PL180022B1 - n a d rod ze ko le jnych reakc j i p r z ep row ad zan ych w jednym reak to r ze , pochodny ch kw asu 3 -ch ino lonoka rbok sy lowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
n a d rod ze ko le jnych reakc j i p r z ep row ad zan ych w jednym reak to r ze , pochodny ch kw asu 3 -ch ino lonoka rbok sy lowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180022B1 PL180022B1 PL94306198A PL30619894A PL180022B1 PL 180022 B1 PL180022 B1 PL 180022B1 PL 94306198 A PL94306198 A PL 94306198A PL 30619894 A PL30619894 A PL 30619894A PL 180022 B1 PL180022 B1 PL 180022B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- solution
- ester
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 3-quinolone oxide Chemical compound 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(F)=C1F XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZPCXRNQMHJED-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C(Cl)=C1F COZPCXRNQMHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1CC1 BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHRCZRJCHRIOD-ZUZCIYMTSA-N 2-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C2C(C(=C(N(C=12)C1CC1)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1)C(=O)O)=O)F ACHRCZRJCHRIOD-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDMMCZBIKXEJP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(Cl)=C1F IEDMMCZBIKXEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1N1CCNCC1 NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Abstract
3 - ch ino lonok a rbok sy low e go o o gó lnym w zo r z e 1 a , w k tó - rym R ' i R " l a c zn i e z e zw i a z anym z n im i a tom em a zo tu two r z a u g rupow an i e o w zo r z e 28 , w k tó rym R 7 o zn a c z a a tom wodo ru lub ew en tu a ln i e pod s t aw ion a g rup e a lk i lowa lub f eny low a a lbo o w zo r z e 28 a , w k tó rym Y o zn a c z a u g ru - pow an i e CH 2 lu b a tom t l enu , R 2 o zn a c z a a tom w od o ru , g rup e 5 -m e ty lo - 2 - ok so - 1 ,3 -d i ok so l en - 4 -y l om e ty low a , C2C5 - ok s o a - lk i l ow a , CH 2 -CO -C 6H 5 , CH 2CH 2CO 2R6 , R6O 2C -CH=C -CO 2 R 6 , -CH=CH -CO 2R 6 lu b CH 2CH 2-CN , p r zy c zym R 6 o zn a c z a a tom w od o ru lub g rup e C1 -C 3- a lk i low a o r a z w k tó rym to w zo r z e : A o zn a c z a u g rupow an i a CH , CF , CC l , C -OCH3, C -CH 3, X1 o zn a c z a a t om w od o ru , ch l o r ow c a , g rup e NH 2 lu b CH 3 , R1 o zn a c z a g rup e C1 -C 3- a lk i l owa lub FCH 2CH2 - lu b cyk lop ropy low a lub f eny low a ew en tu a ln i e j edno - , dwu - lu b t r zyk r o tn i e pod s t aw ion a ch lo row c em , zn am i enny tym , z e b e z wy od r ebn i an i a p r oduk tów po s r edn i ch po k a zdym e t ap i e A ) w ro zpu s z c z a ln iku wyb r anym z g rupy ob e jmu j a c e j N -m e ty lop i ro l idon , e t e r d im e ty lowy g l iko lu d i e ty l en ow e g o , d im e ty lo e ty l en om o c zn ik , t e t r am e ty lom o c zn ik i su l fo l an , h a l o - g en ek kw a sowy o w zo r z e 26 , w k tó rym H a l , X 2 i X 3 o zn a - cza j a a tomy f lu o ru lub ch lo ru o r a z A i X1 ma j a zn a c z en i e wy z e j pod an e podd a j e s i e r e ak c j i a lbo z e s t r em kw a su d im e ty lo am ino ak iy low e go o w zo - r z e (CH 3) 2N -CH=CH -COOR ,. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W zó r 1 a PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 7-heterocyklilo-podstawionych pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze. Tego typu związki są znane i mają silne działanie bakteriobójcze.
180 022
Do takich związków zalicza się substancje czynne, jak np. ofloksacyna, cyprofloksacyna lub enrofloksacyna.
Takie pochodne kwasu chinolonokarboksylowego stanowią cenne farmaceutycznie substancje czynne, nadające się do wytwarzania środków bakteriobójczych.
Dotychczas znane są różne sposoby wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego. Według europejskiego opisu patentowego nr EP-A-0 167 763 związki o wzorze 2, w którym Z1, Z2 i Z3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub chloru, poddaje się zgodnie ze schematem 1 cyklizacji w temperaturze 60-300°C w obecności zasady, takiej jak fluorek lub węglan metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF), heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT) lub N-metylopirolidon (NMP). Na następnym etapie ester o wzorze 3 hydrolizuje się do kwasu o wzorze 4. Ten ostatni poddaje się następnie reakcji według schematu 2, ewentualnie za pomocą cyklicznej aminy o wzorze 5, korzystnie w rozpuszczalniku, otrzymując podstawioną pochodną o wzorze 6. Sumaryczna wydajność przemiany związku o wzorze 2 w związek o wzorze 6 wynosi 56%, jest więc niezadowalająca. Ponadto, w trakcie zmydlania estru o wzorze 3 w środowisku zasadowym mogą powstać produkty uboczne, w których podstawnik Z2 zostaje zastąpiony przez grupę hydroksylową lub alkoksylową bądź też mogą utworzyć się oligomery albo polimery, zwłaszcza w przypadku, gdy Z2 oznacza atom fluoru. Jeżeli zmydlanie prowadzi się w warunkach kwasowych, wówczas uwalnia się fluorowodór, co powoduje korozję instalacji produkcyjnej i prowadzi do zanieczyszczenia produktu kompleksowymi fluorkami metali. Ma to miejsce, zwłaszcza wtedy, gdy po przeprowadzeniu cyklizacji związku o wzorze 2 do związku o wzorze 3, podczas której powstaje HF i zostaje on związany przez zasadę, utworzoną mieszaninę reakcyjną bez uprzedniego wyodrębnienia estru o wzorze 3, poddaje się hydrolizie w środowisku kwasowym, w toku tej ostatniej reakcji nieuchronnie następuję ponowne uwolnienie fluorowodoru, uprzednio związanego przez zasadę.
