CZ288078B6 - Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové - Google Patents
Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288078B6 CZ288078B6 CZ19943105A CZ310594A CZ288078B6 CZ 288078 B6 CZ288078 B6 CZ 288078B6 CZ 19943105 A CZ19943105 A CZ 19943105A CZ 310594 A CZ310594 A CZ 310594A CZ 288078 B6 CZ288078 B6 CZ 288078B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- atom
- compounds
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- -1 3-dioxolen-4-yl-methyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1CC1 BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIEYVMCVNGIHMK-ZUZCIYMTSA-N 2-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C(=C(C(C2=CC(=CC(=C12)F)F)=O)C(=O)O)N1C[C@@H]2CCCN[C@@H]2C1 ZIEYVMCVNGIHMK-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1N1CCNCC1 NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JPIGXMNVGKVJMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1=O JPIGXMNVGKVJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Abstract
Řešení se týká jednonádobového způsobu výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy. Takovéto sloučeniny jsou o sobě známé a mají silné antibakteriální účinky. Patří k nim účinné látky, jako je například ofloxacin, ciprofloxacin nebo enrofloxacin.ŕ
Description
Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká jednonádobového způsobu výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové. Takovéto sloučeniny jsou o sobě známé a mají silný antibakteriální účinky. Patří k nim účinné látky, jako je například ofloxacin, ciprofloxacin nebo enrofloxacin.
Podle předloženého vynálezu vyráběné sloučeniny z této třídy jsou v poloze 7 substituované heterocykly, které jako heteroatom obsahují alespoň jeden dusíkový atom, ale dodatečně mohou obsahovat také atom kyslíku, síry nebo další dusíkové atomy. Tyto heterocykly mohou být také substituované. Jako příklady monocyklických substituentů je možno uvést piperazinylovou skupinu, N-ethylpiperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 3-aminopyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo thiomorfolinylovou skupinu.
Ve výhodné formě provedení se týká předložený vynález takových derivátů 3-chinolonkarboxylové kyseliny, které jsou substituované v poloze 7 bicyklickým heterocyklem, tedy jednonádobového způsobu výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce
ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3,
X1 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
Y značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovou skupinu a fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu, případně jednou až třikrát substituované atomem halogenu a
R2 značí vodíkový atom, methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methylovou skupinu, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 nebo -CH2CH2-CN,
I přičemž
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
-1CZ 288078 B6
Uvedené deriváty kyseliny cinolonkarboxylové jsou cenné farmaceutické účinné látky, které jsou vhodné pro výrobu antimikrobiálních přípravků.
Dosavadní stav techniky
Dosud jsou známé různé způsoby výroby derivátu kyseliny chinolonkarboxylové.
Podle EP-A-0 167 763 se cyklizují sloučeniny vzorce II, ve kterém značí Z1, Z2 a Z3 nezávisle na sobě atom fluoru nebo chloru
při teplotě v rozmezí 60 až 300 °C za přítomnosti báze, jako je fluorid nebo uhličitan alkalického kovu a v rozpouštědle, jako je například DMF, HMPT nebo NMP. Ester vzorce III se v následujícím kroku hydrolýzuje na kyselinu vzorce IV. Tato kyselina se potom nechá reagovat s případně cyklickými aminy vzorce V, výhodně v rozpouštědle na substituované deriváty vzorce VI
(V) (VD
Celkový výtěžek od sloučeniny vzorce II do sloučeniny vzorce VI 56 % je však neuspokojivý. K tomu se mohou při alkalickém zmýdelnění esteru vzorce III vyskytovat vedlejší produkty, ve kterých je Z2 substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, jakož i oligomery a polymery, obzvláště když Z2 značí atom fluoru. Když se zmýdelnění provádí za kyselých podmínek, uvolňuje se fluorovodík, což vede ke korozi výrobního zařízení a ke znečištění produktu komplexními kovovými fluoridy. Toto platí obzvláště tehdy, když se po cyklizaci sloučeniny II na sloučeninu III, při které vzniká fluorovodík a váže se na bázi, tato reakční směs bez předchozí izolace esteru vzorce III použije na kyselou hydrolýzu, přičemž se fluorovodík, dříve navázaný na bázi, nutně opět uvolní.
Podle EP-A-0 275 971 se mohou získat sloučeniny obecného vzorce IX tak, že se zavede amin vzorce V'již před uzavřením kruhu.
