JPH07196621A - ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法 - Google Patents

３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法

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JPH07196621A
JPH07196621A JP6329206A JP32920694A JPH07196621A JP H07196621 A JPH07196621 A JP H07196621A JP 6329206 A JP6329206 A JP 6329206A JP 32920694 A JP32920694 A JP 32920694A JP H07196621 A JPH07196621 A JP H07196621A
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（XXVI）で表される酸クロライド化物を単
離することなく式（XIII）のアミノアクリルエステルに
変換し、更に式（XIV）の化合物ならびに式（XXVIII）
の化合物を経て、一般式（Ia）で表わされる３−キノロ
ンカルボン酸誘導体を得る、ワンポットの製造方法。 〔式中、Ｒ１，Ｒ１１はそれらが結合しているＮ一緒に
なって単環式または二環式複素環を形成し；ＡはＣＨ，
ＣＦ，ＣＣｌ，Ｃ−ＯＣＨ３，Ｃ−ＣＨ３を；Ｘ１はハ
ロゲン、ＮＨ２，ＣＨ３を；Ｈａｌ，Ｘ２，Ｘ３はＦ，
Ｃｌを；Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル、２−フルオロエ
チル、シクロプロピル等を；Ｒはメチル、エチル等を；
表す〕 【効果】 式（Ia）の化合物は強力な抗菌作用を示す。
これらには例えばオフロキサチン、シプロフロキサチン
またはエンロフロキサチンなどの如き活性化合物が含ま
れる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、７−ヘテロシクリル置換３−キ
ノロンカルボン酸誘導体のワンポット（ｏｎｅ−ｐｏ
ｔ）製造方法に関するものである。この種類の化合物そ
れ自体は公知である。これらは強力な抗菌作用を示す。
これらには例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）またはエンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）などの如き活性化合物が含まれる。
【０００２】本発明に従って製造すべき上記種類の化合
物はその７位が複素環で置換されており、ここで、これ
らの複素環はヘテロ原子として窒素原子を少なくとも１
つ含んでいるが、追加的にまた酸素、硫黄または追加の
窒素原子を含んでいてもよい。これらの複素環はまた置
換されていてもよい。挙げられ得る単環式置換基の例は
ピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニ
ル、３−アミノピロリジニル、モルホリニルまたはチオ
モルホリニルなどである。
【０００３】１つの態様において、本発明は、７位が二
環式複素環で置換されている３−キノロンカルボン酸誘
導体に関する。即ち、一般式
【０００４】
【化７】
【０００５】［式中、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−
ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｙは、ＣＨ2またはＯを
表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2−ま
たはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲン
で１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシ
クロプロピルを表し、Ｒ2は、水素、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ
2−Ｃ5−オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ6またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、こ
こで、Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ3−アルキルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット
製造方法に関するものである。
【０００６】この種類のキノロンカルボン酸誘導体は価
値ある薬学活性化合物である。これらは抗菌剤の製造で
用いるに適切である。
【０００７】キノロンカルボン酸誘導体を製造するため
の多様な方法が今まで知られていた。
【０００８】ヨーロッパ特許出願公開第０ １６７ ７
６３号に従い、式（ＩＩ）
【０００９】
【化８】
【００１０】（Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は互いに独立してフ
ッ素または塩素である）で表される化合物を、ＤＭＦ、
ＨＭＰＴまたはＮＭＰの如き溶媒中、アルカリ金属のフ
ッ化物またはアルカリ金属の炭酸塩の如き塩基の存在下
６０℃から３００℃の温度で環化させる。次の段階でこ
のエステル（ＩＩＩ）の加水分解を生じさせることによ
って酸（ＩＶ）を生じさせる。次に、この後者を、好適
には溶媒中、任意の環状アミン類（Ｖ）と反応させるこ
とで置換誘導体（ＶＩ）を生じさせる。
【００１１】
【化９】
【００１２】しかしながら、この（ＩＩ）から（ＶＩ）
を生じさせる全収率は５６％であり、満足されるもので
はない。更に、該エステル（ＩＩＩ）のアルカリ性加水
分解に関連して、特にＺ2がフッ素を表す場合、オリゴ
マーおよびポリマーと成り得るような、Ｚ2がヒドロキ
シルまたはアルコキシで置換されている副生成物が生じ
得る。この加水分解を酸性条件下で実施するとフッ化水
素が遊離して来る結果として、製造プラントの腐食がも
たらされると共に、金属フッ化物と錯形成する生成物の
汚染がもたらされる。これは特に、（ＩＩ）を（ＩＩ
Ｉ）に環化させた後（ここでＨＦが生じて塩基と結合す
る）このエステル（ＩＩＩ）を予め単離することなくこ
の反応混合物を用いて酸性加水分解を行うとき問題とな
り、ここでは、これを行っている間に不可避的にフッ化
水素（先に塩基と結合したフッ化水素）がもう一度遊離
して来る。
