KR20060083198A - 위산 분비의 억제를 필요로하는 병상의 치료를 위한 조성물 - Google Patents

위산 분비의 억제를 필요로하는 병상의 치료를 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위산 분비 저해제로서 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI), 위 내강에서 벽세포 활성제로서 펜타가스트린 (PG) 또는 PG 유사체를 포함하는 신규 경구 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 위액에서 PG의 유용성을 보존하는 적어도 하나의 작용제를 더욱 포함하고, 그로인해 PG가 위에서 국부적으로 작용하도록 한다. 예상외로, 본 발명의 조성물은 위에서 국부적으로 식사-독립적인 항산 활성을 나타내고, 빠른 개시와 위산 분비의 연장된 저해를 나타낸다.
Figure 112006013740375-PCT00003
위산 분비 저해제, H+/K+-ATPase, 프로톤 펌프, PPI, 펜타가스트린, 펩티드, PG.

Description

위산 분비의 억제를 필요로하는 병상의 치료를 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR TREATING PATHOLOGIES THAT NECESSITATE SUPPRESSION OF GASTRIC ACID SECRETION}
본 발명은 빠른 개시, 위산 분비에 대한 연장된 저해 효과를 가지고 식사-독립적인 위산 분비의 저해를 위한 신규 경구 조성물에 관한 것이다.
많은 수의 병적 상태는 위산 분비를 억제할 필요성을 특징으로 한다. 그러한 상태는 이것으로 제한되지는 않지만, Zollinger/Ellison 증후군 (ZES), 위식도 역류 질환 (GERD), 소화궤양 질환, 십이지장 궤양, 식도염, 등을 포함한다. 소화궤양과 같은 상태는 심각한 합병증을 가질 수 있고 산업화 국가에서 가장 유행하는 질환의 일부로 나타난다.
현재, GERD과 소화궤양 질환의 치료에서 채택되는 주요 치료법은 예를 들어 히스타민 H2-리셉터 대항제 또는 프로톤 펌프 저해제 (PPI's)를 사용함으로써, 위 산도를 줄이기 위한 작용제를 포함한다. PPI의 작용은 벽세포 H+/K+ ATPase 프로톤 펌프를 억제함으로써 이들 세포로부터 산 분비의 원인이다. PPI's, 이를테면, 오메프라졸, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 EP 05129, EP 124495 및 US 특허 No. 4,255, 431에 개시된다.
PPI 작용제는 장-코팅된 과립으로 통상 투여되는 산-불안정 프로드러그이다. 약 염기인 소장 PPI에서 그들의 흡수 후에, 우선적으로 벽세포의 산 환경 내에서 축적된다. 벽세포의 산 주위환경 내에서 산 환경은 프로드러그를 활성 술펜아미드로 변환시키고, 이것은 벽세포 H+/K+ ATPase 펌프와 결합하고 억제하는 활성제이다.
그들의 잘 문서화된 효능에도 불구하고, PPIs은 두드러진 제한을 가진다. 투약 시간과 음식물의 섭취는 위산 분비를 억제하는 그들의 능력은 물론이고 이들 작용제의 약동학에 영향을 줄 수 있다 (Hatlebakk et al., Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (10): 1267-72). 좀더 명확하게는, PPI는 음식물의 섭취에 앞서 취해야 한다. 더욱이, PPI는 약리학적 작용의 비교적 느린 개시를 가지고 주문 GERD 치료법에서 그들의 유용성을 제한하는 최대 산 억제 및 증상 완화를 달성하기 위해 몇일이 걸릴 수 있다(Sachs G, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1: S35-41). 더욱이, PPI는 위산의 24-h 억제와 GERD 환자에서 가슴쓰림 통증을 초래하는 야간 산 돌파구를 제공하지 못하고 심지어 PPI의 하루에 2번 투약과 함께 일어난다 (Tytgat GN, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1: S29-33). 마지막으로, 이들 약물은 약동학에서 실질적인 환자간 변이성을 나타내고 상당한 다른 약물과의 상호작용을 가질 수 있다 (Hatlebakk et al. , Clin Pharmacokinet. 1996; 31 (5): 386-406). 따라서, PPI-매개 활성의 향상은 위장병학에서 잘-인식된 변화이다.
펜타가스트린 (PG) (β-알라닐-L-트립토필-L-메티오닐-L-아스파르틸-L-페닐-알라닐 아미드; SEQ ID NO : 2)는 가스트린의 카르복실 종말 테트라펩티드를 함유하는 펜타펩티드이다. 이 카르복실 종말 테트라펩티드는 본질적으로 모든 중성 가스트린에서 발견되는 활성부분이다. 동물에서, PG는 주로 위에 존재하는 에테로크로마핀-형 (ECL) 세포로부터 히스타민 방출의 유도를 통해 위산 분비를 유도하는 작용을 한다. 히스타민의 방출 및 벽세포에 존재하는 히스타민 리셉터의 이어지는 활성화는 벽세포의 활성화를 초래하여 프로톤 이온을 위 내강으로 활발하게 분비시킨다. 또한 PG는 벽세포에서 직접 작용하여 그것의 활성화를 유도하는 것이 가능하다. PG는 전형적으로 위산 분비 기능의 평가를 위한 진단제로서 당업계에서 사용된다.
산성 환경에서 PG의 낮은 용해도와 PG가 위에서 펩신 분해하기 쉽다는 사실은 출원인 발견까지 명확하게 예상되지 않은 경구 투여 후에 위산 분비의 유도물질로서 그것의 사용을 제공하였다. 출원인 발견 전에, PG는 비경구 경로를 통해 투여된다면 산 분비를 유도하는데 있어서 효과적으로 활성일 것이라고 당업자들에 의해 간주되었다. 실제로, 산 분비에 대한 효과가 없음은 PG의 경구 투여받는 4 정상 대상에서 주목된 반면에, 위장 이상을 갖는 3명의 추가 환자에서 일부 효과가 주목되었다(Morrell & Keynes Lancet. 1975; 2 (7937): 712). 실제로, 이 연구는 경구투여될 때 PG 활성의 부족의 증거로서 약리학 교재에서 인용되었다 (Martindale Thirty- second edition, pl616, the Chapter :"Supplementary Drugs and Other Substances").
Pisegna 등('985 공개)에 대한 WO01/22985 는 프로톤 펌프 저해제 (PPI)와 조합하여 전신 투여된 PG의 사용을 개시한다. '985 공보에 따르면, PPI와 조합하여 PG의 투여는 과잉 위산 분비를 줄이고/완화하는데서 PPI의 효능을 증가시킨다. '985 공보는 PG가 주사 (예를 들어, 피하 주사)에 의해 투여되어야 한다는 것을 개시하고 교시한다. '985 공보는 그러나, 일반적으로 PG와 PPI는 정맥내, 비경구, 또는 경구 수단에 의해 투여될 수 있다는 것을 일반적으로 개시한다. '985 공보는 또한 일반적으로 PPI와 PG는 정제로 제조될 수 있다는 것을 개시한다. '985 공보는, 그러나, 어떠한 특정 용량 또는 제제를 개시하지 않고 사용되야 하는 어떠한 작업 예를 제공하지 않는다. 더욱이, '985 공보는 PG가 경구로 송달되면 효과적이지 않고 효과적일 PG의 제안된 경구 용량 양의 예를 제공하지 않는다는 선행기술 교시를 어떻게 피할 수 있는지에 대한 어떠한 교시 또는 제안도 제공하지 않는다. 게다가, '985 공보는 또한 PG가 위에서 국소적으로 활성이라고 개시하지 않으며, 이는 본 발명자들이 놀랍게 발견한 것이다. '985 공보는 또한 위 내강에서 국소적인 효과를 달성하기 위해서 위에서 PG 활성의 생물학적 활성을 보존하기 위한 PG 보존제의 사용을 교시하지 않는다. 본 발명의 시점에서 당업계의 언급의 관점에서, '985 공보의 일반적인 개시는 당업자들로 하여금 국소 송달을 위한 PG을 포함하는 경구 조성물을 제조하도록 동기부여하지 못한다.
De Graef et al. , 위장병학, 91,333-337 (1986) (De Graef 공보)는 오메프라졸이 PG와 함께 정맥내로 미리처리된 개에게 투여될 때 위산 분비를 저해하는데 보다 효과적이라는 것을 개시한다. De Graef 공보에서 PG의 경구 투여가 위 내강 에서 국소적으로 작용함으로써 오메프라졸의 효과를 증강하기 위해 효과적일 수 있다는 언급은 전혀 없다.
US 특허 No. 6,489, 346; 6,645, 988; 및 6,699, 885; Phillips ("Phillips 특허"와 함께)는 PPI, 적어도 하나의 완충제 및 특정 벽세포 활성제로 구성되는 경구 조성물을 사용하여 산-초래 위장 장애를치료하는 약학 조성물과 방법을 개시한다. Phillips 특허에서 개시된 벽세포 활성제는, 예를 들어, 초콜릿, 이탄산나트륨, 칼슘, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 커피, 차와 콜라, 카페인, 테오필린, 테오브로민 및 아미노산 잔기를 포함한다. Phillips 특허에서 지시된 바와 같이, 모든 이들 제안된 벽세포 활성제는 산 분비에 대해 저해와 자극 효과 둘다를 발휘하는 내생 가스트린의 방출을 유도한다. 그러나, Phillips 특허는, 저해와 자극 효과 둘다를 포함하는 CCK-A 및 CCK-B 리셉터를 활성화하는 Phillips 특허에서 언급된 벽세포 활성제와는 달리, 단독으로 자극 활성을 갖고, CCK-B 리셉터에만 결합하는 PG의 사용을 개시하거나 제안하지 않는다.
위산 분비의 억제가 요구되는 병상에 효과적인 치료의 개발은 오래동안 느낀 요구를 충족시킬 것이다. PPI의 널리 퍼진 사용에도 불구하고, PPI 효능을 증가시키기 위한 요구, 예를 들어, 더 빠른 유효 개시, 9시간 산 돌파구를 포함하는 연장된 효과, 감소된 용량에서 더 큰 효과 및 식사-독립 투여에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 개요
식사-독립이고 위산 분비에 대한 연장된 저해 효과와 함께 빠른 개시를 나타내는 위산 분비의 저해를 위한 경구 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI) 및 벽세포 활성제를 포함하는 위산 분비의 저해를 위한 경구 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이고, 여기에서 PPI 항-산 활성은 식사-독립적이고 산 분비에 대한 빠른 개시와 연장된 저해 효과를 나타낸다.
