ES2249849T3 - Forma de administracion oral que comprende un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo pantoprazol). - Google Patents
Forma de administracion oral que comprende un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo pantoprazol).Info
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Abstract
Una forma de administración oral para un compuesto activo lábil a ácidos, que es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende auxiliares farmacéuticos y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en la que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Description
Forma de administración oral que comprende un
inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo pantoprazol).
La presente invención se refiere al campo de la
tecnología farmacéutica, y describe una nueva forma de
administración que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, en
particular un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. La
nueva forma de administración es adecuada para la administración
oral. Además, la invención también se refiere a un procedimiento
para la producción de la forma de administración y a preparaciones
que se pueden usar para la producción de la forma de
administración.
Generalmente se sabe cómo revestir formas de
administración oral, por ejemplo comprimidos o peletes, que
contienen un compuesto activo lábil a ácidos, con un revestimiento
entérico que se disuelve rápidamente en el medio alcalino del
intestino después del tránsito gástrico. Un ejemplo de tales
compuestos activos lábiles a ácidos son los inhibidores de la bomba
de protones lábiles a ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+}
ATPasa), en particular los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles,
tales como se describen, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0.005.129,
EP-A-0.166.287,
EP-A-0.174.726 y
EP-A-0.268.956, teniendo en cuenta
su acción inhibidora de H^{+}/K^{+} ATPasa, son de gran
importancia en la terapia de enfermedades que resultan de una mayor
secreción de ácidos gástricos. Ejemplos de compuestos activos ya
comercialmente disponibles de este grupo son
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: omeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: pantoprazol),
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: lansoprazol) y
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metil-sulfinil}-1H-bencimidazol
(DCI: rabeprazol).
Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en
un medio neutro y, en particular, ácido, formándose productos de
descomposición fuertemente coloreados, también es necesario en este
caso para preparaciones orales proteger a los compuestos activos de
la acción de ácidos y de la humedad, y de la destrucción por
interacción indeseada con auxiliares farmacéuticos. En el caso de
los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles,
fuertemente lábiles a ácidos, es necesario además procesarlos en un
núcleo de comprimido o en peletes en forma de sus sales alcalinas,
por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas.
Puesto que las sustancias posibles para revestimientos entéricos son
aquellas que tienen grupos carboxilos libres, el problema resultante
es que el revestimiento entérico, debido al medio alcalino en el
interior, comienza a disolverse, o incluso se disuelve desde dentro
hacia fuera, y los grupos carboxilos libres promueven la
descomposición de los compuestos activos. Por lo tanto, es necesario
proporcionar una capa intermedia aislante (subrrevestimiento) entre
el revestimiento entérico y el núcleo del comprimido o el pelete
alcalino. En el documento
EP-A-0244380 se propone revestir
núcleos que contienen el compuesto activo junto con compuestos
alcalinos, o como una sal alcalina, con al menos una capa de
sustancias no ácidas, inertes, farmacéuticamente aceptables, que es
soluble en agua o se desintegra rápidamente en agua, antes de que se
aplique la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias
actúan como zonas tamponantes del pH en las que los iones hidrógeno
que se difunden desde el exterior hacia el interior pueden
reaccionar con los iones hidroxilo que salen por difusión desde el
núcleo alcalino. A fin de aumentar la capacidad tamponante de la
capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la capa
o capas intermedias. En la práctica, mediante éste procedimiento es
posible obtener preparaciones que son estables hasta cierto grado.
Sin embargo, son necesarias capas intermedias relativamente gruesas,
para evitar las decoloraciones poco atractivas que se producen
incluso en el caso de sólo una ligera descomposición.
Adicionalmente, se ha de hacer un considerable esfuerzo durante la
preparación para evitar trazas de humedad.
En el documento
EP-A-0519365 se propone una
formulación para el compuesto activo pantoprazol sobre el principio
del núcleo alcalino revestido con una capa intermedia soluble en
agua y una capa entérica, formulación en la que se logra una
estabilidad mejorada gracias al uso de polivinilpirrolidona y/o
hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante para el núcleo
alcalino.
En el documento
EP-A-0342522 se describe una
formulación para bencimidazoles sensibles a ácidos, en la que, entre
el núcleo alcalino y el revestimiento entérico, se sitúa una capa
intermedia que consiste en un material formador de película sólo
ligeramente soluble en agua, tal como etilcelulosa o
poli(acetato de vinilo), y un material inorgánico u orgánico
de grano fino, ligeramente soluble en agua, suspendido en aquella,
tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres
de ácidos grasos con sacarosa.