【００１３】ヨーロッパ特許出願公開第０ ２７５ ９
７１号に従い、以下の如く、閉環を行うに先立ってアミ
ン（Ｖ’）を導入することを経由して式（ＸＩ）で表さ
れる化合物を得ることができる。
【００１４】
【化１０】
【００１５】次に、以下の如く、上記化合物（ＩＩ）に
相当するシクロプロピルアミノアクリレート前駆体（Ｉ
Ｘ）の合成を行う。
【００１６】
【化１１】
【００１７】例えばＮａＨの如き強塩基の存在下で（Ｉ
Ｘ）の環化を行うことによってエステル（Ｘ）を生じさ
せる。
【００１８】
【化１２】
【００１９】最後に、（Ｘ）の加水分解を行うことによ
って標的化合物（ＸＩ）を入手する。
【００２０】
【化１３】
【００２１】しかしながら、（ＶＩＩ）から（ＸＩ）を
生じさせる全収率は１５％にすぎず、その結果として、
この種の方法はあまり経済的でない。
【００２２】ヨーロッパ特許出願公開第０ ３５０ ７
３３号にもまた多段階方法が開示されており、これに従
い、カルボン酸類（ＸＩＩ、Ｒ3＝Ｈ）とアミン類（こ
れらのいくつかは二環式である）とを反応させることに
よって抗菌作用を示すキノロンカルボン酸が得られてい
る。
【００２３】しかしながら、このようなアミノアクリレ
ート前駆体から進行させた時の収率は約６０％であり、
満足されるものではない。更に、この場合も同様に、特
にエステル（ＸＩＩ、Ｒ3＝アルキル）
【００２４】
【化１４】
【００２５】［Ａ、Ｘ1、Ｒ1に関しては（Ｉ）を参照、
Ｘ3＝ハロゲン、好適にはフッ素］のアルカリ性加水分
解を行うことに関連して７位のハロゲンが望ましくなく
ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されると言った問
題が存在している。
【００２６】これらの欠点、即ち多段階合成であるこ
と、収率が低いこと、腐食性を示す開裂生成物が生じる
こと、並びに最終生成物が汚染されることなどの欠点に
より、これらの活性化合物を大規模製造することが更に
困難になる。
【００２７】多段階合成方法を回避するには、いわゆる
ワンポット方法の開発が考えられ得る。このような方法
では、中間体の単離を行うことなく、反応体を逐次的に
添加することによって、合成を１つの同じ反応容器の中
で実施する。ヨーロッパ特許出願公開第０ ３００ ３
１１号には、（ＶＩ）キノロンカルボン酸誘導体のタイ
プ（ＩＶ）前駆体を合成する上記方法が開示されてい
る。
【００２８】しかしながら、その公開に記述されている
方法はキノロンカルボン酸（ＩＶに類似している）の段
階で終了しており、これをその後その７位に導入すべき
アミンと反応させる必要がある。従って、上に記述した
欠点を回避することは不可能である。
【００２９】ここに、７−ヘテロシクリル置換キノロン
カルボン酸誘導体の製造を行うに有利なワンポット方法
を見い出し、この方法では、その望まれない７−ヒドロ
キシ副生成物が生じることに関連した上記欠点を示さな
いばかりでなく、遊離して来るフッ化水素が原因となる
プラントの腐食を完全になくすことができる。これに加
えて、段階（ＸＩＩＩ）または段階（ＸＸＶＩ）を基準
にした収率を通常９０％以上にしながら高純度で所望活
性化合物（Ｉ）を入手することができる。
【００３０】本発明に従い、式（ＸＸＶＩ）
【００３１】
【化１５】
【００３２】［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素
または塩素を表し、そしてＡおよびＸ1は、式（Ｉ）で
与えた意味を有する］で表される酸ハロゲン化物と式
（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチ
ルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた
後、アミンであるＲ1−ＮＨ2を加えることでこの一次生
成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換
を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（Ｘ
ＩＩＩ）を生じさせるか、或は該酸ハロゲン化物（ＸＸ
ＶＩ）を直ちに式Ｒ1ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表
されるアミノアクリルエステルと反応させることで、こ
の場合、上述したアミン交換を行わないで該化合物（Ｘ
ＩＩＩ）を直接生じさせる。
【００３３】この式（ＸＩＩＩ）［式中、Ａ、Ｘ1およ
びＲ1は、式（Ｉ）で与えた意味を有しており、Ｘ2およ
びＸ3はハロゲンを表し、そしてＲは、エステル生成に
適切な通常の有機基、好適にはメチル、エチルまたはプ
ロピルを表す］で表されるアミノアクリルエステルを、
同じ溶媒の中で、助剤である塩基と一緒に加熱すること
で環化を生じさせることにより、該エステル（ＸＩＶ）
を生じさせる。
【００３４】次に、この複素環、例えば該アミン（ＸＶ
ＩＩ）を上記混合物に加え、そして７−置換されている
生成物（ＸＶＩ）の生成が完了した後、強塩基を加える
ことでその３−エステル官能の加水分解を生じさせる。
最後に、酸を加えることによってこの反応混合物を中性
にして、その沈澱して来る生成物（Ｉ）の単離を行う。
以下の図式は本ワンポット方法における反応順を例とし
て具体的に説明するものである。
【００３５】
【化１６】
【００３６】式（Ｉ）と同様（ＸＩＩＩ）、（ＸＩ
Ｖ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）において、これら
の記号は一般に下記の意味を有している：Ａは、ＣＨ、
ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｒ
は、エステル生成に適切な通常の有機基、好適にはエチ
ル、メチルまたはプロピルを表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−
アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピルを表す
か、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されて
いてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ2
は、水素、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル−メチル、Ｃ2−Ｃ5−オキソアルキル、
ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ
−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ6または
ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで、Ｒ6は、水素または
Ｃ1−Ｃ3−アルキルを表し、Ｙは、ＣＨ2またはＯを表
し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、
そしてＸ2およびＸ3は、ハロゲンを表す。
【００３７】本発明に従えば、好適には、ＡがＣＨ、Ｃ
Ｆ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｒが
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6Ｈ5またはＳｉ（ＣＨ3）3を表
し、Ｒ1がＣ2Ｈ5、場合によりフッ素で１回から３回置
換されていてもよいシクロプロピル、または２，４−ジ
フルオロフェニルを表し、Ｒ2がＨ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ
Ｈ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、
−ＣＨ＝ＣＯ2Ｒ6またはＣＨ2ＣＨ2ＣＮを表し、ここ
で、Ｒ6がＣ1−Ｃ3−アルキルを表し、ＹがＣＨ2または
Ｏを表し、Ｘ1が水素またはハロゲンを表し、そしてＸ2
およびＸ3が塩素またはフッ素を表す、前駆体（ＸＩＩ
Ｉ）と（ＸＶＩＩ）を用いて化合物（Ｉ）の合成を実施
する。
【００３８】ＡがＣＣｌまたはＣＦを表し、ＲがＣＨ3
またはＣ2Ｈ5を表し、Ｒ1がシクロプロピルを表し、Ｒ2
が水素を表し、ＹがＣＨ2を表し、Ｘ1が水素を表し、Ｘ
2がフッ素または塩素を表し、そしてＸ3がフッ素を表
す、上記式で表される化合物が特に好適である。
【００３９】本発明に従えばまた、一般式（Ｉｂ）
【００４０】
【化１７】
【００４１】［式中、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−
ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アル
キル、ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピルを表すか、
或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていて
もよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、そしてＲ
7は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル
またはフェニルを表すか、或は窒素原子を保護するに適
切な通常の基を表すが、しかしながら、好適にはエチル
を表す］で表される３−キノロンカルボン酸誘導体は、
式（ＸＸＶＩ）
【００４２】
【化１８】
【００４３】［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素
または塩素を表し、そしてＡおよびＸ1は、上述した意
味を有する］で表される中間体である酸ハロゲン化物の
単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式 （ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ で表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒
中で反応させた後、アミンであるＲ1−ＮＨ2を加えるこ
とでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分にお
けるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリ
ルエステル（ＸＩＩＩ）
【００４４】
【化１９】
【００４５】［ここで、Ａ、Ｘ1およびＲ1は、式（Ｉ
ｂ）で与えた意味を有しており、Ｘ2およびＸ3はハロゲ
ンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有
機基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせ、そして次に、これを助剤である塩基が入っ
ている溶媒中で加熱することで環化を生じさせることに
より、一般式（ＸＩＶ）
【００４６】
【化２０】
【００４７】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｘ1およびＸ3は、
上述した意味を有する］で表される化合物を生じさせ、
これを一般式（ＸＶ）
【００４８】
【化２１】
【００４９】［式中、Ｒ7は、上述した意味を有する］
で表される化合物と反応させることで変換を行うことに
より、一般式（ＸＸＶＩＩ）
【００５０】
【化２２】
【００５１】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ7およびＸ1は、
上述した意味を有する］で表されるエステルを生じさ
せ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を
行うことによって式（Ｉｂ）で表される３−キノロンカ
ルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中
和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせること
によっても製造される。
【００５２】本発明に従う方法で製造するに特に好適な
化合物（Ｉ）にはまた、ドイツ特許出願公開第４ ２０
８ ７８９号およびドイツ特許出願公開第４ ２０８
７９２号に記述されているエナンチオマー的に（ｅｎａ
ｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なアミン類（ＸＶＩ
Ｉａ−ｄ）と（ＸＩＩＩ）とを反応させることによって
入手可能な光学活性を示す誘導体が含まれる。
【００５３】
【化２３】
【００５４】本発明に従って特に好適に製造され得る個
々の化合物の例は、
【００５５】
【化２４】
【００５６】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
−ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸ）およ
び
【００５７】
【化２５】
【００５８】１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）である。