Według europejskiego opisu patentowego nr EP-A-0 275 971 związek o wzorze 11 można otrzymać w taki sposób, że zgodnie ze schematem 3 przed zamknięciem pierścienia wprowadza się aminę o wzorze 5'. Następnie zgodnie ze schematem 4 otrzymuje się prekursor typu cyklopropyloaminoakrylanu o wzorze 9, stanowiący odpowiednik przedstawionego wyżej związku o wzorze 2. Przebiegające zgodnie ze schematem 5 cyklizacja związku o wzorze 9, prowadzona w obecności silnej zasady, takiej jak np. NaH, prowadzi do estru o wzorze 10. W wyniku hydrolizy tego ostatniego zgodnie ze schematem 6, otrzymuje się wreszcie docelowy związek o wzorze 11. Sumaryczna wydajność przemiany związku o wzorze 7 w związek o wzorze 11 wynosi zaledwie 15%, tak więc sposób ten jest bardzo niekorzystny z ekonomicznego punktu widzenia.
Również w europejskim opisie patentowym nr EP-A-0 350 733 przedstawiono wieloetapowy sposób wytwarzania kwasu chinolonokarboksylowego o działaniu bakteriobójczym, polegający na reakcji kwasu karboksylowego o wzorze 12, w którym R3 oznacza atom wodoru z po części bicykliczną aminą. Wydajność wynosząca około 60% w przeliczeniu na prekursor typu aminoakrylanu jest jednak również niezadawalająca. Ponadto występuje tu również zagadnienie niepożądanego podstawienia atomu chlorowca w położeniu 7 przez grupę hydroksylową lub alkoksylową zwłaszcza w przypadku hydrolizy w warunkach zasadowych estru o wzorze 12, w którym R3 oznacza grupę alkilową. Znaczenie A, X1 i R1 we wzorze 12 jest takie samo, jak we wzorze 1; X3 oznacza atom chlorowcą korzystnie fluoru.
Powyższe wady - wieloetapowa synteza, mała wydajność, powstawanie korozyjnych produktów odszczepienia, zanieczyszczenie produktu końcowego - utrudniają wytwarzanie omawianych substancji czynnych w skali wielkoprzemysłowej.
W celu wyeliminowania wieloetapowego sposobu syntezy można rozważyć użycie sposobu polegającego na przeprowadzeniu kolejnych reakcji w jednym reaktorze. Zgodnie z tym sposobem syntezę prowadzi się bez wyodrębniania produktów pośrednich, w jednym reaktorze, wprowadzając do niego kolejne reagenty. Taki sposób prowadzenia syntezy prekursorów typu związków o wzorze 4 pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 6 jest znany
180 022 z europejskiego opisu patentowego nr EP-A-0 300 311. Opisany tam sposób kończy się jednak na etapie otrzymywania kwasu chinolokarboksylowego (analogu związku o wzorze 4), który następnie trzeba poddać reakcji z aminą wprowadzaną w położenie 7. Opisanych powyżej wad nie można zatem wyeliminować.
Obecnie opracowano korzystny sposób wytwarzania 7-heterocyklilo-podstawionych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze, który to sposób nie tylko eliminuje wspomniane wyżej niedogodności związane z powstawaniem niepożądanych produktów ubocznych podstawionych w położeniu 7 grupą hydroksylową i z korozją aparatury wywołaną przez uwalniający się fluorowodór lecz i pozwala na uzyskanie pożądanej substancji czynnej o wzorze 1 o wysokim stopniu czystości z wydajnością przekraczającą na ogół 90% w przeliczeniu na związek o wzorze 13 lub o wzorze 26.
W pierwszym wariancie sposobu według wynalazku wytwarza się na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze pochodne kwasu 3-chinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze la, w którym
R' i R” łącznie ze związanym z nimi atomem azotu tworzą ugrupowanie o wzorze 28, w którym R7 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub fenylową albo o wzorze 28a, w którym Y oznacza ugrupowanie CH2 lub atom tlenu, R2 oznacza atom wodoru, grupę 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylometylową, C2-C5-oksoalkilową, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R6, R6O2C-CH=C-CO2R6, -CH=CH-CO2R6 lub CH2CH2-CN, przy czym R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową oraz w którym to wzorze
A oznacza ugrupowania CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3,
X1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę NH2 lub CH3,
R1 oznacza grupę CrC3-alkilową lub FCH2CH2- lub cyklopropylową lub fenylową ewentualnie jedno-, dwu- lub trzykrotnie podstawioną chlorowcem.
