증을 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 지연된 벽세포 활성을 지닌다. 예를 들면, 유도체는 그들의 투여 후 약 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분 또는 120분에 시작하는 벽세포 활성화를 지닌다.
다른 구체예에서, 본 발명의 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 지속된 벽세포 활성화를 지닌다. 예를 들면, 유도체는 그들의 투여 후 적어도 약 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분 또는 120분 동안 연장되는 벽세포 활성화를 지닌다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 유도체는 그들의 투여 후 약 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분 또는 120분에 시작하고 그들의 투여 후 적어도 약 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분 또는 120분 동안 연장되는 벽세포 활성화를 지닌다.
다른 구체예에서, 본 발명의 유도체는 비유도체화된 산 분자와 비교하여 촉진된 약물 안정성(특히 보관시 촉진된 약물 안정성)을 지닌다. 예를 들면, 유도체는 비유도체화된 산 분자의 안정성에 비교하여 약 25%, 50%, 75% 또는 100%의 약물 안정성 증가를 지닌다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 유도체에 의한 벽세포의 활성화는 유도체 투여 후 적어도 약 30분에 시작하고 및/또는 유도체 투여 후 적어도 약 60분 동안 연장된다.
본 발명에 따르는 프로톤 펌프 억제제의 항-분비 효과의 향상제는 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산의 특정 유도체, 또는 그것의 염이다. 바람직한 산 분자들은 크렙스 사이클에 수반된 작은 카르복실산들이다. 특정한 바람직한 산 분자들은 본 발명에 따르는 PPI 향상제로서 사용될 수 있는 지방족 포화 또는 불포화 디카르복실산의 유도체이다. 바람직한 지방족 디카르복실산은 일반식: HO2C-(CH2)n-CO2H (여기서 n = 0 내지 5)으로 표시된다. 특정 포화 지방족 디카르복실산은 옥살산(n=0), 말론산(n=1), 숙신산(n=2), 글루타르산(n=3), 아디프산(n=4) 및 피멜산(n=5)이다. 본 발명에 따르는 PPI 향상제로서 사용되는 바람직한 지방족 디카르복실산 유도체는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 디카르복실산, 보다 바람직하게는 숙신산과 같은 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 디카르복실산이다. 본 발명에 따라 사용되는 바람직한 불포화 지방족 디카르복실산 유도체는 4개 탄소의 말레산 및 푸마르산이다.
사용할 수 있는 디카르복실산 유도체는 예를 들면 디카르복실산 에스테르, 알데히드(숙신산 디알데히드 등), 케톤(디메틸 1,4-시클로헥산디온-2,5-디카르복실레이트 등), 니트릴(니트릴 숙시네이트 등), 알콜(디에틸렌 글리콜 숙시네이트 등), 염, 알파 또는 베타 다형체와 같은 결정성 다형체, 이형태체, 프로드럭, 아미드, 할라이드, 히드레이트 또는 디카르복실산 무수물이다. 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 예를 들면, 피루베이트, 시트레이트, 푸마레이트, α-케토글루타레이트, 숙시닐-CoA 또는 옥살로아세테이트와 같은 미토콘드리아 호흡 서클(크렙스 사이클)에 수반된 지방족 카르복실산 유도체 분자이다.
본 발명에 사용할 수 있는 디카르복실산 유도체의 특히 바람직한 예는 디카르복실산 모노에스테르 또는 디에스테르이다(디카르복실산 분자의 모노메틸, 디메틸, 모노에틸 또는 디에틸 에스테르와 같은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르). 디카르복실산 유도체의 다른 예는 디카르복실산 분자의 다수 단위로 구성된 유도체(숙신산의 다수 단위 등)이며, 여기서 유리 말단 카르복실기는 알킬로 에스테르화되어도 좋다.
숙신산 유도체의 다른 예는 아라비톨-5-히드록시-1,2,3,4-테트라메틸숙시네이트, 4-tert-부틸-숙시네이트, 트레이톨-1,2,4-트리메틸숙시네이트, 트레이톨-3-숙시노일-1,2,4-트리메틸숙시네이트, 에탄디올-1,2-디에틸숙시네이트, 프로판디올-1,2-디메틸숙시네이트, 트레이톨-1,2,4-트리메틸숙시네이트와 같은 테트라메틸숙시네이트, 트리메틸숙시네이트, 디에틸숙시네이트, 디메틸숙시네이트이다. 숙신산 분자의 다른 에스테르는 디이소프로필, 디살리실, 디부틸, 벤질 수소, 디알릴, 알릴 수소, 이소프로필, O-메틸-6-D-글루코실, 3-O-메틸-6-아미노-6-데옥시-6-D-글루코실, 6-아미노-6-데옥시-6-D-갈락토실, 부틸, 헥실, 디프로필이다.