본 발명의 한가지 구체예에서 경구 조성물은 위산 분비 저해제로서 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI), 벽세포의 활성제로서 펜타가스트린 (PG) 및/또는 PG 유사체 및 위액에서 PG 유용성을 보존하는 하나 이상의 작용제를 포함함으로써, PG의 생물학적 활성이 유지되고 따라서 PG가 위에서 국소적으로 작용할수 있도록 한다. 예상외로, 본 발명의 조성물은 위에서 식사-독립적이고 빠른 개시와 산 분비의 연장된 억제를 나타내는 항-산 활성을 가진다. 발명 조성물은 위에서 산 분비의 억제가 요구되는 만성 또는 급성 장애로 고통받는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 프로톤 펌프 저해제 (PPIs)는 위 벽세포에서 H+/K+-아데노신 트리포스파타아제 (ATPase) 프로톤 펌프의 활성을 저해하는 화합물이다. 그것의 프로드러그 형태에서, PPI는 이온화되지 않고 따라서 벽세포의 세포 막을 통해서 지나갈 수 있다. 일단 벽세포에 도달하면, 비-이온화 PPI는 활성화 벽세포의 산-분비 부분, 분비 세관으로 이동한다. 세관에서 포획된 PPI은 프로톤화되고, 따라서 프로톤 펌프의 알파 서브유닛에서 시스테인 잔기와 다이술피드 공유 결합을 형성할 수 있는 활성 술펜아미드 형태로 전환되고, 그로인해 비가역적으로 프로톤 펌프를 저해한다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 바람직하게는 위 내강에서 국소적으로 작용하여 벽세포를 활성화함으로써, PG가 경구 투여될때 국소적으로 활성이라는 발명자들의 놀라운 발견에 근거한다. 활성 벽세포는 산성 pH를 가지고, 이는 PPI의 활성 프로톤화 술펜아미드 형태로 전환을 위해 요구된다. 따라서, 위 내강에서 직접 작용하는 PG에 의한 벽세포의 동시화 활성화는 PPI에 의한 펌프의 억제를 최대화한다.
본 발명의 경구 조성물은 위산 분비를 줄이는 것을 목표로 하는 공지된 PPI-기반 조성물 보다 나은 다음의 이점을 나타낸다. 발명 조성물은 위 내강에서 PG 의 국소 효과로 인해 PG의 전신 투여와 관련된 어떠한 부작용 없이 PG에 의해 벽세포의 활성화를 허용한다. PG에 의한 벽세포의 예비-활성화는 PPI의 효과의 빠른 개시를 이끄는 PPI의 활성 술펜아미드 형태로의 전환을 촉진한다. 더욱이, 본 발명 조성물은 식사-독립 방식으로 위에서 항-산 활성의 빠른 개시를 나타낸다. 따라서, 경구 조성물중에 조합된 활성제는 산 분비의 신속한 감소가 요구되는 급성 조건을 위한 효율적인 용액을 제공한다. 최종적으로, 발명 경구 조성물은 단일 투역을 사용하여 적어도 24 h동안 위산 분비의 장기간 억제를 제공한다.
본 발명에 따르는 경구 조성물은 위 내강에서 벽세포의 국소 활성제로서 PG 또는 PG 유사체를 포함한다. 아미노산 서열 βAla-Trp-Met-Asp-PheNH2 (SEQ ID NO : 2)를 포함하는 PG 에 더하여, 본 발명은 벽세포 활성제로서 가스트린 또는 PG 유사체 또는 그것의 유도체의 사용을 계획한다. 그러한 변이체는, 이것으로 제한되지는 않지만 가스트린의 34-, 17-, 및 14-아미노 산 종, 및 가스트린 Trp-Met-Asp-PheNH2 (SEQ ID NO : 1)의 활성 C-종말 테트라펩티드를 포함하는 다른 절단 변이체를 포함하고, 이것은 전체 약리학적 활성을 갖는 것으로 문헌에서 보고된다 (참조, Tracey 및 Gregory (1964) Nature (London), 204: 935).
또한 천연 아미노산이 보존성 치환으로 치환되는 가스트린 및/또는 절단된 가스트린의 변이체가 포함된다. 이들 분자의 다양한 유사체, 예를 들어, 이것으로 제한되지는 않지만 Boc가 tert-부틸옥시카르보닐 기인, PG Boc-βAla-Trp- Met-Asp-PheNH2의 N-보호된 유도체 또는 Moc가 메톡시카르보닐인 F-Moc-βAla-Trp-Met-Asp- PheNH2가 또한 포함된다.
비제한 구체예에서, 본 발명에 따르는 경구 조성물은 더 나아가 산성 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제를 포함한다. 이들 약제는 바람직하게 위액에서 PG의 용해도를 유지하고 그것의 붕괴를 막음으로써 위액에서 PG의 유효성을 보존하기에 충분한 양으로 존재하여, 따라서 위에서 PG의 국소적 생물학적 활성이 보존되도록 한다. 이는 PG이 위에서 국소 작용하여 벽세포를 활성화시키게 한다. 그러한 작용제는 바람직하게 위액에 용해될 때 위액의 pH 를 펩신이 저해되는 값까지 일시적으로 상승할 수 있고, 그로인해 펩신에 의해 위액에서 PG 의 저하를 저해하는 제산제 또는 알칼리성 작용제이다. PG가 오직 알칼리성 조건에서 가용성이기 때문에, 위액에서 pH의 일시적인 상승은 PG 의 적어도 상당한 부분이 위액에서 가용성으로 남아있도록 보장한다.
어떠한 약염기 또는 강염기 (및 이것의 혼합물)가 본 발명 경구 조성물에서 알칼리성 작용제로서 이용될 수 있다는 것이 주목된다. 알칼리제 또는 제산제가 산성 위액에서 PG의 안정성과 용해도를 실질적으로 보존하기에 충분한 양으로 조성물에 존재한다. 따라서, 본 발명의 알칼리제는, 위액에 용해될 때, 위의 pH를 PG의 적당한 유효성을 달성하기에 충분한 값으로 상승시켜 치료 작용을 이룰 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 조성물에서 알칼리제는 위액의 pH를 PG가 위에서 벽세포에 도달하고 활성화하기에 충분한 시간동안 4 이상, 보다 바람직하게는 5이상의 값으로 상승하기에 충분한 양으로 존재한다. 보다 바람직한 구체예에서, 알칼리제는 5 내지 60 분의 시간동안, 바람직하게 5 내지 30 분의 범위의 시간동안 위액의 pH를 5 이상의 값으로 상승시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 알칼리제는 PG가 벽세포를 활성화하기에 충분한 시간동안 위액에서 PG의 용해도를 보존한다. 더욱이, 위액에서 일시적인 알칼리 상태는 오직 산성 pH에서 활성인 펩신에 의해 PG의 분해를 방지한다.
다양한 구체예에 따르면, 본 발명 조성물은 더 나아가 산성 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 다른 작용제를 포함한다. 그러한 작용제는 예를 들어 위에서 펩티드의 분해를 줄이는 펩신 저해제 (즉, 펩스타인 및 그것의 유도체 바시트라신-환식 도데카펩티드) 또는 위 점막의 점도를 줄이는 점액용해제이고, 그로인해 PG이 산 분비의 원인인 세포에 도달하는 능력을 가속화한다. 그러한 점액용해제는 예를 들어 N-아세틸 시스테인, 디티오트레이톨, 시트르산 또는 만니톨와 같은 환원제이다. 본 발명 조성물은 더 나아가 위에 존재하는 박테리아에 대해서 효과적인 항생제를 포함한다.
본 발명의 활성 성분들은 단일 경구 용량 형태, 바람직하게 고체 용량 형태로 제조될 수 있다. 현탁액과 같은 액체 용량 형태도 또한 사용될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서 PPI, PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보전하는 작용제가 다층 정제, 현탁액 정제, 비등성 정제, 분말, 펠릿, 과립, 다중 비즈를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 지질-기반 부형제를 함유하는 연 젤라틴 캡슐로서 조제될 수 있다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 고체 용량 형태는 장(腸) pH-의존 방출 폴리머 또는 장(腸)이 아닌 시간-의존 방출 폴리머, PG의 입자 및 하나 이상의 알칼리제의 입자 중의 하나로 코팅된 PPI 입자를 함유하는 캡슐 또는 다층 정제이다. PG에 의한 위 내강에서 벽세포의 활성화가 소장의 가까운 부분에서 PPI의 흡수와 동시에 일어나도록 보장하기 위해서, 단일 경구 용량 형태는 위에서 PG 방출 시간을 연장하는 시간-의존 방출 폴리머로 코팅된 PG 비즈를 포함할 수 있다. 따라서, 위에서 PG 방출의 연장은 벽세포에서 PG의 활성과 PPI의 활성 사이에 동기화를 허용한다.
본 발명의 활성 성분들은 또한 개별적인 용량 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 작용제는 경구 현탁액 또는 캡슐, 정제, 현탁액 정제, 또는 비등성 정제와 같은 고체 용량 형태로 조제될 수 있고 PPI는 분리된 고체 용량 형태, 바람직하게 장 pH-의존적 방출 폴리머 또는 장이 아닌 시간-의존 방출 폴리머와 함께 비즈를 포함하는 캡슐 또는 정제로 조제될 수 있다. 분리된 용량 형태는 PG 및 하나의 용량 형태로 위액에서 PG의 그리고 분리된 용량 형태로 PPI의 유효성을 보존하는 약제를 함유하는 키트로서 제공될 수 있다. 이 경우에, PG는 PPI와 함께 투여되어 그들의 생리적인 활성에서 적어도 일부 연대순의 겹침이 존재하도록 한다. PPI와 PG는 동시에 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 PPI 입자는 장 pH-의존적 방출 폴리머, 장이 아닌 시간-의존 방출 폴리머로 코팅될 수 있고 또는 코팅층이 없을 수도 있다. 코팅없는 PPI의 안정성은 위를 통과하는 동안 조성물에 존재하는 하나 이상의 알칼리제에 의해 보존된다. 소장의 가까운 부분에서 장이 아닌-코팅된 PPI의 완충화 현탁액의 흡수는 장-코팅된 PPI 과립의 흡수보다 더 빠르다는 것이 이전에 증명되었다(Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterol 1985: 20 (supp. 108): 113-120). 따라서, 코팅없는 PPI 입자가 조성물에서 사용된다면, 위에서 PG의 방출을 지연시킬 필요가 없다. 그러나, 코팅된 PPI 입자가 사용될 때, 예를 들어 폴리머 코팅된 PG 입자를 사용함으로써 위에서 PG의 방출을 지연함으로써, PPI의 방출을 PG의 방출과 동시화할 필요가 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 위산 분비의 억제 요구되는 장애 또는 위산 분비의 억제에 의해 통상 치료되는 장애로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대상에게, 위산 분비 저해제로서 PPI, 위 내강에서 벽세포의 활성제로서 PG 또는 PG 유사체, 및 위 내강에서 PG의 유효성을 보존하기에 충분한 양으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 위산 분비의 억제가 요구되는 포유동물에서 병상을 방지하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게 포유동물은 사람이다. 본 발명의 조성물은 증상이 개시되기 전에 병상을 치료하고 그러한 병상의 발전 위험을 최소화하는데서 효과적이다.
본 발명의 약학적 조성물은 위산 분비의 억제에 의해 치료되는 넓은 수의 병적 상태에 사용될 수 있다. 그러한 상태는 이것으로 제한되지는 않지만 Zollinger/Ellison 증후군 (ZES), 위식도 역류 질환 (GERD), 식도염, 소화궤양 질환, 십이지장 궤양, 위염 및 위 부식, 소화불량증, 등을 포함한다.