Sposób ten polega na tym, że bez wyodrębniania produktów pośrednich po każdym etapie
A) w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik, tetrametylomocznik i sulfolan, halogenek kwasowy o wzorze 26, w którym Hal, X2 i X3 oznaczają atomy fluoru lub chloru oraz A i X1 mają znaczenie wyżej podane poddaje się reakcji albo z estrem kwasu dimetyloaminoakrylowego o wzorze (CH3)2N-CH=CH-COOR, w którym R oznacza grupę metylową, etylową lub propylową i następnie dodaje się aminę o wzorze
R^NHi w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13, albo z estrem aminoakrylowym o wzorze
R1NH-CH=CH-COOR z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13, w którym A, X1 i R1 mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru la, X2 i X3 oznaczają atomy chlorowca oraz R ma wyżej podane znaczenie, po czym
B) ogrzewa się roztwór związku o wzorze 13 z pomocniczą zasadą, co powoduje cyklizację z wytworzeniem roztworu związku o ogólnym wzorze 14, w którym A, R, R1 i X3 mają znaczenie wyżej podane,
C) poddaje się reakcji roztwór związku o wzorze 14 z heterocyklicznym związkiem o wzorze 15, w którym R7 ma znaczenie wyżej podane, z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 27, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane albo z heterocyklicznym związkiem o wzorze 17, w którym Y i R2 mają znaczenie wyżej podane, z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 16, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane.
180 022
D) hydrolizuje się ester o wzorze 27 lub o wzorze 16 za pomocą alkaliów, przy czym podstawnik R zostaje zastąpiony atomem wodoru oraz
E) odzyskuje się wytrącony związek o wzorze la, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie, w sposobie tym stosuje się związek o wzorze 17, w którym Y ma znaczenie jak podano wyżej oraz R2 oznacza atom wodoru, grupę CH2-O-CH3, CH2-O-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2-CO2-R6, -CH=CH-CO2R6 lub CH2CH2CN, przy czym R6 oznacza grupę CrC3-alkilową.
Ponadto korzystnie jako halogenek kwasowy o wzorze 26 wprowadza się taki, w którym
A oznacza ugrupowanie CH, X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza atom fluoru lub chloru oraz X3 oznacza atom fluoru, a jako związek o wzorze 15 wprowadza się taki, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupę etylową.
Również korzystnie reakcji poddaje się ester akrylowy o wzorze 13, w którym A oznacza ugrupowanie CCI lub CF, R oznacza grupę metylową lub etylową R1 oznacza grupę cyklopropylową X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza atom fluoru lub chloru oraz X3 oznacza atom fluoru, a jako związek o wzorze 17 wprowadza się taki, w którym R2 oznacza atom wodoru oraz Y oznacza ugrupowanie CH2.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze 17 stanowiący substancję enancjomerycznie czystą albo związek o wzorze 17 stanowiący związek enancjomerycznie czysty z grupy związków o wzorach 29a, 29b, 29c lub 29d.
W etapie B), to jest w reakcji cyklizacji związku o wzorze 13 jako zasadę pomocniczą korzystnie wprowadza się węglan potasu.
W etapie A) korzystnie stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik i tetrametylomocznik, a zwłaszcza N-metylopirolidon.
W powyższym pierwszym wariancie sposobu według wynalazku opisano wytwarzanie dwóch postaci związku o ogólnym wzorze la, mianowicie związku o ogólnym wzorze 1 i ogólnym wzorze Ib, w których to wzorach wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
Do szczególnie korzystnych, wytwarzanych zgodnie ze sposobem według wynalazku związków o wzorze 1 zalicza się również pochodne optycznie czynne, otrzymywane w wyniku reakcji związku o wzorze 13 z enancjomerycznie czystymi aminami o wzorach 17a, 17b, 17c lub 17d, przedstawione w niemieckich opisach patentowych nr DE-A-4 208 789 i DE-A-4 208 792.
Szczególnie korzystnymi indywidualnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku sąnp.: kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-7([S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 30 i kwas l-cyklopropylo-7([S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 18.
W drugim wariancie sposobu według wynalazku wytwarza się na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze 11.
Sposób ten polega na tym, że bez wyodrębniania produktów pośrednich po każdym etapie, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik, tetrametylomocznik i sulfolan, halogenek kwasowy o wzorze 26c, w którym symbole Hal niezależnie oznaczają atomy fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z estrem kwasu dimetyloaminoakrylowego o wzorze (CH3)2N-CH=CH-COOR, w którym R oznacza grupę metylową etylową lub propylową i następnie dodaje się cyklopropyloaminę, z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13a, w którym Hal i R mają znaczenie wyżej podane, po czym ogrzewa się roztwór związku o wzorze 13a z pomocniczą zasadą co powoduje cyklizację z wytworzeniem roztworu związku o ogólnym wzorze 14a, w którym Hal i R mają znaczenie wyżej podane, który poddaje się reakcji ze
180 022 związkiem o wzorze 5’ albo o wzorze 5', z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 10 albo o wzorze 10\ który hydrolizuje się za pomocą alkaliów z wytworzeniem związku o wzorze 11, który wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej przez zobojętnianie.
