NO329301B1 - Ny fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast - Google Patents

Ny fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast Download PDF

Info

Publication number
NO329301B1
NO329301B1 NO20051957A NO20051957A NO329301B1 NO 329301 B1 NO329301 B1 NO 329301B1 NO 20051957 A NO20051957 A NO 20051957A NO 20051957 A NO20051957 A NO 20051957A NO 329301 B1 NO329301 B1 NO 329301B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
dichloropyridine
amino
anion
activated derivative
Prior art date
Application number
NO20051957A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051957L (no
NO20051957D0 (no
Inventor
Bernhard Kohl
Bernd Müller
Walter Palosch
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32981730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329301(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of NO20051957D0 publication Critical patent/NO20051957D0/no
Publication of NO20051957L publication Critical patent/NO20051957L/no
Publication of NO329301B1 publication Critical patent/NO329301B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny, forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid (INN: roflumilast).
Kjent teknikk
Den internasjonale patentsøknad WO 95/01338 beskriver fremstillingen av dialkoksysubstituerte benzamider, inklusive roflumilast, og anvendelsen derav som PDE4-inhibitorer. De internasjonale søknader WO 94/02465 og WO 93/25517 beskriver også fremstillingen av dialkoksysubstituerte benzamider. I den internasjonale patentsøknad WO03/070279 beskrives orale doseringsformer omfattende roflumilast. I den internasjonale patentsøknad WO03/099334 beskrives topisk an-vendbare farmasøytiske preparater omfattende roflumilast. Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) bringer for dagen forbedrede prosesser for fremstillingen av 3-(cyklopentyloksy)-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-4-metoksy-benzamid (INN: piclamilast).
I de internasjonale søknader WO 94/02465 og WO 93/25517 oppnås de dialkoksysubstituerte benzamider ved å reagere aktiverte benzosyrederivater med den generelle formel
med aminer med den generelle formel R3NH2. Nevnte aktiverte benzosyrederivater er syrehalider, spesielt syreklorider eller ellers anhydrider. Reaksjonen kan skje i nærvær av en base, f.eks. av en organisk base så som, for eksempel, trietylamin, i nærvær av en cyklisk base så som, for eksempel, N-metylmorfolin eller pyridin eller ellers i nærvær av et alkalimetallhydrid så som, for eksempel, natriumhydrid,
i et inert løsningsmiddel så som, for eksempel, tetrahydro-furan, dimetylformamid eller diklormetan.
3-(cyklopentyloksy)-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-4-metoksyben-zamid (INN: piclamilast) oppnås i WO 93/25517 ved å reagere 3-cyklopentyl-4-metoksybenzosyre, som har blitt deprotonert med N-metylmorfolin, med 4-amino-3,5-diklorpyridin i tetra-hydrofuran. I WO 94/02465 fremstilles 3-(cyklopentyloksy)-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-4-metoksybenzamid (INN: piclamilast) ved å blande sammen og deretter smelte 4-amino-3,5-diklorpyridin og 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzoylklorid.
I prosessen for å fremstille roflumilast beskrevet i WO 95/01338 tilsettes en løsning av 0,0275 mol 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylklorid i tetra-hydrofuran dråpevis til en suspensjon av 0,03 mol 4-amino-3,5-diklorpyridin og 0,066 mol NaH (i mineralolje) i tetra-hydrofuran ved 15-20 °C.
I den forbedrede prosess beskrevet i Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) for fremstilling av 3-(cyklopentyloksy)-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-4-metoksyben-zamid (INN: piclamilast) tilsettes først 0,218 mol KOtBu til 0,22 mol 4-amino-3,5-diklorpyridin ved 90 °C, og deretter tilsettes en løsning av 0,2 mol 3-cyklopentyloksy-4-me-toksybenzoylklorid. Blandingen kokes under refluks i noen tid, avkjøles til 90 °C igjen og deretter tilsettes ytterligere 0,218 mol KOtBu. Dette etterfølges av koking under refluks igjen, før reaksjonsblandingen opparbeides ved metoder kjent for fagmannen.