-2CZ 288078 B6
Potom se syntetizuje výše uvedené sloučenině II odpovídající cyklopropylaminoakrylátový předstupeň vzorce IX:
Cyklizace sloučeniny vzorce IX za přítomnosti silných bází, jako je například hydrid sodný, vede k esteru vzorce X:
Hydrolýzou sloučeniny vzorce X se konečně získá požadovaná sloučenina vzorce XI:
Celkový výtěžek od sloučeniny vzorce VII po sloučeninu vzorce XI činí však pouze 15 %, takže takovýto způsob je velmi nehospodámý.
-3CZ 288078 B6
Z EP-A-0 350 733 je známý vícestupňový způsob, pomocí kterého se získají antibakteriálně účinné chinolonkarboxylové kyseliny reakcí karboxylové kyseliny (XII, R3 = H) se zčásti bicyklickými aminy.
Výtěžek asi 60%, když se vychází z aminoakrylátového předstupně, však není uspokojivý. Ktomu zde existuje také problém nežádoucí substituce 7-halogenu hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, specielně při alkalické hydrolýze esteru (XII, R3 = alkyl).
X1
R
A, X* a R1 viz vzorec I
X3 = atom halogenu, výhodně fluoru.
Uváděné nevýhody, totiž vícestupňová syntéza, nízké výtěžky, tvorba korozivních produktů štěpení a znečištění konečných produktů, ztěžují velkovýrobní produkci těchto účinných látek.
Pro vyloučení vícestupňových postupů syntézy se může uvažovat o takzvaném jednonádobovém postupu. Při tom se syntéza provádí bez izolace mezistupňů v té samé reakční nádobě po sobě následujícími přídavky reaktantů. Takovýto způsob syntézy předstupňů typu sloučenin vzorce IV derivátů chinolonkarboxylových kyselin vzorce VI je známý z EP-A-0 300 311.
Zde popsaný způsob však končí na stupni chinolonkarboxylové kyseliny (analogické vzorci IV), která se potom musí nechat reagovat s aminem, zaváděným do polohy 7. Výše popisované nevýhody se tím tedy nemohou vyloučit.
Podstata vynálezu
Nyní byl vypracován výhodný jednonádobový způsob výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátů kyseliny chinolonkarboxylové, při kterém výše popisované nevýhody, týkající se tvorby nežádoucích 7-hydroxysubstituovaných vedlejších produktů a koroze zařízení působením uvolňovaného fluorovodíku absolutně odpadají. Požadované účinné látky vzorce I, se při tom získají ve vysoké čistotě a s výtěžky většinou přes 90 %, vztaženo na stupeň sloučeniny vzorce XIII nebo XXVI.
Podle předloženého vynálezu se nechá reagovat halogenid kyseliny vzorce XXVI
ve kterém Hal, X2 a X3 značí atom fluoru nebo chloru a
A a X1 mají významy uvedené u vzorce I, (XXVI)
-4CZ 288078 B6 buď s esterem dimethylaminoakrylové kyseliny vzorce (CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpouštědle, načež se přídavkem aminu vzorce R’-NH2 vyrobí výměnou aminu v akrylesterové části primárního produktu aminoakrylester vzorce XIII, nebo se halogenid kyseliny vzorce XXVI nechá stejně reagovat s aminoakrylesterem vzorce
R’NH-CH=CH-COOR, přičemž v tomto případě odpadá výše popsaný výměna aminu a rovněž se vyrobí sloučenina vzorce XIII.
Aminoakiyiestery vzorce XIII, ve kterém mají A, X1 a R1 významy uvedené u vzorce I, X2 a X3 značí atom halogenu a R značí organický zbytek, vhodný pro tvorbu esterů, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, se potom ve stejném rozpouštědle zahřívá s pomocnou bází a při tom se cyklizuje na ester vzorce XIV.
Potom se k této směsi přidá heterocyklus, například amin vzorce XVII a po ukončení tvorby 7substitučního produktu vzorce XVI se 3-esterová funkce zmýdelní přídavkem silné báze. Reakční směs se potom zneutralizuje kyselinou a vysrážený produkt vzorce I se izoluje.