Analogicznie jak w pierwszym wariancie sposobu w reakcji cyklizacji związku o wzorze 13a jako zasadę pomocniczą korzystnie wprowadza się węglan potasu, zaś w pierwszym etapie procesu korzystnie stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylpwy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik i tetrametylomocznik, a zwłaszcza N-metylopirolidon.
W powyższym drugim wariancie sposobu wytwarza się trzecią postać wzoru o ogólnym wzorze la, a mianowicie związek o wzorze 11.
Reakcję cyklizacji prowadzi się w możliwie najniższej temperaturze. Na ogół wystarczająca jest temperatura w zakresie od 60°C do 100°C, co łatwo jest ustalić optymalną ilość rozpuszczalnika.
Jako zasady pomocnicze można w reakcji cyklizacji stosować typowe związki wiążące kwas, używane w syntezie organicznej. Przykładowo można na tym etapie procesu wymienić tert.-butanolan potasu, butylolit, fenylolit, metanolan sodu, wodorek sodu, węglan sodu, węglan potasu, fluorek potasu i fluorek sodu. Może okazać się korzystne wprowadzenie wynoszącego do 10% molowych nadmiaru zasady, ewentualnie również większej jej ilości. Korzystną zasadę stanowią: węglan sodu lub węglan potasu.
Po zakończeniu reakcji cyklizacji, w takiej samej lub w ewentualnie wyższej temperaturze, dodaje się np. aminę o wzorze 15 lub 17. Optymalna temperatura reakcji zależy od reagentów, można ją jednak również bez trudu określić na podsatwie próby wstępnej. Na ogół wystarczająca jest temperatura od 60°C do 100°C.
Po zakończeniu reakcji podstawienia związku o wzorze 14 w położeniu 7 mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dodatkiem wody i chłodzi. Na ogół stosuje się wodę w objętości równej objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie w celu zmydlenia reszty estrowej, wprowadza się wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodny roztwór wodorotlenku sodu, w ilości równomolowej lub w nadmiarze wynoszącym do około 10% molowych. Reakcję zmydlenia korzystnie prowadzi się w temperaturze około 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie rozcieńcza się wodą, stosowaną z reguły w objętości równej podwójnej objętości mieszaniny reakcyjnej. Wartość pH mieszaniny nastawia się na około 7,8 za pomocą kwasu mineralnego, korzystnie kwasu solnego lub kwasu octowego i ewentualnie schładza do temperatury 0-5°C. Wytrącający się przy tym produkt docelowy, np. związek o wzorze 1 lub lb wyodrębnia się np. związek o wzorze 1 lub lb z wydajnością większą niż 85% przeważnie jednak przekraczającą 90%, w przeliczeniu na wyjściowy związek o wzorze 13, stopień czystości tego produktu przekracza 95%.
Poniższe przykłady wykonania wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. Synteza kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-
- 7-( 1 -piperazyny lo)-1,4-dihy dro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 34a) oraz kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-
- 7-(4-etylo-1 -piperazynylo)-1,4-dihydro-
- 4-okso-3 -chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 34b) według schematu 10
Do 50 ml toluenu wprowadza się 35,8 g (0,25 mola) etylowego estru kwasu dimetyloaminoakrylowego i 27,3 g (0,27 mola) trietyloaminy. Do tego układu wkrapla się w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C 48,6 g (0,25 mola) chlorku 2,4,5-trifluorobenzoilu o wzorze 26a. Całość miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 50-55°C i następnie w temperaturze 30-36°C wkrapla się 17,3 g (0,28 mola) lodowatego kwasu octowego oraz 15,5 g (0,27 mola) cyklopropyloaminy. Po upływie 1 godziny sól poddaje się ekstrakcji za pomocą 100 ml wody i fazę organiczną odparowuje w temperaturze 40°C pod wpływem próżni wytworzonej przez wodną pompkę strumieniową. Otrzymuje się 80,3 g związku o wzorze 32 w
180 022 postaci oleistej pozostałości. Rozpuszcza się ją w wyniku dodania 250 ml N-metylopirolidonu i roztwór ogrzewa w temperaturze 80-90°C z 48,4 g (0,35 mola) potażu (K2CO3). Po upływie 1 godziny dodaje się 86 g (1 mol) piperazyny o wzorze 15a lub 114 g (1 mol) N-etylopiperazyny o wzorze 15b. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 80-90°C i rozcieńcza dodatkiem 150 ml wody. Następnie wprowadza 20 g (0,5 mola) NaOH, utrzymuje w ciągu 1 godziny w temperaturze 70°C i ponownie rozcieńcza, dodaje jeszcze 500 ml wody. Odsącza się z roztworu niewielką ilość zanieczyszczeń i wartość pH przesączu nastawia się na 7,5 za pomocą umiarkowanie stężonego kwasu solnego. Układ chłodzi się do temperatury 0-5°C, po upływie 2 godzin odsącza się betainę o wzorze 34, przemywa ją dwukrotnie porcjami po 200 ml wody i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 71,4 g = 84,5% wydajności teoretycznej związku o wzorze 34a (stopień czystości 98,0% wagowych, HPLC) względnie 78,2 g = 87,0% wydajności teoretycznej związku o wzorze 34b (stopień czystości 98,5% wagowych, HPLC).
