CN103992220B - 一种罗氟司特中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特中间体的制备方法，属于药物合成领域。该方法以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，氟甲基化产物经氧化、水解、最后与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。与现有技术相比，本发明的制备方法原料易得、整个反应路线产率较高、反应条件温和、操作简单、生产成本较低等特点，非常适合工业化生产。

Description

一种罗氟司特中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)，化学名为3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，是德国Altana公司研发的磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，2010年7月经欧盟批准首次于德国上市,临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月经美国FDA批准上市。罗氟司特是新型COPD治疗药物。它通过抑制PDE-4减少炎症介质的释放,进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
罗氟司特结构式如下。
在现有罗氟司特的研究中，已有多个专利与文章涉及其合成研究。
W02005/026095公开了以3,4一二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经选择性环丙甲基化，二氟甲基化，碱水解，缩合反应制备罗氟司特（式一）。该方法步骤短，但第一步选择性烷基化反应副产物较多且不容易分离，产率在20-30%，导致合成成本很高，难以进行工业生产。
（式一）。
WO2005/021515、WO2008/142542公开了以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经氟一氯甲烷醚化得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，与氯甲基环丙烷醚化得到3-环丙基甲氧基-4-氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环内基甲氧基-4-氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到罗氟司特（式二）。但第一步选择性氟甲基化反应依然副产物较多。
（式二）。
CN102336704公开了以异香兰素为起始原料，经环丙甲基化，脱甲基保护，二氟甲基化，氧化，与4-氨基-3,5-二氯吡啶缩合制备罗氟司特（式三）。此路线在脱甲基保护的过程，所用的试剂为硫醇，毒性较大，且产率不高，操作复杂。
（式三）。
此外还有多篇专利涉及罗氟司特的合成，例如CN102093194、CN103539671、WO2005/026095、WO2009/077068、WO2008/006509等但普遍具有成本高，收率低，所用试剂昂贵等缺点，有的甚至还需要柱层析分离，很难进行工业化生产。其问题多数出在罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备中。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种罗氟司特中间体化合物3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备方法。
该方法以3-溴-4-羟基苯甲醛为原料，经四步反应制备该中间体化合物。该化合物是当前大多数文献合成罗氟司特的一种必需中间体，其结构如下：
式I。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种罗氟司特中间体的制备方法，其特点是以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，氟甲基化产物经氧化、水解、最后与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，反应过程如下:
。
具体来说，上述方法包括以下步骤：
a、以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛；
b、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛经双氧水氧化得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；
c、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂作用下，经强碱水解得到3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；
d、3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂和碱的作用下，与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
步骤a的具体方法为：以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，溶于溶剂中，加入碱，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，然后纯化浓缩得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛。
3-溴-4-羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷的摩尔比优选为1:(1~10)；
所述溶液优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选为N,N-二甲基乙酰胺；
所述碱优选为K2CO3、Na2CO3、氨水或三乙胺，优选为K2CO3。
所述纯化浓缩，其具体方法为加入适量水，然后加入浓盐酸调至pH1.5-2.5，然后用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。
步骤b的具体方法为3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛在催化剂和碱作用下，经双氧水氧化，然后纯化烘干得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；
3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛与双氧水的摩尔比为1:(3~8)；
所述催化剂为亚氯酸钠或二氧化硒，优选为亚氯酸钠；
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钾；
所用溶液为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；
所述纯化烘干，其具体方法为向反应液中加入盐酸或硫酸调至pH1.5-2.5；抽滤，滤饼烘干，得类白色3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸固体。
步骤c的具体方法为3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂作用下经强碱水解，然后冷却、抽滤、萃取、脱色、重结晶，得到3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
上述水解反应的反应条件优选为在80~140℃、1~3个大气压下水解反应4-20h。
3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1:(1~2)；
