CN103113294B - 瑞巴派特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改进的，由2-氨基-3-（1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基）丙酸盐酸盐（简称氨基酸盐）通过一步反应制得瑞巴派特的制备方法，能够制得高纯度的瑞巴派特，通过将氨基酸盐在碱性条件下加入活性炭吸附脱色，在碱性醇液中反应1~4小时得成品，收率80%~95%，产品纯度达到99.5%以上。本发明提高了瑞巴派特产品的得率，产生的杂质少，对环境的污染小，降低了生产成本，适合大规模、高产量地生产方式。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备领域，尤其是涉及一种瑞巴派特的合成方法。
背景技术
瑞巴派特（Rebamipide），分子式:C19H15ClN2O4，化学名称为：2-（4-氯甲酰胺基）-3-【2（1H）-喹诺酮-4-基】丙酸，是一种新型的治疗胃溃疡类药物，有预防溃疡发生和促进溃疡愈合的作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，可清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善；瑞巴派特有多种制备合成方法，但大多存在所获成品中瑞巴派特含量较低，且存在部分杂质难以去除的弊端，在合成中酰化反应过程对环境条件要求比较严苛，这些都拉高了生产成本。
发明内容
本发明是为了克服现有的瑞巴派特的合成方法存在的成品中瑞巴派特含量较低、易产生杂质、生产成本较高的问题，提供一种改进的瑞巴派特的合成方法，在提高产品的得率的同时，产生的杂质少，对环境的污染小，降低了生产成本，适合大规模、高产量地生产瑞巴派特。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：瑞巴派特的合成方法，包含以下步骤：1）以氨基酸盐为原料，将原料溶于纯化水中并加入碱，在碱性条件下升温至55℃~70℃，加入活性炭，使得原料氨基酸盐溶解吸附脱色后过滤；2）将所得原料氨基酸盐过滤液降温至0℃~15℃；3）滴入对氯苯甲酰氯与丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液并搅拌原料氨基酸盐过滤液1.5小时~2.5小时产生反应；4）将上步所得溶液静置1.5~2.5小时；5）抽滤溶液获得碱盐化合物作为过渡体；6）将过渡体溶解于纯化水中，并保持溶液温度在18℃~22℃；7）滴加酸，使溶液pH值达到2~4，继续搅拌2~6小时；8）溶液结晶后离心抽滤获得滤饼状固体；9）用热水和乙醇反复冲洗滤饼状固体，使其pH值达到7；10）过滤烘干后得到成品瑞巴派特。本发明采用将原料氨基酸盐转换为过渡体，再将过渡体转换为瑞巴派特的方法，其中，原料氨基酸盐的化学式可以如下：
则过渡体的化学式为：
瑞巴派特的化学式为：
本发明的合成方法可表述为如下两个阶段：
作为优选，步骤1中所述的氨基酸盐为2-氨基-3-（1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基）
丙酸盐酸盐。
作为优选，步骤1中所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
作为优选，步骤3中所述的丙酮或N,N-二甲基甲酰胺和对氯苯甲酰氯的比为1：1.5~1：3。
作为优选，步骤7中所述的酸为硫酸、盐酸、草酸、醋酸中的一种或几种。
作为优选，步骤9中所述的热水为温度在65℃~70℃的纯化水。
因此，本发明具有如下有益效果：（1）提高了瑞巴派特产品的得率；（2）产生的杂质少，对环境的污染小；（3）降低了生产成本，适合大规模、高产量地生产方式。
具体实施方式
实施例1，在500mL烧杯中将14g原料氨基酸盐，2-氨基-3-（1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基）丙酸盐酸盐加入到250mL纯化水中，加入氢氧化钠5g，将温度加至55℃，加入活性炭1g，搅拌溶解后过滤，取过滤液，降温至0℃，滴加4-氯苯甲酰氯与丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液，其中含4-氯苯甲酰氯9.6g的混合液，搅拌滴加反应2小时，反应结束后静置2小时，抽滤得过渡体，将过渡体溶解在200mL纯化水中，温度控制在20℃，滴加酸至pH为2，停止滴加后继续搅拌2小时，抽滤得滤饼状固体，用70℃纯化水和乙醇反复冲洗至pH为7，烘干后得13.2g白色晶体粉末，即为成品瑞巴派特，得率94.3%，经高效液相色谱法（hplc）检测瑞巴派特含量为99.7%。
实施例2，在3000mL烧杯中将70g原料氨基酸盐，2-氨基-3-（1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基）丙酸盐酸盐加入到250mL纯化水中，加入氢氧化钠25g，将温度加至65℃，加入活性炭5g，搅拌溶解后过滤，取过滤液，降温至2℃，滴加4-氯苯甲酰氯与丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液，其中含4-氯苯甲酰氯48g的混合液，搅拌滴加反应2小时，反应结束后静置2小时，抽滤得过渡体，将过渡体溶解在1000mL纯化水中，温度控制在20℃，滴加酸至pH为2，停止滴加后继续搅拌2小时，抽滤得滤饼状固体，用70℃纯化水和乙醇反复冲洗至pH为7，烘干后得65.5g白色晶体粉末，即为成品瑞巴派特，得率93.6%，经高效液相色谱法（hplc）检测瑞巴派特含量为99.6%。
实施例3，在300L搪玻璃反应罐中将14kg原料氨基酸盐，2-氨基-3-(1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸盐酸盐加入到250L纯化水中，加入氢氧化钠5kg，将温度加至70℃，加入活性炭1kg，搅拌溶解后过滤，取过滤液，降温至5℃，滴加4-氯苯甲酰氯/丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液，其中含4-氯苯甲酰氯9.6kg的混合液，搅拌滴加反应2小时，反应结束后静置2小时，抽滤得过渡体，将过渡体溶解在200l纯化水中，温度控制在20℃，滴加酸至pH为2，停止滴加后继续搅拌2小时，抽滤得滤饼状固体，用70℃纯化水和乙醇反复冲洗至pH为7，烘干后得13.5kg白色晶体粉末，即为成品瑞巴派特，得率96.4%，经高效液相色谱法（hplc）检测瑞巴派特含量为99.7%。
Claims (5)
1.一种瑞巴派特的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：1）以2-氨基-3-（1.2-二氢-2-氧代-4-喹啉基）丙酸盐酸盐为原料，将原料溶于纯化水中并加入碱，在碱性条件下升温至55℃~70℃，加入活性炭，使得原料氨基酸盐溶解吸附脱色后过滤；2）将所得原料氨基酸盐过滤液降温至0℃~15℃；3）滴入对氯苯甲酰氯与丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的混合液并搅拌原料氨基酸盐过滤液1.5小时~2.5小时产生反应；4）将上步所得溶液静置1.5~2.5小时；5）抽滤溶液获得碱盐化合物作为过渡体；6）将过渡体溶解于纯化水中，并保持溶液温度在18℃~22℃；7）滴加酸，使溶液pH值达到2~4，继续搅拌2~6小时；8）溶液结晶后离心抽滤获得滤饼状固体；9）用热水和乙醇反复冲洗滤饼状固体，使其pH值达到7；10）过滤烘干后得到成品瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步骤1中所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步骤3中所述的丙酮或N,N-二甲基甲酰胺和对氯苯甲酰氯的比为1：1.5~1：3。
4.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步骤7中所述的酸为硫酸、盐酸、草酸、醋酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步骤9中所述的热水为温度在65℃~70℃的纯化水。
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