숙신산 에스테르의 다른 예는 알케닐 치환된 숙신산이며 알킬 치환된 숙신산의 에스테르는 옥타데세닐 숙신산의 모노메틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 디메틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 모노에틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 디에틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 모노옥틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 디옥틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 모노노닐 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 디노닐 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 모노라우릴 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 디라우릴 에스테르, 도데실 숙신산의 모노라우릴 에스테르, 도데실 숙신산의 디라우릴 에스테르, 헥사데실 숙신산의 모노메틸 에스테르, 헥사데실 숙신산의 디메틸 에스테르, 헥사데실 숙신산의 모노에틸 에스테르, 헥사데실 숙신산의 디에틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 모노메틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 디메틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 모노에틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 디에틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 모노옥틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 디옥틸 에스테르, 옥타데실 숙신산의 모노라우릴 에스테르, 옥타데실 숙신산의 모노라우릴 에스테르, 옥타데실 숙신산의 디라우릴 에스테르, 탄소 원자가 평균 18개인 프로필렌 올리고머의 알케닐 숙신산과 프로필렌 글리콜의 반응 생성물, 평균 분자량이 400인 폴리부텐의 폴리부테닐 숙신산과 프로필렌 글리콜의 반응 생성물, 옥타데세닐 숙신산의 옥틸 메르캅탄 에틸렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 옥틸 메르캅탄 프로필렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 노닐 메르캅탄 에틸렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 노닐 메르캅탄 프로필렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 라우릴 메르캅탄 에틸렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 라우릴 메르캅탄 프로필렌 옥사이드 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 5-히드록시-3-티아펜틸 에스테르, 옥타데세닐 숙신산의 6-히드록시-3,4-디티아헥실 에스테르 등을 포함한다.
숙신산과 같은 작은 카르복실산의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 유도체를 본 발명에 사용할 수 있다. 이러한 숙신산 염의 예는 특히 소듐 숙시네이트, 디소듐 숙시네이트, 칼슘 숙시네이트, 마그네슘 숙시네이트 및 포타슘 숙시네이트와, 소듐 숙시네이트 헥사히드레이트, 디소듐 숙시네이트(무수)와 같은 이들의 공지된 히드레이트이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 카르복실산 다형체의 예는 말레산, 푸마르산, 글루타르산 및 숙신산 다형체(결정성, 분자 부가물, 비화학량적 포접 화합물, 화학량적 용매 화합물 및 비결정성 형태 포함)이다.
본 발명은 또한 특정 생리학적 환경 또는 대사 과정으로의 노출을 통해 생체 내 활성 카르복실산 유도체 분자를 방출하는 어떤 프로드럭 분자도 포함한다. 용어 "프로드럭"은 약물, 약물 전구체 또는 완전하게 활성이 아니거나 그것의 치료적 활성으로 생체 내 전환될 때 까지 이용가능하거나 또는 이용가능한 형태인 변성된 약물을 말한다. 이러한 프로드럭 분자는 예컨대 생체 내 개열되어 활성 카르복실산 분자를 방출하는 어떤 분자이어도 좋다.