El documento
EP-A-0277741 describe granos
esféricos o gránulos que tienen un núcleo que está revestido con un
polvo pulverizado que contiene hidroxipropilcelulosa poco sustituida
y un compuesto de bencimidazol que tiene actividad antiulcerosa.
Estos granos se pueden revestir con un agente de revestimiento
entérico.
Los documentos WO96/01623, WO96/01624 y
WO96/01625 describen una forma de administración para inhibidores de
de H^{+}/K^{+} ATPasa lábiles a ácidos en la que se comprimen
peletes del compuesto activo junto con auxiliares para comprimidos
para dar un comprimido. Los peletes consisten en núcleos que
contienen el inhibidor de H^{+}/K^{+} ATPasa lábil a ácidos
junto con compuestos alcalinos o como una sal alcalina. Los núcleos
de los peletes se revisten con una o más capas, teniendo al menos
una capa propiedades entéricas. En este caso, la capa entérica debe
estar constituida mecánicamente de forma que, al comprimirla para
dar comprimidos, la resistencia de los peletes a los ácidos no se
vea afectada adversamente. Se menciona que la preparación de los
núcleos de los peletes se puede ver afectada por el secado por
pulverización.
El documento WO97/25030 describe el procesamiento
de los peletes mencionados anteriormente, para dar un comprimido
efervescente.
Como muestra la técnica anterior mencionada más
arriba, la preparación de formas de administración oral para
compuestos activos lábiles a ácidos requiere procedimientos
técnicamente complicados.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una nueva forma de administración oral para compuestos
activos lábiles a ácidos en la que el compuesto activo lábil a
ácidos no se tiene que proteger mediante revestimiento entérico, y
que se puede preparar sin gran esfuerzo técnico.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este
objeto se puede lograr mediante una forma de administración que
comprende una pluralidad de unidades individuales de compuesto
activo.
La invención se refiere a una forma de
administración oral que comprende un compuesto activo lábil a
ácidos, y auxiliares farmacéuticos, en la que los auxiliares no son
adecuados para la formación de capas entéricas (revestimiento
entérico). Preferiblemente, el compuesto activo en la forma de
administración oral está presente en forma de una pluralidad de
unidades individuales de compuesto activo.
Otros objetos se siguen de las reivindicaciones
de la patente.
La pluralidad de unidades individuales de
compuesto activo, en el sentido de la invención, es una pluralidad
de unidades individuales (múltiples unidades individuales) en la que
al menos está presente un compuesto activo. Preferiblemente, en las
unidades individuales, el compuesto activo está rodeado de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Otro objeto de la invención es una forma de
administración oral para compuestos activos lábiles a ácidos, que
comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de
unidades individuales de compuesto activo, en la que el compuesto
activo lábil a ácidos, en las unidades indivduales de compuesto
activo, está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos
un polímero.
Un objeto preferido de la invención es una forma
de administración oral para compuestos activos lábiles a ácidos, que
comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de
unidades individuales de compuesto activo, en la que el compuesto
activo lábil a ácidos, en las unidades individuales de compuesto
activo, está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos
un polímero.
Otro objeto de la invención es una unidad de
compuesto activo que comprende un compuesto activo lábil a ácidos,
en la que el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
El tamaño de partículas de las unidades
individuales es ventajosamente menor que 200 \mum, preferiblemente
menor que 100 \mum. Preferiblemente, el tamaño de partículas está
en el intervalo de 2 \mum a 50 \mum, de forma particularmente
preferible en el intervalo de 4 \mum a 20 \mum.
Los compuestos activos lábiles a ácidos, en el
sentido de la presente invención, son, en particular, inhibidores de
la bomba de protones lábiles a ácidos.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa), que se pueden
mencionar en el sentido de la presente invención, son, en
particular,
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
sustituidos, tales como los descritos, por ejemplo, en los
documentos EP-A-0.005.129,
EP-A-0.166.287,
EP-A-0.174.726,
EP-A-0.184.322,
EP-A-0.261.478 y
EP-A-0.268.956. Preferiblemente, se
puede hacer mención aquí de
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: omeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: pantoprazol),
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(DCI: lansoprazol) y
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol
(DCI: rabeprazol).
En los documentos
DE-A-3531487,
EP-A-0.434.999 o
EP-A-0.234.485 se describen otros
inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, por ejemplo
fenilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
sustituidos,
cicloheptapiridin-9-il-sulfinil-1H-bencimidazoles
o
piridin-2-ilmetilsulfinil-tienoimidazoles.
