CN1109877A - 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的
3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,所述化合物具有较强
的抗微生物作用,包括如氧氟沙星,环丙沙星或恩氟
沙星等活性化合物。
Description
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,此类化合物为本已公知的化合物,它们具有较强的抗微生物作用,包括如氧氟沙星,环丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
本发明方法制备的化合物在7-位被其中含有至少一个氮原子,但也可以另外含有氧原子、硫原子或另外的氮原子作为杂原子的杂环取代,其中此杂环还可被取代。可提及的单环取代基的实例有哌嗪基,N-乙基哌嗪基,吡咯烷基,3-氨基吡咯烷基,吗啉基或硫代吗啉基。
具体地讲,本发明涉及7-位被双环杂环取代的3-喹诺酮羧酸衍生物,也就是说,涉及一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,
其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,
Y表示CH2或O,
R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基(oxoalkyl)、
CH2-CO-C6H5、
CH2CH2CO2R6、
R6O2C-CH=C-CO2R6、
-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,
其中
R6表示氢或C1-C3-烷基。
此类喹诺酮羧酸衍生物是有价值的药物活性化合物,它们适用于制备抗微生物制剂。
迄今为止,已经发现了各种制备喹诺酮羧酸衍生物的方法。
EP-A-0 167 763中,在碱例如碱金属氟化物或碱金属碳酸盐存在下,于溶剂例如DMF,HMPT或NMP中,60℃-300℃温度下将式(Ⅱ)化合物(Z1,Z2和Z3各自独立地为氯或氟)环合,
随后将酯(Ⅲ)水解成酸(Ⅳ),后者再与任意的环状胺(Ⅴ)反应,优选是在溶剂中进行反应,生成取代的衍生物(Ⅵ)。
但是,由(Ⅱ)至(Ⅵ)的总产率只为56%,并不能令人满意。而且,当用碱水解酯(Ⅲ)时,特别是当Z2表示氟时,会产生低聚物和聚合物形式的其中Z2被羟基或烷氧基替代的副产物。如果水解是在酸性条件下进行,则会释放出氟化氢,导致设备腐蚀并导致配位金属氟化物污染产物。特别是,当(Ⅱ)环合成(Ⅲ)以后,其中释放出HF并且其与碱结合,此时,在事先未分离出酯(Ⅲ)的情况下,此反应混合物被用于酸性水解,其间在先与碱结合的氟化氢必然会再一次释放出来。
EP-A-0 275 971中,可以通过下述方法获得式(Ⅺ)化合物:在闭环之前先引入胺(Ⅴ′):
然后合成相应于上述化合物(Ⅱ)的环丙基氨基丙烯酸酯前体(Ⅸ):
在强碱如NaH存在下,将(Ⅸ)环合,得到酯(Ⅹ):
最后,通过水解(Ⅹ)得到目的化合物(Ⅺ):
但是,由(Ⅶ)至(Ⅺ)的总产率只有15%,因此此方法根本不具有商业价值。
EP-A-0 350 733中公开了一种多步法,其中通过将羧酸(Ⅻ,R3=H)与胺(其中某些为双环胺)反应得到具有抗细菌作用的喹诺酮羧酸衍化合物。
但是,由氨基丙烯酸酯前体开始得到的产率约为60%,也是不能令人满意的。并且,也存在不希望的7-位卤素被羟基或烷氧基替代的问题,特别是在碱水解酯(Ⅻ,,R3=烷基)的情况下。
A,X1,R1参见(Ⅰ)
X3=卤素,优选氟
这些缺点-多步合成,产率低,腐蚀的离解产物的生成以及对最终产物的污染作用-使得大规模生产此类活性化合物变得更加困难。
为了避免多步合成方法,才考虑发展所述的一锅法。在此方法中,合成反应是在同一个反应容器中进行,其间不需要分离中间体,只需依次加入反应物。EP-A-0 300 311在合成(Ⅵ)喹诺酮羧酸衍生物的(Ⅳ)前体中也公开了此方法。
但是,如其说明书所述,此方法在喹诺酮羧酸(类似于Ⅳ)步骤结束,为了在7-位引入胺,其随后还要与胺反应。因此,无法避免上述缺点。
现已发现了一种一锅法制备7-杂环基-取代的喹诺酮羧酸衍生物的有益方法,该方法的优点在于,其不仅可以完全避免上述不希望的7-羟基副产物的生成以及由于氟化氢的释放对设备的腐蚀作用等缺点,另外,还可以以高纯度,以步骤(ⅩⅢ)或步骤(ⅩⅩⅥ)为基准,通常高于90%的产率制得所需的活性化合物(Ⅰ)。
根据本发明,将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中
Hal、X2和X3表示氟或氯,以及A和X1如式(Ⅰ)定义,或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH=CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应,随后通过加入胺R1-NH2,在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应,生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ);或者将此酰卤(ⅩⅩⅥ)直接与式R1NH-CH=CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应,其中无需进行上述的胺交换反应,直接得到化合物(ⅩⅢ)。
在有辅助性碱的相同溶剂中,将其中A、X1和R1如式(Ⅰ)定义,X2和X3表示卤素,以及R表示适于形成酯的常规有机基团(优选甲基、乙基或丙基)的式(ⅩⅢ)氨基丙烯酸酯加热,从而环合成酯(ⅩⅣ)。
然后,向此混合物中加入杂环如胺(ⅩⅦ),在形成了7-取代产物(ⅩⅥ)以后,通过加入强碱水解3-酯功能基。最后,加入酸中和此反应混合物并分离沉淀的产物(Ⅰ)。下面以实例的形式用反应流程式说明此一锅法的反应次序:
式(Ⅰ)以及式(ⅩⅢ),(ⅩⅣ),(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)中的符号通常表示下列含义:
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
R表示适于形成酯的常规有机基团,优选乙基、甲基或丙基,
R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH=C-CO2R6、-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,
其中
R6表示氢或C1-C3-烷基,
Y表示CH2或O,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,以及
X2和X3表示卤素。
本发明中,优选使用前体(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)进行化合物(Ⅰ)的合成反应,其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
R表示C1-C4-烷基、C6H5或Si(CH3)3,
R1表示C2H5、可任意被氟一至三次取代的环丙基或2,4-二氟苯基,