본 발명의 조성물은 과도한 부작용이 없이 비유도체화된 산 분자에 비교하여 지연된 및/또는 지속된 벽세포 활성화 또는 촉진된 약물 안정성을 지니기에 유효한 양으로 하나 이상의 지방족 카르복실산의 유도체 또는 그것의 유사체를 포함한다. 조성물에 존재하는 지방족 카르복실산 유도체의 대략적인 표준 양은 바람직하게는 1-2500 mg, 보다 바람직하게는 10-1000 mg, 가장 바람직하게는 50-600 mg의 양이다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 디카르복실산 유도체와 조합하여 하나 이상의 지방족 트리카르복실산, 바람직하게는 시트르산을 포함한다. 조성물에 존재하는 하나 이상의 트리카르복실산의 대략적인 표준 양은 바람직하게는 1-1000 mg, 보다 바람직하게는 10-1000 mg, 가장 바람직하게는 50-200 mg의 양이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 벽세포의 활성화를 최대화하기 위해서 하나 이상의 추가적 벽세포 활성화제를 더 포함한다. 이들은 초콜릿, 카페인, 소듐 비카르보네이트와 같은 완충제, 칼슘(예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 히드록시드, 칼슘 아세테이트 및 칼슘 글리세로포스페이트), 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일, 테오필린, 테오브로민, 및 페닐알라닌 및 트립토판과 같은 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 벽세포 활성화제는 환자에게 원하지 않는 부작용을 유발하지 않고 원하는 유리한 효과를 생성하는데 충분한 양으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프의 비가역적 억제제로서 작용하는 PPI를 더 포함한다. 본 발명에서 사용되는 PPI는 H+,K+-ATPase 억제 활성을 갖는 어떤 치환된 벤즈이미다졸 화합물이 될 수도 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "PPI"는 H+,K+-ATPase 의 억제제로서 약리학적 활성을 지니는 어떤 치환된 벤즈이미다졸을 의미할 것이며, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 페르프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 하베프라졸, 란소프라졸, 파리프라졸, 테나토프라졸 및 레미노프라졸을 중성 형태 또는 염 형태, 단일 거울상체 또는 이성질체 또는 다른 유도체 또는 이들의 거울상체의 알칼리성 염을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제의 예들은 예를 들어서, 프로톤 펌프 억제제로서 효과적인 신규한 티아디아졸 화합물을 기술하는 미국 특허 6,093,738에 개시되어 있다. 프로톤 펌프 억제제로서, 유럽 특허 Nos. 322133 및 404322는 퀴나졸린 유도체를 개시하고, 유럽 특허 No. 259174는 퀴놀린 유도체를 개시하고, WO 91/13337 및 미국 특허 5,750,531은 피리미딘 유도체를 개시한다. 적합한 프로톤 펌프 억제제는 예를 들어서, EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 및 W090/06925, W091/19711, W091/19712, W094/27988 및 W095/01977에도 또한 개시되어 있다.
비제한적인 구체예에서, 작은 카르복실산 유도체 분자들과 PPI 간의 비율은 약 20:1 내지 약 1:5이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여를 위해 적합하다. 본 발명에 따르는 경구 조성물에서 PPI 입자는 코팅될 수도 있고 코팅되지 않을 수도 있다. 오메프라졸과 같은 PPI를 포함하는 장용-코팅된 입자들의 제조는 예를 들어서 미국 특허 Nos. 4,786,505 및 4,853,230에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 과도한 부작용 없이 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하기에 유효한 양으로 PPI를 포함한다. 치료적 개선은 위 pH의 상승, 감소된 위장 출혈, 또는 증상의 개선 또는 제거를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에 따르면, PPI의 전형적인 1일 용량은 다양하고 환자의 개인적인 요구사항 및 치료할 질병과 같은 여러가지 요인에 의존할 것이다. 일반적으로, PPI의 1일 용량은 1-400 mg의 범위가 될 것이다. 조성물에 존재하는 PPI의 바람직한 대략적인 표준 양은 전형적으로 약 20-80 mg의 오메프라졸, 약 30 mg 란소프라졸, 약 40 mg 판토프라졸, 약 20 mg 라베프라졸, 그리고 다음의 PPI들: 하베프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 란소프라졸, 페르프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 테나토프라졸 및 레미노프라졸의 약리학적 등가의 용량이다.
본 발명의 활성 성분들은 바람직하게는 모든 활성 성분들을 함유하는 단일 경구 투약 형태로 조제된다. 본 발명의 조성물은 고체 형태 또는 액체 형태로 조제될 수 있다. 고체 제형은 액체 제형에 비하여 고체 제형의 개선된 안정성과 더 양호한 환자 순응성의 점에서 바람직함이 주목된다.
한 구체예에서, PPI 입자 및 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체가 다층 정제, 현탁 정제, 발포 정제, 분말, 펠릿, 과립, 또는 다수의 비드를 포함하는 캡슐 및 캡슐 내의 캡슐 또는 이중 챔버 캡슐과 같은 단일의 고체 투약 형태로 조제된다. 또 다른 구체예에서, 활성 제제는 모든 활성 성분들을 함유하는 현탁액과 같은 단일의 액체 투약 형태, 또는 사용에 앞서 복원시키는 건조 현탁제로 조제될 수도 있다.
본 조성물에서 산-불안정 PPI 입자들은 바람직하게는 위액과의 접촉을 회피하기 위해 장용-코팅된 지연-방출 과립으로서 또는 비장용 시간-의존 방출 중합체로서 조제된다. 본 발명에서 사용되는 적합한 pH-의존 장용-코팅된 중합체의 비제한적 예들은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 이들의 혼합물이다. 적합한 상업적으로 이용가능한 장용 재료는 예를 들면, 상표 Eudragit L 100-55하에 판매된다. 이 코팅은 기판에 분무 코팅될 수 있다.