【００５９】原則として、本発明に従うワンポット方法
の実施では全ての通常の不活性有機剤が使用可能であ
る。挙げられ得る例はジメチルエチレン尿素（ＤＭＥ
Ｕ）、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチ
ルカプロラクタム、第三ブタノール、テトラメチル尿
素、スルホランおよびジメトキシエタンである。水混和
性を示す溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）またはジオキサンを好適に用い、特に好適にはＮ
ＭＰを用いる。
【００６０】できるだけ低い温度で環化を実施する。一
般に６０℃から１００℃の温度で充分であり、これは、
溶媒の最適量を確かめるのと同様に簡単に、選択した媒
体、溶媒／助剤塩基内でその選択した前駆体（ＸＩＩ
Ｉ）を用いた実地予備実験を行うことで確かめられ得る
ものである。
【００６１】この環化における助剤である塩基として
は、有機合成に通常の酸結合剤が使用可能である。この
反応段階では、例として、カリウム第三ブトキサイド、
ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムメトキ
サイド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、フッ化カリウムおよびフッ化ナトリウムが挙げら
れ得る。塩基を１０モル％に及ぶ過剰量、適宜それ以上
の過剰量で用いるのが有利であり得る。
【００６２】好適には炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムを用いる。
【００６３】環化が終了した後、例えば、同じ温度か或
は適宜更に上昇させた温度で、アミン（ＸＶ）または
（ＸＶＩＩ）を計量して加える。最適反応温度は反応体
に依存しているが、これは、予備実験で困難なく確かめ
ることができる。一般に６０℃から１００℃の温度が適
当である。
【００６４】（ＸＩＶ）における７位置換が完了した時
点で、この反応混合物を希釈した後、水を加えることで
冷却を行う。一般に、この反応混合物の体積におおよそ
等しい量で水を用いる。次に、等モル量または約１０モ
ル％過剰に及ぶ量でアルカリ金属水酸化物の溶液、好適
には水酸化ナトリウムの溶液を加えることで、このエス
テル官能の加水分解を行う。好適には、約６０℃でこの
加水分解を実施する。
【００６５】次に、この反応混合物を更に水で希釈する
が、この加える水の体積は一般にその混合物の約２倍量
である。鉱酸、好適には塩酸または酢酸を用いてこの混
合物のｐＨを約７．８に調整した後、適宜更に冷却を行
って０から５℃にする。
【００６６】その後、この段階で沈澱して来た標的生成
物、例えば（Ｉ）または（Ｉｂ）を例えば吸引濾過など
で単離する。
【００６７】一般に、この生成物である例えば（Ｉ）ま
たは（Ｉｂ）は、出発化合物（ＸＩＩＩ）を基準にして
＞８５％の収率で得られるが、しかしながら通常＞９０
％の収率で得られ、その純度は＞９５％である。
【００６８】以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。
【００６９】１）８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸ）
の合成：
【００７０】
【化２６】
【００７１】ａ）メチルエステル（Ｒ＝ＣＨ3）経由 ３０ｍＬのＮＭＰの中で１０．２ｇのＫ2ＣＯ3と１７．
７ｇ（０．０５３モル）のＸＩＸ（メチルエステル）を
６０℃で５０分間加熱する。
【００７２】７．５ｇ（０．０５９モル）のＳ，Ｓ−ピ
ロロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加えた後、この混合物
を９０℃で９０分間撹拌する。
【００７３】８．５％の水酸化ナトリウム溶液を３３ｇ
用いてその得られるエステル（ＸＸＩＩ）の加水分解を
６０℃で５０分間行う。この混合物を１２０ｍＬの水で
希釈した後、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．８に調整す
る。
【００７４】この混合物を５℃に冷却した時点で沈澱し
て来た生成物（ＸＸＸ）をブフナー漏斗上で分別し、各
場合とも１００ｍＬの水を用いて３回洗浄した後、真空
中８０℃で一晩乾燥させる。
【００７５】収量：１９ｇ 理論値の８６．１％（９
７．５重量％で） ｂ）エチルエステル（Ｒ＝Ｃ2Ｈ5）経由 ６０ｍＬのジグライムの中で２０．４ｇのＫ2ＣＯ3と３
６．８ｇ（０．１０６モル）の（ＸＩＸ）を８０℃で
２．５時間加熱する。
【００７６】１５ｇ（０．１１８モル）のＳ，Ｓ−ピロ
ロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加えた後、この混合物を
９０から１００℃で４時間撹拌する。
【００７７】水を６０ｍＬと４５％水酸化ナトリウム溶
液を２２ｇ加えた後、その得られるエステル（ＸＸＩ
Ｉ）の加水分解を８０℃で２．５時間以内に生じさせ
る。この混合物を２４０ｍＬの水で希釈した後、６Ｎの
塩酸を用いてｐＨを７．８に調整する。
【００７８】この混合物を５℃に冷却した後、生成物
（ＸＸＸ）を吸引濾別し、水で洗浄した後、真空中７０
℃で乾燥させる。
【００７９】収量：４３ｇ 理論値の９６．５％（９
６．５重量％で） ２）１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）の合成：
【００８０】
【化２７】
【００８１】６０ｍＬのＮＭＰの中で２０．４ｇのＫ2
ＣＯ3と３５．２ｇ（０．１０６モル）の（ＸＸＩＩ
Ｉ）を６０℃で１時間加熱する。（ＨＰＬＣにより、４
０分後に（ＸＸＩＶ）が９７．６％生じていた）。
【００８２】１５．５ｇ（０．１２モル）のＳ，Ｓ−ピ
ロロピペリジン（ＸＸＩＸａ）を加える。８０℃で２時
間後でも（ＸＸＩＶ）が０．２％存在している（ＨＰＬ
Ｃ）。
【００８３】６０ｍＬの水と１２ｇのＮａＯＨを加えた
後、その得られるエステル（ＸＸＶ）の加水分解を６０
℃で４時間行うことにより、（ＸＶＩＩＩ）を生じさせ
る。
【００８４】この混合物を２４０ｍＬの水で希釈した
後、６Ｎの塩酸を用いてｐＨを７．８に調整する。
【００８５】この生成物を吸引濾別し、水で洗浄した
後、真空中７０℃で乾燥させる。
【００８６】収量：３８．１ｇ 理論値の９１．４％
（９８．９重量％で） ３）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）および１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ、ｂ）の合成