Průběh této jednonádobové reakce je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Hal
(XXVI)
-5CZ 288078 B6
R2
(XVII)
1) Báze
2) Kyselina
(D
Ve vzorcích I, XIII, XIV, XVI a XVII mají obecné symboly následující významy:
A značí skupinu CH, CF, CCI, C-OCH3 a C-CH3,
R značí organický zbytek, vhodný pro tvorbu esterů, výhodně methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovou skupinu a fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu, případně jednou až třikrát substituované atomem halogenu a
R2 značí vodíkový atom, methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methylovou skupinu, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 nebo -CH2CH2-CN, přičemž
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Y značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,
X1 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu a
X a X značí atom halogenu.
Výhodně se podle předloženého vynálezu provádí syntéza sloučenin vzorce I s předstupni sloučenin vzorce XIII a XVII, ve kterých
-6CZ 288078 B6
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo skupinu
Si(CH3)3,
R1 značí ethylovou skupinu, případně jednou až třikrát fluorem substituovanou cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, atomy a skupiny -CHr-O-CH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CHr-COCH3, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 nebo -CH2CH2-CN, přičemž
R6 alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Y značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,
X1 značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
X2 a X3 značí atom chloru nebo fluoru.
Obzvláště výhodné jsou takové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém
A značí skupinu CC1 nebo CF,
R značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R1 značí cyklopropylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom,
Y značí methylenovou skupinu,
X1 značí vodíkový atom,
X2 značí atom fluoru nebo chloru a
X3 značí atom fluoru.
Podle předloženého vynálezu se vyrobí také deriváty kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce Ib
COOH
ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3.
-7CZ 288078 B6
X1 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovou skupinu a fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu, případně jednou až třikrát substituo5 vane atomem halogenu a
R7 značí vodíkový atom, případně substituovanou alkylovou nebo fenylovou skupinu nebo skupinu, obvykle vhodnou pro ochranu dusíkového atomu, výhodně ale ethylovou skupinu, tak, že se bez izolace mezistupňů nechá reagovat halogenid kyseliny vzorce XXVI
Hal (XXVI) ve kterém Hal, X2 a X3 značí atom fluoru nebo chloru a A a X1 mají výše uvedený význam, s esterem kyseliny dimethylaminoakrylové vzorce (CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpouštědle, načež se přídavkem aminu vzorce R1-NH2 vyrobí výměnou aminu v akrylesterové části primárního produktu aminoakrylester vzorce XIII
| X1 | 0 II | 0 II |
| A | [OR | |
| ,1¾. Ji | ί (ΧΠΙ) | |
| x3 a | X | hNH Ř1 |
ve kterém mají A, X1 a R1 významy uvedené u vzorce lb, X2 a X3 značí atom halogenu a R značí organický zbytek, vhodný pro tvorbu esterů, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, která se potom ve stejném rozpouštědle zahřívá s pomocnou bází a při tom se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce XIV
| X1 | 0 0 | ||
| 1 | ιΓ 0R | ||
| 1 4¾ > | (XIV) | ||
| X | A | N | |
| 30 | Ř1 |
ve kterém mají A, R, R1, X! a X3 výše uvedený význam, který se reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV
-8CZ 288078 B6
Η
Γ Ί (xv) ve kterém má R7 výše uvedený význam, převede na ester obecného vzorce XXVII
(XXVII) ve kterém mají A, R, R1, X1 a X3 výše uvedený význam, ze kterého alkalickým zmýdelněním esterové funkce vznikne derivát 3-chinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce Ib, který se vysráží neutralizací reakční směsi.
K obzvláště výhodným sloučeninám vzorce 1, vyrobitelným způsobem podle předloženého vynálezu, patří také opticky aktivní deriváty, získatelné reakcí sloučenin vzorce XIII s enantiomemě čistými aminy vzorce XVIIa až XVIId, které jsou popsané v DE-A 4 208 789 a DE-A4 208 792.
(XVII a-d)
Obzvláště výhodné jednotlivé sloučeniny, vyrobitelné podle předloženého vynálezu jsou například kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyíová vzorce XXX
-9CZ 288078 B6 (XXX)
COOH a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová vzorce XVIII
(XVUI)
Pro provádění jednonádobového způsobu podle předloženého vynálezu se principielně mohou použít všechna běžná inertní organická rozpouštědla. Jako příklady je možno uvést dimethylethylenmočovinu (DMEU), dimethylpropylenmočovinu (DMPU), N-methylkaprolaktam, terc.butylalkohol, tetramethylmočovinu, sulfolan a dimethoxyethan. Výhodně se používají s vodou ředitelná rozpouštědla, jako je například N-methylpyrrolidon (NMP), diglym, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dioxan, obzvláště výhodně NMP.