비장용-코팅된 시간-의존 방출 중합체는 예를 들면, 위액으로부터 물의 흡수를 통해 위에서 팽윤하여, 이로써 두꺼운 코팅층을 만들도록 입자의 크기를 증가시키는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 시간-의존 방출 코팅은 일반적으로 외부 수성 매질의 pH와 무관한 침식 및/또는 확산 성질을 지닌다. 따라서, 활성 성분은 위에서 입자의 확산 또는 뒤이은 느린 침식에 의해 입자로부터 서서히 방출된다.
적합한 비장용 시간-의존 방출 코팅은 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 및/또는 Eudragit 상표 중합체의 비장용 형태를 포함하는 아크릴 중합체이다. 다른 막-형성 재료들이 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 위에 열거된 것들과 함께 사용될 수 있다. 이들 다른 막형성 재료들은 일반적으로 폴리(비닐피롤리돈), Zein, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트) 및 에틸 셀룰로스와, 또한 다른 약학적으로 허용가능한 친수성 및 소수성 막-형성 재료를 포함한다. 이들 막-형성 재료는 비히클로서 물을 사용하는 기질 코어에 적용될 수도 있고, 또는 대안으로는 용매 시스템에 적용될 수도 있다. 물-알콜 시스템도 막 형성을 위한 비히클로서 역할을 하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 시간-의존 방출 코팅을 만들기에 적합한 다른 재료들은 카라기난, 푸코이단, 검 가티, 트라가칸트, 아라비노갈락탄, 펙틴, 및 잔탄과 같은 수용성 다당류 검; 소듐 알기네이트, 소듐 트라가칸틴 및 소듐 검 가타테와 같은 다당류 검의 수용성 염; 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스와 같은 알킬 멤버가 1 내지 7개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형인 수용성 히드록시알킬셀룰로스; 메틸 셀룰로스와 같은 합성 수용성 셀룰로스-기반 라미나 형성제와 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로스로 구성되는 군으로부터 선택된 멤버와 같은 그것의 히드록시알킬 메틸셀룰로스 셀룰로스 유도체; 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 다른 셀룰로스 중합체; 그리고 당업자에게 공지된 다른 재료들을 예로써 포함하며 이들에 제한되는 것은 아니다. 이 목적을 위해 사용될 수 있는 다른 라미나 형성 재료는 폴리(비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴과 폴리비닐-피롤리돈의 블렌드, 젤라틴, 글루코스, 당류, 포비돈, 코포비돈, 폴리(비닐피롤리돈)-폴리(비닐아세테이트) 공중합체를 포함한다.
한 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 함유된 다수의 비드를 포함하는 단일 투약 형태로서 조제된다. 캡슐은 장용-코팅된 PPI를 포함하는 비드 또는 시간-의존 방출 중합체로 코팅된 PPI를 포함하는 비드, 그리고 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 알기네이트로 코팅되거나 코팅되지 않은 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체를 포함하는 비드로부터 선택된 비드들의 혼합 집단을 함유한다. 상이한 비드의 집단은 상이한 캡슐에 각각 함유되는 동시에 이들 캡슐은 단일 캡슐에 함유될 수 있다.
다른 예에서, 본 발명의 조성물은 하나의 층에 장용-코팅된 PPI와 제 2의 층에 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅되지 않거나 코팅된 지방족 카르복실산 유도체를 포함하는 압착-코트 또는 이중층 정제로서 조제된다.
또 다른 예에서, 본 발명의 조성물은 실온 이상에서 액체이지만 냉각하면 반고체를 형성하고 따라서 경질 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있는 지질 베이스(비수성, 빠른 방출)에 PPI가 용해된, 경질 젤라틴 캡슐 내의 2층의 비수성 반고체 충전물로서 조제될 수도 있다.
본 발명의 활성 성분들은 지방족 카르복실산 유도체가 별도의 투약 형태로, 그러나 PPI와 공동으로 투여되는 다수의 경구 투약 형태로 조제될 수 있다. 예를 들면, 지방족 카르복실산 유도체는 캡슐, 정제, 현탁 정제, 또는 발포 정제와 같은 경구 현탁액 또는 고체 투약 형태로 조제될 수 있고 PPI는 별도의 고체 투약 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 정제에 함유된 장용-코팅된 비드 또는 시간-의존 방출 비드로 조제될 수 있다.