【００８７】
【化２８】
【００８８】最初に５０ｍＬのトルエンの中に３５．８
ｇ（０．２５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチル
と２７．３ｇ（０．２７モル）のトリエチルアミンを導
入した後、４８．６ｇ（０．２５モル）の２，４，５−
トリフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩａ）を５
０℃で３０分以内に滴下する。次に、この混合物を５０
から５５℃で１時間撹拌した後、１７．３ｇ（０．２８
モル）の氷酢酸と１５．５ｇ（０．２７モル）のシクロ
プロピルアミンを３０から３６℃で滴下する。１時間
後、１００ｍＬの水で塩を抽出する。その有機相を水流
ポンプ真空下４０℃で蒸発濃縮する。油状物残渣として
（ＸＸＸＩＩ）が８０．３ｇ得られる。
【００８９】この油状物（ＸＸＸＩＩ）にＮ−メチルピ
ロリドンを２５０ｍＬ加えることによって、これを溶解
させた後、４８．４ｇ（０．３５モル）の炭酸カリウム
と一緒に加熱することで８０から９０℃にする。１時間
後、それぞれ８６ｇ（１モル）のピペラジン（ＸＶａ）
か或は１１４ｇ（１モル）のＮ−エチルピペラジン（Ｘ
Ｖｂ）を加える。この混合物を８０から９０℃で１時間
撹拌した後、１５０ｍＬの水で希釈する。
【００９０】２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた
後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更
に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この
溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半
濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【００９１】この混合物を０から５℃に冷却して２時間
後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合
とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生
成物を真空中で一晩乾燥させる。
【００９２】収量：ＸＸＸＩＶａ ７１．４ｇ（９８．
０重量％、ＨＰＬＣ） 理論値の８４．５％ ＸＸＸＩＶｂ ７８．２ｇ（９８．５重量％、ＨＰＬ
Ｃ） 理論値の８７．０％。
【００９３】４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−エチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶｂ）の合成
【００９４】
【化２９】
【００９５】２５０ｍＬのＤＭＥＵの中に８２．４ｇの
（ＸＸＸＶ）を溶解させた後、４８．４ｇ（０．３５モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に１００から１２０℃に加熱
する。
【００９６】２時間後、８６ｇ（１モル）のピペラジン
（ＸＶａ）か或は１１４ｇ（１モル）のＮ−エチルピペ
ラジン（ＸＶｂ）をそれぞれ加える。この混合物を８０
から９０℃で１時間撹拌した後、１５０ｍＬの水で希釈
する。
【００９７】２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた
後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更
に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この
溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半
濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【００９８】この混合物を０から５℃に冷却して２時間
後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合
とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生
成物を真空中で一晩乾燥させる。
【００９９】収量：（ＸＸＸＩＶａ）：７３．０ｇ（９
８．５重量％） 理論値の８６．８％ （ＸＸＸＩＶｂ）：７７．２ｇ（９９．０重量％） 理
論値の８５．１％。
【０１００】５）７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（ＸＩ）
【０１０１】
【化３０】
【０１０２】６５ｍＬのＤＭＥＵの中に２０．６ｇの
（ＸＩＸ、Ｒ＝Ｃ2Ｈ5）を溶解させた後、１２．２ｇの
Ｋ2ＣＯ3と一緒に１００から１２０℃で２時間加熱す
る。
【０１０３】８．５ｇの３−アセトアミドピロリジン
（Ｖ’）を加えた後、この反応混合物を８０℃から９０
℃で１時間撹拌する。次に、４０ｍＬの水で希釈した
後、１０ｇのＮａＯＨを加える。９０から１００℃で４
時間後、更に１２５ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈
し、濾過した後、半濃度の塩酸を用いてこれの中和を行
う。
【０１０４】この固体を濾別し、水そしてイソプロパノ
ールで洗浄した後、真空中で一晩乾燥させる。
【０１０５】収量：１７．３ｇの（ＸＩ）（９８．７重
量％、ＨＰＬＣ） 理論値の８３％
【０１０６】
【実施例】１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（ＸＸＸＩＶａ）の合成
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】最初に５０ｍＬのトルエンの中に３５．８
ｇ（０．２５モル）のジメチルアミノアクリル酸エチル
と２７．３ｇ（０．２７モル）のトリエチルアミンを導
入した後、２４．３ｇ（０．１２５モル）の２，４，５
−トリフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩａ）と
２６．３ｇ（０．１２５モル）の２−クロロ−４，５−
ジフルオロベンゾイルクロライド（ＸＸＶＩｂ）との混
合物を５０℃で３０分以内に滴下する。次に、この混合
物を５０から５５℃で１時間撹拌した後、１７．３ｇ
（０．２８モル）の氷酢酸と１５．５ｇ（０．２７モ
ル）のシクロプロピルアミンを３０から３６℃で滴下す
る。１時間後、１００ｍＬの水で塩を抽出する。その有
機相を水流ポンプ真空下４０℃で蒸発濃縮する。油状物
残渣として（ＸＸＸＩＩａ／ｂ）が８１．５ｇ得られ
