CN102633714A - 一种3-(二氟甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：3，4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷反应后，纯化、重结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯反应得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；氧化为酸、转化为酰氯后与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺。本发明反应条件温和、不易产生杂质、周期短、操作简单利于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及酰胺的制备，具体涉及3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast)是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶IV抑制剂。罗氟司特已在欧洲联盟和FDA获得批准，已在德国、丹麦和英国上市，2011年3月FDA批准进入美国市场。WO2005026095、US5712298、US6712274、US6822114等报道了罗氟司特的合成方法。
根据EMEA相关资料，罗氟司特中可能含有5个有机杂质，基于杂质的毒性单个有机杂质含量不能超过0.15％。3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺是罗氟司特的一个同分异构体杂质，US5712298中描述其熔点为159度而罗氟司特熔点为158度。两者性质相近，分子量相同不容易区分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案进行的：
1、3，4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷在碱性条件下反应后，经过纯化、重结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；
2、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯在碱性条件下反应得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；
3、3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化，精制得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸；
4、3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸转化为酰氯后与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺。
过程1中所述纯化方法包括如下步骤：用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4-二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；所述吸附剂为硅藻土、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物；溶剂为乙酸乙酯和石油醚。
过程3中所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，所述精制3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸的方法为重结晶，所述溶剂为甲苯和石油醚。
本发明有如下的有益效果：1、解决了3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛的纯化问题，避免了不适合工业化的柱层析方法；2、发明了一种3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺合成方法。
附图说明
图13-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的HPLC图
图2罗氟司特的HPLC图
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸钠155.6g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，120ml过氧化氢(含量35％)，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
实施例2
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸乙酯158.5g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，120ml过氧化氢(含量35％)，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
实施例3
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸钠155.6g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，间氯过氧苯甲酸(含量85％)122g，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
实施例4
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸乙酯158.5g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，间氯过氧苯甲酸(含量85％)122g，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
实施例5
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸钠155.6g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，过氧乙酸(含量35％)115ml，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
实施例6
在三口反应瓶中加入丙酮700ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、碳酸钾207g，升温至60-65度，搅拌下滴加溴甲基环丙烷135g，反应12小时。过滤，浓缩后加入水，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤。加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，过滤浓缩，用乙酸乙酯和石油醚结晶得3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g。
在三口反应瓶中加入DMF900ml、3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛90g、二氟氯乙酸乙酯158.5g，升温至85-95度，滴加氢氧化钠41.6g和水60ml溶液，搅拌下反应4-5小时。过滤，中和后浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层水洗，脱色干燥后浓缩得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛粗品直接用于下一步。
在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品中加入四丁基溴化铵3.0g，过氧乙酸(含量35％)115ml，在100-110度搅拌反应约12小时。冷却后加入水100ml，析出固体，过滤并用水洗得固体。固体用甲苯/石油醚加热重结晶得3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸60g。
将3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸加入单口瓶中，加入300ml甲苯，加入2mlDMF，滴加64.5ml二氯亚砜，回流7-8小时，减压浓缩后加入150ml无水四氢呋喃制备为3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液。
将62g 3，5-二氯-4-氨基吡啶加入干燥得三口瓶中，加入无水四氢呋喃300ml，冷却至0-10度，缓慢分次加入24g 60％氢化钠。控制温度为0-10度缓慢滴加3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酰氯四氢呋喃溶液，滴加毕，室温反应12小时。用盐酸调PH为酸性，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。浓缩后加入水1200ml，用乙酸乙酯1200ml*2萃取，合并有机层用水洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品用甲醇和水结晶得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺80g。
Claims (7)
1.一种3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)3，4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷在碱性条件下反应后，经过纯化得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；
(2)3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯在碱性条件下反应得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛；
(3)3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸粗品，精制得到3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸；
(4)3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸转化为酰氯后与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得3-(二氟甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤：用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4-二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4-环丙基甲氧基苯甲醛。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述吸附剂为硅藻上、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述精制3-二氟甲氧基-4-环丙基甲氧基苯甲酸的方法为重结晶。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，重结晶所述溶剂为甲苯和石油醚。
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2012
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120815 |