Ingen av prosessene beskrevet i de internasjonale søknader WO 93/25517 og WO 94/02465 for fremstilling av piclamilast, og heller ikke prosessen beskrevet i WO 95/01338 for fremstilling av roflumilast, synes å være egnet for den industrielle fremstilling av roflumilast med høy renhet.
Selv om den forbedrede prosess beskrevet i Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) for fremstilling av 3-(cyklopentyloksy)-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-4-metoksy-benzamid (INN: piclamilast) allerede har blitt optimalisert for gjennomførbarhet i den industrielle skala, fører den til, når anvendt analogt for roflumilast, dannelsen av mer enn 3 vekt% av biproduktet N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-hydroksybenzamid, som ikke kan reduse-res selv ved gjentatt omkrystallisasjon.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå overraskende blitt funnet at dannelsen av bipro-dukter, spesielt av det overnevnte biprodukt, kan forhind-res svært betydelig når et aktivert derivat av 3- cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre reageres med et overskudd av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin.
Et første aspekt av oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast ved å reagere anionet av 4- amino-3,5-diklorpyridin (1)
hvor A<+> er et kaliumkation, med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) , hvor LG er en passende utgående gruppe valgt fra et kloratom, et bromatom eller et radikal med formel OC(0)-1-4C-alkyl, karakterisert ved at a) det molare forhold av det anvendte anion av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) til det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er minst 1,8 og høyst 2,7, fortrinnsvis minst 2 og høyst 2,5 og spesielt foretrukket 2,2, b) reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i et løsningsmiddel valgt fra dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, c) reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres ved en temperatur mellom 0 'C og kokepunktet til det anvendte inerte løsningsmiddel, og d) KOtBu anvendes for å fremstille anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1).
LG er fortrinnsvis et kloratom.
l-4C-alkyl i formel OC(0)-l-4C-alkyl er et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylradikalene.
Reaksjon av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres fortrinnsvis i dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon. Anvendelsen av dimetylformamid er svært spesielt foretrukket.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at reaksjon av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i dimetylformamid.
Enda et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at reaksjon av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i N-metylpyrrolidon.
Reaksjonstemperaturene for omdannelsen er mellom 0 °C og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel. Omdannelsen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 40 °C, svært spesielt foretrukket mellom 20 og 30 °C.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at reaksjon av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres ved en temperatur mellom 15 og 40 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 30 °C.
I reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er det mulig å tilsette enten anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) eller det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) til den respektive andre reaktant. Imidlertid er fremgangsmåten hvor det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre tilsettes som andre reaktant til anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) foretrukket.
Aktiverte derivater av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er de tilsvarende syrehalider, spesielt syrekloridet og syrebromidet eller ellers et anhydrid [LG tilsvarer da Cl, Br eller OC(0)-l-4C-alkyl]. Syrehalidene er foretrukket i denne sammenheng, og syrekloridet er svært spesielt foretrukket.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor fremgangsmåten beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre er et 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylhalid, spesielt 3- cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylklorid.
KOtBu er spesielt passende for fremstilling av anionet av 4- amino-3,5-diklorpyridin.
Det molare forhold av anvendt KOtBu til 4-amino-3,5-diklorpyridin er i dette tilfelle fordelaktig i området fra 0,8 til 1,1 og fortrinnsvis i området fra 0,9 til 1,0.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at det molare forhold av anvendt base til 4-amino-3,5-diklorpyridin i aniondannelsen er mellom 0,8 og 1,1, fortrinnsvis mellom 0,9 og 1,0.
Det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre fremstilles ved metoder kjent for fagmannen. Det tilsvarende syreklorid fremstilles, for eksempel, fortrinnsvis ved å reagere 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre med tionylklorid i nærvær av katalytiske meng-der dimetylformamid i et inert løsningsmiddel. Et eksempel på et inert løsningsmiddel er toluen eller xylen; klore-ringsreaksjonen utføres typisk ved 70 til 90 °C.