본 발명은 또한 경구 약학적 키트를 포함한다. 키트는 전형적으로 약학적으로 유효량의: (i) SEQ ID NO : 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 ; (ii) 비가역적 위 H+/K+- ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI); 및 (iii) 위액에서 펩티드의 유효성을 보존하는 적어도 하나의 작용제를 활성 성분들로서 포함한다. 한 구체예에서, 활성 성분들 분리된 용량 단위 형태로 조제된다. 키트는 대상 활성 성분들에게 투여함으로써, 위산 분비의 억제가 요구되는 대상에서 장애를 치료하거나 방지하기 위해 사용될 수 있다. 펩티드는 전형적으로 PPI의 투여 동시에, 전에 또는 후에 투여된다.
이들 및 다른 구체예는 다음의 상세한 설명과 실시예로부터 명백해질 것이다.
도 1은 NaHCO3가 인공 위액에서 PG 안정성을 보존하는 것을 증명한다 ;
도 2는 다양한 pH 값에서 붕괴되지 않은 PG의 퍼센트를 증명한다 ;
도 3은 PG, 비-장-코팅된 오메프라졸 및 완충제를 포함하는 2중 층 정제의 개략도이다;
도 4는 다중 미립자 캡슐 제제에 사용된 PG 과립의 개략도이다 ;
도 5는 시간 방출-코팅된 비즈를 포함하는 캡슐의 개략도이다;
도 6는 PG가 용량-의존적 방식으로 래트에서 위산 분비를 자극한다는 것을 증명한다;
도 7은 PG가 래트에서 위산 분비에 대한 PPI-매개 효과를 강화한다;
도 8은 란소프라졸가 용량-의존 방식으로 의식이 있는 동물에서 위산 분비를 억제한다는 것을 증명한다 ;
도 9는 란소프라졸이 PG (A)전에 투여될 때 PG가 위산 분비의 봉쇄에서 란소프라졸의 효능을 증가시키고 란소프라졸이 PG (B) 다음에 투여될 때는 그렇지 않다는 것을 증명한다 ;
도 10는 연속 3 일동안 PG와 조합하여 란소프라졸의 투여는 란소프라졸 단독 과 비교할때 상당히 더높은 위내 pH (A)와 더 낮은 위산 분비 (B)를 초래하였다.
발명의 상세한 설명
용어 "알칼리제"는 PG와 조제되거나 (예를 들어, 전, 동안 및/또는 후) 송달될때, 위 내강에서 pH를 위에서 PG의 유효성을 실질적으로 보존하는 값으로 상승시키는 작용을 하는 어떠한 약학적으로 적절한 약염기 또는 강염기 (및 이것의 혼합물)를 말한다.
용어 "위에서 PG의 유효성을 보존하는 약제"는 위에서 PG의 용해도 및 안정성을 유지할 수 있는 어떠한 약제를 말한다. 좀더 명확하게는, 그러한 약제는 PG의 적어도 상당량을 가용성 형태로 유지할 수 있고 위액에서 붕괴되지 않고, 따라서 위에서 PG의 생물학적 활성이 유지되도록 한다.
용어 "위에서 PG의 생물학적 활성"은 위 내강에 위치한 벽세포의 그것의 활성화를 말한다.
용어 "~와 함께"는 PPI와 PG가 분리된 용량 형태로 투여될 때, 그들의 생리적인 활성에서 적어도 일부 연대순의 겹침이 존재한다. 따라서 PPI와 PG는 동시에 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 바람직하게 위에서 국소적으로 작용함으로써, PG가 경구 투여 후에 활성으로 남아서 벽세포를 활성화할 수 있다는 놀라운 발견에 근거한다. 중요하게는, 벽세포 활성화는 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프의 비가역적 저해제로서 작용하는 PPI 프로드러그의 활성 형태로의 전환에 필요하다. 본 발명의 경구 조성물은 위 산 분비를 억제하는데 있어서 PPI의 효능을 증가시키는 활성제의 유일한 조합을 제공한다.
본 발명의 조성물은 위산 분비의 억제가 요구되는 포유동물에서 병상을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 병상을 치료하고 개시하기 전에 그러한 병상의 발전의 위험을 최소화하는데 모두 효과적이다. 그러한 병상은 예를 들어: 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 예를 들어 비스테로이드성 항-염증 약물 (SAID) 치료법 (낮은 용량 아스피린을 포함함)에서의 환자에서, 궤양이 아닌 소화불량증을 갖는 환자, 증상 위- 식도 역류 질환 (GERD)을 갖는 환자, 및 가스트리노마를 갖는 환자에서 위산 저해 효과가 바람직한 다른 위장 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 그들은 또한 위산의 흡인을 방지하고 스트레스 궤양을 방지하고 치료하기 위해 수술전과 수술후 상태에서, 집중적인 케어 상황에 있는 환자, 급성 상부 위장 출혈 환자에서 사용될 수 있다. 더나아가, 그들은 헬리코박터 감염 및 이들과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 치료에 적합한 다른 상태는, 이것으로 제한되지는 않지만 Zollinger-Ellison 증후군 (ZES), Werner 증후군, 및 전신 비만세포증을 포함한다.
본 발명에 따르는 벽세포 활성제는 바람직하게 SEQ ID NO : 2로 표시된 아미노산 서열을 갖는 PG이다. 그러나, 가스트린 Trp-Met-Asp-PheNH2 (SEQ ID NO : 1으로 표시됨)의 C-종말 테트라펩티드를 포함하는 어떠한 PG 유사체는 벽세포 활성제 로서 사용될 수 있다. 그러한 유사체는 이것으로 제한되지는 않지만 가스트린, 및 다른 절단 변이체의 34-, 17-, 및 14-아미노 산 종을 포함한다. 또한 천연 아미노산이 보존성 치환으로 대체되는 가스트린 및/또는 절단된 가스트린의 변이체가 포함된다. 또한 예를 들어, 이것으로 제한되지 않지만 PG의 N-보호된 유도체를 포함하여, 이들 분자의 다양한 유사체가 포함된다. PG에 대한 적절한 보호기는 당업계에 공지된 표준 히드록실 보호기, 예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 트리알킬실릴, 트리페닐메틸 (트리틸), tert-부톡시카르보닐 (t-BOC), ethoxy에틸 (EE), f-MOC (메톡시카르보닐), TROC, 등을 포함한다. 보호기(들)은 일반적으로 당업자들에게 알려진 표준 과정을 사용하여 제거되어 원하는 PG 유도체 를 제공할 수 있다(T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, pages 10-69 (1981)).
가스트린, 펜타가스트린, 또는 그것의 유사체는 상업적으로 입수가능하다. 게다가, 합성 프로토콜은 잘 알려져있다. 따라서, 예를 들어, PG는 잘 알려진 펩티드 합성 방법론을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다 (참조, 예를 들어 Barany and Merrifield Solid- Phase Peptide Synthesis; pp. 3-284 in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology. Vol. 2: Special methods in peptide synthesis, part a.; Merrifield et al. (1963) J. Am. Chem. Soc., 85: 2149-2156; and Stewart et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem. Co. , Rockford, ILL.). 추가적으로, PG는 예를 들어, Boc-Ala 잔기의 테트라펩티드 Trp-Met-Asp-PheNH2에 대한 접합에 의해 화학적으로 합성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 과도한 반대 부작용없이 벽세포에 대해 약리학적 효과를 달성하기 위한 유효량으로 PG 또는 그것의 유사체를 포함한다. 조성물에 존재하는 PG의 표준 근접량은 바람직하게 1-100 mg, 보다 바람직하게 2-60 mg, 가장 바람직하게 4-40 mg의 PG (또는 PG 유사체이 등가량)의 양이다.
본 발명의 조성물은 더나아가 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프의 비가역적 저해제로서 작용하는 PPI를 포함한다. 본 발명에서 사용된 PPI는 H+, K+-ATPase 저해 활성을 갖는 어떠한 치환된 벤지미다졸 화합물이 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어 "PPI"는 이것으로 제한되지는 않지만, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 퍼프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 하베프라졸, 란스프라졸, 파리프라졸, 및 레미노프라졸 중성 염 또는 염 형태, 단일 거울상체 또는 이성질체 또는 그것의 거울상체의 다른 유도체 또는 알칼리성 염을 포함하여, H+, K+-ATPase의 저해제로서 어떠한 치환된 벤지미다졸 프로세싱 약리학적 활성을 의미해야 한다.
본 발명에 사용될 수 있는 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제의 예는 예를 들어 프로톤 펌프 저해제로서 효과적인 신규 티아디아졸 화합물을 기술하는 US 특허 6,093, 738에서 개시된다. 유럽 특허 Nos. 322133와 404322 는 퀴나졸린 유도체를 개시하고, 유럽 특허 No. 259174은 퀴놀린 유도체를 기술하고, WO 91/13337 와 US 특허 5,750, 531는 프로톤 펌프 저해제로서 피리미딘 유도체를 개시한다. 적절한 프로톤 펌프 저해제가 또한 예를 들어 EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 및 W090/06925, W091/19711, W091/19712, W094/27988 및 W095/01977에 개시된다.
본 발명에 따르는 조성물에서 PPI 입자는 코팅되거나 또는 코팅없을 수 있다. 오메프라졸과 같은 PPI을 포함하는 장-코팅된 입자의 제조는 예를 들어 US 특허 Nos. 4,786, 505 및 4,853, 230에서 개시된다.
본 발명의 조성물은 과도한 반대의 부작용 없이 약리학적 효과 또는 치료 개선을 달성하기에 효과적인 양으로 PPI을 포함한다. 치료 개선은 이것으로 제한되지는 않지만: 위 pH의 상승, 감소된 위장 출혈, 또는 증상의 개선 또는 제거를 포함한다. 바람직한 구체예에 따르면, PPI의 전형적인 일일 용량은 변하고 치료될 환자와 질환의 개별적인 요구조건과 같은 다양한 요인에 의존할 것이다. 일반적으로,PPI의 일일 용량은 1-400 mg의 범위가 될 것이다. 조성물에 존재하는 PPI의 바람직한 표준 근접량은 전형적으로 약 20-40 mg의 오메프라졸, 약 30 mg 란소프라졸, 약 40 mg 판토프라졸, 약 20 mg 라베프라졸, 및 약리학적으로 동등한 용량의 다음 PPI이다 : 하베프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 란스프라졸, 퍼프라졸 (s-오메프라졸 마그네슘), 및 레미노프라졸이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 더나아가 산성 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제를 포함한다. 보다 좀더 명확하게는, 보존제는 위액에서 PG의 안정성 또는 용해도를 유지한다. 이는 PG로 하여금 위에서 국소적 으로 작용하도록 하여 벽세포를 활성화시킨다. 그러한 작용제는 바람직하게 위액의 pH를, 위액에 용해될 때 위-남아있는 펩티다아제가 저해되고 PG의 적어도 상당한 부분이 위액에 가용성으로 남아있는 pH로 상승시킬 수 있는 알칼리제 또는 제산제이다.
