KR101179012B1 - 로플루미라스트 신규한 제조 방법 - Google Patents

로플루미라스트 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도의 로플루미라스트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 하기 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온을 하기 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체와 반응시키는 것을 포함하며, 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체에 대하여 사용된 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 몰비가 1.5 이상 3 이하, 바람직하게는 1.8 이상 2.7 이하, 더욱 바람직하게는 2 이상 2.5 이하 및 특히 더 바람직하게는 2.2인 것을 특징으로 한다.
화학식 1
Figure 112011045780987-pct00007
화학식 2

Description

로플루미라스트 신규한 제조 방법 {NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROFLUMILAST}
본 발명은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 (INN : 로플루미라스트)의 신규하고 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 95/01338는 로플루미라스트를 포함한 디알콕시로 치환된 벤즈아미드의 제조 방법 및 이의 PDE4 억제제로서의 용도에 관해 기술하였다. 국제 특허 출원 WO 94/02465 및 WO 93/25517는 또한 디알콕시로 치환된 벤즈아미드의 제조 방법에 관하여 기술하였다. 국제 특허 출원 W003/070279는 로플루미라스트를 포함하는 구강 투여 제형을 기술하였다. 국제 특허 출원 W003/099334는 로플루미라스트를 포함하는 국소 투여 가능한 약학적 제조 방법을 기술하였다. 문헌 [Organic Process Research & Development 2, 157 - 168 (1998)]는 3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (INN : 피클라미라스트)의 개선된 제조 방법을 개시하였다.
국제 특허 출원 WO94/02465 및 WO 93/25517에서, 디알콕시로 치환된 벤즈아미드는 하기 화학식의 활성화된 벤조산 유도체와 화학식 R3NH2의 아민과의 반응에 의해서 얻을 수 있다.
Figure 112005022380295-pct00001
언급된 활성 벤조산 유도체는 산 할로겐화물, 특히 산 염소물 또는 그것의 무수물이다. 반응은 염기, 예를 들면 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하 N-메틸몰폴린 또는 피리딘 같은 환형 염기의 존재하에서 또는 수소화나트륨 같은 알칼리 금속 수소화물의 존재하에서, 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다.
3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (INN : 피클라미라스트)는 WO 93/25517에서 테트라히드로프란 중에서 N-메틸몰폴린을 사용하여 탈양성자화 처리한 3-시클로펜틸-4-메톡시벤조산을 4-아미노-3,5-디클로로피리딘과 반응시켜 얻었다. WO 94/02465에서, 3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (INN : 피클라미라스트)는 4-아미노-3,5-디클로로피리딘과 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤조일 클로라이드를 함께 혼합한 후 용융시켜 생성하였다.
WO 95/01338에 개시된 로플루미라스트의 제조 방법은, 테트라히드로푸란중의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드 0.0275 몰 용액에 15 ~ 20℃에서 테트라히드로푸란중의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 0.03 몰과 NaH (광 유 중의) 0.066 몰의 현탁액을 적하하여 첨가한다.
3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (INN : 피클라미라스트)의 제조에 대한 문헌 [Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998)]에 개시되어 있는 개선된 방법에서 기술되었다. 우선 90℃에서 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 0.22 몰에 KOtBu 0.218 몰을 첨가한 후, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일 클로라이드 0.2 몰 용액을 첨가한다. 혼합물은 잠시동안 환류 비등시키고, 90℃까지 냉각시킨 후, 추가의 KOtBu 0.218 몰을 첨가한다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응물을 워크업하기 전에, 다시 한번 환류하에 비등시킨다.
피클라미라스트 제조를 위한 국제 특허 출원 WO93/25517 및 WO94/02465에 기술된 방법과, 로플루미라스트 제조를 위한 WO95/01338에 기술된 방법 모두 높은 순도의 로플루미라스트의 공업적 제조를 위해서는 적합하지 않은 것으로 나타났다.
3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (INN :피클라미라스트) 제조를 위한 문헌 [Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998)]에 기술된 개선 방법이 이미 공업적 규모로 실행가능하게 최적화 되어 있지만, 이를 로플루미라스트에 유사하게 적용시 부산물 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-히드록시벤즈아미드 3 중량% 초과로 생성하며, 이는 다수회의 재결정화에 의해서 조차도 감소될 수 없다.
부산물, 특히 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산의 활성 유도체를 과량의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 반응시킬 경우, 상기에서 언급된 부산물의 형성을 실질적으로 방지할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
따라서 본 발명의 제1의 구체예는, 하기 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온을 하기 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체와 반응시키는 로플루미라스트의 제조 방법으로서, 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체에 대하여 사용된 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 몰비가 1.5 이상 3 이하, 바람직하게는 1.8 이상 2.7 이하, 더욱 바람직하게는 2 이상 2.5 이하 이고, 가장 바람직한 것은 2.2인 것을 특징으로 한다.
Figure 112005022380295-pct00002
Figure 112005022380295-pct00003
화학식 1에서 A+는 양이온이다; A+는, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 칼륨 양이온이다. 화학식 2에서 LG는 적절하게는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 화학식 OC(O)-1-4C-알킬의 라디칼이다. 특히 바람직하게는 LG는 염소 원자이다.
화학식 OC(O)-1-4C-알킬에서의 1-4C-알킬은 1 ~ 4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 하기 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체와의 반응은 모든 통상의 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 수행될 수 있다. 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈의 사용이 바람직하다. 디메틸포름아미드의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 (1)과 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체 (2)의 반응은 디클로로메탄, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 더욱 바람직하게는 디메틸포름아미드의 군으로부터 선택된 용매중에서 수행된다.
전환을 위한 반응 온도는 0℃내지 사용된 용매의 끓는점 사이이다. 전환은 온도 15 ~ 40℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 ~ 30℃ 사이가 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 (1)과 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체 (2)의 반응은 온도 0℃내지 사용된 용매의 끓는점 사이, 바람직하게는 15 ~ 40℃, 더욱 바람직하게는 20 ~ 30℃에서 수행된다.
4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 (1)과 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체 (2)의 반응에서 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 (1)이나 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체 (2)를 각각 다른 반응물에 첨가할 수 있다. 그러나, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 (1)에 두번째 반응물로서 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체를 첨가하는 방법이 바람직하다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체 (2)는 예를 들면, 해당 산 할로겐화물, 특히 산 염화물 또는 그것의 무수물이 될 수 있다 [LG는 Cl, Br 또는 OC(O)-1-4C-알킬에 해당]. 산 할로겐화물은 이 관계에서 바람직하고, 산 염화물은 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 할로겐화물, 특히 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시벤조일 클로라이드이다.
KOtBu, NaOtBu 및 LiOtBu 기에서 선택된 강염기는 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온을 제조하는데 특히 적절하다. KOtBu의 사용이 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, KOtBu, NaOtBu 또는 LiOtBu 기에서 선택된 염기는 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다. KOtBu의 사용이 바람직하다.
4-아미노-3,5-디클로로피리딘에 사용된 염기의 몰비는 이경우 0.8 ~ 1.1의 범위에서 유익하고, 0.9 ~ 1.0의 범위에서 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, 음이온 형성에서 4-아미노-3,5-디클로로피리딘에 대하여 사용된 염기의 몰비는 0.8 ~ 1.1, 바람직하게는 0.9 ~ 1.0이다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조되었다.
해당 산 염화물은, 예를 들면, 바람직하게는 불활성 용매중에서 디메틸포름아미드의 촉매량의 존재하에 티오닐 클로라이드와 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산의 반응으로 제조된다. 불활성 용매의 예로는 톨루엔 또는 자일렌이 있다; 염소화 반응은 동상적으로 70 ~ 90℃에서 수행된다.
상기에 기술된 방법에 의하여 제조된 로플루미라스트는, ≥ 99 중량%의 순도를 나타낸다. 이소프로판올/물 (비율: 85:15 ~ 100:0 부피%, 바람직하게는 90:10 ~ 95:5 부피%)로부터의 재결정화는 순도를 ≥ 99.8 중량%로 더 증가시킨다.
본 발명의 다른 구체예는 로플루미라스트 제조를 위한 상기 기술된 방법중 하나로서, 이러한 방법으로부터 생성된 생성물은 이소프로판올과 물의 혼합물 (이소프로판올/물 비 : 85:15 ~ 100:0 부피%, 바람직하게는 90:10 ~ 95:5 부피%)로 재 결정한다.
본 발명의 추가의 구체예는 하기와 같다:
상기 기술된 방법중 하나로 제조된 로플루미라스트는, ≥ 99 중량%, 바람직하게는 > 99.8 중량%의 순도를 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기 기술된 방법중 하나로 제조된 로플루미라스트는, 부산물 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-히드록시벤즈아미드를 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.05 중량% 미만으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
로플루미라스트 제조를 위한 본 발명의 방법은 특히 로플루미라스트 대규모 제조에 유용하다; 높은 순도의 로플루미라스트는 회분당 약 5 ~ 500 kg의 규모로 제조될 수 있다.