Se puede hacer mención a título de ejemplo de
2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]-bencimidazol
(DCI: leminoprazol) y
2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol
(DCI: nepaprazol).
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos son compuestos quirales. La expresión inhibidor de la bomba
de protones lábil a ácidos también incluye los enantiómeros puros de
los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, y sus
mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los
racematos. En el documento WO 92/08716, por ejemplo, se describen
inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos,
enantioméricamente puros. A título de ejemplo se puede mencionar el
esomeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos están presentes aquí como tales, o preferiblemente en forma
de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden
mencionar son las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se
desea, las sales de los inhibidores de la bomba de protones lábiles
a ácidos con bases también pueden estar presentes en forma
hidratada. Tal hidrato de la sal de un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos con una base se describe, por ejemplo, en el
documento WO 91/19710.
Los inhibidores particularmente preferidos de la
bomba de protones lábiles a ácidos, que se pueden mencionar, son
pantoprazol sódico y pantoprazol sódico sesquihidratado (=
pantoprazol sódico x 1,5 H_{2}O).
El esterol es preferiblemente un fitosterol o un
zoosterol. Los fitosteroles que se pueden mencionar a título de
ejemplo son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol y
campesterol. Los zoosteroles que se pueden mencionar a título de
ejemplo son colesterol y lanosterol. Si se desea, también puede
haber mezclas de esteroles.
El polímero es preferiblemente un polímero que
tiene grupos no ácidos. Los polímeros que se pueden mencionar a
título de ejemplo son polividona (por ejemplo, Kollidon 17, 30 y 90,
de BASF), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de etilo, y
poli(acetato de vinilo). También se pueden mencionar además
éteres de celulosa tales como, por ejemplo, metilcelulosa,
etilcelulosa (Ethocel) e hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de
celulosa (por ejemplo acetato-ftalato de celulosa).
Si se desea, también pueden estar presentes mezclas de
polímeros.
El alcohol graso es preferiblemente un alcohol
primario lineal, saturado o insaturado, que tiene
10-30 átomos de carbono. Los alcoholes grasos que se
pueden mencionar a título de ejemplo son alcohol cetílico, alcohol
miristílico o alcohol estearílico. Si se desea, también pueden estar
presentes mezclas de alcoholes grasos.
La cantidad (en % en peso) de compuesto activo en
la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente
1-90%. En el caso de unidades en las que esté
presente al menos una partícula de compuesto activo, rodeada de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero, las cantidades
de esterol y de polímero son, en cada caso, ventajosamente
5-80%. Preferiblemente, la cantidad de compuesto
activo es 10-50%, la cantidad de esterol es
10-40% y la cantidad de polímero es
10-50%.
Es posible para la persona experta en la técnica,
teniendo en cuenta su conocimiento experto, seleccionar los
esteroles y polímeros más adecuados dependiendo del compuesto
activo.
Las unidades individuales de compuesto activo se
pueden preparar, por ejemplo, mediante congelación por pulverización
(solidificación por pulverización), o preferiblemente mediante
secado por pulverización. Preferiblemente se usa secado por
pulverización para la preparación de unidades individuales de
compuesto activo en las que el compuesto activo se rodea de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero. El secado por
pulverización tiene lugar a partir de un disolvente adecuado. Los
disolventes adecuados para el secado por pulverización son
preferiblemente aquellos en los que el esterol y el polímero son
solubles, mientras que el compuesto activo es insoluble. Los
disolventes adecuados también pueden ser mezclas de disolventes.
Si se emplea como compuesto activo un inhibidor
de la bomba de protones lábil a ácidos, en particular un
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
sustituido, los disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos, hidrocarburos clorados y acetato de etilo. Los
hidrocarburos que se pueden mencionar son, en particular, alcanos
lineales o ramificados, o, como alternativa, cicloalcanos. Ejemplos
de alcanos lineales son pentano, hexano y heptano. Ejemplos de
alcanos ramificados que se pueden mencionar son
2-metilpentano y 3-metilpentano. Los
ejemplos de cicloalcanos que se pueden mencionar son ciclohexano y
ciclopentano. Si se desea, también se pueden emplear mezclas de los
hidrocarburos tales como, por ejemplo, éter de petróleo. Como un
hidrocarburo clorado, se puede mencionar el cloroformo y
preferiblemente el diclorometano.