본 발명에 사용될 알칼리제는 예를 들어: 나트륨 또는 칼륨바이카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 하이드록시드 또는 카보네이트, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코메이트, 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨카보네이트, 포스페이트 또는 시트레이트, 이-나트륨 카보네이트, 이나트륨 수소포스페이트, 알루미늄 글리시네이트와 완충제의 혼합물, 칼슘 하이드록시드, 칼슘 락테이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 바이카보네이트, 및 다른 칼슘 염을 포함한다. 이탄산나트륨은 물에 쉽게 용해되지만, 칼슘 카보네이트 는 수불용성이고 오로지 산성 환경에서만 천천히 용해된다는 것이 주목된다. 따라서, 칼슘 카보네이트는 위에서 알칼리제의 지속된 용해가 요구될 때 유용할 수 있다.
본 발명에 사용될 제산의 예는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 알루미나, 칼슘 카보네이트, 및 이탄산나트륨; 알루미나 및 마그네시아; 알루미나, 마그네시아, 칼슘 카보네이트, 및 시메티콘; 알루미나, 마그네시아, 및 마그네슘 카보네이트; 알루미나, 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 및 시메티콘; 알루미나, 마그네시아, 및 시메티콘; 알루미나, 마그네슘 알기네이트, 및 마그네슘 카보네이트; 알루미나 및 마그네슘 카보네이트; 알루미나, 마그네슘 카보네이트, 및 시메티콘; 알루미나, 마그네슘 카보네이트, 및 이탄산나트륨; 알루미나 및 마그네슘 트리실리케이트; 알 루미나, 마그네슘 트리실리케이트, 및 이탄산나트륨; 알루미나 및 시메티콘; 알루미나 및 이탄산나트륨; 알루미늄 카보네이트, 염기성; 알루미늄 카보네이트, 염기성, 및 시메티콘 ; 알루미늄 하이드록시드; 칼슘 카보네이트; 칼슘 카보네이트 및 마그네시아; 칼슘 카보네이트, 마그네시아, 및 시메티콘; 칼슘 카보네이트 및 시메티콘; 칼슘 및 마그네슘 카보네이트; 마갈드레이트; 마갈드레이트 및 시메티콘; 마그네슘 카보네이트 및 이탄산나트륨; 마그네슘 하이드록시드 ; 마그네슘 옥사이드.
바람직하게, 본 발명의 조성물은 약리학적 효과를 달성하기 위해 효과적인 양으로, 하나 이상의 알칼리제 또는 제산제를 포함한다. 좀더 명확하게는, 조성물 중의 알칼리제 또는 제산제는 PG이 위에서 벽세포를 활성화하기에 충분한 시간동안 위에서 발견된 프로테아제에 대한 pH 최적조건 이상으로 위액의 pH를 상승시키기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직한 구체예에서 알칼리제 또는 제산제는 pH 5 내지 60 분의 범위의 시간동안, 바람직하게 5 내지 30 분 범위의 시간동안 위액의 pH를 5이상으로 상승시키기에 충분한 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물에 요구되는 알칼리제의 양은 반드시 사용된 알칼리제의 타입 및 주어진 알칼리제에 의해 제공된 염기의 당량을 포함하는 몇가지 인자에 따라 변할 것이다. 실제로, 위에서 PG의 양호한 유효성을 제공하기 위해 요구되는 양은 인공 위액의 200 밀리리터의 용액에 첨가될 때,(United States Pharmacopea (USP) 지침에 따라 제조됨), 그 HCl 용액의 pH를 적어도 pH 5.0까지 올리는 양이다. 바람직하게, 알칼리제의 적어도 100 밀리그램, 보다 바람직하게 적어도 300, 가장 바람직하게 적어도 500 밀리그램 이 본 발명의 약학 조성물에 사용된다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 더나아가 산성 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 다른 작용제를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 천연 또는 합성 기원 중 하나인, 활성화 펜타펩티드 펩스타틴 및 그것의 유도체와 같은 펩신 저해제를 포함할 수 있다. 이들 저해제는 펩신에 의한 PG의 분해를 감소시킬 수 있다. 더욱이, 조성물은 위 점막의 점도를 줄이고, 그로인해 PG가 벽세포에 도달하는 능력을 가속화하는 점액용해제를 포함할수 있다. 그러한 점액용해제는 예를 들어 N-아세틸 시스테인, 디티오트레이톨, 시트르산 또는 만니톨과 같은 환원제이다. 조성물은 대안적으로 PG을 위한 폴리머 코팅, 이를테면, 위의 산성 환경으로부터 PG 를 보호하기 위한 폴리머의 장-코팅을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 성분들은 바람직하게 모든 활성 성분들을 함유하는 단일 경구 용량 형태로 조제된다. 본 발명의 조성물은 고체 또는 액체 형태 중의 하나로 조제될 수 있다. 고체 제제는 액체 제제와 비교할때 고체 제제의 개선된 안정성의 관점에서 바람직하다는 것이 주목된다.
한 구체예에서, PPI 입자, PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제는 다층 정제, 현탁액 정제, 비등성 정제, 분말, 펠릿, 과립 또는 다중 비즈를 포함하는 캡슐과 같은 단일 고체 용량 형태로 조제화된다. 또다른 구체예에서, 활성제는 모든 활성 성분들 또는 사용하기 전에 재구성될 건조 현탁액을 함유하는 현탁액과 같은 단일 액체 용량 형태로 조제화될 수 있다.
단일 용량 형태로, PPI 입자와 PG 입자는 위에서 PG의 국소 생물학적 활성과 벽세포에 대한 PPI의 전신 효과 사이에서 동시에 일어나기 위해, 장 pH-의존 방출 폴리머 또는 장이 아닌, 시간-의존 방출 폴리머 중의 하나로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 만일 코팅된 PPI 입자가 사용되어 혈액에서 지연된 흡수를 초래한다면, 코팅될 PG 입자는 물론 그것의 방출을 지연시키는 것이 바람직하다. 하나의 특정 구체예에서, PPI 입자는 PPI의 방출은 바람직하게 20-80 분사이, 좀더 바람직하게 25-75 min, 가장 바람직하게 30-60 min 사이에 지연되도록 두꺼운 비-장 층으로 코팅되고, PG 입자는 PG의 방출이 바람직하게 5-60 min만큼, 좀더 바람직하게 8-45 min사이, 가장 바람직하게 10-30 min이 되도록 얇은 장이 아닌 폴리머 층으로 코팅된다. 이들 조건은 약리학적 PPI 혈장 농도의 달성 이전에 PG에 의해 벽세포의 예비-활성화를 허용한다.
본 발명에서 사용될 적절한 pH-의존 장 폴리머의 비-제한 예는 : 셀룰로스아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필네틸셀룰로스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴 산 코폴리머, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로스숙시네이트, 셀룰로스아세테이트 트리멜리테이트, 및 앞서말한 것중 어떤것의 혼합물. 적절한 시중에서 입수가능한 장 재료, 예를 들어, 상표 Eudragit L 100-55로 판매된다. 이 코팅은 기판위에 분무 코팅될 수 있다.
장이 아닌 시간-의존 방출 폴리머는 예를 들어, 위액으로부터의 물의 흡수를 통해 위에서 팽창하여, 그로인해 입자의 크기를 증가시켜 두꺼운 코팅 층을 형성하는 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 시간-의존 방출 코팅은 일반적으로 외부 수성 매질의 pH의 독립적인 부식 및/또는 확산 성질을 갖는다. 따라서, 활성 성분은 확산에 의해 또는 위에서 입자의 느린 부식후에 입자로부터 천천히 방출된다.
투약 형태의 표면과 유체의 상호작용으로부터 기인하는 위에서 폴리머의 부식 성질은 폴리머 분자량과 약물/폴리머 비에 의해 주로 결정된다. PG과 PPI의 방출에서 약 10 min 내지 약 60 min 사이의 지연을 확보하기 위해서, 폴리머의 분자량은 약 105 내지 약 107 gram/mol의 범위인 것이 권고된다. 더욱이, PG 또는 PPI/폴리머 비가 약 2: 3 내지 약 9: 1의 범위, 바람직하게 약 3: 2 내지 9: 1, 가장 바람직하게 약 4: 1 내지 9: 1인 것이 권고된다.
적절한 장이 아닌 시간-의존 방출 코팅은 예를 들어 : 셀룰로스 유도체, 이를테면 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸셀룰로스, 및/또는 Eudragit 브랜드 폴리머의 비-장 형태를 포함하는 아크릴 폴리머와 같은 피막-형성 화합물이다. 다른 피막-형성 재료는 단독으로 또는 서로 또는 위에서 열거한 것과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 다른 피막 형성 재료는 일반적으로 다른 약학적으로 허용가능한 친수성 및 소수성 피막-형성 재료는 물론이고, 폴리 (비닐피롤리돈), 제인, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 및 에틸 셀룰로스를 포함한다.
이들 피막-형성 재료는 부형제로서 물 또는, 대안적으로, 용매 시스템을 사용하여 기판 코어에 도포될 수 있다. 하이드로-알코올 시스템은 또한 채택되어 막 형성을 위한 부형제로서 역할을 할 수 있다.
본 발명의 시간-의존 방출 코팅을 만들기에 적절한 다른 재료는, 예로서 제한없이, 카라기난, 푸코이단, 고무 가티, 트라가칸쓰, 아라비노갈락탄, 펙틴, 및 크산탄과 같은 수용성 폴리사카라이드 고무; 나트륨 알기네이트, 나트륨 트라가칸틴, 및 나트륨 고무 가타트과 같은 폴리사카라이드 고무의 수용성 염; 수용성 히드록시알킬셀룰로스 (이때 알킬 멤버는 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 및 히드록시프로필셀룰로스과 같은 직쇄 또는 분지의 1 내지 7 탄소이고) ; 메틸 셀룰로스와 같은 합성 수용성 셀룰로스-기반 라미나 형성제 및 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 히드록시부틸 메틸셀룰로스으로 구성되는 군으로부터 선택된 멤버와 같은 그것의 히드록시알킬 메틸셀룰로스셀룰로스유도체 ; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 다른 셀룰로스폴리머; 및 당업자들에게 알려진 다른 재료를 포함한다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 다른 라미나 형성 재료는 폴리 (비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴과 폴리비닐-피롤리돈의 혼합물, 젤라틴, 글루코스, 사카라이드, 포비돈, 코포비돈, 폴리 (비닐피롤리돈)-폴리 (비닐 아세테이트) 코폴리머를 포함한다.
위에서 PG의 방출을 위한 또다른 접근은 위액보다 더 낮은 밀도를 갖는 부유 입자를 사용하여, 그로인해 입자로부터 PG의 방출을 지연시키는 것이다. 한 바람직한 구체예에서, 부유 입자가 위액과 접촉할때 에틸셀룰로스-코팅된 이탄산나트륨 비즈 내에서 이산화탄소의 방출에 의해 얻어진다. 에틸셀룰로스-코팅된 이탄산나트륨 코어로부터 이산화탄소의 방출은 입자의 부력을 허용하여, 그로인해 입자로부터 PG의 방출을 지연한다.