상기 기술된 방법중 하나로 제조된 로플루미라스트는 인간과 수의학에서 하기 질환의 치료와 예방을 위해 사용될 수 있다: 여러가지 병인의 급성 및 만성 (특히 염증 및 알레르기 항원-유발) 기도 질병 (기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐공기종, COPD); 피부염 (특히 증식성, 염증성 및 알레르기성) 예를 들면, 건선(보통), 독성 및 알레르기 접촉 습진, 아토피 습진, 지루성 습진, 단순 태선, 일광화상, 생식기 항문 부위의 가려움증, 원형 탈모증, 비대 흉터, 원판양 홍반성 루프스, 난포 및 용량 고름피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 장미여드름 및 기타의 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 질병; TNF 류코트리엔 과잉방출과 연관된 질병, 예를 들면 관절염 타입의 질병 (류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 기타의 관절염 상태), 면역계 질병 (AIDS, 다발성 경화증), 쇼크 타입 [패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 쇼크, 독소 충격 증후군 및 ARDS (성인성 호흡 곤란 증후군)] 및 위장 부위의 일반적 염증 (Crohn의 질병 및 궤양 결장염); 상기도 (인두뒤 공간, 코) 및 인접한 부위 (부비동, 눈)의 알레르기 및/또는 만성 비정상 면역 반응에 기초한 질병, 예컨대, 알레르기 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기 결막염 및 코폴립 ; PDE 억제제 의해 치료될 수 있는 심장병, 예컨대, 심장 부전, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 효과로 인하여 치료될 수 있는 질병, 예컨대, 발기기능 장애 또는 신장 결석과 연관된 신장 및 요관의 산통; 또는 CNS의 질병, 예컨대, 우울증 또는 동맥경화성 치매.
본 발명은 질병, 특히 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기에서 기술된 방법중에 1 가지에 의해 제조되는 로플루미라스트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학적 조성물의 생산을 위해 상기에서 기술된 방법중에 1 가지에 의해 제조되는 로플루미라스트의 용도에 관한 것이다. 질병은 급성 또는 만성 기도 질병 (예를 들어 천식, 기관지염, 알레르기 비염, 폐공기종 및 COPD), 피부병 또는 관절염 (예를 들면 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염 및 골관절염)이 바람직하다.
본 발명은 상기에서 언급된 질병중 하나를 앓고 있는 인간을 포함한, 포유류 치료를 위한 방법과 관련되어 있다. 이러한 방법은, 상기에서 기술된 방법중 1 가지에 의해 제조된 로플루미라스트의 치료 유효량을 질병을 지닌 포유류에게 통상의 보조제 및/또는 부형제와 함께 투여되었다. 바람직한 질병은 급성 또는 만성 기도 질병 (예를 들면 천식, 기관지염, 알레르기 비염, 폐공기종 및 COPD), 피부병 또는 관절염 (예를 들면 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염 및 골관절염)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 당업계에서 입수 가능한 일반적으로 허용되는 투여 형태중 임의의 하나로 수행될 수 있다. 투여의 적절한 형태의 예로는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달 등이 있다. 경구 전달이 바람직하다.
약학적 조성물은 자체로서 알려져 있고 당업자에게 주지된 방법으로 제조된다. 약학적 조성물로서, 상기 언급된 생성 방법에 의해 준비된 로플루미라스트는 그자체로서 사용되거나 또는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 사용되는 것이 바람직하며, 예를 들면 정제, 코팅정, 캡슐, 캡플랫, 좌약, 에멀젼, 현탁액, 젤 또는 용액의 형태로서 사용되며, 활성 화합물 양은 이롭게는 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해서, 0.1 ~ 95 %에서 존재하며, 정확히 활성 화합물에 적절하고 및/또는 바람직한 작용의 개시에 적절한 약학적 투여 제형 (예를 들면, 지연 방출 제형 형태 또는 장용 제형 형태)를 얻을 수 있다. 국제 특허 출원 W003/070279에서 로플루미라스트를 포함하는 경구 투여 제형을 기술하였다.