所述催化剂为8-羟基喹啉铜(Ⅱ)，可以是市售的8-羟基喹啉铜，也可以通过以下方法获得：
采用8-羟基喹啉和Cu(Ⅱ)盐在水-乙醇或水-甲醇体系中制取，其中Cu(Ⅱ)盐为CuSO4·5H2O，CuCl2·2H2O或Cu(NO3)2·3H2O。
步骤c中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与强碱的摩尔比为1:(2~10)；所述强碱是质量浓度为10%~50%的KOH或NaOH水溶液，优选质量浓度为30%。
步骤c中萃取是将滤液酸化到PH=2-3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，减压，浓缩得到粗产物。所述滤液酸化，采用的酸为盐酸或硫酸。
脱色：将萃取得到的粗产物采用5%的活性炭脱色。用于活性炭脱色的溶剂为乙醇或乙酸乙酯，优选乙醇；脱色时间为10-30min。
重结晶：采用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物或乙醇和二氯甲烷的混合物，优选重结晶的溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物。
步骤d的具体方法可以是3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷在催化剂和碱作用下缩合，然后纯化浓缩得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1：（1-2），优选为1:1.2；
所述卤代甲基环丙烷为氯代甲基环丙烷或溴代甲基环丙烷；
所述催化剂为KI、NaI、ZnI2或CuI2，优选为KI；
碱与3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的摩尔比为（1.5-4）:1，所述碱为K2CO3、Na2CO3、氨水或三乙胺，选为K2CO3。
步骤d中纯化浓缩的方法：加水使固体全溶，分液，水相加乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜（8h以上），过滤，滤液减压浓缩,得类白色固体（罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸）。
本发明的罗氟司特中间体的制备方法与现有技术相比具有以下突出地有益效果：
（一）不存在选择性烷基化的问题，克服了现有技术中烷基化选择性差的问题；
（二）采用8-羟基喹啉铜(Ⅱ)作为步骤c水解反应的催化剂，缩短了反应时间，增加了反应的收率和产物纯度；
（三）工艺可行、操作简单、反应易控制等特点，利于推广应用。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备方法作以下详细地说明。
如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
实施例一，
将117g3-溴-4-羟基苯甲醛和20g无水碳酸钾加至500m1DMF中。搅拌30min，于60℃通入二氟一氯甲烷10h后继续同温反应1d。减压蒸除溶剂，加入500m1水，用二氯甲烷(150ml×2)洗涤，加约100m1浓盐酸调至pH=2。用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛194.9g，收率91％。
将100ml双氧水加入由52g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛、80ml50％氢氧化钾溶液、13g亚氯酸钠和500m1甲醇制备的溶液中，60℃搅拌2h。反应结束加入10%盐酸调至pH=2。抽滤，滤饼烘干，得类白色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸53.7g，收率97％。
将21.36g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸,2.82g8-羟基喹啉铜(Ⅱ)和200ml30%的氢氧化钠溶液投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至120℃，搅拌加热回流反应8小时。停止反应，过滤，用盐酸酸化滤液至PH=2~3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用50ml乙醇溶解，10%的活性碳脱色1h，乙醇-二氯甲烷重结晶，得白色固体3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；15.5g，收率约95%。
将48.8g3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸、70.0g无水碳酸钾和25.5g氯甲基环丙烷加入500m1乙腈中，加入2.0g碘化钾，搅拌加热45℃6h，冷却,加水约1.5L使固体全溶，分液，水相加乙酸乙酯萃取（1L，1L共2次），有机相合并，（1L×2）H2O洗涤，每次分液静止时间15min，有机相用500g无水硫酸钠干燥过夜（8h以上），过滤，滤液减压浓缩,得类白色固体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(51.2g，96％)，mp118-119℃ESI—MS(m／z)：257[M-H]；1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.34-0.36(m,2H，CH2CH2CH)，0.62-0.68(m，2H，CH2CH2CH)，1.28(m,1H,CH)，3.90(d，J=6.7Hz,2H,CHCH2O)，6.71(t,1H,J=75.0Hz,CHF2),7.18(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H)，7.62-7.64(m,2H,Ar-H)。
实施例二
将23g3-溴-4-羟基苯甲醛和4.0g无水碳酸钾加至100m1二甲基亚砜中。搅拌60min，于60℃通入二氟一氯甲烷10h后继续同温反应1d。减压蒸除溶剂，加入100m1水，用二氯甲烷(30ml×2)洗涤，加约20m1浓盐酸调至pH=2。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛19g，收率29％。
将20ml双氧水加入由10.4g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛、16ml50％氢氧化钾溶液、3g亚氯酸钠和100m1甲醇制备的溶液中，60℃搅拌2h。反应结束加入10%盐酸调至pH=2。抽滤，滤饼烘干，得类白色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸10.6g，收率97％。
将4.2g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸,0.6g8-羟基喹啉铜(Ⅱ)和40ml30%的氢氧化钠溶液投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至120℃，搅拌加热回流反应8小时。停止反应，过滤，用盐酸酸化滤液至PH=2~3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用10ml乙醇溶解，10%的活性碳脱色1h，乙醇-二氯甲烷重结晶，得白色固体3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；3.2g，收率约95.6%。
将9.6g3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸、14g无水碳酸钾和5.1g氯甲基环丙烷加入100m1乙腈中，加入0.4g碘化钾，搅拌加热45℃6h，冷却,加水约300mL使固体全溶，分液，水相加乙酸乙酯萃取（0.2L，0.2L共2次），有机相合并，（0.2L×2）H2O洗涤，每次分液静止时间15min，有机相用100g无水硫酸钠干燥过夜（8h以上），过滤，滤液减压浓缩,得类白色固体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(10.3g，96.1％)。