Przykład II. Synteza kwasu 8-chloro-l -cyklopropylo-([S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 30)
Syntezę w pierwszych dwóch etapach prowadzono analogicznie jak opisano w przykładzie I, zastępując jedynie zastosowany tam jako substrat chlorek 2,4,5-trifluorobenzoilu odpowiednią molową ilością chlorku 2,4,5-trifluoro-3-chlorobenzoilu. Dalsze etapy syntezy, prowadzone zgodnie ze schematem 8, opisano szczegółowo poniżej.
a) Poprzez ester metylowy (R = CH3)
W temperaturze 60°Ć ogrzewa się w ciągu 50 minut w 30 ml NMP 10,2 g K2CO3 i 17,7 g (0,053 mola) estru metylowego związku o wzorze 19. Następnie dodaje się 7,5 g (0,059 mola) [S, S]-pirolopiperydyny o wzorze 29a i całość miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 90°C. Utworzony ester o wzorze 22 poddaje się w temperaturze 60°C w ciągu 50 minut zmydlaniu za pomocą 33 g 8,5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Układ rozcieńcza się dodatkiem 120 ml wody i nastawia wartość jego pH na 7,8 6n kwasem solnym. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 5°C, odfiltrowuje wytrącony produkt o wzorze 30 na nuczy, przemywa go trzykrotnie porcjami po 100 ml wody i suszy przez noc w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 19 g = 86,1% wydajności teoretycznej produktu o czystości 97,5% wagowych.
b) Poprzez ester etylowy (R = C2H5)
W temperaturze 80°C ogrzewa się w ciągu 2,5 godziny w 60 ml diglinu 20,4 g K2CO3 i 36,8 g (0,106 mola) związku o wzorze 19. Następnie dodaje się 15 g (0,118 mola) [S, S]-pirolopiperydyny o wzorze 29a i całość miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 90-100°C. Do utworzonego estru o wzorze 22 wprowadza się 60 ml wody oraz 22 g 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i zmydla w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 80°C. Układ rozcieńcza się dodatkiem 240 ml wody i nastawia wartość jego pH na 7,8 6n kwasem solnym. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 5°C. odsącza produkt o wzorze 30, przemywa go wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 43 g = 96,5% wydajności teoretycznej produktu o czystości 96,5% wagowych.
Przykład III. Synteza kwasu 1-cyklopropylo-7([S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 18)
Syntezę w pierwszych dwóch etapach prowadzono analogicznie jak opisano w przykładzie I, zastępując jedynie zastosowany tam jako substrat chlorek 2,4,5-trifluorobenzoilu odpowiednią molowo ilością chlorku 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilu. Dalsze etapy syntezy, prowadzone zgodnie ze schematem 9, opisano szczegółowo poniżej.
180 022
W temperaturze 60°C ogrzewa się w ciągu 1 godziny w 60 ml NMP 20,4 g K2CO3 i 35,2 g (0,106 mola) związku o wzorze 23. Według danych uzyskanych metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) po upływie 40 minut tworzy się 97,6% związku o wzorze 24. Następnie dodaje się 15,5 g (0,12 mola) [S, S]-pirolopiperydyny o wzorze 29a. Po upływie 2 godzin w temperaturze 80°C w mieszaninie występuje jeszcze 0,2% związku o wzorze 24 (według metody HPLC). Do układu wprowadza się 60 ml wody oraz 12 g NaOH i w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C utworzony ester o wzorze 25 zmydla się do kwasu o wzorze 18. Całość rozcieńcza się dodatkiem 240 ml wody i nastawia wartość pH na 7,8 6n kwasem solnym. Produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 38,1 g = 91,4% wydajności teoretycznej produktu o czystości 98,9% wagowych.
Przykład IV. Synteza kwasu 7-(3-amino-l -pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego związku o wzorze 11
Syntezę w pierwszych dwóch etapach prowadzono analogicznie jak opisano w przykładzie I, zastępując jedynie zastosowany tam jako substrat chlorek 2,4,5-trifluorobenzoilu odpowiednią molową ilością chlorku 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoilu. Dalsze etapy syntezy, prowadzone zgodnie ze schematem 12, opisano szczegółowo poniżej.
Rozpuszcza się 20,6 g związku o wzorze 19 (R = C2H5) w 65 ml DMEU i roztwór ogrzewa się w temperaturze 100-120°C w ciągu 2 godzin z 12,2 g K2CO3. Następnie dodaje się 8,5 g 3-acetamidopirolidyny o wzorze 5' miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 80-90°C, rozcieńcza układ dodatkiem 40 ml wody i wprowadza do niego 10 g NaOH. Całość utrzymuje się w temperaturze 90-100°C w ciągu 4 godzin, ponownie rozcieńcza dodatkiem dalszych 125 ml wody, sączy i zobojętnia umiarkowanie stężonym kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa go wodą oraz izopropanolem i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 17,3 g = 83% wydajności teoretycznej związku o wzorze 11 (stopień czystości 98,7% wagowych, HPLC).
