发明内容
本发明目的在于提供一种制备3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法,包括如下步骤:
(1)式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛,经烷基化得到式(3)的化合物;
(2)式(3)的化合物经羟基化,得到式(4)的化合物;
(3)式(4)的化合物再经烷基化,得到式(5)的化合物;
(4)式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1),反应路线如下:
其中:X代表:氯、溴或碘;
优选的,所述的式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛,经烷基化得到式(3)的化合物的方法,包括如下步骤:;
将式(2)的化合物在溶剂中,在碱性物质的作用下,与环丙甲基化试剂反应,然后从反应产物中收集式(3)的化合物;
式2的化合物可商购,亦可从3-羟基苯甲醛(Synthetic communications,2010,40,3506;Chinese Chemical Letters,2010,21,914。)或3-羟基-4-硝基苯甲醛通过简单的方法合成得到(Journal of the Chemical Society,1990,2,315。)
所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种;优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种;更优选的溶剂为DMF、二氧六环或甲苯;
所述的碱性物质没有特别要求,可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯,更优选的碱为氢氧化钠或碳酸钾;
所述的环丙甲基化试剂为式(6)的化合物,其中Y为离去基团,如Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基);优选的为Br或OTs(对甲苯磺酰氧基);
所述的环丙甲基化试剂,可采用商业化的产品;
反应温度为20-100℃,更优选的温度为60-90℃;优选的反应时间为1-15小时,更优选的反应时间为3-8小时;
各个物质的摩尔比为:
式(2)的化合物∶碱性物质∶环丙甲基化试剂=1∶1~5∶1~5。
优选的,所述式(3)的化合物经羟基化,得到式(4)的化合物的方法,包括如下步骤:
将式(3)的化合物在溶剂中,在金属催化剂、配体以及碱性物质的作用下,进行羟基化反应,然后从反应产物中收集式(4)的化合物;反应温度为60-150℃,反应时间为10-50小时;
所述溶剂没有特别要求,可选自水,含直链或支链的C1-C4醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中的一种以上,优选水、二氧六环、叔丁醇和DMSO中的一种以上,更优选水或DMSO中的一种以上;
所述金属催化剂选自碘化亚铜,溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯,[Pd(CH3CN)2Cl2]、[Pd(dba)2]、三氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、四氧化三铁、三氧化二铁或二茂铁;优选碘化亚铜或[Pd(dba)2];
所述配体选自1,2-乙二胺,N,N-二甲基1,2-乙二胺,N,N,N’N’-四甲基乙二胺、1-氧基-2-胺基乙烷、1-氧基-2-甲胺基乙烷,乙二醇、1,10-菲啰啉及其烷基取代的衍生物、8-羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、L-脯胺酸、反式-4-羟基-L-脯胺酸、2-哌啶甲酸、2-吡啶甲酸、N,N-二甲基甘氨酸、β-羰基酯类化合物、1,3-二羰基戊酮、1,5-二苯基-1,3-二羰基戊酮、1,5-二甲基-1,3-二羰基戊酮或2,2’-联吡啶;优选的配体E为1,10-菲啰啉、8-羟基喹啉、2-甲基8-羟基喹啉、N,N-二甲基甘氨酸、L-脯胺酸或2-吡啶甲酸,更优选的配体E为1,10-菲啰啉、8-羟基喹啉或L-脯胺酸;
所述碱性物质没有特别要求,可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯;更优选的碱为氢氧化钾或碳酸铯;
羟基化的反应温度为60-150℃,反应时间为1-50小时;优选的反应温度为80-140℃,优选的反应时间为5-40小时;更优选的反应温度为90-130℃,优选的反应时间为10-30小时;
式(3)的化合物∶金属催化剂的摩尔比=1∶0.005~0.2;
式(3)的化合物∶配体的摩尔比=1∶0.01~0.2;
式(3)的化合物∶金属碱的摩尔比=1∶2~5;
优选的,式(4)的化合物再经烷基化,得到式(5)的化合物的方法,包括如下步骤;
将式(4)的化合物在溶剂中,在碱性物质的作用下,与二氟甲基化试剂反应,然后从反应产物中收集式(5)的化合物,反应温度为40-120℃,反应时间为2-18小时;
所述溶剂没有特别要求,可选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中的一种或多种;优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环或甲苯中的一种或多种;更优选的溶剂选自DMF、二氧六环或甲苯;
所述碱性物质没有特别要求,可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;优选的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯,更优选的为自氢氧化钠或碳酸钾;
所述二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1,1-二氟乙酸钠或1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯;优选CHF2Cl或1-氯-1,1-二氟乙酸钠;
各个物质的摩尔比为:
式(4)的化合物∶碱性物质∶二氟甲基化试剂=1∶1~4∶1~8;
优选的,式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的方法,包括如下步骤:
将式(5)化合物在溶剂中,在氧化剂的作用下,氧化反应,然后从反应产物中收集式(1)的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,反应温度0-50℃,反应时间1-12小时;
所述溶剂没有特别要求,可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲亚砜、二氯甲烷、丙酮、水、盐酸、氢溴酸、硫酸或冰醋酸中的一种或多种;优选的溶剂为乙腈、丙酮、水、氢溴酸或和冰醋酸中的一种或多种;更优选的溶剂为乙腈、水或冰醋酸;
氧化剂选自氧气、氢氧化钾、次氯酸钠、次氯酸或其衍生物、高碘酸或其衍生物、过氧化氢、MCPBA、氯铬酸吡啶盐、氟铬酸吡啶盐、吡啶重铬酸盐;优选的氧化剂J为次氯酸钠、次氯酸、高碘酸或过氧化氢的一种或多种,更优选的氧化剂为自次氯酸或过氧化氢;
优选的反应温度0-50℃,更优选的反应温度为10-30℃;优选的反应时间1-10小时,更优选的反应时间2-4小时;
式(5)化合物与氧化剂的的摩尔比为1∶1~10;
本发明的有益效果为:
操作简便,各步反应收率高且中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备方法的缺陷和不足,具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外,本发明的最大优点是适合于工业化生产。
下述实施例对本发明做进一步说明,给出本发明的实施细节,但并不旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲醛
将3-羟基-4-碘苯甲醛24.8g、碳酸钾27.6g、溴甲基环丙烷20.3g和DMF 150mL,在70℃下搅拌3小时。反应用500克水稀释后,用乙酸乙酯萃取,水洗,分出有机层,水洗,干燥。减压蒸除溶剂,得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲醛30.1g,收率99%。
1H NMR(CDCl3):δ0.40-0.47(m,2H),0.63-0.71(m,2H),1.23-1.40(m,1H),3.97(d,2H),7.38(d,1H),7.42(s,1H),7.87(d,1H),9.94(s,1H)。
实施例2
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛(4)
将碘化亚铜1.9g、8-羟基吡啶2.9g、DMSO 100mL和3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯30.1g加入到反应器中。再搅拌下,加入重量浓度为25%氢氧化钾水溶液100mL。
加热到100℃反应24小时,冷却至室温过滤出去铜催化剂。用盐酸调节至酸性,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯醛17.8g,收率93%。
1H NMR(CDCl3):δ0.37-0.41(m,2H),0.65-0.77(m,2H),1.25-1.40(m,1H),3.98(d,2H),7.00(d,1H),7.63(s,1H),7.77(d,1H),10.2(s,1H)。
实施例3
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5)
将碳酸钾26.0g加入到含有DMF 100mL反应器中,升温至80℃,搅拌下滴加3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛17.9g和1-氯-1,1-二氟乙酸钠28.4g的DMF 50mL溶液,加毕反应2个小时。降温到室温,加300克水稀释,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛22.1g,收率98%。
1H NMR(CDCl3):δ0.38-0.41(m,2H),0.64-0.69(m,2H),1.28-1.32(m,1H),3.95(d,2H),6.72(t,1H),7.22(d,1H),7.55(s,1H),7.68(d,1H),10.1(s,1H)。
实施例4
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛22.1g、氨基磺酸14.0g溶解于冰醋酸(100mL)中。并向溶液中加入次氯酸钠16.2g的水溶液(30mL)。
将反应液在室温搅拌一小时,然后加500克水稀释,过滤固体沉淀,干燥,再用石油醚和乙腈重结晶得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸22.2g,收率97%。
1H NMR(CDCl3):δ0.39-0.42(m,2H),0.70-0.73(m,2H),1.30-1.39(m,1H),3.97(d,2H),6.77(t,1H),7.26(d,1H),7.69(s,1H),7.75(d,1H)。
实施例5
3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲醛
将3-羟基-4-溴苯甲醛20.1g、碳酸铯65.2g、氯甲基环丙烷13.6g和DMF 150mL,在80℃下搅拌5小时。反应产物用500克水稀释后,用乙酸乙酯萃取,水洗,分出有机层,水洗,干燥。减压蒸除溶剂,得到3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲醛25.4g,收率99%。
1H NMR(CDCl3):δ0.41-0.47(m,2H),0.63-0.70(m,2H),1.21-1.39(m,1H),3.98(d,2H),7.32(d,1H),7.41(s,1H),7.85(d,1H),10.02(s,1H)。
实施例6
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛(4)
将Pd(dba)20.25g、1,10-菲啰啉1g、二氧六环70mL、3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲醛20.1g加入到反应器中。再搅拌下,加入重量浓度为25%氢氧化钾水溶液80mL。加热到130℃反应24小时,冷却至室温过滤出去催化剂。用盐酸调节至酸性,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛13.0g,收率86%。
1H NMR(CDCl3):δ0.37-0.41(m,2H),0.65-0.77(m,2H),1.25-1.40(m,1H),3.98(d,2H),7.00(d,1H),7.63(s,1H),7.77(d,1H),10.2(s,1H)。
实施例7
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5)
将碳酸钾26.0g、3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛13.0g加入到含有DMF 100mL反应器中,升温至80℃,搅拌下通入44克的一氯二氟甲烷,反应1个小时。降温到室温,加300克水稀释,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯15.1g,收率92%。
1H NMR(CDCl3):δ0.38-0.41(m,2H),0.64-0.69(m,2H),1.28-1.32(m,1H),3.95(d,2H),6.72(t,1H),7.22(d,1H),7.55(s,1H),7.68(d,1H),10.1(s,1H)。
实施例8
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛15.1g、氟铬酸吡啶盐0.1g溶解于乙腈(150mL)中。在0℃下向溶液中加入高碘酸28.4g。将反应液在0℃搅拌1小时,然后加400克水稀释,过滤固体沉淀,干燥,再用石油醚和乙腈重结晶得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸15.2g,收率95%。
1H NMR(CDCl3):δ0.39-0.42(m,2H),0.70-0.73(m,2H),1.30-1.39(m,1H),3.97(d,2H),6.77(t,1H),7.26(d,1H),7.69(s,1H),7.75(d,1H)。