Cyklizace se provádí při nejníže možné teplotě. Všeobecně jsou dostatečné teploty v rozmezí 60 až 100 °C, což se může lehce zjistit orientačním pokusem se zvoleným předstupněm (XIII) ve zvoleném médiu rozpouštědlo/pomocná báze, stejně tak jako se může zjistit optimální množství rozpouštědla.
Jako pomocné báze se mohou při cyklizací v organické syntéze použít obvyklé látky vázající kyseliny. Jako příklady pro tento reakční stupeň je možno uvést terc.-butanolát draselný, butyllithium, fenyllithium, methylát sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný nebo fluorid sodný. Může být výhodné použití přebytku až 10% molových báze, popřípadě také vyššího.
Výhodně se používá uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Po ukončení cyklizace se při stejné, popřípadě dále zvýšené teplotě, dávkuje například amin vzorce XV nebo XVII. Optimální reakční teplota je závislá na reakčních partnerech, může se však opět zjistit předběžným pokusem. Všeobecně jsou postačující teploty v rozmezí 60 až 100 °C.
Po ukončení substituce v poloze 7 na sloučeninu vzorce XIV se reakční směs zředí přídavkem vody a ochladí se. Všeobecně použije stejný objem vody jako je objem reakční směsi. Pro zmýdelnění esterové funkce se potom přidá alkalický louh, výhodně hydroxid sodný, v ekvimolámím množství nebo v přebytku až 10 % molových. Zmýdelnění se výhodně provádí při teplotě asi 60 °C.
-10CZ 288078 B6
Nakonec se reakční směs dále zředí vodou, přičemž se zpravidla přidává asi dvojnásobný objem vody na objem reakční směsi. Pomocí minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové, se hodnota pH nastaví na asi 7,8 a reakční směs se popřípadě dále ochladí na teplotu 0 až 5 °C.
Při tom vysrážený reakční produkt, například vzorce I nebo Ib, se nakonec izoluje například odfiltrováním.
Zpravidla se produkt vzorce I nebo Ib získá v čistotě > 95 % při výtěžku > 85 %, většinou však 10 > 90 %, vztaženo na výchozí sloučeninu vzorce XIII.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k objasnění předloženého vynálezu.
1) Syntéza kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (XXX)
u (XX) (XXIXa)
(XXII)
1) OH‘/aq.
2) H+/aq.
(XXX)
-11CZ 288078 B6
a) Methylester (R = CH3)
Zahřívá se 10,2 g uhličitanu draselného a 17,7 g (0,053 m) sloučeniny vzorce XIX (methylester) ve 30 ml NMP po dobu 50 minut na teplotu 60 °C.
Přidá se 7,5 g (0,059 m) S,S-pyrrolpiperidinu vzorce XXIXa a reakční směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 90 °C.
Vzniklý ester vzorce XXII se zmýdelní pomocí 33 g 8,5% hydroxidu sodného po dobu 50 minut při teplotě 60 °C. Po zředění vsázky 120 ml vody se tato okyselí pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na pH 7,8.
Po ochlazení na teplotu 5 °C se vysrážený produkt vzorce XXX odfiltruje, promyje se třikrát 100 ml vody a suší se ve vakuu přes noc při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 19 g = 86,1 % teorie (při 97,5 % hmotnostních).
b) Ethylester (R = C2H5)
Zahřívá se 20,4 g uhličitanu draselného a 36,8 g (0,106 m) sloučeniny vzorce XIX v 60 ml diglymu po dobu 2,5 hodin na teplotu 80 °C.
Přidá se 15 g (0,118 m) S,S-pyrrolpiperidinu vzorce XXIXa a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 až 100 °C.
Vzniklý ester vzorce XXII se po přídavku 60 ml vody zmýdelní pomocí 22 g 45% hydroxidu sodného po dobu 2,5 hodin při teplotě 80 °C. Po zředění vsázky 240 ml vody se tato okyselí pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové na pH 7,8.
Po ochlazení na teplotu 5 °C se vysrážený produkt vzorce XXX odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu přes noc při teplotě 70 °C.
Výtěžek: 43 g = 96,5 % teorie (při 96,5 % hmotnostních).
2) Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (XVIII)
(XXIII)
oc2h5
-12CZ 288078 B6
(XXIXa)
1) OH’/aq.
2) H+/aq.
(XVIII)
Zahřívá se 20,4 g uhličitanu draselného a 35,2 g (0,106 m) sloučeniny vzorce XXIII v 60 ml NMP po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C (po 40 minutách vzniklo podle HPLC 97,6 % sloučeniny vzorce XXIV).
Přidá se 15,5 g (0,12 m) S,S-pyrrolpiperidinu vzorce XXIX. Po 2 hodinách při teplotě 80 °C je ještě přítomno 0,2 % sloučeniny vzorce XXIV (HPLC).
Po přídavku 60 ml vody a 12 g hydroxidu sodného se vzniklý ester vzorce XXV za čtyři hodiny při teplotě 60 °C zmýdelní na sloučeninu vzorce XVIII.
Vsázka se zředí 240 ml vody a hodnota pH se pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 7,8.
Vzniklý produkt se odsaje, promyje se vodou a usuší se ve vakuu při teplotě 70 °C.
Výtěžek: 38,1 = 91,4 % teorie (při 98,9 % hmotnostních).
3) Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (XXXIVa) a l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl}-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (XXXIVb)
♦ J
F (CH^N
COCI
CO-C.HS n(c2h5)3 toluen (XXVIa)
-13CZ 288078 B6
(XVb R - C2H5)
NaOH/H2O NMP
COOH (XXXIVa R7 = H) (XXXIVb R7 = C2H5)
Předloží se 35,8 g (0,25 m) ethylesteru kyseliny dimethylaminoakrylové a 27,3 g (0,27 m) triethylaminu v 50 ml toluenu a při teplotě 50 °C se v průběhu 30 minut přikape 48,6 g (0,25 m) 5 2,4,5-trifluorbenzoylchloridu vzorce XXVIa. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 50 až 55 °C a potom se přikape 17,3 g (0,28 m) ledové kyseliny octové a 15,5 g (0,27 m) cyklopropylaminu při teplotě 30 až 36 °C. Po jedné hodině se soli extrahují 100 ml vody. Organická fáze se odpaří při teplotě 40 °C za vakua vodní vývěvy. Získá se takto 80,3 g sloučeniny vzorce XXXII ve formě olejovitého zbytku.
Přídavkem 250 ml N-methylpyrrolidonu se olejovitá sloučenina vzorce XXXII rozpustí a zahřeje se se 48,4 g (0,35 m) potaše na teplotu 80 až 90 °C. Po jedné hodině se přidá 86 g (1 m) piperazinu vzorce XVa, popřípadě 114 g (1 m) N-ethylpiperazinu (XVb) a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 80 až 90 °C, načež se vsázka zředí 150 ml vody.
Po přídavku 20 g (0,5 m) hydroxidu sodného se udržuje teplota po dobu jedné hodiny na 70 °C a zředí se potom dále 500 ml vody. Nepatrné nečistoty se z roztoku odfiltrují a hodnota pH se nastaví polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 7,5.
-14CZ 288078 B6
Po ochlazení na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C se betain vzorce XXXIV po dvou hodinách odsaje, promyje se dvakrát 200 ml vody a produkt se suší přes noc ve vakuu.
Výtěžek: XXXIVa 71,4 g (98,0 % hmotnostních, HPLC) = 84,5 % teorie;
XXXIVb 78,2 g (98,5 % hmotnostních, HPLC) = 87,0 % teorie.
4) Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylové
KjCO,
-----►
NH
A
DMEU
(XXXV) (XXXIII)
(XVa/b)
(XXVIIa, R7= H (XXVIIb, R7= C2Hs)
1. NaOH
2. HCI
COOH (XXXIVa, R7= H (XXXIVb, R7= C2H5)
-15CZ 288078 B6
82,4 g sloučeniny vzorce XXXV se rozpustí ve 250 ml DMEU a zahřívá se se 48,4 g (0,35 m) uhličitanu draselného na teplotu v rozmezí 100 až 120 °C.
Po 2 hodinách se přidá 86 g (1 m) piperazinů vzorce XVa, popřípadě 114 g (1 m) N-ethylpiperazinu vzorce XVb a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C, načež se vsázka zředí 150 ml vody.