Roflumilast fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet over kjennetegnes ved en renhet på > 99 vekt%. Krystallisasjon fra isopropanol/vann (forhold: mellom 85:15 og 100:0 volumprosent, fortrinnsvis mellom 90:10 og 95:5 volumprosent) tillater renheten å bli økt ytterligere til > 99,8 vekt%.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er derfor én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstilling av roflumilast, karakterisert ved at produktet som resulterer fra fremgangsmåten omkrystalliseres i en blanding av isopropanol og vann (forhold isopropanol/vann: mellom 85:15 og 100:0 volumprosent, fortrinnsvis mellom 90:10 og 95:5 volumprosent).
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av roflumilast er spesielt nyttige for storskala fremstilling av roflumilast; høyrent roflumilast kan fremstilles i en skala på ca 5 til 500 kg per batch.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den.
Syntese av roflumilast - koblingstrinn
Kaliumsaltsuspensjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin i DMF (2-2,5 ekvivalenter) introduseres i et reaksjonskar. En løsning av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzoylklorid (1 ekvivalent) i DMF tilsettes langsomt til denne suspensjon under kraftig omrøring ved en temperatur på 15 til 40 °C, fortrinnsvis 20 til 30 °C. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes vann langsomt under omrøring ved 15-25 °C, og pH justeres til 2-3 med saltsyre.
Det faste stoff sentrifugeres eller filtreres, vaskes med vann, resuspenderes i en natriumhydroksidløsning (pH = 9-10), sentrifugeres eller filtreres igjen og vaskes med vann. Dette fuktige råmateriale underkastes, hvis ønsket, en omkrystallisasjon fra en isopropanol/vannblanding (forhold mellom 85:15 og 100:0, fortrinnsvis 95:5 volumprosent) . Det resulterende produkt sentrifugeres eller filtreres og tørkes in vacuo ved en temperatur som ikke overskrider 60 °C.
Syntese av 3- cyklopropylmetoksy- 4- difluormetoksybenzoylklo-rid
Et reaksjonskar fylles med toluen, en katalytisk mengde DMF (1-5 vekt% av mengden av tionylklorid anvendt) og 1 ekvivalent 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre. Under omrøring tilsettes langsomt 1 til 4 ekvivalenter tionylklorid ved 70 til 90 °C.
Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres reaksjonsblandingen in vacuo ved 45 til 60 °C, og løsningsmidlet toluen erstattes av DMF; den resulterende 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylkloridløsning anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende koblingstrinn.
Syntese av kaliumsaltet av 4- amino- 3, 5- diklorpyridin
Et reaksjonskar fylles med DMF og 4-amino-3,5-diklorpyridin (1 ekvivalent). Under kraftig omrøring tilsettes kalium-tert-butoksid (0,8-1,1, fortrinnsvis 0,9-1,0 ekvivalent) i porsjoner ved en temperatur mellom 15 og 30 °C. En suspensjon av kaliumsaltet av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin oppnås og anvendes uten ytterligere rensing i det et-terfølgende koblingstrinn.
Prosess A: Standardprosess som beskrevet over; syntese av kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin ved å anvende 1 ekvivalent 4-amino-3,5-diklorpyridin og 1 ekvivalent kalium- tert-butoksid .
Prosess B: Forskjellig fra prosess A ved at kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin fremstilles ved å anvende 1 ekvivalent 4-amino-3,5-diklorpyridin og 0,91 ekvivalent kalium-tert-butoksid.
Prosess C: Forskjellig fra standardprosessen ved at N-metylpyrrolidon anvendes som løsningsmiddel istedenfor DMF i koblingstrinnet og i fremstillingen av kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin.
Prosess D: Forskjellig fra standardprosessen ved at bare 1,8 ekvivalenter, istedenfor 2-2,5 ekvivalenter, av kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin anvendes i koblingstrinnet .