る。
【０１０９】この油状物（ＸＸＸＩＩａ／ｂ）にＮ−メ
チルピロリドンを２５０ｍＬ加えることによって、これ
を溶解させた後、４８．４ｇ（０．３５モル）の炭酸カ
リウムと一緒に加熱することで９０から１２０℃にす
る。２時間後、８６ｇ（１モル）のピペラジン（ＸＶ
ａ）を加える。この混合物を８０から９０℃で１時間撹
拌した後、１５０ｍＬの水で希釈する。
【０１１０】２０ｇ（０．５モル）のＮａＯＨを加えた
後、この温度を７０℃に１時間維持し、そして続いて更
に５００ｍＬの水を用いてこの混合物を希釈する。この
溶液の中に存在している少量の不純物を濾別した後、半
濃度の塩酸を用いてｐＨを７．５に調整する。
【０１１１】この混合物を０から５℃に冷却して２時間
後、ベタイン（ＸＸＸＩＶ）を吸引濾別した後、各場合
とも２００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、そしてこの生
成物を真空中で一晩乾燥させる。
【０１１２】収量：ＸＸＸＩＶａ ７３．４ｇ（９８．
０重量％、ＨＰＬＣ） 理論値の８６．５％ 本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【０１１３】１． 一般式（Ｉａ）
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】［式中、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、全ての環部分が適宜
さらなる窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含んでいて
もよくそして適宜置換されていてもよい単環式または二
環式複素環を形成しており、そしてＡは、ＣＨ、ＣＦ、
ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、
Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1は、Ｃ1−
Ｃ3−アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピル
を表すか、或は場合によりハロゲンで１回から３回置換
されていてもよいフェニルまたはシクロプロピルを表
す］で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポ
ット製造方法であって、式（ＸＸＶＩ）
【０１１６】
【化３３】
【０１１７】［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素
または塩素を表し、そしてＡおよびＸ1は、上述した意
味を有する］で表される中間体である酸ハロゲン化物の
単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式（Ｃ
Ｈ3）2Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルア
ミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた後、ア
ミンであるＲ1−ＮＨ2を加えることでこの一次生成物が
有するアクリルエステル部分におけるアミン交換を生じ
させることにより、アミノアクリルエステル（ＸＩＩ
Ｉ）
【０１１８】
【化３４】
【０１１９】［ここで、Ａ、Ｘ1およびＲ1は、式（Ｉ
ａ）で与えた意味を有しており、Ｘ2およびＸ3はハロゲ
ンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の
基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］を
生じさせるか、或は該酸ハロゲン化物を直ちに式Ｒ1Ｎ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるアミノアクリルエ
ステルと反応させることで、この場合、上述したアミン
交換を行わないで該化合物（ＸＩＩＩ）を直接生じさ
せ、そして、この化合物（ＸＩＩＩ）を助剤である塩基
と一緒に溶媒中で加熱することで環化を生じさせること
により、一般式（ＸＩＶ）
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1およびＸ3は、上述し
た意味を有する］で表される化合物を生じさせ、この中
間体の単離を行うことなく、これを複素環式化合物
【０１２２】
【化３６】
【０１２３】［ここで、Ｒ’およびＲ”は、上述した意
味を有する］と反応させることで、一般式
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ”および
Ｘ1は、上述した意味を有する］で表されるエステルに
転化させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水
分解を行うことによって式（Ｉａ）で表される３−キノ
ロンカルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合
物を中和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせ
ることを特徴とする方法。
【０１２６】２． 一般式（Ｉｂ）
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】［式中、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−
ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アル
キル、ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピルを表すか、
或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていて
もよいフェニルまたはシクロプロピルを表し、そしてＲ
7は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル
またはフェニルを表すか、或は窒素原子を保護するに適
切な通常の基を表すが、しかしながら、好適にはエチル
を表す］で表される３−キノロンカルボン酸誘導体の第
１項記載のワンポット製造方法であって、式（ＸＸＶ
Ｉ）
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素
または塩素を表し、そしてＡおよびＸ1は、第１項に従
う意味を有する］で表される中間体である酸ハロゲン化