Przykład V. Synteza kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-7-( 1 -piperazynylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 34a) według schematu 13
Do 50 ml toluenu wprowadza się 35,8 g (0,25 mola) etylowego estru kwasu dimetyloaminoakrylowego i 27,3 g (0,27 mola) trietyloaminy. Do tego układu wkrapla się w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C mieszaninę złożoną z 24,3 g (0,125 mola) chlorku 2,4,5-trifluorobenzoilu o wzorze 26a oraz 26,3 g (0,125 mola) chlorku 2-chloro-4,5-difluorobenzoilu o wzorze 26b. Całość miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 50-55°C i następnie w temperaturze 30-36°C wkrapla się 17,3 g (0,28 mola) lodowatego kwasu octowego oraz 15,5 g (0,27 mola) cyklopropyloaminy. Po upływie 1 godziny sól poddaje się ekstrakcji za pomocą 100 ml wody i fazę organiczną odparowuje w temperaturze 40°C pod wpływem próżni wytworzonej przez wodną pompkę strumieniową. Otrzymuje się 81,5 g związku o wzorze 32a/b w postaci oleistej pozostałości. Rozpuszcza się ją w wyniku dodania 250 ml N-metylopirolidonu i roztwór ogrzewa w temperaturze 90-120°C z 48,4 g (0,35 mola) potażu. Po upływie 2 godzin dodaje się 86 g (1 mol) piperazyny o wzorze 15a, całość miesza w ciągu jednej godziny w temperaturze 80-90°C i rozcieńcza dodatkiem 150 ml wody. Następnie wprowadza się 20 g (0,5 mola) NaOH, utrzymuje w ciągu 1 godziny w temperaturze 70°C i ponownie rozcieńcza, dodając jeszcze 500 ml wody. Odsącza się z roztworu niewielką ilość zanieczyszczeń i wartość pH przesączu nastawia się na 7,5 g za pomocą umiarkowanie stężonego kwasu solnego. Układ chłodzi się do temperatury Ó-5°C, po upływie 2 godzin odsącza się betainę o wzorze 34, przemywa ją dwukrotnie porcjami po 200 ml wody i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 73,4 g = 86,5% wydajności teoretycznej związku o wzorze 34a (stopień czystości 98,0% wagowych, HPLC).
180 022
Przykład VI. Synteza kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-
-7-( 1 -(piperazynylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 34a) oraz kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-
-7-(4-etylo-1 -piperazynylo)-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylowego (związku o wzorze 34b)
Syntezę w pierwszych dwóch etapach prowadzono analogicznie jak opisano w przykładzie V, stosując jako substrat związek o wzorze 26b, w którym X oznacza atom chloru, czyli chlorek 2-chloro-4,5-difluorobenzoilu. Dalsze etapy syntezy, prowadzone zgodnie ze schematem 11, opisano szczegółowo poniżej.
Rozpuszcza się 82,4 g związku o wzorze 35 w 250 ml DMEU, do roztworu dodaje się 48,4 g (0,35 mola) potażu (K2CO3) i ogrzewa do temperatury 100-120°C. Po upływie 2 godzin dodaje się 86 g (1 mol) piperazyny o wzorze 15a lub 114 g (1 mol) N-etylopiperazyny o wzorze 15b. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 80-90°C, rozcieńcza dodatkiem 150 ml wody, wprowadza 20 g (0,5 mola) NaOH, w ciągu 1 godziny utrzymuje w temperaturze 70°C i wreszcie ponownie rozcieńcza dodatkiem dalszych 500 ml wody. Odsącza się z roztworu niewielką ilość zanieczyszczeń i wartość pH przesączu nastawia się na 7,5 za pomocą umiarkowanie stężonego kwasu solnego. Układ chłodzi się do temperatury 0-5°C, po upływie 2 godzin odsącza się betainę o wzorze 34, przemywa ją dwukrotnie porcjami po 200 ml wody i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 73,0 g - 86,8% wydajności teoretycznej związku o wzorze 34a (stopień czystości 98,5% wagowych) względnie 77,2 g = 85,1% wydajności teoretycznej związku o wzorze 34b (stopień czystości 99,0% wagowych).