다수회의 경구 투약 형태를 사용할 때, 지방족 카르복실산 유도체는 PPI보다 전에, 그와 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 연속 투여에 있어서, PPI가 투여되거나 활성이 될 때 지방족 카르복실산 유도체가 약간의 생리학적 효과를 미치는 한, 지방족 카르복실산 유도체와 PPI의 투여 사이에 약간의 실질적인 지연(예를 들면, 몇 분 또는 수 시간)이 있을 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 투여된 PPI는 장용-코팅 또는 시간-의존 방출 형태이다.
장용-코팅된 펠릿으로부터 PPI의 방출을 용이하게 하여, 이로써 혈중 PPI의 흡수를 향상시키기 위해 제형에 완충제를 첨가하는 것도 가능하다. 구체적으로, 예를 들면 소듐 비카르보네이트와 같은 완충제가 위에서 pH 5 이상을 제공하기에 충분한 양으로 첨가될 수도 있다. 예를 들면, 300 내지 2,000 mg 의 소듐 비카르보네이트를 제형에 첨가할 수 있다. 혈중 PPI의 신속한 흡수를 요한다면, 본 제형에서 비장용 PPI 펠릿을 사용하는 것도 가능하다. 이 경우에, 위에서 PPI의 안정성은 위에서 pH 5 이상을 제공하는 완충제로 인해 보존될 것이다.
본 발명의 활성 성분들은 비활성의 약학적으로 허용가능한 비드 내에 포함될 수 있다. 이 경우에, 약물은 비드에 코팅되기에 앞서 그 이상의 성분들과 혼합될 수도 있다. 성분들은 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제, 또는 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 단독으로 또는 혼합물로 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 결합제는, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸-셀룰로스 소듐과 같은 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 당, 전분 및 응집하는 성질을 갖는 다른 약학적으로 허용가능한 물질들을 포함한다. 적합한 계면활성제들은 약학적으로 허용가능한 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트이다.
입자들은 종래의 기술에 의해 섭취를 위한 패킹된 덩어리로 형성될 수 있다. 예를 들면, 입자들은 공지의 캡슐화 과정 및 재료를 사용하여 "경질-충전 캡슐"로서 캡슐화될 수 있다. 캡슐화 재료는 위액에 고도로 용해성이어서 캡슐이 섭취된 후 입자들이 위에서 신속하게 분산되도록 해야 한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 활성 성분들은 압축 정제로 포장된다. 용어 "압축 정제(compressed tablet)"는 일반적으로 단일 압축에 의해서 또는 두드려서 사전에 조밀화하고 이어서 최종 압축에 의해 제조된, 경구 섭취를 위한 평이한 미코팅 정제를 말한다. 이러한 고체 형태들은 본 분야에 잘 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 정제 형태는 예를 들면, 락토스, 만니톨, 콘스타치, 감자 전분, 미세결정성 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제들, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제, 및 약학적으로 병용가능한 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제조 공정은 네가지 확립된 방법들, 즉 (1) 건식 혼합; (2) 직접 압축; (3) 밀링; 및 (4) 비수성 과립화 중 한가지, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). 이러한 정제들은 바람직하게는 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 용해하는 필름 코팅을 포함할 수도 있다.
또 다른 대안으로, 본 발명의 조성물은 현탁 정제 및 발포 정제와 같은 압축된 형태로 조제되어 물 또는 다른 희석제와 반응시 경구 투여를 위해 조성물의 수성 형태가 생성되도록 한다. 이들 형태는 정제를 삼키거나 씹는 것보다 훨씬 더 만족스러운 방식으로 어린이 및 노약자 등에게 특히 유용하다. 본 약학적 정제 또는 다른 고체 투약 형태는 최소한의 진탕 또는 교반으로 알칼리제를 붕해한다.
여기서 사용된 용어 "현탁 정제(suspension tablets)"는 물에 놓인 후 신속히 붕해하고 쉽게 분산하여 PPI 및 PPI 향상제의 정밀한 투약을 함유하는 현탁액을 형성하는 압축 정제를 말한다. 정제의 신속한 붕해를 달성하기 위해, 크로스카르멜로스 소듐과 같은 붕해제가 제형에 첨가될 수 있다. 붕해제는 단독으로, 또는 정제 재료를 압축하기 어려운 압축성을 개선하는 능력이 잘 알려진 미세결정성 셀룰로스와 조합하여 압축 정제 제형에 배합될 수 있다. 단독으로, 또는 다른 성분들과 함께 가공처리된 미세결정성 셀룰로스는 또한 압축 정제를 위한 통상적인 첨가제이고 정제 재료를 압축하기 어려운 압축성을 개선하는 능력이 잘 알려져 있다. 그것은 Avicel 등록상표로 상업적으로 이용가능하다.
현탁 정제 조성물은 상기한 성분들에 더하여, 당업자에게 명백한 향미제, 감미제, 유동 보조제, 윤활제 또는 다른 통상적인 정제 보조제를 포함하는 약학적 정제에 종종 사용되는 다른 성분들을 함유한다. 크로스피비돈 및 전분 글리콜산 나트륨과 같은 다른 붕해제들이 사용될 수도 있으나, 크로스카르멜로스 소듐이 바람직하다.
상기 성분들에 더하여, 상기한 경구 투약 형태들은 또한 적합한 양의 다른 재료들, 예를 들면, 약학 분야에 통상적인 희석제, 윤활제, 결합제, 과립 보조제, 착색제, 향미제 및 글리단트를 포함할 수도 있다. 이들 추가적 재료의 양들은 원하는 제형에 원하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다. 경구 투약 형태를 조제하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예들은 여기에 참고로 포함되는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에 기술되어 있다.
비경구 투여를 위해, 활성 성분들은 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체와 함께 조성물로 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 또는 볼점막(예컨대, 혀 밑) 투여에 의해 투여된다. 주사에 의한 투여를 위해, 멸균 수성 비히클 중의 용액 중의 활성 성분들을 사용하는 것이 바람직하며, 이것은 용액을 혈액에 관해 등장성으로 만들기 위해 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 글루코스 뿐만 아니라 완충제 또는 보존제와 같은 다른 용질을 함유할 수도 있다. 약학적 조성물을 용액 또는 현탁액의 형태로 조제하는데 있어서, 본 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 희석제가 사용될 수 있다. 적합한 희석제의 예들은 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르이다. 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤이 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양으로 치료제에 포함될 수도 있다. 치료제는 보통의 용해 보조제, 완충제, 및 보존제, 그리고 선택적으로 착색제, 방향제, 향료, 감미제, 및 본 분야에 공지된 다른 약리학적 활성제를 더 함유할 수도 있다.
볼점막 전달을 위해서, 하나 또는 두개의 활성 성분이 경구 점막을 통한 전달을 허용하기 위해 디자인된 제형으로 조제된다. PPI 및/또는 지방족 카르복실산 분자의 경점막 전달은 활성 성분들의 혈장 수준을 급속히 증가시키는 투여의 대안적 경로를 제공한다. 경점막 전달 시스템은 예컨대 미국 특허 번호 5,137,729, 6,159,498 및 5,800,832에 개시되어 있다. PPI는 경점막 전달을 통해 전달되고 숙신산 또는 그것의 메틸 에스테르 유도체와 같은 지방족 카르복실산 또는 그것의 유도체는 경구 정제 또는 캡슐을 통해 전달되는 것이 바람직하다. 따라서, PPI는 경점막(볼점막) 전달을 위해 조제될 수 있고 지방족 카르복실산 유도체 분자는 별도의 또는 단일 단위 투약 형태로 경구(정제, 캡슐) 전달을 위해 조제될 수 있다.
본 발명의 지방족 카르복실산 유도체 분자의 투약은 질병의 유형, 치료할 상태의 중한 정도 등에 따라 하루에 수회 투약으로 하루에 비경구 투여에 의해 약 1 내지 100 mg/kg 체중의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/kg 체중의 범위가 될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 어떤 구체예들을 더 충분히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이것들은 어떤 식으로든 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 본 발명의 범위를 이탈하지 않고 여기 개시된 원리들의 많은 변형 및 수정안을 쉽게 고안할 수 있다.
실시예 1: 래트에서 소듐 숙시네이트, 숙신산의 모노메틸 에스테르 또는 디메틸 에스테르의 경구 투여 후 위산 분비의 자극
위관 영양(gavage)을 사용하여 숙신산(SA, 14.88 mg/kg), 숙신산의 모노메틸 에스테르(mS, 16.65 mg/kg) 또는 숙신산의 디메틸 에스테르(dmS, 17.65 mg/kg)를 래트에 투여하였다(경구). 60분 후, 래트를 케타민/도미터로 마취하고 유문을 결찰하였다. 추가 60분 후, 위액을 위 내강으로부터 수집하였다. NaOH로 적정함으로써 산 산출량을 구하였다. mEq HCl로 표시된 전체 산 산출량을 샘플 부피에 산 농도를 곱함으로써 계산하였다. 결과를 각 실험군으로부터 8마리 동물의 평균±SEM으로 표시한다. 도 1에서 증명하는 바와 같이, 숙신산의 디메틸 에스테르(dmS)와 숙신산의 모노메틸 에스테르(mS)의 경구 투여는 위산 산출 증가에 효과적이었다. SA는 유문 결찰 60분 이전에 주어졌을 때 효과를 나타내지 않았다. 이들 결과는 숙신산의 디메틸 에스테르 및 모노메틸 에스테르 유도체가 투약으로부터 60분 후에도 위산 산 출을 증가시킬 수 있다는 것을 나타내며, 비유도체화된 숙신산에 비하여 위산 산출에 대한 유도체의 지연된 또는 억제된 효과를 제시한다.