Teniendo en cuenta su conocimiento experto en el
campo del secado por pulverización, y, si es necesario, por medio de
ensayos rutinarios, es posible para la persona experta en la
técnica, dependiendo del compuesto activo empleado, seleccionar los
esteroles, polímeros y disolventes más adecuados.
Para el secado por pulverización, se disuelve el
esterol y el polímero en el disolvente adecuado, y el compuesto
activo se suspende en él. Si se desea, el compuesto activo también
se puede suspender primero, y después disolver el esterol y el
polímero. La suspensión obtenida se pulveriza entonces en una
secadora por pulverización.
El secado por pulverización se lleva a cabo de
una manera conocida per se. Una presentación detallada de
esta técnica se encuentra en K. Masters, Spray Drying Handbook, 5ª
edición 1991, y J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The
Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169
(1992). El principio del secado por pulverización consiste en romper
una disolución o suspensión del producto a secar en gotitas finas, y
secarlas usando una corriente caliente de gas. Los componentes
sólidos que quedan tras la evaporación del disolvente se separan de
la corriente de gas por medio de un ciclón y/o mediante una unidad
filtrante, y se recogen.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gases secantes posibles son, en particular,
aire y preferiblemente nitrógeno. La temperatura de entrada del gas
depende del disolvente.
Otro objeto de la invención es una preparación
que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, al menos un
esterol y al menos un polímero, obtenible secando por pulverización
una suspensión del compuesto activo lábil a ácidos en una disolución
del esterol y del polímero en un disolvente adecuado.
El tamaño de partículas del compuesto activo
usado en el proceso de secado por pulverización o de congelación por
pulverización es ventajosamente menor que 100 \mum,
preferiblemente menor que 40 \mum. Preferiblemente, el tamaño de
partículas está en el intervalo de 1-20 \mum, de
forma particularmente preferible en el intervalo de
3-15 \mum. Tal tamaño de partículas del compuesto
activo se puede lograr, por ejemplo, moliendo el compuesto activo en
un molino adecuado.
Las unidades individuales de compuesto activo,
subsiguientemente denominadas también como preparaciones, pueden
servir entonces como una base para la producción de las formas de
administración oral según la invención. Los ejemplos de formas de
administración oral según la invención en las que se pueden procesar
las preparaciones son disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles,
comprimidos, comprimidos efervescentes, polvo en saquitos,
comprimidos revestidos o cápsulas. La persona experta en la técnica
está familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los
auxiliares que son adecuados para la forma de administración
deseada. Para las formas de administración, sorprendentemente es
posible suministrarlas con el revestimiento entérico, y, a pesar de
esto, lograr una acción terapéutica en la administración oral.
Las formas de administración oral según la
invención contienen el compuesto activo lábil a ácidos en una dosis
habitual para el tratamiento del trastorno apropiado. Las formas de
administración oral según la invención, que comprenden inhibidores
de la bomba de protones lábiles a ácidos, son adecuados para el
tratamiento y la prevención de todas las enfermedades para cuyo
tratamiento o prevención se emplean
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
En particular, las formas de administración oral según la invención
se pueden emplear en el tratamiento de enfermedades del estómago. De
este modo, las formas de administración oral según la invención
contienen entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg, de un
inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. Los ejemplos que
se pueden mencionar son comprimidos o cápsulas que contienen 10, 20,
40 ó 50 mg de pantoprazol sódico sesquihidratado. La dosis diaria
(por ejemplo, 40 mg de compuesto activo) se puede administrar, en
este caso, en forma una única administración o en varias
administraciones, usando las formas de administración oral según la
invención.
Las formas de administración oral según la
invención, que comprenden compuestos lábiles a ácidos, también se
pueden combinar con otros compuestos activos, tanto en una
combinación fija como en una combinación libre. A este respecto, la
combinación fija se refiere a una forma de administración en la que
todos los compuestos activos se presentan en una única unidad de
dosificación. A este respecto, la combinación libre se refiere a una
forma de administración en la que los compuestos activos se
presentan en unidades de dosificación separadas. En relación con las
formas de administración oral que comprenden inhibidores de la bomba
de protones lábiles a ácidos, se puede mencionar una combinación con
compuestos antimicrobianamente activos o NSAID (fármacos
antinflamatorios no esteroideos). Se puede hacer mención particular
de una combinación con compuestos antimicrobianamente activos que se
pueden usar en el control de Helicobacter pylori (H.
pylori).