당업자는 이의 지식에 기초하여 필요한 약학적 제제에 적합한 보조제 또는 부형제에 친숙하다. 용매이외에, 젤 형성제, 연고 기제 및 기타 활성 화합물 부형제, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 용해화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
호흡 기관 질병의 치료를 위해, 상기 언급된 방법중 하나에 의해서 제조된 로플루미라스트는 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여되는 것이 바람직하다; 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸은 직경이 바람직하게는 0.5 ~ 10 ㎛, 유리하게는 2 ~ 6 ㎛이다.
에어로졸 생성은 예를 들면, 가압 구동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에의해 수행될 수 있고, 분사제 구동 계측 에어로졸 또는 흡입 캡슐로부터 미분된 활성 화합물의 무-분사제투여가 유리하다.
사용된 흡입기 시스템에 의하여, 활성 물질 이외에, 투여 제형은 부가적으로 필요한 부형제, 예컨대, 분사제 (예를 들면 계측 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미료, 충전제 (예를 들면 분말 흡입기의 경우 락토오스) 또는, 필요할 겅우 추가의 활성 물질을 포함한다.
흡입을 위하여, 수많은 기기들은 환자를 위해 가능한한 적절한 흡입 기술을 사용하여 최적의 입자 크기의 에어로졸을 발생시켜 투여하는 것이 가능하다. 어댑터 (스페이서, 확장기) 및 배 모양 용기 (예를 들면, Nebulator®,Volumatic®) 사용, 및 계량 에어로졸을 위한 푸퍼 분무 방출 자동 소자 (Autohaler®), 특히 분말 흡입기의 경우, 다수의 기술 등급 (예를 들면 Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술된 흡입기)는 활성 물질의 최적의 투여를 달성할 수 있다.
피부염 치료를 위해, 상기 언급된 방법중 하나에 따라 제조된 로플루미라스트는 그것의 약학적 조성물 형태로 각기 투여되고, 이는 국소 적용에 적절하다. 약학적 조성물의 제조를 위해, 상기 언급된 방법중 하나에 따라 제조된 로플루미라스트는 바람직하게는 적절한 약학적 보조제와 혼합되고 추가로 가공하여 적절한 약학 적 제제를 제조된다. 적절한 약학적 제제는, 예를 들면, 분말, 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 젤 또는 액제이다. 국제 특허 출원 W003/099334에서 로플루미라스트를 포함한 국소적 적용가능한 약학적 제제에 관해 기술하였다.
상기 언급된 방법중 하나에 의해 제조되는 로플루미라스트의 투여는 PDE 억제제에 대하여 통상의 정도로 실시하며, 1 이상의 투약 단위로 하루 복용량을 투여하는 것이 가능하다. 통상의 투여는 W095/01338에서 예로서 개시하였다. 일반적으로, 경구 투여 제형은 투여 단위당 로플루미라스트 0.01 mg ~ 5 mg, 바람직하게는 0.05 mg ~ 2.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg ~ 0.5 mg을 포함한다. 국소 투여용 투여 제형은 투여 단위당 로플루미라스트 0.005 mg ~ 5 mg, 바람직하게는 0.01 mg ~ 2.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg ~ 0.5 mg을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 투여 단위당 로플루미라스트 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.25 mg 또는 0.5 mg을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서, 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
로플루미라스트 합성 - 결합 단계
DMF (2 ~ 2.5 당량)중의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 칼륨염 현탁액을 반응 용기에 넣는다. DMF중의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (1 당량) 용액을 온도 15 ~ 40℃, 바람직하게는 20 ~ 30℃에서 강하 게 교반하면서 현탁액에 천천히 첨가한다. 반응이 종결된 후, 물을 15 ~ 25℃에서 교반하며 천천히 첨가하고, pH는 염산으로 2 ~ 3 까지 조정한다.
고체는 원심 분리 또는 여과하고, 물로 세척하고, 수산화나트륨 용액 (pH = 9 ~ 10)중에서 재현탁시키고, 다시 원심 또는 여과하고, 물로 세척한다. 이 축축한 미정제 물질을, 필요하다면, 이소프로판올/물 혼합물 (비율은 85:15 ~ 100:0, 바람직하게는 95:5 부피%)로 재결정한다. 생성물을 원심 분리 또는 여과하고 온도 60℃를 넘지 않게 진공하에서 건조시킨다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드의 합성
반응 용기에 톨루엔, 촉매량의 DMF (사용된 티오닐 클로라이드 양의 1 ~ 5 중량%) 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 1 당량을 채운다. 교반하면서, 티오닐 클로라이드 1 ~ 4 당량을 70 ~ 90℃에서 천천히 첨가한다.
반응 종결후, 반응 혼합물은 45 ~ 60℃의 진공에서 농축하고, 톨루엔 용매를 DMF로 교체하고, 생성된 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드 용액은 다음의 결합 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨 염의 합성
반응 용기에 DMF와 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 (1 당량)을 채운다. 강한 교반과 함께, 칼륨 t-부톡사이드 (0.8 ~ 1.1, 바람직하게는 0.9 ~ 1.0 당량)을 온도 15 ~ 30℃에서 일부분씩 첨가한다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 칼륨염 현탁액을 얻고 다음 결합 단계를 위한 추가의 정제 없이 사용한다.
방법 A: 상기 기술된 기준 방법; 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 1 당량 및 칼륨 t-부톡사이드 1 당량을 사용한 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염의 합성.
과정 B: 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 1당량과 칼륨 t-부톡사이드 0.91 당량을 사용하여 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염을 제조한 것을 제외하고 방법 A를 실시하였다.
방법 C: 결합 단계 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염의 제조에서 DMF 대신에 N-메틸피롤리돈을 사용한 것을 제외하고, 기준 방법을 실시하였다.
방법 D: 결합 단계에서 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염을 2 ~ 2.5 당량이 아닌 1.8 당량만을 사용한 것을 제외하고, 기준 방법을 실시하였다.
방법 E: 결합 단계에서 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염을 2 ~ 2.5 당량이 아닌 2.7 당량만을 사용한 것을 제외하고, 기준 방법을 실시하였다.
방법 F: 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 칼륨염이 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 1 당량과 칼륨 t-부톡사이드 1.83 당량을 사용하여 제조한 것을 제외하고, 기준 방법을 실시하였다.
방법 G: 문헌 [Organic Process Research & Development 2,157-168 (1998)]에 기술된 피클라미라스트 (결합 단계) 제조를 위한 개선된 방법을 로플루미라스트의 제조에 유사하게 적용하였다.
Figure 112005022380295-pct00004

Claims (110)

  1. 하기 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온을 하기 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체와 반응시키는 로플루미라스트 제조 방법으로서,
    (a) 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 활성 유도체에 대하여 사용한 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 몰비가 1.8 이상 2.7 이하이고,
    (b) 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 선택된 용매 내에서 수행되고,
    (c) 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 0℃ ~ 사용된 불활성 용매의 끓는점 사이의 온도에서 수행되고,
    (d) KOtBu가 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 것인 방법:
    화학식 1
    Figure 112011045780987-pct00005
    화학식 2
    Figure 112011045780987-pct00006
    상기 식에서, A+는 칼륨 양이온이고,
    LG는 염소 원자, 브롬 원자 및 화학식 OC(O)-1-4C-알킬의 라디칼로 이루어지는 군에서 선택되는 적절한 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 활성 유도체에 대하여 사용한 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 몰비가 2 이상 2.5 이하인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 활성 유도체에 대하여 사용한 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온 몰비가 2.2인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 디메틸포름아미드 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 N-메틸피롤리돈 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 15℃ ~ 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 15℃ ~ 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 15℃ ~ 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 20℃ ~ 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 20℃ ~ 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 화학식 1의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 음이온과 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체의 반응은 20℃ ~ 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  13. 제4항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  14. 제5항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  17. 제8항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  18. 제9항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  22. 제4항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  23. 제5항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  24. 제6항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  25. 제7항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  26. 제8항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  27. 제9항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  28. 제10항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  29. 제11항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조일 브로마이드인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  31. 제4항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  32. 제5항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  33. 제6항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  34. 제7항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  35. 제8항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  36. 제9항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  37. 제10항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  38. 제11항에 있어서, 화학식 2의 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 활성 유도체는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조산 1-4C-알킬-에스테르인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  40. 제4항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  41. 제5항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  42. 제6항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  43. 제7항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  44. 제8항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  45. 제9항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  46. 제10항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  47. 제11항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  48. 제12항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  49. 제13항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  50. 제14항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  51. 제15항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  52. 제16항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  53. 제17항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  54. 제18항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  55. 제19항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  56. 제20항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  57. 제21항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  58. 제22항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  59. 제23항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  60. 제24항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  61. 제25항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  62. 제26항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  63. 제27항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  64. 제28항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  65. 제29항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  66. 제30항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  67. 제31항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  68. 제32항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  69. 제33항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  70. 제34항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  71. 제35항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  72. 제36항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  73. 제37항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  74. 제38항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 85:15 ~ 100:0 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  76. 제4항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  77. 제5항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  78. 제6항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  79. 제7항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  80. 제8항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  81. 제9항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  82. 제10항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  83. 제11항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  84. 제12항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  85. 제13항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  86. 제14항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  87. 제15항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  88. 제16항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  89. 제17항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  90. 제18항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  91. 제19항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  92. 제20항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  93. 제21항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  94. 제22항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  95. 제23항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  96. 제24항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  97. 제25항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  98. 제26항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  99. 제27항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  100. 제28항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  101. 제29항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  102. 제30항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  103. 제31항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  104. 제32항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
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  106. 제34항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
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  110. 제38항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성된 생성물을 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 재결정화하고, 이소프로판올/물의 비는 90:10 ~ 95:5 부피%인 것을 특징으로 하는 것인 방법.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2013131255A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
ES2625417T3 (es) 2012-10-17 2017-07-19 Interquim, S.A. Procedimiento para preparar roflumilast
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
AU2014307803A1 (en) * 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CA2921297A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with combination therapy
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
WO2018003867A1 (ja) * 2016-07-01 2018-01-04 久光製薬株式会社 Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK4197528T3 (da) 2021-07-09 2024-05-06 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til indgivelse af medicin med aerosol
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025517A1 (en) * 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
JP2656101B2 (ja) 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
DK0480052T3 (da) 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
DK0609328T3 (da) 1991-10-25 1999-10-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2140441C (en) 1992-07-28 2006-11-21 Garry Fenton Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PT695303E (pt) 1993-04-22 2002-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Sais de piridinio e seu emprego no combate as bacterias helicobacter
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
SK197A3 (en) 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
DE69835594T2 (de) 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
JP2001526703A (ja) 1997-05-28 2001-12-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 縮合ジヒドロピラン
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
PL195266B1 (pl) 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
NZ508013A (en) 1998-05-07 2003-08-29 Corixa Corp Adjuvant composition for use with an antigen in a vaccine composition
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
AU754379B2 (en) 1998-08-26 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
TR200200971T2 (tr) 1998-09-29 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirazan bileşiğinin yeni tuzları ve bunların kristalleri.
EP1120120A4 (en) 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
ATE386742T1 (de) 1998-11-03 2008-03-15 Nycomed Gmbh Imidazonaphthyridine
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
PT1161239E (pt) 1999-03-10 2005-02-28 Altana Pharma Ag 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida para o tratamento da esclerose multipla
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
CA2370231A1 (en) 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
CA2372850C (en) 1999-05-04 2011-01-18 Ulrich Kilian Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
KR20060093355A (ko) 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
CA2356343A1 (en) 1999-10-25 2001-05-17 Sony Corporation Method for managing content data
DZ3249A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corp Procédé d'administration d'un inhibiteur phosphodiesterase 4
US7250174B2 (en) 1999-12-07 2007-07-31 Schott Ag Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
AU6196201A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
NZ527585A (en) 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
ATE391496T1 (de) 2001-03-05 2008-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1511516B1 (en) 2002-05-28 2008-12-17 Nycomed GmbH Topically applicable pharmaceutical preparation
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
NZ555692A (en) 2002-07-19 2009-02-28 Abbott Biotech Ltd Treatment of TNF alpha related disorders
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
JP4555684B2 (ja) 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
RU2005109909A (ru) 2002-09-04 2006-10-10 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Лекарственные формы с замаскированным вкусом и способы их получения
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
WO2004047829A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
CA2506956C (en) 2002-11-27 2012-10-02 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
EP1581197A1 (en) 2002-12-11 2005-10-05 Ranbaxy Laboratories, Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
EP1587496B1 (en) 2003-01-30 2009-10-07 Ethypharm Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
JP2007501810A (ja) 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
BRPI0413881A (pt) 2003-08-28 2006-10-24 Sandoz Ag composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto
EP1670742A1 (en) 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1677778A2 (en) 2003-10-09 2006-07-12 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
JP2007509154A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 ファルマシア・コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による呼吸器炎症のの治療または予防のための方法およびその組成物
JP2007536350A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
EP1778716A1 (en) 2004-08-12 2007-05-02 Sicor Inc. Process for the preparation of 3-oximino steroids
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025517A1 (en) * 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors

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