Po přídavku 20 g (0,5 m) hydroxidu sodného se teplota udržuje po dobu jedné hodiny na 70 °C a potom se vsázka zředí 500 ml vody. Nepatrné nečistoty se z roztoku odfiltrují a hodnota pH se nastaví pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 7,5.
Po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se po 2 hodinách betain odsaje, dvakrát se promyje 200 ml vody a produkt se suší přes noc ve vakuu.
Výtěžek: XXXIVa 73,0 g (98,5 % hmotnostních, HPLC) = 86,8 % teorie;
XXXIVb 77,2 g (99,0 % hmotnostních, HPLC) = 85,1 % teorie.
5) Kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-
(X)
1. NaOH
2. HCI
COOH
-16CZ 288078 B6
20,6 g sloučeniny vzorce XIX (R = C2H5) se rozpustí v 65 ml DMEU a po dobu 2 hodin se zahřívá s 12,2 g uhličitanu draselného na teplotu v rozmezí 100 až 120 °C.
Potom se přidá 8,5 g 3-acetamidopyrrolidonu vzorce V' a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C. Reakční směs se potom zředí 40 ml vody a přidá se 10 g hydroxidu sodného. Po 4 hodinách při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C se přidá dalších 125 ml vody, vsázka se přefiltruje a zneutralizuje se polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a isopropylalkoholem a suší se přes noc ve vakuu.
Výtěžek: 17,3 g sloučeniny vzorce IX (98,7 % hmotnostních, HPLC) = 83 % teorie.
Příklad
Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (XXXTVa)
n(c2h5)3 r toluen
(XXXI) (XXVIa):X=F (XXVIb): X = Cl
-17CZ 288078 B6
NaOH/H2O NMP
(XXXIVa)
Předloží se 35,8 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny dimethylaminoakiylové a 27,3 g (0,27 mol) triethylaminu v 50 ml toluenu a při teplotě 50 °C se během 30 minut přikape směs 24,3 g (0,125 mol) 2,4,5-trifluorbenzoylchloridu vzorce XXVIa a 26,3 g (0,125 mol) 2-chlor-4,5difluorbenzoylchloridu vzorce XXVIb. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C a potom se přikape 17,3 g (0,28 mol) ledové kyseliny octové a 15,5 g (0,27 mol) cyklopropylaminu při teplotě v rozmezí 30 až 36 °C. Po jedné hodině se soli extrahují 100 ml vody. Organická fáze se při teplotě 40 °C odpaří za vakua vodní vývěvy a získá se 81,5 g sloučeniny vzorce XXXIIa/b ve formě olejovitého zbytku.
Přídavkem 250 ml N-methylpyrrolidonu se olejovitý zbytek sloučeniny vzorce XXXIIa/b rozpustí a zahřívá se se 48,4 g (0,35 mol) uhličitanu draselného na teplotu v rozmezí 90 až 120 °C. Po dvou hodinách se přidá 86 g (1 mol) piperazinu vzorce XVa, reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C a potom se smísí se 150 ml vody.
Po přídavku 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného se teplota vsázky udržuje po dobu jedné hodiny na 70 °C a potom se zředí 500 ml vody. Nepatrné nečistoty se z roztoku odfiltrují a hodnota pH se nastaví pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 7,5.
Po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se betain vzorce XXXIV po dvou hodinách odsaje, dvakrát se promyje 200 ml vody a produkt se přes noc vysuší ve vakuu.
Výtěžek: XXXIVa: 73,4 g (98,0 % hmotnostních) = 86,5 % teorie.
Claims (7)
1. Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I ío ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCHj a C-CH3,
X1 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
R* značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovou skupinu a fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu, případně jednou až třikrát substituované atomem halogenu a
20 R3 značí skupinu přičemž
R7 značí vodíkový atom, alkylovou nebo fenylovou skupinu nebo skupinu, obvykle vhodnou pro ochranu dusíkového atomu,
Y značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom a
R2 značí vodíkový atom, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methylovou skupinu, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a skupiny -CHr-CO-CéHs, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 nebo -CH2CH2-CN,
I přičemž
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
-19CZ 288078 B6 vyznačující se tím, že se bez izolace mezistupňů nechá reagovat halogenid kyseliny vzorce XXVI
F
X3
Hal (XXVI) ve kterém Hal, X2 a X3 značí atom fluoru nebo chloru a A a X1 mají výše uvedený význam, s esterem kyseliny dimethylaminoakrylové vzorce (CH3)2N-CH=CH-COOR, ve kterém
R značí organický zbytek, vhodný pro tvorbu esterů, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo fenylová skupina, v rozpouštědle, načež se přídavkem aminu vzorce R’-NH2, ve kterém má R1 výše uvedený význam, vyrobí výměnou aminu v akrylesterové části primárního produktu aminoakrylester vzorce XIII (Xlll) ve kterém mají A, X1, R a R* výše uvedené významy a X2 a X3 značí atom halogenu, který se potom ve stejném rozpouštědle cyklizuje s pomocnou bází na sloučeninu obecného vzorce XIV
OR (XIV) ve kterém mají A, R, R1, X1 a X3 výše uvedený význam, která se reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV
R3-H (XV) ve kterém má R3 výše uvedený význam, a případně přítomná volná aminoskupina se vyskytuje v chráněné formě,
-20CZ 288078 B6 převede na ester obecného vzorce XXVII
OR (XXVU) ve kterém mají A, R, R1, X1 a R3 výše uvedený význam, ze kterého alkalickým zmýdelněním esterové funkce vznikne derivát 3-chinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, který se vysráží neutralizací reakční směsi a případně přítomná chránící skupina se odstraní.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I použijí výchozí látky, poskytující akrylester obecného vzorce XIII, ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3,
R značí organický zbytek, vhodný pro tvorbu esterů,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovou skupinu nebo případně jednou až třikrát halogenem substituovanou fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu,
X1 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu a
X2 a X3 značí atom halogenu a jako sloučeniny vzorce XXVII takové ve kterých
R2 značí vodíkový atom, atomy a skupiny -CH2-O-CH3, -CH2-O-C6H5, -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 nebo -CH2CH2-CN,
I přičemž
R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
Y značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I jako halogenid kyseliny obecného vzorce XXVI použije takový,
-21/ ve kterém
A značí skupinu CH,
X1 značí vodíkový atom,
X2 značí atom fluoru nebo chloru a
X3 značí atom fluoru, a jako sloučeniny vzorce XV se použijí sloučeniny vzorce XVa (XVa) ve kterém
R7 značí vodíkový atom nebo ethylovou skupinu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátů kyseliny
3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I použijí výchozí látky, poskytující akrylester obecného vzorce XIII, ve kterém
A značí skupinu CC1 nebo CF,
R značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R1 značí cyklopropylovou skupinu,
X1 značí vodíkový atom,
X2 značí atom fluoru nebo chloru a
X3 značí atom fluoru a jako sloučeniny vzorce XV se použijí sloučeniny vzorce XVb (XVb) ve kterých
-22CZ 288078 B6
R2 značí vodíkový atom a
Y značí methylenovou skupinu.
5. Způsob podle nároků 1,2a 4, vyznačující se tím, že se u sloučenin vzorce XV jedná o enantiomemě čisté látky.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se u sloučeniny vzorce XVb jedná o enantiomemě čistou sloučeninu ze skupiny sloučenin vzorců XXIXa až XXIXd (b) (c) (d) (XXIX a-d)
7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se pro cyklizaci sloučenin vzorce XIII použije jako pomocná báze uhličitan draselný.
20 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se za použití odpovídajících výchozích látek vyrobí kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342186A DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310594A3 CZ310594A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ288078B6 true CZ288078B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=6504693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943105A CZ288078B6 (cs) | 1993-12-10 | 1994-12-09 | Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639886A (cs) |
| EP (1) | EP0657448B1 (cs) |
| JP (1) | JP3963490B2 (cs) |
| KR (1) | KR950018008A (cs) |
| CN (1) | CN1109877A (cs) |
| AT (1) | ATE163645T1 (cs) |
| AU (1) | AU693818B2 (cs) |
| BG (1) | BG61947B1 (cs) |
| CA (1) | CA2137523C (cs) |
| CO (1) | CO4180607A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288078B6 (cs) |
| DE (2) | DE4342186A1 (cs) |
| DK (1) | DK0657448T3 (cs) |
| EE (1) | EE03215B1 (cs) |
| ES (1) | ES2113040T3 (cs) |
| FI (1) | FI945776A (cs) |
| GR (1) | GR3026383T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940950B1 (cs) |
| HU (1) | HU220597B1 (cs) |
| IL (1) | IL111921A (cs) |
| LV (1) | LV11470B (cs) |
| MY (1) | MY113302A (cs) |
| NO (1) | NO307180B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270086A (cs) |
| PE (1) | PE33795A1 (cs) |
| PL (1) | PL180022B1 (cs) |
| RO (1) | RO113345B1 (cs) |
| RU (1) | RU2138483C1 (cs) |
| SI (1) | SI0657448T1 (cs) |
| SK (1) | SK279950B6 (cs) |
| SV (1) | SV1994000071A (cs) |
| TW (1) | TW401412B (cs) |
| UA (1) | UA41323C2 (cs) |
| YU (1) | YU48865B (cs) |
| ZA (1) | ZA949830B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| RU2002122758A (ru) * | 2000-02-25 | 2004-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) | Способ получения хинолонкарбоновых кислот и их промежуточные соединения |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6664267B1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-16 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| US7164023B2 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-16 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| AU2007320997B2 (en) | 2006-11-13 | 2012-11-08 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| EP1992626A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-19 | Sandoz AG | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| FR2916446B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102675306A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 |
| CN102267994B (zh) * | 2011-06-17 | 2013-01-30 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| EP2928892B1 (en) | 2012-12-04 | 2018-03-21 | Mankind Pharma Ltd. | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| CN111032622A (zh) * | 2017-06-12 | 2020-04-17 | 弗吉尼亚联邦大学 | 流线型合成氟喹诺酮类 |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63179856A (ja) | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| TW209865B (cs) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| CA2168764C (en) * | 1993-08-13 | 2000-01-18 | Sung June Yoon | Novel quinolone carboxylic acid derivatives |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342186A patent/DE4342186A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400332A patent/EE03215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 TW TW083110792A patent/TW401412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 HR HRP4342186.5A patent/HRP940950B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 SI SI9430120T patent/SI0657448T1/xx unknown
- 1994-11-28 ES ES94118676T patent/ES2113040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 AT AT94118676T patent/ATE163645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118676A patent/EP0657448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59405376T patent/DE59405376D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 CO CO94054149A patent/CO4180607A1/es unknown
- 1994-11-28 DK DK94118676T patent/DK0657448T3/da active
- 1994-12-02 US US08/348,400 patent/US5639886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 JP JP32920694A patent/JP3963490B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 RO RO94-01949A patent/RO113345B1/ro unknown
- 1994-12-06 AU AU80244/94A patent/AU693818B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 PE PE1994256625A patent/PE33795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 SK SK1514-94A patent/SK279950B6/sk unknown
- 1994-12-07 NZ NZ270086A patent/NZ270086A/en unknown
- 1994-12-07 IL IL11192194A patent/IL111921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 CA CA002137523A patent/CA2137523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-08 FI FI945776A patent/FI945776A/fi unknown
- 1994-12-08 BG BG99248A patent/BG61947B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71694A patent/YU48865B/sh unknown
- 1994-12-08 SV SV1994000071A patent/SV1994000071A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 PL PL94306198A patent/PL180022B1/pl unknown
- 1994-12-09 HU HU9403553A patent/HU220597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 RU RU94043645A patent/RU2138483C1/ru active
- 1994-12-09 MY MYPI94003290A patent/MY113302A/en unknown
- 1994-12-09 ZA ZA949830A patent/ZA949830B/xx unknown
- 1994-12-09 CN CN94112890A patent/CN1109877A/zh active Pending
- 1994-12-09 KR KR1019940033433A patent/KR950018008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 NO NO944786A patent/NO307180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 CZ CZ19943105A patent/CZ288078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 LV LVP-94-241A patent/LV11470B/lv unknown
- 1994-12-09 UA UA94129157A patent/UA41323C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400579T patent/GR3026383T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288078B6 (cs) | Jednonádobový způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| NZ207239A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP4445667B2 (ja) | ８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造法 | |
| IE840443L (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| SU1551248A3 (ru) | Способ получени 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основани ми, или их гидратов | |
| AU617181B2 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| KR910003617B1 (ko) | 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법 | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| RU2109014C1 (ru) | Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| FI75342C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| KR940002955B1 (ko) | 신규 퀴놀론 화합물 | |
| HU186090B (en) | Process for the production of 5,11-dyhydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-6-ones | |
| CZ264393A3 (en) | Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate | |
| HU185318B (en) | Process for preparing pyrimid 0/6,1-a/ isoquinolin-4-one derivatives | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021209 |