다른 지연된 위 비우기 접근은 위에서 PG의 방출을 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 이들은 위의 운동성 패턴을 공복 상태로 바꾸어, 그로인해 위 비우기 속 도를 감소시키고 약물 방출의 상당한 연장을 허용시키는 소화되지 않는 폴리머 또는 지방산 염의 사용을 포함한다(예를 들어 Singh and Kim, J. of Controlled Release 63 (2000) 235-259에 개시됨).
특정 조건에서, 위 내에서 위 비우기에 저항하는 크기까지 신속하게 펼쳐진 용량 형태를 사용함으로써, 위에서 PG의 보유 시간을 연장하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 시스템은 연장된 기간동안 그들의 통합성을 보유하고 작은 조각으로 붕괴될때까지 위로부터 전혀 비우지 않을 것이다. Caldwell (Caldwell, L. J., Gardener, C. R. , Cargill, R. C. (1988), U. S. Pat. No. 4,767, 627)은 침식 가능한 폴리머로 만들어지고 경질 젤라틴 캡슐 안으로 접히고 삽입되는 약물로 로딩된, 교차 형상의 디바이스를 기술한다. 경구 투여 후에 젤라틴 껍질은 붕괴되고 접힌 디바이스가 열린다. 1.6 cm의 최소 크기와 5 cm의 최대 크기로, 그것은 유문을 통해 위로부터, 폴리머가 부식시킬 때까지, 시스템이 충분히 작아서 위로부터 통과될 수 있는 지점까지 통과하지 않을 것이다.
위에서 PG의 보유 시간을 연장시키기 위한 대안적인 접근은 사람에게 투여하기 위한 편리한 크기인 폴리 (에틸렌 옥사이드) (Polyox) 및 히드록시프로필-메틸셀룰로스(HPMC)와 같은 친수성 침식 가능한 폴리머 시스템을 사용하는 것이다. 유체를 흡수할때 시스템은 짧은 시간에 걸쳐 장기간 위 정체를 조장할 크기까지 팽창하여, 함유된 약물의 상부 위장관에서 흡수 부위로의 지속된 송달을 허용한다. 이들 시스템은 침식 가능한 친수성 폴리머 또는 폴리머 혼합물로 만들어지기 때문에, 그들은 적당한 시간에 걸쳐 쉽게 부식하여 위로부터 통과한다. 확장 기간은 이것 이 식도에서 일어나지 않도록 하는 것이고 만일 시스템이 부분적으로 팽창된 상태에서 장 안으로 통과되면, 수화 폴리머의 부식가능성과 탄성은 디바이스에 의해 창자 방해의 기회를 제거할 것이다.
하나의 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 경질 또는 연 젤라틴 캡슐에 함유된 다중 비즈를 포함하는 단일 용량 형태로 조제된다. 캡슐은 다음으로부터 선택된 비즈의 혼합된 집단을 함유한다 : 장-코팅된 PPI을 포함하는 비즈 또는 시간-의존 방출 폴리머로 코팅된 PPI을 포함하는 비즈, 칼슘 카보네이트를 포함하는 비즈 및 PG, 칼슘 카보네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅된 에틸셀룰로스이탄산나트륨 비즈를 포함하는 비즈. 조성물에서 셀룰로스-기반 폴리머는 PG 비즈의 부유를 허용하고, 따라서 비즈로부터 PG의 방출을 지연시킨다. PG 방출의 속도는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 두께와 부식율에 의해 결정된다.
또다른 구체예에서, 젤라틴 캡슐은 장-코팅된 PPI를 포함하는 비즈 또는 시간-의존 방출 코팅으로 코팅된 PPI를 포함하는 비즈, 칼슘 카보네이트를 포함하는 비즈 및 PG, 칼슘 카보네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 코팅된 알기네이트를 포함하는 비즈로부터 선택된 비즈의 혼합 집단을 함유한다.
여전히 또다른 구체예에서, 젤라틴 캡슐은 : 장-코팅된 PPI를 포함하는 비즈, 시간-의존 방출 폴리머로 코팅된 PPI를 포함하는 비즈, PG, 칼슘 카보네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스을 포함하는 미니-탭의 형태로 칼슘 카보네이트와 입자를 포함하는 비즈로부터 선택된 비즈의 혼합 집단을 함유한다.
여전히 또다른 예에서, 본 발명의 조성물은 하나의 층에서 장-코팅된 PPI 을 포함하고 두번째 층에서 PG, 칼슘 카보네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 , 압축-코팅 또는 2중 층 정제로서 조제된다.
여전히 또다른 예에서, 본 발명의 조성물은 PPI가 실온 이상의 온도에서는 액체이지만 냉각시 반-고체를 형성하는 지질 베이스 (비-수성, 신속 방출)에 용해되고 따라서 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채워질 수 있는, 경질 젤라틴 캡슐 안으로 2 층 비-수성 반-고체가 채워질때 조제화될 수 있다. 아민 또는 이탄산나트륨의 미세 현탁액과 같은 지질 가용성 알칼리제는 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 단일 용량 형태 조성물은 바람직하게 장-코팅된 PPI 입자 또는 시간-의존 방출 입자 대신에 코팅없는 PPI를 포함한다. 소장의 상부분에서 코팅없는 PPI의 흡수는 코팅된 PPI의 흡수보다 더 빠르다. 따라서, 조성물에서 코팅없는 PPI의 사용은 위에서 PG의 생물학적 활성과 PG의 방출을 지연에 대한 필요성없이 PPI가 활성인 기간 사이에 보다 정확한 동기화를 허용한다. 따라서, 다양한 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물은 PG, 코팅없는 PPI 및 하나 이상의 알칼리제를 포함하는 2중 층 정제, 압축-코팅 정제, 비등성 정제 또는 현탁액 정제로 조제된다.
본 발명의 활성 성분들은 PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제가 분리된 용량 형태로 그러나 PPI와 함께 투여되는 다중 경구 용량 형태로 조제화될 수 있다. 예를 들어, PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제는 캡슐, 정제, 현탁액 정제, 또는 비등성 정제와 같은 경구 현탁액 또는 고체 투약 형태로 조제화될 수 있고 PPI는 분리된 고체 용량 형태, 바람직하 게 캡슐 또는 정제에 함유된 장-코팅된 비즈 또는 시간-의존 방출 비즈로 조제화될 수 있다.
다중 경구 용량 형태를 사용할 때, PG 및 위액에서 PG의 유효성을 보존하는 하나 이상의 작용제는 PPI 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 순차적인 투여에서, PPI가 투여되거나 또는 활성이 될 때 PG가 일부 생리적인 효과를 발휘하는 한, PG의 투여와 PPI 사이에 일부 실질적인 지연이 존재할 수 있다 (예를 들어, 분 또는 심지어 몇시간). 바람직한 구체예에서 투여된 PPI는 장-코팅되거나 또는 시간-의존 방출 형태이다. 본 구체예에 따르면, PG이 위에서 여전히 활성인 동안, 소장의 가까운 부분에서 흡수된 PPI이 H+/K+-ATPase 펌프를 저해하기 위해 유용할 것이라는 것을 보장하기 위해서, PPI 투여가 PG 투여보다 먼저 진행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 활성 성분들은 비활성 약학적으로 허용가능한 비즈 내에서 혼입될 수 있다. 이 경우에, 약물(들)은 비즈 위에 코팅되기 전에 더나아가 성분들과 혼합될 수 있다. 성분들은 이것으로 제한되지는 않지만, 단독으로 또는 혼합하여 결합제, 계면활성제, 충전재, 붕괴제, 알칼리성 첨가제 또는 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 포함한다. 결합제는, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸-셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 당, 전분 및 점착성을 갖는 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 적절한 계면활성제는 약학적으로 허용가능한 비-이온성 또는 이온성 계면활 성제를 포함한다. 적절한 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
입자는 종래의 기술에 의해 섭취를 위한 충전 물질로 형성될 수 있다. 예를 들어, 입자는 공지된 캡슐형성 과정 및 재료를 사용하여 "경질-충전된 캡슐"로서 캡슐형성될 수 있다. 캡슐형성 재료는 캡슐이 섭취된 후에 입자가 위에서 신속하게 분산되도록 위액에서 매우 잘 녹아야 한다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 활성 성분들은 압축 정제로 패킹된다. 용어 "압축 정제"는 일반적으로 단일 압축에 의해 또는 예비-압밀 태핑에 의해 제조되고 최종 압축된, 경구 섭취를 위한 단순, 코팅되지 않은 정제를 말한다. 그러한 고체 형태는 당업계에서 잘 알려진 바와 같이 제조될 수 있다.
정제 형태는 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이달 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향료제, 및 약학적으로 융화성 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제조 공정은 4가지 확립된 방법중 하나 또는 그것의 조합을 채택할 수 있다: (1) 건조 혼합; (2) 직접 압축; (3) 밀링; 및 (4) 비-수성 과립화. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). 그러한 정제는 피막 코팅을 포함할 수 있고, 이것은 바람직하게 경구 섭취할때 또는 희석제와 접촉시에 용해한다.
그러한 정제에서 이용될 수 있던 알칼리제의 비-제한 예는 이탄산나트륨, 칼슘 카보네이트, 칼슘 하이드록시드, 칼슘 락테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼 슘 아세테이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록시드, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 알루미늄 하이드록시드 또는 알루미늄 마그네슘 하이드록시드와 같은 알칼리 토금속 염을 포함한다. 제산제 정제를 만드는데 유용한 특정한 알칼리 토금속 염은 칼슘 카보네이트이다.
또다른 대안에서, 본 발명의 조성물은 현탁액 정제 및 비등성 정제와 같은 압축 형태로 제조되어, 물 또는 다른 희석제와의 반응시에, 수성 형태의 조성물은 경구 투여를 위해 제조되도록 한다. 이들 형태는 특히 정제를 삼키거나 씹는 것보다 훨씬더 수용가능한 방식으로, 어린이와 중장년층 및 다른 이들을 의료행위하는데 유용하다. 본 발명의 약학적 정제 또는 다른 고체 용량 형태는 최소 진탕 또는 교반으로 알칼리제를 붕괴시킨다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "현탁액 정제"는 물에 놓인 후 신속하게 붕괴하고, 쉽게 분산가능하여 정확한 용량의 PPI, PG 및 알칼리제를 함유하는 현탁액을 형성하는 압축 정제를 말한다. 하나의 비제한 예에서, 현탁액 정제는 알칼리제로서 20-40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 약 1-4 grams의 나트륨 또는 칼슘 바이카보네이트를 포함할 수 있다. 정제의 신속한 붕괴를 달성하기 위해서, 크로스카멜로스 나트륨과 같은 붕괴제가 제제에 첨가될 수 있다. 붕괴제는 단독으로 또는 정제 재료를 압축하기 어려운 압축성을 개선시키는 그것의 능력으로 잘 알려진 미세결정 셀룰로스와 조합하여, 압축 정제 제제에서 혼합될 수 있다. 단독으로 또는 다른 성분들과 함께 가공된 미세결정 셀룰로스는, 또한 압축 정제를 위한 통상적인 첨가제이고 그것이 정제 재료를 압축하기 어려운 압축성을 개선하는 능력이 잘 알려져 있다. 그것은 Avicel 상표하에서 시중에서 입수가능하다.