R2表示氢、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH=C-CO2R6、-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,其中R6表示C1-C3-烷基,
Y表示CH2或O,
X1表示H或卤素,以及
X2和X3表示氯或氟。
上式化合物中特别优选的是其中
A表示CCl或CF,
R表示CH3或C2H5,
R1表示环丙基,
R2表示氢,
Y表示CH2,
X1表示H,
X2表示氟或氯,和
X3表示氟。
根据本发明,通过下述方法而无需分离其中间体,也可以制备通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物:
其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,
R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,以及
R7表示氢、均可任意取代的烷基或苯基,或者适于保护氮原子的常规基团,优选乙基,
于溶剂中,将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中
Hal、X2和X3表示氟或氯,以及A和X1如上定义,与下式二甲氨基丙烯酸酯反应,
随后通过加入R1-NH2,在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应,生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ),
其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义,X2和X3表示卤素以及R表示适于形成酯的常规有机基团,优选甲基、乙基或丙基,然后于含有辅助性碱的溶剂中加热,从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物,
其中A、R、R1、X1和X3如上定义,
通过将其与通式(ⅩⅤ)的化合物反应转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯,
其中
R7如上定义,
其中A、R、R1、R7和X1如上定义,
借助于酯功能基的碱性水解反应,由式(ⅩⅩⅦ)的酯制得式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物,并通过中和反应混合物使之析出。
特别优选按本发明方法制备的化合物(Ⅰ)还包括光学活性化合物,它们可通过使化合物(ⅩⅢ)与对映体纯的胺(ⅩⅦa-d)反应而制得,在DE-A-4208789和DE-A-4208792中公开了这种制备过程。
可特别优选按本发明制备的化合物的实例有
8-氯-1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)和
1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)。
理论上讲,所有常规惰性有机溶剂均可用于本发明的一锅法。可以提及的实例有二甲基亚乙基脲(DMEU)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基己内酰胺、叔丁醇、四甲基脲、四氢噻吩砜和二甲氧基乙烷。优选使用与水混溶性溶剂,例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷,特别优选的是NMP。
环合反应可以在尽可能低的温度下进行。通常60℃-100℃就足够了。在事先使用经选定的前体(ⅩⅢ)于经选定的介质、溶剂/辅助性碱中进行的探索性初步试验帮助下,能够象确定最适宜的溶剂量一样很容易地确定反应温度。
有机合成中常规酸结合剂均可以用作本环合反应中的辅助性碱。在此反应中,可以提及的酸结合剂的实例是例如叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾和氟化钠。优选可使用最多过量10mol%的碱,如果适宜也可以过量更多。
优选使用碳酸钠或碳酸钾。
环合反应完成后,例如,可在相同的温度下量入胺(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ),或者,如果适宜,也可在升高的温度下量入。最适宜的反应温度取决于反应物,但在预试验中也不难确定。通常,温度选用60℃-100℃。
当(ⅩⅣ)中7-位取代反应一结束,则加入水稀释并冷却反应混合物。通常使用的水的量约与反应混合物的体积相当。然后,加入等摩尔量或最多过量约10mol%的碱金属氢氧化物溶液,优选氢氧化钠溶液,以水解酯功能基。水解反应优选是在约60℃下进行。
然后,反应混合物进一步用水稀释,加入的水的量一般约为混合物的两倍体积。用无机酸(优选盐酸)或乙酸调节混合物的pH至约7.8,然后如果适宜,进一步冷却至0-5℃。
随后,通过例如吸滤法分离出在此步沉淀出的目的产物,如(Ⅰ)或(Ⅰb)。
一般,以起始化合物(ⅩⅢ)为基准,所得产物例如(Ⅰ)或(Ⅰb)的纯度>95%,产率>85%,但产率通常是>90%。
下列补充实例将说明本发明:
1)8-氯-1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)的合成:
a)经甲酯(R=CH3)
于60℃,30mlNMP中将10.2gK2CO3和17.7g(0.053mol)ⅩⅨ(甲酯)加热50分钟。加入7.5g(0.059mol)S,S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)并将混合物于90℃搅拌90分钟。
于60℃用33g 8.5%的氢氧化钠溶液将所得酯(ⅩⅫ)水解50分钟。混合物用120ml水稀释,然后用6N盐酸调节至pH7.8。
当混合物冷至5℃时,于布氏漏斗上分离沉淀产物(ⅩⅩⅩ),然后每次用100ml水洗涤3次并于80℃真空干燥过夜。
b)经乙酯(R=C2H5)
于80℃,60ml二甘醇二甲醚中将20.4gK2CO3和36.8g(0.106mol)的(ⅩⅨ)加热2.5小时。
加入15g(0.118mol)S,S吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)以后,将混合物于90-100℃下搅拌4小时。
加入60ml水和22g45%氢氧化钠溶液后,将所得酯(ⅩⅫ)于80℃水解2.5小时,混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调至pH7.8。
当混合物冷至5℃后,经吸滤分离出产物(ⅩⅩⅩ),用水洗涤并于70℃下真空干燥。
产率:43g
96.5%理论值(纯度为96.5%重量比)
2)1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)的合成。
于60℃,60mlNMP中将20.4gK2CO3和35.2g(0.106mol)的(ⅩⅩⅢ)加热1小时。(40分钟后,经HPLC测得(ⅩⅩⅣ)为97.6%)
加入15.5g(0.12mol)S,S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)。于80℃2小时后,仍有0.2%(ⅩⅩⅣ)存在(HPLC)。
加入60ml水和12g氢氧化钠后,于60℃4小时内将所得的酯(ⅩⅩⅤ)水解成(ⅩⅧ)。
混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调节至pH7.8。