Prosess E: Forskjellig fra standardprosessen ved at 2,7 ekvivalenter, istedenfor 2-2,5 ekvivalenter, av kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin anvendes i koblingstrinnet.
Prosess F: Forskjellig fra standardprosessen ved at kaliumsaltet av 4-amino-3,5-diklorpyridin fremstilles ved å anvende 1 ekvivalent 4-amino-3,5-diklorpyridin og 1,83 ekvivalenter kalium-tert-butoksid.
Prosess G: Den forbedrede prosess beskrevet i Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) for fremstilling av piclamilast (koblingstrinn) anvendes analogt for fremstillingen av roflumilast.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast ved å reagere anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) hvor A<+> er et kaliumkation, med et aktivert derivat av 3-5 cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2), hvor LG er en passende utgående gruppe valgt fra et kloratom, et bromatom eller et radikal med formel OC(0)-1-4C-alkyl, karakterisert ved at a) det molare forhold av det anvendte anion av 4-amino-3,5-io diklorpyridin (1) til det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er minst 1,8 og høyst 2,7, b) reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-15 4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i et løsningsmiddel valgt fra dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, c) reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres ved en temperatur mellom 0 °C og kokepunktet til det anvendte inerte løsningsmiddel, og d) KOtBu anvendes for å fremstille anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det molare forhold av det anvendte anion av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) til det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er minst 2 og høyst 2,5.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det molare forhold av det anvendte anion av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) til det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er 2,2.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i dimetylformamid.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres i N-metylpyrrolidon.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres ved en temperatur mellom 15 °C og 40 °C.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at reaksjonen av anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin (1) med et aktivert derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) utføres ved en temperatur mellom 20 °C og 30 °C.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylklorid.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzoylbromid.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det aktiverte derivat av 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre (2) er en 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzosyre-l-4C-alkyl-ester.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at produktet resulterende fra fremgangsmåten omkrystalliseres i en blanding av isopropanol og vann og forholdet av isopropanol/vann er mellom 85:15 og 100:0 volumprosent.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at produktet resulterende fra fremgangsmåten omkrystalliseres i en blanding av isopropanol og vann og forholdet av isopropanol/vann er mellom 90:10 og 95:5 volumprosent.
NO20051957A 2003-03-10 2005-04-21 Ny fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast NO329301B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03005245 2003-03-10
PCT/EP2004/050272 WO2004080967A1 (en) 2003-03-10 2004-03-08 Novel process for the preparation of roflumilast

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20051957D0 NO20051957D0 (no) 2005-04-21
NO20051957L NO20051957L (no) 2005-10-06
NO329301B1 true NO329301B1 (no) 2010-09-27

Family

ID=32981730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051957A NO329301B1 (no) 2003-03-10 2005-04-21 Ny fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7470791B2 (no)
EP (1) EP1606261B1 (no)
JP (1) JP4742026B2 (no)
KR (1) KR101179012B1 (no)
CN (1) CN100471840C (no)
AR (1) AR043531A1 (no)
AT (1) ATE447555T1 (no)
AU (1) AU2004220357B2 (no)
BR (1) BRPI0406427B8 (no)
CA (1) CA2503290C (no)
CY (1) CY1109580T1 (no)
DE (1) DE602004023921D1 (no)
DK (1) DK1606261T3 (no)
EA (1) EA009985B1 (no)
ES (1) ES2335498T3 (no)
HK (1) HK1085480A1 (no)
HR (1) HRP20050399B1 (no)
IL (1) IL168170A (no)
IS (1) IS2723B (no)
ME (1) ME00524B (no)
MX (1) MXPA04008070A (no)
NO (1) NO329301B1 (no)
NZ (1) NZ539542A (no)
PL (1) PL1606261T3 (no)
PT (1) PT1606261E (no)
RS (2) RS20050669A (no)
SI (1) SI1606261T1 (no)
TW (1) TWI340741B (no)
WO (1) WO2004080967A1 (no)
ZA (1) ZA200503191B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2013131255A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
ES2625417T3 (es) 2012-10-17 2017-07-19 Interquim, S.A. Procedimiento para preparar roflumilast
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
AU2014307803A1 (en) * 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CA2921297A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with combination therapy
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
WO2018003867A1 (ja) * 2016-07-01 2018-01-04 久光製薬株式会社 Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK4197528T3 (da) 2021-07-09 2024-05-06 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til indgivelse af medicin med aerosol
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
JP2656101B2 (ja) 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
DK0480052T3 (da) 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
DK0609328T3 (da) 1991-10-25 1999-10-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DK0607373T3 (da) 1992-06-15 1997-10-13 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituerede phenylderivater som selektive phosphodiesterase IV-inhibitorer.