物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式 （ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ で表されるジメチルアミノアクリル酸エステルとを溶媒
中で反応させた後、アミンであるＲ1−ＮＨ2を加えるこ
とでこの一次生成物が有するアクリルエステル部分にお
けるアミン交換を生じさせることにより、アミノアクリ
ルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】［ここで、Ａ、Ｘ1およびＲ1は、式（Ｉ
ｂ）で与えた意味を有しており、Ｘ2およびＸ3はハロゲ
ンを表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有
機基、好適にはメチル、エチルまたはプロピルを表す］
を生じさせ、そして次に、これを助剤である塩基が入っ
ている溶媒中で加熱することで環化を生じさせることに
より、一般式（ＸＩＶ）
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｘ1およびＸ3は、
上述した意味を有する］で表される化合物を生じさせ、
これを一般式（ＸＶ）
【０１３５】
【化４２】
【０１３６】［式中、Ｒ7は、上述した意味を有する］
で表される化合物と反応させ、一般式（ＸＸＶＩＩ）
【０１３７】
【化４３】
【０１３８】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ7およびＸ1は、
上述した意味を有する］で表されるエステルに転化さ
せ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解を
行うことによって式（Ｉｂ）で表される３−キノロンカ
ルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中
和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせること
を特徴とする方法。
【０１３９】３． 一般式（Ｉ）
【０１４０】
【化４４】
【０１４１】［式中、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−
ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｙは、ＣＨ2またはＯを
表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2−ま
たはシクロプロピルを表すか、或は場合によりハロゲン
で１回から３回置換されていてもよいフェニルまたはシ
クロプロピルを表し、Ｒ2は、水素、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ
2−Ｃ5−オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ6またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、こ
こで、Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ3−アルキルを表す］
で表される３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット
製造方法であって、式
【０１４２】
【化４５】
【０１４３】［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素
または塩素を表し、そしてＡおよびＸ1は、式（Ｉ）で
与えた意味を有する］で表される中間体である酸ハロゲ
ン化物の単離を行うことなく、この酸ハロゲン化物と式
（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチ
ルアミノアクリル酸エステルとを溶媒中で反応させた
後、アミンであるＲ1−ＮＨ2を加えることでこの一次生
成物が有するアクリルエステル部分におけるアミン交換
を生じさせることにより、アミノアクリルエステル（Ｘ
ＩＩＩ）
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】［ここで、Ａ、Ｘ1およびＲ1は、式（Ｉ）
で与えた意味を有しており、Ｘ2およびＸ3はハロゲンを
表し、そしてＲは、エステル生成に適切な通常の有機
基、好適にはメチル、エチルまたはフェニルを表す］を
生じさせ、そしてこのアミノアクリルエステル（ＸＩＩ
Ｉ）を助剤である塩基と一緒に溶媒中で加熱することで
環化を生じさせることにより、一般式（ＸＩＶ）
【０１４６】
【化４７】
【０１４７】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｘ1およびＸ3は、
上述した意味を有する］で表される化合物を生じさせ、
これを一般式（ＸＶＩＩ）
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】［式中、Ｒ2は、水素、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、Ｃ
2−Ｃ5−オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ6またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、Ｙ
は、ＣＨ2またはＯを表す］で表される化合物と反応さ
せ、一般式（ＸＶＩ）
【０１５０】
【化４９】
【０１５１】［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＸ1
は、上述した意味を有する］で表されるエステルに転化
させ、これから、このエステル基のアルカリ性加水分解
を行うことによって式（Ｉ）で表される３−キノロンカ
ルボン酸誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中
和することによってこの誘導体の沈澱を生じさせること
を特徴とする方法。
【０１５２】４． ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣ
Ｈ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｒが、エステル生成に適切
な通常の有機基を表し、Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、
ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピルを表すか、或は場