현탁액 정제 조성물은 위에서 기술한 성분들에 더하여, 당업자들에게 명백하듯이, 향료제, 감미제, 유동보조제, 윤활제 또는 다른 통상적인 정제 에쥬번트를 포함하여, 종종 약학적 정제에서 사용된 다른 성분들을 함유할 수 있다. 물론 크로스카멜로스 나트륨이 바람직하지만, 크로스피비돈과 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 다른 붕괴제가 채택될 수 있다.
상기 성분들에 더하여, 위에서 기술된 경구 용량 형태는 또한 제약 업계에서 전통적인 적절한 양의 다른 재료, 예를 들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립형성 보조제, 착색제, 향미제 및 유동화제(글리단트)를 함유할 수 있다. 이들 추가 재료의 양은 원하는 제제에 원하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다. 경구 용량 형태를 조제하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는 본원에서 참조에 의해 포함되는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에서 기술된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 보다 충분히 예증하기 위하여 제시된다. 그러나, 그들은 어떤 식으로도 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자들은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 본원에서 개시된 원리의 많은 변형과 변경을 쉽게 고안할 수 있다.
실시예 1 : NaHCO 3 은 인공 위액에서 PG 안정성을 보존한다.
NaHCO3의 존재 하에서 산성 pH에서 PG의 안정성은 시험관내에서 인공 위액을 사용하여 시험되었다. 인공 위액은 U. S. Pharmacopoeia (USP) 2000 Ed. , P. 235에 따라 제조되었다. 200 ml의 위액을 제조하기 위해, 0.4 g의 NaCl 및 0.64 g의 펩신을 16 ml 1M HCl 및 184 ml의 물에 용해시켰다. 위의 pH 유체는 1.2였다. 10 또는 20 ml의 8.4% (1M) NaHCO3 (최종 농도 3.72 mg/ml 또는 7.12 mg/ml, 각각)과 16 ml의 250 ppm PG 용액 (0.25 mg/ml)을 용액에 첨가하였다. 최종 용액중의 PG 의 농도는 16 ppm이었다. 지시될 때, 오메프라졸 과립을 또한 첨가하였다 (용액 B 와 C). 최종 용액에서 시간에 걸쳐 PG의 안정성을 결정하기 위해, 다음의 제조후 시점에서 취한 샘플에서 HPLC 분석을 수행하였다 : 0' (제조 직후), 5', 10', 20', 40', 60'. 반응을 멈추기 위해서, NH4OH를 사용하여 pH를 7.5-8.5로 조절하였다.
도 1에서, 3.72 mg/ml의 NaHCO3 (pH 1.2)의 존재하에서 PG를 포함하는 용액 A 와 B에서 PG의 빠른 분해가 관찰되었다. 그러나, PG는 7.12 mg/ml의 NaHCO3 (pH 5.7)를 포함하는 용액 C중에 1시간 동안 안정하게 남아있었다. 이들 결과는 pH를 5.0이상으로 상승시키기에 충분한 농도로 NaHCO3와 같은 알칼리제의 첨가가 펩신에 의한 PG의 분해를 방지한다는 것을 암시한다. 도 2는 더나아가 적어도 80%의 PG가 적어도 15분동안 pH 4.8에서 붕괴되지 않고 남아있다는 것을 증명한다.
A. 제제 설명-장이 아닌-코팅된 오메프라졸을 함유하는 정제 :
실시예 2 : PG , 장이 아닌- 코팅된 오메프라졸 , 이탄산나트륨 및 칼슘 카보 네이트를 포함하는 프레스-코팅된 또는 2중 층 정제
프레스-코팅된 또는 2중 층 정제는 단일 용량 형태로서 조제되고 각각의 정제는 다음의 성분들을 함유하는 :
오메프라졸 (분말) 40 mg
PG 4 mg
NaHCO3 500 mg
CaCO3 500 mg
크로스카멜로스 나트륨
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
미세결정 셀룰로스(Avicel)
마그네슘 스테아레이트
전분
프레스-코팅된 또는 2중 층 정제를 2-단계 공정으로 제조한다. 단일 정제를 위해서, 4 mg PG, 250 mg 칼슘 카보네이트 및 미세결정 셀룰로스를 혼합하고 정제의 제 1 층으로 미리-압축한다. PG를 함유하는 층은 더나아가 정제로부터 PG의 방출에서 10-15 min의 지연을 허용하는 얇은 층의 HPMC으로 코팅된다. 제 2층에 대해서, 500 mg NaHC03, 250 mg CaCO3 및 적절한 결합제와 함께 40 mg의 장이 아닌-코팅된 오메프라졸 분말을 PG 층 위로 압축시켜 정제의 제 2 층을 형성한다. 정제의 제 2 층은 소화 직후에 붕괴되어 오메프라졸의 즉각 방출을 허용한다. PG, 장 이 아닌-코팅된 오메프라졸, 이탄산나트륨 및 칼슘 카보네이트를 포함하는 2중 층 정제의 개략적 도시는 도 3에 제시된다.
실시예 3: PG , 장이 아닌-코팅된 오메프라졸 , 이탄산나트륨 및 칼슘 카보네 이트를 포함하는 빠른 붕괴 정제
빠른 붕괴 정제는 하기의 성분들을 함유하는 단일 용량으로서 제조된다 :
오메프라졸 (분말) 40 mg
PG 4 mg
NaHCO3 500 mg
CaCO3 500 mg
크로스카멜로스 나트륨
미세결정 셀룰로스
마그네슘 스테아레이트
전분 장이 아닌-코팅된 오메프라졸 (40 mg), PG (4 mg), NaHC03, CaCO3, 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 표준 정제 프레싱을 사용하여 결과의 혼합물을 정제로 압축하여 빠른 붕괴 정제 (intravescent)를 수득한다.
실시예 4 : PG , 장-코팅된 오메프라졸 , 및 이탄산나트륨 비등성 정제를 포함하는 비등성 주머니
하기의 성분들을 함유하는 단일 용량으로서 조제한다 :
오메프라졸 40 mg
PG 4mg
NaHCO3 958 mg
시트르산 832 mg
칼륨카보네이트 312 mg
마그네슘 스테아레이트
전분
장-코팅된 오메프라졸 (40 mg)과 PG (4mg)을 막자사발 안에 놓고 막자를 이용하여 미세 분말로 가루화한다. 이탄산나트륨, 시트르산, 칼륨카보네이트과 모든 다른 부형제를 혼합물에 첨가하여 비등성 분말의 균질한 혼합물을 형성한다. 결과의 분말을 40mg 장-코팅된 오메프라졸과 혼합하고 단일 용량의 패킷에 충전한다.
B. 제제 설명-코팅된 오메프라졸을 함유하는 다중 미립자 캡슐 :
실시예 5 : 에틸셀룰로스 - PG 비즈 , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 , 및 칼슘 카보네이트를 포함하는 캡슐.
이 실시예는 다중 미립자 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는데 수반된 단계를 설명한다. 경질 젤라틴 캡슐이 입자의 혼합된 집단을 포함하는 단일 용량 형태로서 조제된다. 각각의 캡슐은 다음의 성분들을 함유한다:
장-코팅된 비즈로서 40 mg 오메프라졸
에틸셀룰로스-코팅된 이탄산나트륨 비즈에 로딩된 4 mg PG
600 mg 칼슘 카보네이트 (CaCO3)
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
PG 용액은 암모늄 카보네이트 완충액 pH 8중에 PG 를 용해함으로써 제조된다. PG 용액은 유동화 베드 장치에서 에틸셀룰로스-코팅된 이탄산나트륨 비즈 위에 분무된다. 건조후에, PG-이탄산나트륨 비즈는 더나아가 CaCO3 로 코팅하고 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로 코팅하여 최종 PG 입자를 형성한다. 최종 PG 입자는 캡슐당 40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 600 mg 칼슘 카보네이트에 해당하는 양으로, 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안으로 장-코팅된 오메프라졸 비즈 및 칼슘 카보네이트 분말과 함께 충전한다.
위의 위액에서 젤라틴 캡슐의 해리 할때, PG-함유 비즈의 HPMC 층은 확장하고 위산은 비드 코어 내에서 이탄산나트륨과 반응하여 CO2를 형성한다. 에틸셀룰로스-코팅된 이탄산나트륨 코어로부터 이산화탄소의 방출은 입자의 부력을 허용하고, 그로인해 입자로부터 PG의 방출 및 칼슘 카보네이트를 지연시킨다. PG 방출의 속도는 PG 비즈의 HPMC 층의 두께와 부식율에 의해 결정된다. CaCO3 는 장기간 동안 위 pH를 증가시키고, 방출시 PG를 보호한다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈 는 위를 통과하고 오메프라졸이 어떤 지연도 없이 소장의 상부분에서 흡수된다.
실시예 6 : 알기네이트 - PG 비즈 , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 , 및 칼슘 카보 네이트를 포함하는 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 혼합된 집단의 입자를 포함하는 단일 용량 형태로서 조제된다. 각각의 캡슐은 하기의 성분들을 함유한다:
장-코팅된 비즈로서 40 mg 오메프라졸
알기네이트 입자 위에 로딩된 4 mg PG
600 mg 칼슘 카보네이트 (CaCO3)
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 알기네이트 입자는 알기네이트 용액을 염화칼슘 용액에 떨어뜨리고 다음에 냉동 건조하여 알기네이트 입자를 수득함으로써 만들어진다. 실시예 5에서와 같이 제조된 PG 용액은 유동화 베드 장치에서 알기네이트 입자 위에 분무한다. 건조후에, PG-알기네이트 비즈는 더나아가 CaCO3으로 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)으로 코팅하여 최종 PG 입자를 형성한다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈와 칼슘 카보네이트 분말과 함께 최종 PG 입자는 캡슐당 40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 600 mg 칼슘 카보네이트에 해당하는 양으로 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전된다.
위에서 젤라틴 캡슐의 해리 시에, PG 비즈는 HPMC 층의 위액과의 접촉으로 인해 확장된다. 냉동-건조된 알기네이트 입자는 그들의 낮은 밀도로 인해 입자의 부력을 허용하고 그로인해 입자로부터 PG의 방출을 허용한다. PG 방출의 속도는 PG 비즈의 HPMC 층의 두께와 부식율에 의해 결정된다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈는 위를 통과하고 어떠한 지연없이 소장의 상부 부분에서 오메프라졸은 흡수된.
실시예 7 : 수크로스 - PG 비즈 , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 , 및 칼슘 카보네 이트
경질 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐은 혼합된 집단의 입자를 포함하는 단일 용량 형태로서 조제된다. 각각의 캡슐은 하기 성분들을 함유한다:
장-코팅된 비즈로서 40 mg 오메프라졸
비활성 당 비즈위에 로딩된 4 mg PG
600 mg 칼슘 카보네이트 (CaC03)
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
PG 용액은 유동화 베드 장치에서 비활성 당 펠릿 (Nu-Pareils, 25/30)위에 분무된다. 건조후에, PG-당 비즈는 더나아가 CaCO3로 그리고 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로 코팅되어 최종 PG 입자를 형성한다. PG 과립의 도식적인 도해 가 도 4에 제시된다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈 및 칼슘 카보네이트 분말과 함께 최종 PG 입자는 캡슐 당 40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 600 mg 칼슘 카보네이트 에 해당하는 양으로 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전된다.