실시예 2: 숙신산의 디메틸 에스테르는 위산 분비에 대한 판토프라졸의 활성을 향상시킬 수 있다
판토프라졸의 활성에 대한 숙신산의 디메틸 에스테르의 지연된 또는 지속된 향상 효과를 더 연구하기 위해서, 의식이 있는 유문 결찰된 래트의 실험 모델을 사용하였다. 이 실험 모델은 의식이 있는 동물에서 위산 분비에 대한 약물의 효과의 분석을 허용하며 위산 분비에 대한 마취제의 효과를 회피한다. 판토프라졸 단독 (3 mg/ml) 또는 숙신산(SA, 14.88 mg/ml) 또는 숙신산의 디메틸 에스테르(dmS, 17.65 mg/ml)와 조합하여 경구 위관 영양에 의해 투여하였다. 비유도체화된 숙신산과 비교하여 숙신산의 디메틸 에스테르의 지속된 또는 지연된 효과를 시험하기 위해서 판토프라졸의 투여 30분 전에 숙시네이트를 투여하였다. 숙시네이트 투여 120분 후, 유문 결찰 과정을 수행하고 복부를 폐쇄하기에 충분한 단기간(5분) 동안 마취 가스 기계를 사용하여 동물을 마취하였다. 다음에 동물을 추가 110분 동안 우리에 다시 넣어두고 그 후 동물을 희생시켰다. 결찰은 유문 주위에 놓였고, 위를 제거하고, 위 내용물을 수집하였다. 원심분리 후, 위액 샘플의 위 산출량과 pH를 구하였다. 데이터는 위 산출량의 평균±SEM로 제공된다. 동물의 수는 각 실험군에서 6-7마리이다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 판토프라졸의 투여 30분 전에 숙시네이트를 투여했을 때, 숙신산의 디메틸 에스테르만이 위산 산출량에 대한 PPI의 효과를 향 상시킬 수 있었다. 이들 결과는 비유도체화된 숙신산에 비하여 PPI 활성에 대한 디메틸 에스테르 유도체의 지연된 또는 억제된 향상 효과를 뒷받침한다.
실시예 3: 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 숙신산의 디메틸 에스테르를 포함하는 경구 제형:
경질 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 숙신산의 디메틸 에스테르(DMS)와 PPI의 혼합된 과립 집단을 함유할 수 있다. DMS는 즉각 방출 제형이고 PPI는 장용-코팅된 과립 또는 시간-의존 방출 코팅(지연 방출)로서 조제된다. 과립은 캡슐당 40mg PPI 및 600-700mg DMS에 해당하는 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 패킹될 수도 있다. 대안적으로, 각 화합물은 개별의 캡슐에 패킹됨과 아울러 이들 캡슐은 단일의 캡슐에 함께 패킹될 수 있다. 또 다른 가능성은 각 화합물을 이중 챔버 캡슐을 사용하여 분리할 수 있는 것이다.
A) 즉각 방출 DMS 제형:
·40 mg 장용-코팅된 (Eudragit) 또는 시간-의존 방출 코팅된 (HPMC) PPI 과립
·600-700 mg DMS
·희석제
정제 또는 캐플릿
약학적 조성물은 정제 또는 보다 바람직하게는 캐플릿의 형태일 수 있다. 캐플릿은 DMS (상술한 바와 같이 즉각 방출), 장용-코팅 또는 시간-의존 방출 코팅된 PPI (압축 압력하에 안정함) 및 캐플릿 제형으로 압축할 크게 다양한 종래의 정제화 보조제의 혼합된 과립 집단을 함유한다.
경구 현탁액을 위한 분말
경구 현탁액을 위한 분말은 DMS 및 장용-코팅 또는 시간-의존 방출 코팅된 PPI 과립으로 이루어진다. DMS는 즉각 방출 제형(상기한 바와 같음)이다. PPI는 장용-코팅된 또는 시간-의존 코팅된 과립(지연 방출)로서 조제된다. 조성물을 물과 함께 구성되는 개개의 패킷에 가져온다. 물과 혼합할 때, 분말은 균일한 액체 현탁액이 된다.