合によりハロゲンで１回から３回置換されていてもよい
フェニルまたはシクロプロピルを表し、Ｘ1が、Ｈ、ハ
ロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、そしてＸ2およびＸ3
がハロゲンを表す、式（ＸＩＩＩ）で表されるアクリル
エステルを用いると共に、Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、Ｒ6Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ2Ｒ6、−
ＣＨ＝ＣＯ2Ｒ6またはＣＨ2ＣＨ2ＣＮを表し、ここで、
Ｒ6がＣ1−Ｃ3−アルキルを表し、そしてＹがＣＨ2また
はＯを表す、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を用いる
ことを特徴とする第３項記載の方法。
【０１５３】５． ＡがＣＨを表し、Ｘ1が水素を表
し、Ｘ2がフッ素または塩素を表し、そしてＸ3がフッ素
を表す、式（ＸＸＶＩ）で表される酸ハロゲン化物を用
いると共に、Ｒ7が水素またはエチルを表す、式（Ｘ
Ｖ）で表される化合物を用いることを特徴とする第２項
記載の方法。
【０１５４】６． ＡがＣＣｌまたはＣＦを表し、Ｒが
ＣＨ3またはＣ2Ｈ5を表し、Ｒ1がシクロプロピルを表
し、Ｘ1が水素を表し、Ｘ2がフッ素または塩素を表し、
そしてＸ3がフッ素を表す、式（ＸＩＩＩ）で表される
アクリルエステルを用いると共に、Ｒ2が水素を表し、
そしてＹがＣＨ2を表す、式（ＸＶＩＩ）で表される化
合物を用いることを特徴とする第４項記載の方法。
【０１５５】７． 式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が
エナンチオマー的に純粋な物質であることを特徴とする
第１、３、４および６項記載の方法。
【０１５６】８． 式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が
式（ＸＸＩＸａ）から（ＸＸＩＸｄ）
【０１５７】
【化５０】
【０１５８】で表される化合物の群からのエナンチオマ
ー的に純粋な化合物であることを特徴とする第６項記載
の方法。
【０１５９】９． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の
環化を生じさせるための助剤である塩基として炭酸カリ
ウムを用いることを特徴とする第１から８項記載の方
法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 ゲルハルト・フランコビアク ドイツ42115ブツペルタール・ヘンゼルベ ーク10 (72)発明者 ヘルベルト・デイール ドイツ51373レーフエルクーゼン・ガイベ ルシユトラーセ12

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉａ） 【化１】 ［式中、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素
    原子と一緒になって、全ての環部分が適宜さらなる窒
    素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含んでいてもよくそし
    て適宜置換されていてもよい単環式または二環式複素環
    を形成しており、そしてＡは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ
    −ＯＣＨ3またはＣ−ＣＨ3を表し、Ｘ1は、Ｈ、ハロゲ
    ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アル
    キル、ＦＣＨ2ＣＨ2−またはシクロプロピルを表すか、
    或は場合によりハロゲンで１回から３回置換されていて
    もよいフェニルまたはシクロプロピルを表す］で表され
    る３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポット製造方法
    であって、式（ＸＸＶＩ） 【化２】 ［式中、Ｈａｌ、Ｘ2およびＸ3は、フッ素または塩素を
    表し、そしてＡおよびＸ1は、上述した意味を有する］
    で表される中間体である酸ハロゲン化物の単離を行うこ
    となく、この酸ハロゲン化物と式（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ＝
    ＣＨ−ＣＯＯＲで表されるジメチルアミノアクリル酸エ
    ステルとを溶媒中で反応させた後、アミンであるＲ1−
    ＮＨ2を加えることでこの一次生成物が有するアクリル
    エステル部分におけるアミン交換を生じさせることによ
    り、アミノアクリルエステル（ＸＩＩＩ） 【化３】 ［ここで、Ａ、Ｘ1およびＲ1は、式（Ｉａ）で与えた意
    味を有しており、Ｘ2およびＸ3はハロゲンを表し、そし
    てＲは、エステル生成に適切な通常の基、好適にはメチ
    ル、エチルまたはプロピルを表す］を生じさせるか、或
    は該酸ハロゲン化物を直ちに式Ｒ1ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
    ＣＯＯＲで表されるアミノアクリルエステルと反応させ
    ることで、この場合、上述したアミン交換を行わないで
    該化合物（ＸＩＩＩ）を直接生じさせ、そして、この化
    合物（ＸＩＩＩ）を助剤である塩基と一緒に溶媒中で加
    熱することで環化を生じさせることにより、一般式（Ｘ
    ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1およびＸ3は、上述した意味を有す
    る］で表される化合物を生じさせ、この中間体の単離を
    行うことなく、これを複素環式化合物 【化５】 ［ここで、Ｒ’およびＲ”は、上述した意味を有する］
    と反応させることで、一般式 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ”およびＸ1は、上述し
    た意味を有する］で表されるエステルに転化させ、これ
    から、このエステル基のアルカリ性加水分解を行うこと
    によって式（Ｉａ）で表される３−キノロンカルボン酸
    誘導体を生じさせ、そしてこの反応混合物を中和するこ
    とによってこの誘導体の沈澱を生じさせることを特徴と
    する方法。
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