위에서 젤라틴 캡슐의 해리시에, PG 비즈는 PG-함유 비즈의 HPMC 층의 위액과의 접촉으로 인해 확장되고, 그로인해 입자로부터 PG의 방출을 지연시킨다. PG 방출의 속도는 PG 비즈의 HPMC 층의 두께와 부식율에 의해 결정된다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈는 위를 통과하고 어떠한 지연없이 소장의 상부 부분에서 오메프라졸은 흡수된다.
실시예 8 : HPMC - PG 미니탭 , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 , 및 칼슘 카보네이 트를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 혼합된 집단의 입자를 포함하는 단일 용량 형태로서 조제된다. 각각의 캡슐은 다음의 성분들을 함유한다:
장-코팅된 오메프라졸 비즈로서 40 mg 오메프라졸
비활성 당 비즈위에 로딩된 4 mg PG
600 mg 칼슘 카보네이트 (CaC03)
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
PG은 HPMC 및 CaCO3과 조합하여 과립화되고 미니탭 안으로 압축된다. 미니-탭은 위의 위액과 접촉할때 빠른 팽창의 능력을 가지고, 그로인해 위 정체를 가능하게 한다. 위 안으로 PG의 방출은 팽창된 미니-탭의 폴리머 매트릭의 부식율에 의해 제어된다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈와 함께 PG 미니탭은 캡슐당 40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 600 mg 칼슘 카보네이트에 해당하는 양으로 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전된다.
실시예 9 : 장이 아닌 시간-의존 방출 코팅으로 코팅된 오메프라졸 및 PG 비즈를 함유하는 다중 미립자 캡슐:
이 실시예는 다중 미립자 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는데 수반된 단계를 설명한다. 캡슐은 혼합된 집단의 입자를 포함하는 단일 용량 형태로서 조제된다 : 시간-의존 방출 코팅으로 코팅된 PG 비즈, 시간-의존 방출 코팅으로 코팅된 오메프라졸 비즈, 및 칼슘 카보네이트. 캡슐의 도식적인 도해가 도 5에 존재한다. 각각 의 캡슐은 다음의 성분들을 함유한다:
＊두꺼운 HPMC 층으로 코팅된 40 mg 오메프라졸 비즈
＊당 구형체 위에 로딩되고 얇은 HPMC 층으로 코팅된 4 mg PG
* 600 mg 칼슘 카보네이트 (CaCO3)
코팅의 조성물은 매질이 코어와 접촉하게 될때 코어가 수성 환경 안으로 신속하게 붕괴되도록 설계된다. 이러한 목적을 위해 당 구형체는 제산제 (NaHCO3 또는 CaC03) 층과 접촉할 것이다. PG 용액은 PG를 암모늄 카보네이트 완충액 pH 8에 용해함으로써 제조된다. PG 용액을 유동화 베드 장치에서 상기 제산제-코팅된 비즈에 분무한다. 건조후에, 비즈는 더나아가 얇은 층의 HPMC으로 코팅되어 대략 10 min 지연된 방출을 갖는 PG 입자를 생성한다. 오메프라졸은 제산제-코팅된 당 구형체 위에서 층상화되고 두꺼운 시간-방출 HPMC 코팅으로 커버된다. 붕괴제는 또한 HPMC가 용해된 후에 오메프라졸의 즉각적 방출을 촉진하기 위해 입자의 코어에 첨가될 수 있다. 코팅된 오메프라졸 비즈는 위를 통과하는 것이 목적이고 HPMC가 용해된 후에 소장의 상부 부분에서 흡수되고 오메프라졸은 즉시 방출된다. 최종 PG 입자는 캡슐당 40 mg 오메프라졸, 4 mg PG 및 600 mg 칼슘 카보네이트에 해당하는 양으로 오메프라졸 비즈 및 칼슘 카보네이트 분말과 함께 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전된다. PG와 OMP 방출의 속도는 비즈의 HPMC 층의 두께와 부식율에 의해 결정된다. CaCO3는 장기간 동안 위 pH 를 증가시켜, 방출시 PG를 보존한다.
C 제제 설명 -장-코팅된 오메프라졸을 함유하는 정제 :
실시예 10 : PG , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 , 및 칼슘 카보네이트를 포함하는 프레스-코팅된 정제
프레스-코팅된 정제는 다음의 성분들을 함유하는 단일 용량 형태로서 조제된다:
장-코팅된 오메프라졸 비즈로서 40 mg 오메프라졸
4 mg PG 과립
칼슘 카보네이트
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
프레스-코팅된 정제를 2-단계 공정으로 제조한다. 단일 정제에 대해서, 4 mg PG, 900 mg 칼슘 카보네이트 및 HPMC이 혼합되고 정제의 중앙 코어 안으로 미리 압축된다. 40 mg의 장-코팅된 오메프라졸 비즈는 PG 코어 위로 프레스-코팅되어 정제의 외부 층을 형성한다. 최종 정제는 오메프라졸 장-코팅된 비즈의 제어-방출 PG 코어 층과 즉시 방출 바깥 층으로 이루어진다. 또다른 예에서, 활성 성분들을 2중 층 정제 안으로 압축하는데 이때 제 1 층은 4 mg PG, 900 mg 칼슘 카보네이트 및 HPMC을 포함하고 제 2 층은 40 mg의 장-코팅된 오메프라졸 비즈를 포함한다.
압축 정제는 다음의 부형제의 하나 이상을 포함할 수 있다: 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이달 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향료제, 및 약학적으로 융화성 담체.
실시예 11 : PG , 장-코팅된 오메프라졸 비즈 및 칼슘 카보네이트
빠른 붕괴 현탁액 정제를 포함하는 빠른 붕괴 정제가 다음의 성분들을 함유하는 단일 용량으로서 조제된다 :
장-코팅된 오메프라졸 비즈로서 40 mg 오메프라졸
4 mg PG 과립
900 mg 칼슘 카보네이트
크로스카멜로스 나트륨
미세결정 셀룰로스
마그네슘 스테아레이트
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC).
PG 과립은 CaCO3과 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로 코팅되어 최종 PG 입자를 형성한다. 최종 PG 입자는 장-코팅된 오메프라졸 비즈 및 위에서 열거한 부형제와 혼합시키고 결과의 혼합물은 표준 정제 프레싱을 사용하여 정제 안으로 압축시킨다. 결과의 정제는 신속한 붕괴 시간을 가지고 위에서 빠른 붕괴를 위해 물로 팽창될 수 있다.
현탁액 정제의 붕괴시에, PG 입자는 PG-함유 비즈의 HPMC 층과 수성 환경과의 접촉으로 인해 팽창되고, 그로인해 입자로부터 PG의 방출을 지연시킨다. PG 방출의 속도는 PG 비즈의 HPMC 층의 두께와 부식율에 의해 결정된다. 장-코팅된 오메프라졸 비즈는 위를 통과하고 오메프라졸은 어떠한 지연없이 소장의 상부 부분에서 흡수된다.
D 생체내 실험
실시예 12 : 래트에서 PG 의 경구 투여 후에 위산 분비의 자극
PG와 PPI의 조합에 의한 위산 분비의 억제는 경구 투여된 PG가 위에서 국소적으로 산 분비를 일으키는 능력에 기반한다. 이러한 논점을 역설하기 위해 마취된 래트에 (os 당) 증가하는 양의 PG를 투여하였고 위산 분비가 유문-결찰된 위에서 모니터링되었다. 증가된 양 (10,30, 및 90Rg/kg)의 PG을 경구 영양급식에 의해 유문-결찰된 래트에게 투여하였다.
30분 처리 후에, 위액을 위 내강으로부터 수집하였고, NaOH으로 적정함으로써산 농도를 결정하였고 샘플 부피를 산 농도로 곱함으로써 μEq HCl로 표현된 총 산 생산량을 계산하였다. 결과가 각각의 실험 그룹으로부터 7-8 동물의 평균±SEM으로서 표현된다. 도 6에 증명된 바와 같이, 경구 투여된 PG는 용량-의존적 방식으로 위산 분비를 상당히 강화하고, 경구 투여된 PG가 국소 방식으로 위산 분비를 성공적으로 유발한다는 것을 암시한다.
실시예 13 : 오메프라졸과 함께 투여된 PG 의 위내 pH 에 대한 영향
위산 분비의 억제에 대해 PG-PPI 조합의 영향을 시험하기 위해, 마취된 래트 에게 오메프라졸 (10 mg/kg) 단독으로 또는 PG (350μg/kg)과 조합하여 위내 주사시켰다. 조합으로 처리된 래트는 오메프라졸 15 분 전에 PG를 받았다. 처리 후 30,45, 및 60 분에 흡인에 의해 위액을 수집하였고 위산 분비에 대한 약물의 효과를 pH를 모니터링함으로써 검출하였다. 데이타는 모든 시점에서의 위내 pH 값은 오메프라졸 단독으로 처리된 것보다 PG와 오메프라졸의 조합으로 처리된 래트에서 현저하게 더 높았다는 것을 증명하였다(도 7). 이들 결과는 PG가 래트에서 PPI 의 항-분비 활성을 강화한다는 것을 암시한다.
실시예 14 : 란소프라졸은 의식이 있는 동물에서 용량-의존 방식으로 위산 분비를 저해한다.
이 실험에서, 의식이 있는 동물에서 위산 분비에 대한 약물의 효과의 분석을 허용하는 유문-결찰된 래트의 다른 모델을 사용하였다. 이 모델은 위산 분비에 대한 마취의 효과를 제거한다. 연구 약물은 단독으로 또는 조합하여 os당 투여하였다. 1 또는 2 시간 후에 유문 결찰 과정을 수행하고 복부를 폐쇄하는데 충분한 짧은 시간(5 분)동안 마취 가스 기계를 사용하여 동물을 마취시켰다. 동물을 그후 회복을 위해서 그것의 우리로 돌려보냈다. 몇 시간 후에 동물을 희생시켰고, 식도 주변에 봉합하고, 위를 제거하고 위 내용물을 수집하였다. 원심분리 후에 위액 샘플을 자동으로 0.01 N NaOH으로 종점 pH 7까지 적정하여 적정가능한 산 생산량을 계산하였다.
란소프라졸을 단순화 현탁액 (SLS)으로서 경구 영양급식에 의해 투여하였다. SLS을 다음과 같이 제조하였다: 30 mg 캡슐 (Zoton)의 함량을 8.4% 이탄산나트륨에 현탁시켰다. 래트를 유문 결찰 2시간 전에 3 용량의 란소프라졸 (20,5 및 1.25 mg/kg)로 처리하였다. 8.4% NaHC03을 플라시보로서 대조군에 투여하였다. 도 8는 란소프라졸 이 용량-의존 방식으로 위산 분비를 저해하였다는 것을 증명한다.
실시예 15 : 의식있는 유문- 결찰된 래트에서 PG 와 조합하여 투여된 란소프라졸의 위산 분비에 대한 효과.
이 실험에서, 래트를 15 분 전 (A) 또는 후 (B) PG (300 gg/kg)에 용량 5 mg/kg으로 SLS로 처리하였다. 대조군 래트에게 플라시보로서 8.4% NaHC03 와 PG-부형제의 조합으로 주사하였다. 모든 약물을 유문 결찰 2시간 전에 경구 영양급식에 의해 투여하였다. 3 시간 동안 위액을 수집하였다. 데이타는 평균±SEM으로서 제시한다. 동물의 수는 각각의 실험 그룹에서 8-9마리이다.
도 9A에서 볼 수 있듯이 PG전 SLS 15 분의 투여는 란소프라졸 단독일때와 비교할때 더 큰 범위의 산 억제를 초래한 반면, PG으로 미리 처리되고 그다음 SLS으로 처리한 래트에서의 산 생산량은 란소프라졸 단독으로-처리된 래트의 그것과 다르지 않았다 (도 9B). 이들 결과는 PG가 위산 분비의 봉쇄에서 란소프라졸의 효능을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 더욱이, PG/란소프라졸 조합된 치료의 증가된 유효성을 얻기 위해서 2 화합물 사이의 타이밍이 중요하다.
또다른 실험에서, 래트를 연속 3일동안 하루에 한번 용량 2.5 mg/kg으로 SLS 와 부형제 또는 SLS 와 PG (300μg/kg) 중의 하나로 처리하였다. PG 또는 부형제 15 분전에 SLS을 투여하였다. 대조군 래트는 플라시보로서 8.4% NaHC03와 PG-부형제의 조합으로 주사하였다. 모든 약물을 경구 영양급식에 의해 투여하였다. 유문 결찰을 처리 후에 3일째에 2시간 수행하였다. 3시간동안 위액을 수집하였다. 데이타를 평균±SEM으로 제시한다. 동물의 수는 각각의 실험 그룹에서 8마리이다. 도 10A과 10B에서 증명된 바와 같이, 연속 3일동안 PG와 조합하여 SLS의 투여하면 SLS 단독과 비교할때 상당히 더 높은 위내 pH를 야기하였다. 유사하게는, SLS/PG 조합으로 처리된 래트에서 위산 분비는 연속 3일동안 SLS의 단독 투여 후보다 더 낮았다.
실시예 16 : 래트에서 CCK -B 대항제의 PG -매개 위산 분비에 대한 효과
PG 가 가스트린 호르몬 동족체이기 때문에, 그것의 국소 효과는 가스트린 경로 즉, 가스트린 리셉터 (CCKB)의 활성화를 통해서 매개되는 것으로 생각된다. 이 가설을 시험하기 위해 래트에서 PG-매개 산 분비에 대해 특이적 CCKB 대항제 (Itriglumide)가 조사되었다.
이 연구에서, 래트를 케타민과 도미토 혼합물로 마취시켰고 십이지장내로 투여된 (i. d.) 20 mg/kg의 Itriglumide를 공급하였다. 15분 후에, 위 유문을 결찰하였고 300μg/kg PG을 위 (i. g.) 안으로 투여하였다. 30분 후에, 위액을 얻었고, 원심분리하고 상청액의 부피와 pH를 측정하였다. 산 농도 (적정가능한 산도)는 위액 샘플을 NaOH로 적정함으로써 분석하였고 샘플 부피에 산 농도를 곱함으로써 μEq HCl로 표시된 총 산 생산량을 계산하였다. 아래 표 1에서 드러난 바와 같이, CCKB 대항제 (ant.)의 십이지장내 주사는 래트에서 위산 분비에 대한 PG의 국소 효과를 저해한다.
Figure 112006013740375-PCT00001
실시예 17 : 마취된 유문- 결찰된 래트에서 산 분비에 대한 PG 의 십이지장내 주사의 효과
마취된 유문-결찰된 래트에서 산 분비에 대한 PG의 십이지장내 주사의 효과를 조사하였다. 이 연구에서, 300 μg/kg PG을 마취된 유문-결찰된 래트에서 십이지장내에 투여하였고 30 분 후에 위산 분비의 양을 결정하였다. 위액을 얻었고, 원심분리하고 상청액의 부피와 pH를 측정하였다. 산 농도 (적정가능한 산도)는 NaOH로 위액 샘플을 적정함으로써 분석하였고 샘플 부피를 산 농도에 곱함으로써 μEq HCl으로 표시된 총 산 생산량을 계산하였다. 대조군으로서 동일한 양의 PG을 위내로 주사하였고 위 분비에 대한 PG의 효과를 결정하였다. 표 2에서 증명된 바와 같이, PG의 위내와 십이지장내 주사 둘다 마취된 유문-결찰된 래트에서 위산 분비 를 야기한다.
Figure 112006013740375-PCT00002
본 발명이 본원에서 특별히 보여주고 기술한 것에 의해 제한되지 않는다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 더욱이, 본 발명의 범위는 다음에 이어지는 청구범위에 의해 정의된다.
<110> VECTA LTD. DAVID, Ayelet CHOWERS, Yehuda GLOZMAN, Sabina PAUL, Lada <120> COMPOSITIONS FOR TREATING PATHOLOGIES THAT NECESSITATE SUPPRESSION OF GASTRIC ACID SECRETION <130> 81889-4101 <150> US60/497,930 <151> 2003-08-27 <150> US60/544,318 <151> 2003-02-17 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Trp Met Asp Phe 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 2 Ala Trp Met Asp Phe 1 5

Claims (28)

  1. 활성 성분으로서 약학적으로 유효량의 (i) 벽세포를 활성화하는, SEQ ID NO : 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; (ii) 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI); 및 (iii) 위액에서 펩티드의 유효성을 보존하는 적어도 한가지의 작용제를 포함하는 경구 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 펩티드는 SEQ ID NO : 2의 아미노산 서열을 갖는 펜타가스트린 (PG) 또는 그것의 합성 유사체인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 보존제는 하나 이상의 알칼리제이고, 알칼리제의 양은 PG의 생물학적 활성이 유지되도록, 위에서 PG의 유효성을 보존하는데 충분한 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 알칼리제는 칼슘 카보네이트, 나트륨 또는 칼륨바이카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 하이드록시드 또는 카보네이트, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코메이트, 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨카보네이트, 포스페이트 또는 시트레이트, 이-나트륨 카보네이트, 이나트륨 수소포스페이트, 알루미늄 글리시네이트와 완충액의 혼합물, 칼슘 하이드록시드, 칼슘 락 테이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 바이카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 경구 조성물은 단일 단위 투약 형태로 조제되고 알칼리제 는 적어도 300 mg의 양인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 펩티드는 위 내강에 위치된 벽세포를 국부적으로 활성화하기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 활성 성분들은 단일 단위 투약 형태로 조제되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, PG의 양은 2 내지 60 mg 인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 단일 단위 투약 형태는 2중 층 정제, 압축-코팅 정제, 다중-미립자 캡슐, 비등성 정제, 현탁액 정제, PPI 비즈, PG 비즈 및 적어도 한가지의 알칼리제를 포함하는 용액, 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 알칼리제의 양은 PG의 생물학적 활성이 유지되도록, 위에 서 PG의 유효성을 보존하는데 충분한 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, PPI 비즈와 PG 비즈는 장-코팅 또는 시간-의존 방출 폴리머로 코팅되고, 이때 PG 비즈로부터의 PG의 방출에 비해서 PPI 비즈로부터 PPI의 방출이 지연되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 시간-의존 방출 폴리머가 수성 환경에서 팽창가능한 적어도 한가지의 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 적어도 한가지의 폴리머는 합성 폴리머 및 셀룰로스-기반 폴리머, 또는 그것이 치환 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, PG 비즈는 위산과 반응하여 PG 비즈 내에 포획되는 이산화탄소를 형성할 수 있고, 그로인해 위액 위에서 상기 PG 비즈의 부력을 유도하는 적어도 한가지의 카보네이트 염을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 카보네이트 염은 이탄산나트륨 또는 칼슘 카보네이트인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  16. 제 10항에 있어서, 코팅없는 PPI 비즈, PG 비즈 및 적어도 한가지의 알칼리제를 포함하고, 이때 PPI 비즈로부터의 PPI의 방출에 비해 PG 비즈의 PG의 방출이 지연되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 하나 이상의 알칼리제는 칼슘 카보네이트, 나트륨 또는 칼륨바이카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 하이드록시드 또는 카보네이트, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코네이트, 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨카보네이트, 포스페이트 또는 시트레이트, 이-나트륨 카보네이트, 이나트륨 수소포스페이트, 알루미늄 글리시네이트와 완충액의 혼합물, 칼슘 하이드록시드, 칼슘 락테이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 바이카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, 조성물은 비-코팅된 PPI 비즈, PG 비즈 및 압축-코팅 정제, 2중 층 정제, 다중-미립자 캡슐, 비등성 정제, 현탁액 정제, 용액, 또는 현탁액의 형태로 조제된 하나 이상의 알칼리제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, PPI는 라베프라졸, 오메프라졸, 이소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 그것의 단일 거울상체, 그것의 알칼리성 염 및 이것의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 조성물은 더나아가 펩신 저해제, 점액용해제 또는 위에 존재하는 박테리아에 대해 효과적인 항생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  21. 제 2항에 있어서, 펩티드는 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 트리알킬실릴, 트리페닐메틸 (트리틸), TIPSO, tert-부톡시카르보닐 (t-BOC), 에톡시에틸 (EE), F-MOC, 및 TROC로 구성되는 군으로부터 선택된 PG의 N-보호된 유도체인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
  22. 활성 성분들로서 약학적으로 유효량의: (i) SEQ ID NO : 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; (ii) 비가역적 위 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 저해제 (PPI); 및 (iii) 위액에서 펩티드의 유효성을 보존하는 적어도 한가지의 작용제를 포함하는 경구 약학적 키트.
  23. 제 22항에 있어서, 활성 성분들은 분리된 단위 투약 형태로 조제되는 것을 특징으로 하는 키트.
  24. 치료를 필요로하는 대상에게 치료에 효과적인 양의 청구항 1항에 따르는 조 성물을 투여하는 것을 포함하는, 위산 분비의 억제가 요구되는 대상에서 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 장애는 역류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)과 관련된 병상, 비-궤양 소화불량증, 위-식도 역류 질환, 가스트리노마, 급성 상부 위장 출혈, 스트레스 궤양, 헬리코박터 파이롤리 감염, Zollinger-Ellison 증후군 (ZES), Werner 증후군, 및 전신 비만세포증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 대상은 사람 대상인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 치료를 필요로하는 대상에게 치료에 효과적인 양의 청구항 22항에 따르는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위산 분비의 억제가 요구되는 대상에서 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 펩티드는 PPI의 투여와 동시에, 전 또는 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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