经吸滤分离出产物,用水洗涤并于70℃真空干燥。
产率:38.1g
91.4%理论值(纯度为98.9%重量比)
3)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa,b)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中,然后于50℃,30分钟内滴加入48.6g(0.25mol)2,4,5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)。随后,将混合物于50-55℃搅拌1小时,然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后,用100ml水萃取出盐,有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩,得到80.3g(ⅩⅩⅩⅡ)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅩⅡ)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至80-90℃。1小时后,分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb),混合物于80-90℃搅拌1小时并用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后,反应温度于70℃保持1小时,然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后,2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ),每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率:ⅩⅩⅩⅣa 71.4g(纯度为98.0%重量比,HPLC)
84.5%理论值
4)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣb)的合成
将82.4g(ⅩⅩⅩⅤ)溶于250mlDMEU并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至100-120℃。
2小时后,分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)。将混合物于80-90℃搅拌1小时,然后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后,将温度于70℃保持1小时,混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后,2小时后经吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)并每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率:(ⅩⅩⅩⅣa)73.0g(纯度为98.5%重量比)
86.8%理论值
5)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(Ⅺ)的合成
将20.6g(ⅩⅨ,R=C2H5)溶于65mlDMEU并与12.2gK2CO3一起加热至100-120℃维持2小时。
加入8.5g3-乙酰氨基吡咯烷(Ⅴ′),随后将反应混合物于80℃-90℃下搅拌1小时。然后用40ml水稀释并加入10gNaOH。于90-100℃4小时后,混合物再用125ml水稀释,过滤并用半浓盐酸中和。
滤出固体,用水和异丙醇洗涤,并真空干燥过夜。
实施例
1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中,然后于50℃,30分钟内滴加入24.3g(0.125mol)2,4,5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)和26.3g(0.125mol)2-氯-4,5-二氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅩⅥb)的混合物。随后,将混合物于50-55℃搅拌1小时,然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后,用100ml水萃取出盐,有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩,得到81.5g(ⅩⅩⅫa/b)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅫa/b)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至90℃-120℃。2小时后,加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa),混合物于80-90℃搅拌1小时后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后,反应温度于70℃保持1小时,然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后,2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ),每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
Claims (9)
1、一锅法制备下列通式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,
其中
R′和R″与它们键合的氮原子一起形成一个单环或双环杂环,如果适宜,在其整个环的部分还可含有氮、氧或硫杂原子,并且,如果适宜,此杂环可被取代,和
其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
X1表示H、卤素、NH3或CH3,
R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,
其特征在于,在不分离中间体的情况下,将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中
Hal、X2和X3表示氟或氯,以及A和X1如上定义,
或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH=CH--COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应,随后通过加入胺R1-NH2,在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应,生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ);或者将此酰卤直接与式R1NH-CH=CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应,其中无需上述胺交换反应,直接得到化合物
其中A、X1和R1如式(Ⅰa)定义,X2和X3表示卤素,以及R表示适于形成酯的常规有机基团,优选甲基、乙基或丙基,将此化合物(ⅩⅢ)于含有辅助性碱的溶剂中加热,从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物,
其中A、R、R1和X3如上定义,无需分离中间体,通过将其与式(Ⅴ)杂环化合物反应,
其中
R′和R″如上定义,将其转变成通式(ⅩⅩⅧ)的酯,
其中A、R、R1、R′、R″和X1如上定义,
通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物,由式(ⅩⅩⅧ)的酯得到式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
2、根据权利要求1的一锅法制备下列通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,
其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,
R1表示C1-C3-烷基,FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,以及
R7表示氢,均可任意取代的烷基或苯基,或者适于保护氮原子的常规基团,优选乙基,
其特征在于,在不分离中间体的情况下,将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中
Hal、X2和X3表示氟或氯,以及A和X1如权利要求1定义,与下式二甲氨基丙烯酸酯反应,
随后通过加入R1-NH2,在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应,生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ),
其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义,X2和X3表示卤素,以及R表示适于形成酯的常规有机基团,优选甲基、乙基或丙基,然后于含有辅助性碱的溶剂中加热,从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物,
其中A、R、R1、X1和X3如上定义,
通过将其与通式(ⅩⅤ)化合物反应
其中
R7如上定义,将其转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯
其中A,R,R1,R7和X1如上定义,
通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物产生沉淀,由式(ⅩⅩⅦ)的酯得到式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
3、一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法,
其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,
Y表示CH2或O,
R1表示C1-C3-烷基,FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH=C-CO2R6、-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,
其中
R6表示氢或C1-C3-烷基,
其特征在于,在不分离中间体的情况下,将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中
Hal、X2和X3表示氟或氯,以及A和X1如式(Ⅰ)定义,于溶剂中与式(CH3)2N-CH=CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应,随后通过加入胺R1-NH2,在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应,生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ),
其中A、X1和R1如上述式(Ⅰ)定义,X2和X3表示卤素,以及R表示适于形成酯的常规有机基团,优选甲基、乙基或丙基,将其于含有辅助性碱的溶剂中加热,从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物,
其中A、R、R1、X1和X3如上定义,
通过将其与通式(ⅩⅦ)化合物反应
其中
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH=C-CO2R6、-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,
Y表示CH2或O,
将其转变成通式(ⅩⅥ)的酯
其中A、R、R1、R2、Y和X1如上定义,
通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物,由式(ⅩⅥ)的酯得到式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
4、根据权利要求3的方法,其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯,其中
A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3,
R表示适于形成酯的常规有机基团,
R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基,或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基,
X1表示H、卤素、NH2或CH3,以及
X2和X3表示卤素,
并使用式(ⅩⅦ)的化合物,其中
R2表示H、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH=C-CO2R6、
-CH=CH-CO2R6或CH2CH2-CN,
其中
R6表示C1-C3-烷基,以及
Y表示CH2或O。
5、根据权利要求2的方法,其特征在于使用式(ⅩⅩⅥ)的酰卤,其中
A表示CH,
X1表示H,
X2表示氟或氯,以及
X3表示氟,
并使用式(ⅩⅤ)的化合物,其中
R7表示氢或乙基。
6、根据权利要求4的方法,其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯,其中
A表示CCl或CF,
R表示CH3或C2H5,
R1表示环丙基,
X1表示H,
X2表示氟或氯,以及
X3表示氟,
并使用式(ⅩⅦ)的化合物,其中
R2表示氢,和
Y表示CH2。
7、根据权利要求1,3,4和6中任一权利要求所述的方法,其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为对映体纯的物质。
8、根据权利要求6的方法,其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为选自式(ⅩⅩⅨa)-(ⅩⅩⅨd)化合物的对映体纯的化合物
9、根据权利要求1-8的方法,其特征在于式(ⅩⅢ)化合物环合反应中使用碳酸钾作为辅助性碱。
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