实施例三
将58g3-溴-4-羟基苯甲醛和10g无水碳酸钾加至250m1DMF中。搅拌30min，于60℃通入二氟一氯甲烷10h后继续同温反应1d。减压蒸除溶剂，加入250m1水，用二氯甲烷(75ml×2)洗涤，加约50m1浓盐酸调至pH=2。用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛97.9g，收率91.1％。
将50ml双氧水加入由26g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛、40ml50％氢氧化钾溶液、7g亚氯酸钠和250m1甲醇制备的溶液中，60℃搅拌2h。反应结束加入10%盐酸调至pH=2。抽滤，滤饼烘干，得类白色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸27g，收率97.1％。
将10.5g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸,1.5g硫酸铜和100ml30%的氢氧化钠溶液投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至150℃，3个大气压，搅拌加热回流反应10小时。停止反应，过滤，用盐酸酸化滤液至PH=2~3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用30ml乙醇溶解，10%的活性碳脱色1h，乙醇-二氯甲烷重结晶，得白色固体3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；2.5g，收率约30.2%。
将24.3g3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸、35g无水碳酸钾和13g氯甲基环丙烷加入250m1乙腈中，加入1.0g碘化钾，搅拌加热45℃6h，冷却,加水约0.8L使固体全溶，分液，水相加乙酸乙酯萃取（0.5L，0.5L共2次），有机相合并，（0.5L×2）H2O洗涤，每次分液静止时间15min，有机相用250g无水硫酸钠干燥过夜（8h以上），过滤，滤液减压浓缩,得类白色固体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(25.7g，96.2％)。
实施例四
将11.7g3-溴-4-羟基苯甲醛和2.0g无水碳酸钾加至50.0m1DMF中。搅拌30min，于60℃通入二氟一氯甲烷10h后继续同温反应1d。减压蒸除溶剂，加入50.0m1水，用二氯甲烷(15ml×2)洗涤，加约10.0m1浓盐酸调至pH=2。用乙酸乙酯(20.0ml×2)萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛19.5g，收率91.2％。
将10.0ml双氧水加入由5.2g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛、8.0ml50％氢氧化钾溶液、1.5g亚氯酸钠和50.0m1甲醇制备的溶液中，60℃搅拌2h。反应结束加入10%盐酸调至pH=2。抽滤，滤饼烘干，得类白色固体3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸5.4g，收率96.8％。
将2.1g3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸,0.3g8-羟基喹啉铜(Ⅱ)和20.0ml30%的氢氧化钠溶液投入到不锈钢反应瓶中，油浴温度升至120℃，搅拌加热回流反应8小时。停止反应，过滤，用盐酸酸化滤液至PH=2~3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得红色粘稠状液体，用5.0ml乙醇溶解，10%的活性碳脱色1h，乙醇-二氯甲烷重结晶，得白色固体3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；1.5g，收率约94.5%。
将4.9g3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸、7.0g无水碳酸钾和2.6g氯甲基环丙烷加入50.0m1乙腈中，加入0.2g碘化钾，搅拌加热45℃6h，冷却,加水约150L使固体全溶，分液，水相加乙酸乙酯萃取（0.1L，0.1L共2次），有机相合并，（0.1L×2）H2O洗涤，每次分液静止时间15min，有机相用50.0g无水硫酸钠干燥过夜（8h以上），过滤，滤液减压浓缩,得类白色固体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(5.1g，95.3％)。

Claims (6)

1.一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于：该方法以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化，氟甲基化产物经氧化、水解、最后与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，
包括以下步骤：
a、以3-溴-4-羟基苯甲醛为起始原料，通入二氟一氯甲烷进行氟甲基化得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛；
b、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛经双氧水氧化得到3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；
c、3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂作用下，经强碱水解得到3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，所述催化剂为8-羟基喹啉铜；
d、3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸在催化剂和碱的作用下，与卤代甲基环丙烷缩合得罗氟司特中间体3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中3-溴-4-羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷的摩尔比为1:(1~10)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛与双氧水的摩尔比为1:(3~8)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤c在80~140℃、1~3个大气压下水解反应4-20h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤c中3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与强碱的摩尔比为1:(2~10)；所述强碱是质量浓度为10%~50%的KOH或NaOH水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于
步骤d中3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1：（1-2）；
所述卤代甲基环丙烷为氯代甲基环丙烷或溴代甲基环丙烷；
所述催化剂为KI、NaI、ZnI2或CuI2；
碱与3-羟基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的摩尔比为（1.5-4）:1，所述碱为K2CO3、Na2CO3、氨水或三乙胺。
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