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2140441C (en) 1992-07-28 2006-11-21 Garry Fenton Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PT695303E (pt) 1993-04-22 2002-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Sais de piridinio e seu emprego no combate as bacterias helicobacter
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
SK197A3 (en) 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
DE69835594T2 (de) 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
JP2001526703A (ja) 1997-05-28 2001-12-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 縮合ジヒドロピラン
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
PL195266B1 (pl) 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
NZ508013A (en) 1998-05-07 2003-08-29 Corixa Corp Adjuvant composition for use with an antigen in a vaccine composition
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
AU754379B2 (en) 1998-08-26 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
TR200200971T2 (tr) 1998-09-29 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirazan bileşiğinin yeni tuzları ve bunların kristalleri.
EP1120120A4 (en) 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
ATE386742T1 (de) 1998-11-03 2008-03-15 Nycomed Gmbh Imidazonaphthyridine
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
PT1161239E (pt) 1999-03-10 2005-02-28 Altana Pharma Ag 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida para o tratamento da esclerose multipla
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
CA2370231A1 (en) 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
CA2372850C (en) 1999-05-04 2011-01-18 Ulrich Kilian Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
KR20060093355A (ko) 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
CA2356343A1 (en) 1999-10-25 2001-05-17 Sony Corporation Method for managing content data
DZ3249A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corp Procédé d'administration d'un inhibiteur phosphodiesterase 4
US7250174B2 (en) 1999-12-07 2007-07-31 Schott Ag Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
AU6196201A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
NZ527585A (en) 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
ATE391496T1 (de) 2001-03-05 2008-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1511516B1 (en) 2002-05-28 2008-12-17 Nycomed GmbH Topically applicable pharmaceutical preparation
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
NZ555692A (en) 2002-07-19 2009-02-28 Abbott Biotech Ltd Treatment of TNF alpha related disorders
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
JP4555684B2 (ja) 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
RU2005109909A (ru) 2002-09-04 2006-10-10 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Лекарственные формы с замаскированным вкусом и способы их получения
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
WO2004047829A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
CA2506956C (en) 2002-11-27 2012-10-02 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
EP1581197A1 (en) 2002-12-11 2005-10-05 Ranbaxy Laboratories, Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
EP1587496B1 (en) 2003-01-30 2009-10-07 Ethypharm Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
JP2007501810A (ja) 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
BRPI0413881A (pt) 2003-08-28 2006-10-24 Sandoz Ag composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto
EP1670742A1 (en) 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1677778A2 (en) 2003-10-09 2006-07-12 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
JP2007509154A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 ファルマシア・コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による呼吸器炎症のの治療または予防のための方法およびその組成物
JP2007536350A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
EP1778716A1 (en) 2004-08-12 2007-05-02 Sicor Inc. Process for the preparation of 3-oximino steroids
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

Also Published As

Publication number Publication date
AR043531A1 (es) 2005-08-03
NZ539542A (en) 2007-09-28
JP2006519818A (ja) 2006-08-31
ZA200503191B (en) 2006-02-22
DK1606261T3 (da) 2010-01-18
ATE447555T1 (de) 2009-11-15
US20090171096A1 (en) 2009-07-02
BRPI0406427B8 (pt) 2021-05-25
PT1606261E (pt) 2010-01-11
CA2503290A1 (en) 2004-09-23
CN1701062A (zh) 2005-11-23
AU2004220357A1 (en) 2004-09-23
ES2335498T3 (es) 2010-03-29
US8604064B2 (en) 2013-12-10
US7470791B2 (en) 2008-12-30
BRPI0406427B1 (pt) 2019-05-14
IS7810A (is) 2005-04-19
NO20051957L (no) 2005-10-06
SI1606261T1 (sl) 2010-03-31
EP1606261B1 (en) 2009-11-04
JP4742026B2 (ja) 2011-08-10
RS20050669A (en) 2008-04-04
EA009985B1 (ru) 2008-04-28
RS52908B (en) 2014-02-28
US20130224299A1 (en) 2013-08-29
CN100471840C (zh) 2009-03-25
IS2723B (is) 2011-03-15
KR101179012B1 (ko) 2012-09-03
TWI340741B (en) 2011-04-21
KR20050106392A (ko) 2005-11-09
EP1606261A1 (en) 2005-12-21
US20060004061A1 (en) 2006-01-05
CA2503290C (en) 2012-12-04
TW200508201A (en) 2005-03-01
US8618142B2 (en) 2013-12-31
ME00524B (me) 2011-10-10
WO2004080967A1 (en) 2004-09-23
BRPI0406427A (pt) 2005-10-04
MXPA04008070A (es) 2004-11-26
CY1109580T1 (el) 2014-08-13
US8536206B2 (en) 2013-09-17
HK1085480A1 (en) 2006-08-25
NO20051957D0 (no) 2005-04-21
PL1606261T3 (pl) 2010-04-30
DE602004023921D1 (de) 2009-12-17
HRP20050399B1 (hr) 2013-09-30
EA200501350A1 (ru) 2006-04-28
IL168170A (en) 2010-12-30
US20120294942A1 (en) 2012-11-22
US20130231374A1 (en) 2013-09-05
HRP20050399A2 (en) 2006-08-31
AU2004220357B2 (en) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329301B1 (no) Ny fremgangsmåte for fremstillingen av roflumilast
JP5656952B2 (ja) ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶
CN111315742B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法
WO2010055042A1 (en) 2-[(1-cyanopropyl)carbamoyl]-5-methoxymethyl nicotinic acids and the use thereof in manufacturing herbicidal imidazolinones
WO2009054742A2 (en) Novel precursors
JP5619761B2 (ja) ２−［（１−シアノプロピル）カルバモイル］−５−クロロメチルニコチン酸及びイミダゾリノン系除草剤の製造におけるその使用
JPWO2009028608A1 (ja) オルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法
WO2012174685A1 (zh) 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法
DK2982673T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING 5-CHLORMETHYLPYRIDINE-2,3-DICARBOXYLYAIC ANHYRIDE
AU766982B2 (en) Method for producing heterocyclic compounds
JP6968868B2 (ja) フルオロアルキルニトリルおよび対応するフルオロアルキルテトラゾールの製造方法
JP5269031B2 (ja) トリブロモメチルスルホニルピリジンの製造方法
JP3805788B2 (ja) シアノピリジン類の製造方法
RU2141940C1 (ru) Способ получения хлорангидридов кислот
DK2867208T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,2-difluoroethylamine-derivatives by alkylation of 2,2-difluoroethylamine
NO20025652L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer
JPS60139672A (ja) アミド誘導体の製造法
JPS6354707B2 (no)
JPS6137271B2 (no)
JPH01193249A (ja) アザタジン用中間体
JPS5953914B2 (ja) ５−クロロメチルフルフラ−ルの製造法
DK153400B (da) Fremgangsmaade ved 11a-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf
NO159275B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-metyl-4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioksyd-3-(n-2-pyridyl)-karboksamid (piroksikam).
WO2008005955A9 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
JP2001114766A (ja) ３−ヒドロキシピリジン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE