CN102267994B - 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 - Google Patents
一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102267994B CN102267994B CN 201110163437 CN201110163437A CN102267994B CN 102267994 B CN102267994 B CN 102267994B CN 201110163437 CN201110163437 CN 201110163437 CN 201110163437 A CN201110163437 A CN 201110163437A CN 102267994 B CN102267994 B CN 102267994B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- preparation
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C(c(c(F)c1F)cc(F)c1F)=O Chemical compound *C(c(c(F)c1F)cc(F)c1F)=O 0.000 description 1
- CEDFFUHVJFGRTB-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(c1cc(F)c2F)=[U])=CN(C3CC3)c1c2F)=O Chemical compound OC(C(C(c1cc(F)c2F)=[U])=CN(C3CC3)c1c2F)=O CEDFFUHVJFGRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N OC(C(C(c1cc(F)c2N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=O)=CN(C3CC3)c1c2F)=O Chemical compound OC(C(C(c1cc(F)c2N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=O)=CN(C3CC3)c1c2F)=O WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法,包括以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,通过酰化、酯化、对甲苯磺酸处理、取代、环合、酸化、取代等反应,制备1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸,即莫西沙星的一种已知杂质。本发明具有合成路线短,操作简单,所得产品纯度较高,可应用于对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种莫西沙星一种已知杂质的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride,1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]non-8-yl)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物),系德国Bayer公司研发的新型氟喹诺酮类抗菌药,1999年首先在德国和美国上市,在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射液。本品既保持了早期氟喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性,同时增强了对革兰阳性球菌,非典型病原体如支原体、衣原体,以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性,具有广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点,可用于治疗呼吸道感染。
对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大,它可以用于莫西沙星生产中的杂质的定性及定量分析,从而可以提高莫西沙星的质量标准,为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
《美国药典》报道了莫西沙星一种已知杂质,其结构式如下:
发明内容
本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种式(X)化合物的制备方法,包括如下步骤:
(a)式(I)化合物2,3,4,5-四氟苯甲酸在酰化试剂作用下反应制备式(II)化合物2,3,4,5-四氟苯甲酰氯,
(b)式(II)化合物与丙二酸二乙酯反应生成式(III)化合物2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯,
(c)式(III)化合物在对甲苯磺酸作用下转化为式(IV)化合物3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯,
(d)式(IV)化合物先后与原甲酸三乙酯和环丙胺反应,制备式(V)化合物(Z)-乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯,
(e)式(V)化合物在醇钾作用下环合反应,得到式(VI)化合物1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯,
(f)式(VI)化合物酸化后得到式(VII)化合物1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸,
(g)式(VII)化合物与式(VIII)化合物S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备式(X)化合物,
步骤(a)中,所述酰化试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或几种,优选采用草酰氯。该反应的溶剂为二氯甲烷,反应催化剂为二甲基甲酰胺(DMF),反应温度为-5℃~50℃,优选在25℃左右反应。
步骤(b)中,通过醇镁法使丙二酸二乙酯与式(II)化合物与进行反应。在一个实施方案中,所述式(II)化合物与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1~1∶1.5,优选1∶1.5。
在一个实施方案中步骤(b)的操作为:先将镁条加入乙醇和四氯化碳混合溶剂中,升温至40~60℃后缓慢加入丙二酸二乙酯直至镁条完全溶解,缓慢降温至-10~0℃,向其中加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯并保持低温反应。
步骤(c)中,对甲苯磺酸与2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯的反应摩尔比为5∶1~1∶1,优选3∶1~1∶1,更优选2∶1。反应溶剂为水,反应温度为80~100℃。反应结束后经柱层析可得到纯度较高的中间体IV,在一个实施方案中采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)可得到纯度达98%以上的中间体IV。
步骤(d)中,式(IV)化合物与原甲酸三乙酯的反应溶剂为醋酸酐,反应在120~160℃下进行,优选回流反应;式(IV)化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比优选为1∶1.5~1∶1。式(IV)化合物与原甲酸三乙酯反应后,除去反应溶剂(如采用蒸馏的方式),再以叔丁醇为溶剂在0~50℃下与环丙胺反应,得到式(V)化合物乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯。反应后可通过使用柱层析法,选用合适的展开剂对步骤(d)中的乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯进行精制,可得到纯度较高的中间体。
步骤(e)中,所述醇钾优选为叔丁醇钾,所述反应溶剂为叔丁醇,反应温度为30~70℃。叔丁醇钾与式(V)化合物乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯摩尔比为1∶1~2∶1,优选2∶1。反应后过柱可得到纯度很高的白色或浅棕色固体(1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯)。
步骤(f)中,反应溶剂优选为醋酸,优选采用盐酸对式(VI)化合物进行酸化,所述盐酸的浓度为3~5mol/L,优选为3mol/L(即3N)。该反应温度为90~110℃。反应结束后,向反应液中加水使其析出,过滤,并通过异丙醇和乙醚顺次洗涤即可得到纯度较高的中间体1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸;
步骤(g)中,其反应溶剂选自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一种或几种,优选乙腈。式(VII)化合物与式(VIII)化合物的摩尔比为1∶1~1∶1.5,优选比例为1∶1~1∶1.2,更优选1∶11。该反应温度为30~70℃。
在一个实施方案中,本式(X)化合物的制备方法可按如下路线制备:
本发明以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,通过酰化、酯化、环合等反应,制备莫西沙星一种杂质(式X化合物),其具有合成路线短,操作简单,所得产品纯度较高,便于做对照品研究。
具体实施方式
应该理解,本领域技术人员基于此处公开的内容,可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的,而不应解释为本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
根据本发明的一个优选实施方案,制备盐酸莫西沙星一种已知杂质的方法包括下列步骤:
(a)以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料与草酰氯进行酰化反应,采用DMF作为催化剂并在25℃左右反应得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;
(b)通过醇镁法,使丙二酸二乙酯与步骤(a)中的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯反应生成2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯;
(c)以水做溶剂,使步骤(b)中的2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯与对甲苯磺酸回流,反应生成3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯,经柱层析得到产品(石油醚/乙酸乙酯=3/1),主产品纯度可达98%以上;
(d)以醋酸酐为溶剂使上述3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯与原甲酸三乙酯回流反应后,蒸出醋酸酐并且以叔丁醇为溶剂在0~50℃下与环丙胺反应生成乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯,得到的中间体直接用于下步反应;
(e)以叔丁醇为溶剂,优选2倍摩尔数的叔丁醇钾与上述中间体回流反应,柱层析纯化后可得到纯度较高的1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯;
(f)以醋酸作为溶剂,使用3N的盐酸与上述中间体1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯发生反应,反应体系中加水析出固体,依次用异丙醇、乙醚洗涤,可以得到纯度较高的1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸;
(g)以乙腈作为溶剂45℃下,上述中间体1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应,即可得到1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸,即最终产物莫西沙星的一种已知杂质。
实施例1:
步骤一、2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备
向250mL的三口瓶中加入2,3,4,5-四氟苯甲酸12.5g(0.064mol),用120mL二氯甲烷溶解并加入3滴DMF。温度将至0℃,缓慢滴加草酰氯12.25g(0.096mol),滴加完毕,升至室温,搅拌过夜。将溶剂减压蒸出,得到粘稠状物13.24g,收率为97%。
步骤二、2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯的合成
称取1.5g(0.0625mol)镁条切成碎片投入到100mL的反应瓶中,加入20mL的乙醇以及0.5mL的四氯化碳,温度升至50℃后缓慢向瓶中滴加10g(0.0625mol)丙二酸二乙酯,滴加完毕后温度升至60℃直至镁条完全溶解,缓慢降温至-5℃,向反应液中滴入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯13.24g(0.062mol),低温下继续搅拌直至变为淡黄色乳状物,静置过夜,后以冰的稀硫酸溶液洗涤,静置分液,并用甲苯溶液萃取水相两遍,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸出甲苯即可得到淡黄色的油状物20.6g,收率为98%。
步骤三、3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯的合成
以水做溶剂,将20.6g(0.0612mol)的2-(2,3,4,5-四氟苯基)马来酸二乙酯与20.78g(0.12mol)的对甲苯磺酸回流反应,TLC(展开剂:乙醚/石油醚=1∶1)监测,反应约18个小时反应完毕,用二氯甲烷萃取两遍合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥过滤,减压蒸干可得到暗灰色的固体,经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)可得到白色状固体13.4g,收率为83%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.19~1.30(m,4H),4.10~4.20(m,1H),8.15~8.21(m,1H),8.77(s,1H),14.34(s,1H)。MS(ESI):264[M+Na]+。