주사용 제제
PPI 및 DMS 액체 용액은 DMS 및 PPI를 0.9% 염화나트륨 용액에 용해함으로써 제조된다. PPI 및 DMS의 용해를 위한 생리학적 0.9% 염화나트륨 용액을 제조하기 위해서, 9% 염화나트륨 용액의 농축된(10배) 용액을 희석시켜 1×용액을 얻는다. 정맥내 투여를 위한 투약 형태를 제조하기 위해, PPI 및 DMS를 각각 0.9% 염화나트륨 용액 10ml에 4 mg/ml 및 60 mg/ml의 농도로 용해시키고, 얻어진 용액을 화합물의 정맥내 투여에 사용할 수 있다.
본 발명은 이상과 같이 구체적으로 나타내고 기술한 것에 의해 제한되지 않음을 당업자는 인식할 것이다. 오히려 본 발명의 범위는 다음의 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서 약학적 유효량의 (i) 벽세포를 활성화하는 지방족 카르복실산 분자의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르에서 선택된 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체; 및 (ii) 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 포함하고, 벽세포의 활성화는 유도체 투여 후 적어도 약 30분에 시작하고 및/또는 유도체 투여 후 적어도 약 60분 동안 연장되는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 지방족 카르복실산 분자는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 지방족 카르복실산 분자는 말레산, 숙신산, 피루베이트, 시트레이트, 푸마레이트, α-케토글루타레이트, 숙시닐-CoA 및 옥살로아세테이트 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 지방족 카르복실산 분자 유도체는 50 내지 1000 mg 양의 숙신산의 모노메틸 또는 디메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 활성 성분은 이중층 정제, 압착 코팅 정제, 다수 입자 캡슐, 발포 정제, 현탁 정제, 용액 및 현탁액으로부터 선택된 단일 단위 경구 투약 형태로 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, PPI는 장용-코팅 또는 시간-의존 방출 중합체로 코팅된 비드로 과립화되고, 하나 이상의 지방족 카르복실산 분자 유도체는 즉각 방출 제형으로 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 비유도체화된 지방족 카르복실산 분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 비유도체화된 지방족 카르복실산 분자는 숙신산이고 지방족 카르복실산 유도체는 숙신산의 디메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 지방족 카르복실산 분자 유도체와 PPI간의 비는 약 20:1 내지 약 1:5인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, PPI는 라베프라졸, 오메프라졸, 이소메프라졸, 란소프라 졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 테나토프라졸, 이들의 단일 거울상체, 이들의 알칼리성 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 조성물은 위에서 거주하는 세균에 효과적인 항생제, 또는 초콜릿, 카페인, 완충제, 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일, 테오필린, 테오브로민 및 방향족 아미노산에서 선택되는 추가의 벽세포 활성화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 활성 성분으로서 약학적 유효량의 (i) 벽세포를 활성화하는 지방족 카르복실산 분자의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르에서 선택된 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체; 및 (ii) 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 포함하고, 벽세포의 활성화는 유도체 투여 후 적어도 약 30분에 시작하고 및/또는 유도체 투여 후 적어도 약 60분 동안 연장되는 약학적 키트.
  14. 벽세포를 활성화하는 지방족 카르복실산 분자의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 지방족 카르복실산 유도체를 유효량의 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 공동으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하고, 벽세포의 활성화는 유도체 투여 후 적어도 약 30분에 시작하고 및/또는 유도체 투여 후 적어도 약 60분 동안 연장되는 포유동물에서 위산 분비를 감소시키는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 질병은 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 연관된 병증, 비궤양 소화불량, 위식도 역류 질환, 가스트린종, 급성 상부 위장관 출혈, 스트레스 궤양화, 헬리코박터 파일로리 감염, Zollinger-Ellison 증후군(ZES), Werner's 증후군, 및 전신 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 포유동물은 사람 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 하나 이상의 지방족 카르복실산 분자 유도체는 즉각 방출 제형으로 조제하고, 지연-방출 PPI의 투여와 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 하나 이상의 지방족 카르복실산 분자 유도체는 말레산, 숙신산, 피루베이트, 시트레이트, 푸마레이트, α-케토글루타레이트, 숙시닐-CoA 또는 옥살로아세테이트의 모노메틸, 디메틸, 모노에틸 또는 디에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 유효량의 PPI와 공동으로 하나 이상의 지방족 카르복실 산 분자 유도체를 경구 투여 경로를 통해 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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