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania, na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze, pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze la, w którym R' i R łącznie ze związanym z nimi atomem azotu tworzą ugrupowanie o wzorze 28, w którym R7 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub fenylową albo o wzorze 28a, w którym Y oznacza ugrupowanie CH2 lub atom tlenu, R2 oznacza atom wodoru, grupę 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylometylową C2-C5-oksoalkilową CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R6, R6O2C-CH=C-CO2R6, -CH=CH-CO2R6 lub CH2CH2-CN, przy czym R6 oznacza atom wodoru lub grupę CpC^-alkilową oraz w którym to wzorzeA oznacza ugrupowania CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3,X1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę NH2 lub CH3,R1 oznacza grupę Cj-C3-alkilową lub FCH2CH2- lub cyklopropylową lub fenylową ewentualnie jedno-, dwu- lub trzykrotnie podstawioną chlorowcem, znamienny tym, że bez wyodrębniania produktów pośrednich po każdym etapieA) w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik, tetrametylomocznik i sulfolan, halogenek kwasowy o wzorze 26, w którym Hal, X2 i X3 oznaczają atomy fluoru lub chloru oraz A i X1 mają znaczenie wyżej podane poddaje się reakcji albo z estrem kwasu dimetyloaminoakrylowego o wzorze (CH3)2N-CH=CH-COOR, w którym R oznacza grupę metylową, etylową lub propylową i następnie dodaje się aminę o wzorzeΑ'-ΝΗι w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13, albo z estrem aminoakrylowym o wzorzeRłNH-CH=CH-COOR z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13, w którym A, X1 i R1 mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru la, X2 i X3 oznaczają atomy chlorowca oraz R ma wyżej podane znaczenie, po czymB) ogrzewa się roztwór związku o wzorze 13 z pomocniczą zasadą co powoduje cyklizację z wytworzeniem roztworu związku o ogólnym wzorze 14, w którym A, R, R1 i X3 mają znaczenie wyżej podane,C) poddaje się reakcji roztwór związku o wzorze 14 z heterocyklicznym związkiem o wzorze 15, w którym R7 ma znaczenie wyżej podane, z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 27, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane albo z heterocyklicznym związkiem o wzorze 17, w którym Y i R2 mają znaczenie wyżej podane, z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 16, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane,D) hydrolizuje się ester o wzorze 27 lub o wzorze 16 za pomocą alkaliów, przy czym podstawnik R zostaje zastąpiony atomem wodoru orazE) odzyskuje się wytrącony związek o wzorze la, w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym Y ma znaczenie jak w zastrz. 1 oraz R2 oznacza atom wodoru, grupę CH2-O-CH3,180 022CH2-O-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2-CO2-R6, -CH=CH-CO2R6 lub CH2CH2CN, przy czym R6 oznacza grupę Ci-C3-alkilową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenek kwasowy o wzorze 26 wprowadza się taki, w którym A oznacza ugrupowanie CH, X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza atom fluoru lub chloru oraz X3 oznacza atom fluoru, a jako związek o wzorze 15 wprowadza się taki, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupę etylową.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcji poddaje się ester akrylowy o wzorze 13, w którym A oznacza ugrupowanie CCI lub CF, R oznacza grupę metylową lub etylową, R1 oznacza grupę cyklopropylową X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza atom fluoru lub chloru oraz X3 oznacza atom fluoru, a jako związek o wzorze 17 wprowadza się taki, w którym R2 oznacza atom wodoru oraz Y oznacza ugrupowanie CH2.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17 stanowiący substancję enancjomerycznie czystą.
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17 stanowiący związek enancjomerycznie czysty z grupy związków o wzorach 29ą 29b, 29c lub 29d.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie B), to jest w reakcji cyklizacji związku o wzorze 13 jako zasadę pomocniczą wprowadza się węglan potasu.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie A) stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik i tetrametylomocznik.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie A) stosuje się jako rozpuszczalnik N-metylopirolidon.
- 10. Sposób wytwarzania na drodze kolejnych reakcji przeprowadzanych w jednym reaktorze pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze 11, znamienny tym, że bez wyodrębniania produktów pośrednich po każdym etapie, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik, tetrametylomocznik i sulfolan, halogenek kwasowy o wzorze 26c, w którym symbole Hal niezależnie oznaczają atomy fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z estrem kwasu dimetyloaminoakrylowego o wzorze (CH3)2N-CH=CH-COOR, w którym R oznacza grupę metylową etylową lub propylową i następnie dodaje się cyklopropyloaminę, z wytworzeniem roztworu estru aminoakrylowego o wzorze 13a, w którym Hal i R mają znaczenie wyżej podane, po czym ogrzewa się roztwór związku o wzorze 13a z pomocniczą zasadą co powoduje cyklizację z wytworzeniem roztworu związku o ogólnym wzorze 14a, w którym Hal i R mają znaczenie wyżej podane, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5’ albo o wzorze 5', z wytworzeniem roztworu estru o ogólnym wzorze 10 albo o wzorze ΙΟζ który hydrolizuje się za pomocą alkaliów z wytworzeniem związku o wzorze 11, który wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej przez zobojętnianie.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w reakcji cyklizacji związku o wzorze 13a jako zasadę pomocniczą wprowadza się węglan potasu.
- 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w pierwszym etapie procesu stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej N-metylopirolidon, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloetylenomocznik i tetrametylomocznik.