步骤四、乙基-3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯的制备
将上述13.4g(0.05mol)的3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯,11.28g(0.076mol)原甲酸三乙酯以及26.8mL醋酸酐在150℃下回流两个小时,降温至80℃,减压蒸出溶剂,并加入叔丁醇150mL,降温至10℃,向其中缓慢加入环丙胺2.89g(0.051mol),滴加完毕后,保持在10℃下搅拌半小时后升高温度至45℃,保温过夜。减压浓缩反应液,得黄色液体,产品直接用于下步反应。
步骤五、1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯的制备
将步骤四中得到的10.19g(0.03mol)中间体,溶解在25mL的叔丁醇中,加热至50℃,加入浓度为1.16mol/L的叔丁醇钾溶液51.72mL,50℃搅拌过夜,减压蒸干溶液得到棕色的固体粗品,经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/2),可得到白色固体5.17g,收率为54.0%。
步骤六、1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的制备
将上述的5.17g的固体溶解在7.75mL的醋酸中,升温至100℃,缓慢加入3N的盐酸溶液,保持此温度,反应两个小时,降温,有白色固体析出,过滤,并分别用冰水和乙醚洗涤产品。得到白色固体4.5g,收率为96%。
步骤七、1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的制备
将上述4.5g(0.015mol)的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸溶解在22.5mL的乙腈中,然后加入2.21g(0.017mol)的S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。在50℃下反应3小时,过滤,烘干可得到浅黄色的固体5.27g,收率85%,HPLC检测纯度为99.91%。
MS(ESI):390.20[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):1.03~1.19(m,4H),1.75~1.82(m,4H),2.72(s,1H),2.97(s,1H),3.30~3.35(m,1H),3.69(m,1H),3.81~3.92(m,4H),4.01(s,1H),7.22(d,J=13.1Hz,1H),8.47(s,1H);13C-NMR(100MHz,D2O)δ(ppm):11.1,11.2,19.5,22.6,36.8,44.7,45.7,49.6,54.1,58.3,108.7,109.0,110.3,118.7,131.2,134.4,155.5,155.6,172.2177.1。
Claims (7)
1.一种式(X)化合物的制备方法,包括如下步骤:
(a)式(I)化合物2,3,4,5-四氟苯甲酸在酰化试剂作用下反应制备式(II)化合物2,3,4,5-四氟苯甲酰氯,
(b)式(II)化合物与丙二酸二乙酯反应生成式(III)化合物2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙二酸二乙酯,本步骤中先将镁条加入乙醇和四氯化碳混合溶剂中,升温至40~60℃后缓慢加入丙二酸二乙酯至镁条完全溶解,缓慢降温至-10~0℃,向其中加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯并保持低温反应,
(c)式(III)化合物在对甲苯磺酸作用下转化为式(IV)化合物3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯,
(d)式(IV)化合物先后与原甲酸三乙酯和环丙胺反应,制备式(V)化合物3-(环丙基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙烯酸乙酯,
(e)式(V)化合物在醇钾作用下环合反应,得到式(VI)化合物1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯,
(f)式(VI)化合物水解后得到式(VII)化合物1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸,本步骤中反应溶剂为醋酸,采用盐酸对式(VI)化合物进行酸化,所述盐酸的浓度为3~5mol/L,反应温度为90~110℃,
(g)式(VII)化合物与式(VIII)化合物S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备式(X)化合物1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸,其中反应溶剂选自乙腈,反应温度为30~70℃,式(VII)化合物与式(VIII)化合物的摩尔比为1:1~1:1.5,
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(a)中,所述酰化试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或几种,该反应的溶剂为二氯甲烷,反应催化剂为二甲基甲酰胺,反应温度为-5℃~50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(b)中,所述式(II)化合物与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1~1:1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(c)中,对甲苯磺酸与2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰)丙二酸二乙酯的反应摩尔比为5:1~1:1,反应溶剂为水,反应温度为80~100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(d)中,式(IV)化合物与原甲酸三乙酯的反应溶剂为醋酸酐,反应在100~160℃下进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于步骤(d)中,式(IV)化合物与原甲酸三乙酯反应后,除去反应溶剂,再以叔丁醇为溶剂在0~50℃下与环丙胺反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(e)中,所述醇钾为叔丁醇钾,所述醇钾与式(V)化合物的摩尔比为1:1~2:1;所述反应溶剂为叔丁醇,反应温度为30~70℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110163437 CN102267994B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110163437 CN102267994B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102267994A CN102267994A (zh) | 2011-12-07 |