En la Solicitud de Patente Europea
EP-A-282131 se enumeran ejemplos de
ingredientes adecuados antimicrobianamente activos (activos frente
Helicobacter pylori). Estos ingredientes activos incluyen,
por ejemplo, sales de bismuto (tales como subcitrato de bismuto o
subsalicilato de bismuto), sulfonamidas, nitrofuranos (tales como
nitrofurazona, nitrofurantoina o furazolidona), metronidazol,
tinidazol, nimorazol, o antibióticos. Ejemplos de antibióticos que
se pueden mencionar a este respecto son, dispuestos según clases
particulares de ingrediente activo: aminoglicósidos, tales como
gentamicina, neomicina, canamicina, amicacina o estreptomicina;
macrólidos, tales como eritromicina, acitromicina, claritromicina,
clindamicina o rifampicina; penicilinas, tales como penicilina G,
penicilina V, ampicilina, mezlocilina o amoxicilina; polipéptidos,
tales como bacitracina o polimixina; tetraciclinas, tales como
tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o
doxiciclina; carbapenems, tales como imipenem, loracarbef, meropenem
o panipenem; cefalosporinas, tales como cefalexina, cefoxitina,
cefuroxima axetil, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, cefaclor,
cefadroxil o cefalotina; inhibidores de girasa, tales como
ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina o pefloxacina; u otros
antibióticos diferentes, tales como cloranfenicol. Particularmente,
merece la pena mencionar a este respecto también la combinación de
una pluralidad de ingredientes antimicrobianamente activos, por
ejemplo la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con
metronidazol, o la combinación de amoxicilina o claritromicina con
metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
Particularmente, merece la pena mencionar a este
respecto también la administración de un inhibidor de la bomba de
protones junto con una pluralidad de ingredientes
antimicrobianamente activos, por ejemplo con la combinación de una
sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol o con la
combinación de amoxicilina o claritromicina o con metronidazol.
A continuación se describe a título de ejemplo la
preparación de formas de administración según la invención. Los
ejemplos a continuación ilustran la invención con más detalle, sin
restringirla.
Ejemplo
1
Se disuelven 7,0 g de colesterol y 5,0 g de
Ethocel en 100 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de
pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión
se seca por pulverización en una secadora por pulverización de
laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de
pulverización son: nitrógeno gaseoso secante, temperatura de entrada
51ºC; producción de la bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que
fluye libremente.
Se disuelven 5,0 g de colesterol y 5,0 g de
Kollidon 17 en 80 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de
omeprazol magnésico en la disolución. La suspensión se seca por
pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio
(Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son:
gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 51ºC; producción de la
bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de
polividona 17 PF en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g de
pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión
se secó por pulverización en una secadora por pulverización de
laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de
pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada
52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo blanco que
fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de
polividona 17 PF y 2,0 g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano.
Se suspendieron 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la
disolución. La suspensión se secó por pulverización en una secadora
por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las
condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura
de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo
blanco que fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de
\beta-sitosterol, 8,0 g de polividona 17 PF y 1,0
g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g
de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La
suspensión se secó por pulverización en una secadora por
pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las
condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura
de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo
blanco que fluye libremente.
Las preparaciones obtenidas según los Ejemplos 1
a 5 tienen un tamaño de partículas en el intervalo de
10-40 \mum. Variando las condiciones de
pulverización es posible, por ejemplo, obtener partículas más
grandes o más pequeñas.
Ejemplo
A
Se mezclaron en seco 134,7 g de manitol, 30 g de
Kollidon 30 y 20 g de goma de xantana. Esta mezcla se granula con
agua en una granuladora de lecho fluidizado. Se obtienen gránulos
que tienen un tamaño de partículas de 0,8-1,5 mm,
que se mezclan con la preparación (15,3 g) obtenida según el Ejemplo
1. La mezcla así obtenida se introduce en saquitos, o se comprime
para dar comprimidos -si se desea, junto con otros auxiliares para
comprimidos-, de manera conocida por la persona experta en la
técnica.
Ejemplo
B
Se mezcla una cantidad que corresponde a 22,6 mg
de pantoprazol sódico sesquihidratrado, de la formulación en polvo
como se describe en el Ejemplo 5, con cantidades apropiadas de
lactosa. Esta mezcla se aromatiza según el sabor individual, y se
introduce en minibolsitas (saquitos), conteniendo cada una una dosis
individual.
Los contenidos de una minibolsita se dispersan en
un vaso de agua, con agitación, para obtener una suspensión para la
ingesta oral.
Ejemplo
C
Se mezcla una cantidad que corresponde a 45,2 mg
de pantoprazol sódico sesquihidratrado, de la formulación en polvo
como se describe en el Ejemplo 1, con cantidades apropiadas de
lactosa. Esta mezcla se combina con una mezcla de ácido cítrico y
carbonato de sodio. Después de la adición de un lubricante adecuado
(por ejemplo, estearilfumarato de sodio) y de un aromatizante
apropiado, la mezcla se comprime directamente (sin granulación
posterior) en comprimidos efervescentes. Un comprimido se echa en un
vaso de agua para obtener una suspensión bebible después de la
disgregación del comprimido.
Ejemplo
D
Se mezcla una cantidad que corresponde a 45,2 mg
de pantoprazol sódico sesquihidratrado, de la formulación en polvo
como se describe en el Ejemplo 4, con cantidades apropiadas de
lactosa (que fluye rápidamente), para la mejora de las propiedades
de fluidez del polvo. Esta mezcla se introduce en cápsulas de
gelatina dura de tamaño apropiado, junto con la medicación
concomitante adecuada, como antibióticos (por ejemplo, amoxicilina
para la erradicación de Helicobacter pylori) o NSAID
(fármacos antinflamatorios no esteroideos), en formas de
dosificación disponibles.
Claims (20)
1. Una forma de administración oral para un
compuesto activo lábil a ácidos, que es un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un
inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que
comprende auxiliares farmacéuticos y una pluralidad de unidades
individuales de compuesto activo, en la que, en cada unidad
individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos
está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un
polímero.
2. Una forma de administración según la
reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones
lábil a ácidos es pantoprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol o
rabeprazol.
3. Una forma de administración según la
reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones
lábil a ácidos es pantoprazol sódico sesquihidratado.
4. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que la sal de un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos con una base es una sal de sodio, de
potasio, de magnesio o de calcio.
5. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones
lábil a ácidos es un enantiómero puro del inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos.
6. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, que es un comprimido, un comprimido efervescente,
un polvo en un saquito, un comprimido revestido, o una cápsula.
7. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que las unidades individuales de compuesto
activo tienen un tamaño de partículas menor que 200 \mum.
8. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que las unidades individuales de compuesto
activo tienen un tamaño de partículas menor que 100 \mum.
9. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que las unidades individuales de compuesto
activo tienen un tamaño de partículas en el intervalo de
4-20 \mum.
10. Una forma de administración según la
reivindicación 1, en la que el esterol es colesterol, lanosterol,
ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o
mezclas de los mismos.
11. Una forma de administración según la
reivindicación 1, en la que el polímero es polividona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo),
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster de
celulosa, o mezclas de los mismos.
12. Una forma de administración oral según la
reivindicación 1, en la que la cantidad (en % en peso) de compuesto
activo lábil a ácidos, en la unidad individual de compuesto activo,
es de 10 a 50%, la cantidad de esterol es de 10 a 40%, y la cantidad
de polímero es de 10 a 50%.
13. Una unidad de compuesto activo que comprende
un compuesto activo lábil a ácidos que es un inhibidor de la bomba
de protones lábil a ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un
inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, en la
que el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de
al menos un esterol y al menos un polímero.
14. Un procedimiento para la producción de una
unidad de compuesto activo según la reivindicación 13, en el que un
compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al
menos un esterol y al menos un polímero, que comprende disolver al
menos un esterol y al menos un polímero en un disolvente adecuado,
suspender en él el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos,
y secar por pulverización la suspensión obtenida.
15. Una unidad de compuesto activo según la
reivindicación 13, en la que el inhibidor de la bomba de protones
lábil a ácidos es pantoprazol sódico sesquihidratado.
16. Una unidad de compuesto activo según la
reivindicación 13, en la que el inhibidor de la bomba de protones
lábil a ácidos es un enantiómero puro del inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos.
17. Una unidad de compuesto activo según la
reivindicación 13, en la que el esterol es colesterol, lanosterol,
ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o
mezclas de los mismos.
18. Una unidad de compuesto activo según la
reivindicación 13, en la que el polímero es polividona, copolímero
de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de
vinilo), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster
de celulosa, o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso de una unidad de compuesto activo según
la reivindicación 13, para la fabricación de una forma de
administración oral.
20. Procedimiento de producción de una forma de
administración oral según la reivindicación 1, caracterizado
porque se mezclan preparaciones que comprenden unidades de compuesto
activo lábil a ácidos según la reivindicación 13 con auxiliares
farmacéuticos adecuados.
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