- 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w pierwszym etapie procesu stosuje się jako rozpuszczalnik N-metylopirolidon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342186A DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL306198A1 PL306198A1 (en) | 1995-06-12 |
| PL180022B1 true PL180022B1 (pl) | 2000-12-29 |
Family
ID=6504693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94306198A PL180022B1 (pl) | 1993-12-10 | 1994-12-09 | n a d rod ze ko le jnych reakc j i p r z ep row ad zan ych w jednym reak to r ze , pochodny ch kw asu 3 -ch ino lonoka rbok sy lowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639886A (pl) |
| EP (1) | EP0657448B1 (pl) |
| JP (1) | JP3963490B2 (pl) |
| KR (1) | KR950018008A (pl) |
| CN (1) | CN1109877A (pl) |
| AT (1) | ATE163645T1 (pl) |
| AU (1) | AU693818B2 (pl) |
| BG (1) | BG61947B1 (pl) |
| CA (1) | CA2137523C (pl) |
| CO (1) | CO4180607A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288078B6 (pl) |
| DE (2) | DE4342186A1 (pl) |
| DK (1) | DK0657448T3 (pl) |
| EE (1) | EE03215B1 (pl) |
| ES (1) | ES2113040T3 (pl) |
| FI (1) | FI945776A (pl) |
| GR (1) | GR3026383T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940950B1 (pl) |
| HU (1) | HU220597B1 (pl) |
| IL (1) | IL111921A (pl) |
| LV (1) | LV11470B (pl) |
| MY (1) | MY113302A (pl) |
| NO (1) | NO307180B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ270086A (pl) |
| PE (1) | PE33795A1 (pl) |
| PL (1) | PL180022B1 (pl) |
| RO (1) | RO113345B1 (pl) |
| RU (1) | RU2138483C1 (pl) |
| SI (1) | SI0657448T1 (pl) |
| SK (1) | SK279950B6 (pl) |
| SV (1) | SV1994000071A (pl) |
| TW (1) | TW401412B (pl) |
| UA (1) | UA41323C2 (pl) |
| YU (1) | YU48865B (pl) |
| ZA (1) | ZA949830B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| RU2002122758A (ru) * | 2000-02-25 | 2004-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) | Способ получения хинолонкарбоновых кислот и их промежуточные соединения |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| PL214849B1 (pl) * | 2003-09-04 | 2013-09-30 | Wockhardt Ltd | Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| KR20150048920A (ko) | 2006-11-13 | 2015-05-07 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 목시플록사신 염산염의 합성방법 |
| EP1992626A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-19 | Sandoz AG | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| FR2916446B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| IT1398952B1 (it) | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102675306A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 |
| CN102267994B (zh) * | 2011-06-17 | 2013-01-30 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| WO2014087292A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mankind Research Centre | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| US11059788B2 (en) | 2017-06-12 | 2021-07-13 | Virginia Commonwealth University | Streamlined syntheses of fluoroquinolones |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63179856A (ja) | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| TW209865B (pl) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| BR9407283A (pt) * | 1993-08-13 | 1996-10-01 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Derivados do ácido carboxílico quinolônico e processo de preparação |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342186A patent/DE4342186A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400332A patent/EE03215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 TW TW083110792A patent/TW401412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 HR HRP4342186.5A patent/HRP940950B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 CO CO94054149A patent/CO4180607A1/es unknown
- 1994-11-28 AT AT94118676T patent/ATE163645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118676A patent/EP0657448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59405376T patent/DE59405376D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DK DK94118676T patent/DK0657448T3/da active
- 1994-11-28 ES ES94118676T patent/ES2113040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 SI SI9430120T patent/SI0657448T1/xx unknown
- 1994-12-02 US US08/348,400 patent/US5639886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 JP JP32920694A patent/JP3963490B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU80244/94A patent/AU693818B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 RO RO94-01949A patent/RO113345B1/ro unknown
- 1994-12-07 CA CA002137523A patent/CA2137523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-07 PE PE1994256625A patent/PE33795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 NZ NZ270086A patent/NZ270086A/en unknown
- 1994-12-07 SK SK1514-94A patent/SK279950B6/sk unknown
- 1994-12-07 IL IL11192194A patent/IL111921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 SV SV1994000071A patent/SV1994000071A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-08 YU YU71694A patent/YU48865B/sh unknown
- 1994-12-08 FI FI945776A patent/FI945776A/fi unknown
- 1994-12-08 BG BG99248A patent/BG61947B1/bg unknown
- 1994-12-09 HU HU9403553A patent/HU220597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 ZA ZA949830A patent/ZA949830B/xx unknown
- 1994-12-09 CN CN94112890A patent/CN1109877A/zh active Pending
- 1994-12-09 LV LVP-94-241A patent/LV11470B/lv unknown
- 1994-12-09 RU RU94043645A patent/RU2138483C1/ru active
- 1994-12-09 PL PL94306198A patent/PL180022B1/pl unknown
- 1994-12-09 CZ CZ19943105A patent/CZ288078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 UA UA94129157A patent/UA41323C2/uk unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003290A patent/MY113302A/en unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033433A patent/KR950018008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 NO NO944786A patent/NO307180B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400579T patent/GR3026383T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180022B1 (pl) | n a d rod ze ko le jnych reakc j i p r z ep row ad zan ych w jednym reak to r ze , pochodny ch kw asu 3 -ch ino lonoka rbok sy lowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5175296A (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation | |
| NO168705B (no) | 3-nitro-kinoliner. | |
| CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
| KR20070113309A (ko) | 1-치환된-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민 화합물 제조방법 및 이에 대한 중간체 | |
| NO842684L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater | |
| NO315748B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer | |
| JPS59122470A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| WO1994025464A1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| AU688301B2 (en) | Process for the manufacture of a tricyclic compound | |
| AU611000B2 (en) | A method for the sequential oxidation of substituted-8- hydroxy-quinolines to produce substituted-pyridine-2,3- dicarboxylic acids | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| CA2582162A1 (en) | A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod) | |
| US6653477B2 (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| CZ284316B6 (cs) | Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů | |
| EP0751945A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| JP2997494B2 (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
| KR20070102652A (ko) | 4-아미노-1-이소부틸-1Η-이미다조[4,5-ｃ]-퀴놀린(이미퀴모드)의 제조 방법 | |
| PL173784B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 1-podstawionego-6-fluoro-4-okso-7-(1-piperazynylo)-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego | |
| JP2002167386A (ja) | ３環式縮合複素環誘導体の製造法 | |
| HU177503B (hu) | Szabadalmi leírás szolgálati találmány |