CN102267994B true CN102267994B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=45050471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110163437 Active CN102267994B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102267994B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104945399B (zh) * | 2014-03-26 | 2017-01-04 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种莫西沙星杂质c的制备方法 |
CN104211600A (zh) * | 2014-09-21 | 2014-12-17 | 浙江汇能动物药品有限公司 | 液态二硝托胺中间体3,5-二硝基-邻-甲基苯甲酰氯的制备方法 |
CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
CN110183445B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-08-24 | 昆明学院 | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 |
CN113896655A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-01-07 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1109877A (zh) * | 1993-12-10 | 1995-10-11 | 拜尔公司 | 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法 |
-
2011
- 2011-06-17 CN CN 201110163437 patent/CN102267994B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1109877A (zh) * | 1993-12-10 | 1995-10-11 | 拜尔公司 | 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
John M. Domagala et al..1-Substituted 7-[3-[(Ethylamino)methyl]- 1-pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acids. New Quantitative Structure-Activity Relationships at N1 for the Quinolone Antibacterials.《Journal of Medicinal Chemistry》.1988,第31卷(第8期),第991-1001页. * |
李家明等.左旋氧氟沙星不对称合成工艺的研究.《中国药物化学杂志》.2000,第10卷(第4期),第276-278页. * |
程青芳等.莫西沙星的合成.《中国医药工业杂志》.2010,第41卷(第8期),第561-563页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102267994A (zh) | 2011-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102267994B (zh) | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 | |
CN102627573B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
CN101967145A (zh) | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 | |
CN101941969B (zh) | 盐酸莫西沙星的制备方法 | |
CN102659726B (zh) | 一种决奈达隆的合成方法 | |
CN101717359A (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
CN113929579A (zh) | 一种克林沙星关键中间体的制备方法 | |
CN102249921A (zh) | 2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制备方法和用途 | |
CN102617543A (zh) | 一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法 | |
CN101948479B (zh) | 普拉格雷中间体及其制备方法 | |
CN103012350B (zh) | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 | |
CN105622444B (zh) | 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法 | |
WO2022156025A1 (zh) | 4-(2,2,2-三氯乙基)-β-内酰胺衍生物的合成方法 | |
CN102030707A (zh) | 布南色林中间体的制备方法 | |
CN105294678A (zh) | 一种9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法 | |
CN104177301B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN103664940A (zh) | 一种莫西沙星杂质的制备方法 | |
CN102372687A (zh) | 一种螺螨酯的生产方法 | |
CN110183371B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的制备工艺 | |
CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
CN102336763B (zh) | 一种吡喃香豆素衍生物的合成方法 | |
CN106187864A (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
CN103755617A (zh) | 一种制备依折麦布关键杂质的方法 | |
JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
WO1998001429A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |