DK160503B - Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer - Google Patents
Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK160503B DK160503B DK412487A DK412487A DK160503B DK 160503 B DK160503 B DK 160503B DK 412487 A DK412487 A DK 412487A DK 412487 A DK412487 A DK 412487A DK 160503 B DK160503 B DK 160503B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- fluoro
- oxo
- methylamino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 title claims description 8
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 title claims description 5
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OCIFZBONRSADGH-UHFFFAOYSA-N fluorooxyboronic acid Chemical compound OB(O)OF OCIFZBONRSADGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N FOBOF Chemical compound FOBOF QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- VIBMBOZQKGWKHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC)C2=C1 VIBMBOZQKGWKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- -1 dichloromethane Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- TYZJYJKPICJYCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-[formyl(methyl)amino]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N(C)C=O)C2=C1 TYZJYJKPICJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Time-Division Multiplex Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Insulated Conductors (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Synchronisation In Digital Transmission Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
Description
DK 160503 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte amifloxacin-mellemprodukter. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte anhydrider af 6-fluor-7-chlor-l-methylami-no-4-oxo-l/4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer, 5 hvilke forbindelser er ejendommelige ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Ethy 1- 6 - f luor-7 -chlor-1-methy lamino-4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylat er et mellemprodukt, der kan anvendes til fremstillingen af det antibakterielle middel amifloxacin, 10 6-fluor-l-methylaraino-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre, jfr. Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1103 (1984). Den sidstnævnte forbindelse kan fremstilles i to trin ud fra ethyl-6-fluor-7-chlor-l-methyl-amino-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylat. Den nævnte 15 ester underkastes hydrolyse, hvorpå den således dannede 6-f luor-7 -chlor—l-methylamino-4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre omsættes med 1-methyl-piperazin i nærværelse af et opløsningsmiddel og ved en temperatur over 100°C i ca.
15-22 timer, hvorved man får den ønskede 6-fluor-l-methylami-20 no-7- (4-methyl-piperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3- carboxylsyre, jfr. europæisk patentbeskrivelse nr. 90 424 og japansk patentbeskrivelse nr. 84 01 468.
Det har nu vist sig, at 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methyl-piperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre 25 kan fremstilles i højere udbytte og ved en langt kortere reaktionstid, jfr. det følgende, ved omsætning af 1-methyl-piperazin med en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel I: 30 35
DK 160503 B
2 R R'
B
5 O ^0 p Γί I i c,xxr 10
NH
CH3 15 i hvilken R og R1 betyder halogen, en aliphatisk acyloxy-gruppe med 2-6 carbonatomer, eventuelt substitueret med halogen, eller en aromatisk acyloxygruppe indeholdende 7-11 carbonatomer, jfr. de i det følgende angivne sammenlignings-20 reaktionsskemaer.
Fra Chemical Abstracts, 102. 62272y (1985), og 103, 123491 (1985), samt DK-patentansøgning nr. 3997/82 kendes der borholdige chelatforbindelser, som kan omsættes med N-methylpiperazin eller piperazin til substitution i 7-stil-25 lingen, eller i den hertil svarende 10-stilling, hvorefter de dannede forbindelser hydrolyseres. De kendte chelatforbindelser har en alkylgruppe, f.eks. ethyl, bundet til N-atomet i 1-stillingen eller danner en yderligere heterocyc-lisk ring mellem 1- og 8-stillingerne, hvorimod de her om-30 handlede forbindelser med formlen I har en methylaminogruppe i 1-stillingen. De nævnte grupper er ikke ækvivalente, da me-thylaminogruppen indeholder et ensomt elektronpar, medens grupperne ifølge de nævnte litteratursteder ikke har dette træk. Denne forskel er væsentlig, da boratomet, der er til 35 stede i 3-sustituenten, har elektronunderskud. Ved anvendelsen af forbindelserne med formlen I som udgangsstoffer til
DK 160503 B
3 fremstillingen af 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methyl-piperazi-no)-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre spaltes anhyd-ridgruppen i 3-stillingen, og man skulle derfor have forventet, at det frigjorte bor med elektronunderskud ville reagere 5 med aminogruppen i 1-stillingen som elektrondoner, hvilket ville resultere i uønskede biprodukter. Der er således overraskende, at forbindelserne I kan anvendes som udgangsforbindelse til fremstilling af 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methyl-piperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre.
10 Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man a) omsætter et quinolin-3-carboxylsyrederivat med den almene formel
F^yycooH
cr^y
NH
CH3 med fluorborsyre med formlen 25 HBF4 30 eller et trihalogenborat med den almene formel bx3 35 i hvilken X betyder fluor, chlor eller brom, eller et kom-
DK 160503 B
4 pleks eller en vandig opløsning deraf, eller et triacyloxy-boratderivat med den almene formel .OCOR3 5 bAdcor4 X0C0R5 i hvilken R3, R4 og R5 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, 10 eventuelt substitueret med halogen, eller aryl indeholdende 6-10 carbonatomer, eller at man b) omsætter et guinolinderivat med den almene formel _ 0 .
15 F^^X/COOR2 211
20 NCHO
i ch3 25 i hvilken R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, med fluorborsyre med formlen IV eller et trihalogenborat med den almene formel V, hvor X har den ovenfor angivne betydning, eller et triacyloxyborat med den almene formel VI, hvor R3, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.
30 Det følgende sammenligningsreaktionsskema viser, hvorledes man ved anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen i stedet for anvendelse af den i det foregående omtalte, kendte metode kan opnå amifloxacin med en samlet reaktionstid på ca. 9 timer (ca. 25 timer ved den kendte metode) 35 og i et udbytte på ca. 76,5% (ca. 68,5% med den kendte metode) .
DK 160503 B
5 § u r~> / \ g o=< z-8-υ y=( i / \ a g \ V 3 / \ /—\ “ ,-g r-l . , v O " S O ϋ— 0 # \ * [Tp η cn \ * +> æ > _ ~v n CN / \ ® «-- o =<* Z - Z - u §A \-( «I s f <Λ " ^ ^ / \_y '"s \—.
um / */ \ L->°e< z-g-u ui m / υ \ / c ω
/ V——< ·Η VO
\ § Is ~ \ Ϋ oT /v g«
H \. O
/ \ \ σ> “ fc δ \
ij L· O [f ^ S
j V 3 t
Ixi +j Γ \ § sr h h=\ m /~==r\ n
o-/ z-S-8--^ O*/ Z-§-S S
\ / \ / C VD
/ \ / \ <tf <·
V-f ^ V-f H
/ \ Λ Ϊ / \ jjj § ” J! o 2 N—Ά o o m rn W *
DK 160503 B
6
Det bemærkes, at ved anvendelsen af mellemproduktforbindelsen ifølge opfindelsen (venstre del af skemaet) sker ombytningen af chlor med aminen selektivt.
Forbindelser med den almene formel V omfatter bortri-5 fluorid, bortribromid eller bortrichlorid eller et kompleks eller en vandig opløsning deraf. Der kan fortrinsvis anvendes et kompleks med en etheralkohol, f.eks. et kompleks af bor-trifluorid med tetrahydrofuran, diethylether, methanol eller propanol. Der kan fortrinsvis anvendes en opløsning af et 10 bortrihalogenid i et aliphatisk carbonhydrid, f.eks. dichlor-methan, eller en carboxylsyre, f .eks. eddikesyre, trifluored-dikesyre eller propionsyre.
Borsyren med formlen IV, bortrihalogenidet med den almene formel V eller forbindelsen med den almene formel VI 15 kan anvendes i et molært forhold på 1-50, fortrinsvis 1-5, i forhold til 1 mol af forbindelsen med formlen II eller III. Det ovennævnte molære forhold er imidlertid et foretrukket interval, og der kan også anvendes et andet molært forhold.
20 De ovennævnte omsætninger udføres om ønsket i nær værelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan der f.eks. anvendes vand, ketoner, f.eks. acetone eller methylethylketon, carbonhydrider, f.eks. hexan, benzen eller toluen, ethere, f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydro-25 furan, eller organiske syrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre eller trifluoreddikesyre.
Omsætningerne kan om ønsket udføres ved stuetemperatur. Ved forøgelse af reaktionstemperaturen kan reaktionstiden afkortes, og der kan således anvendes en temperatur 30 mellem stuetemperatur og 150°C. Reaktionstemperaturen afhænger også af det anvendte opløsningsmiddel.
De således fremstillede forbindelser med den almene formel I udfældes spontant fra reaktionsblandingen eller ved afkøling af reaktionsblandingen og kan isoleres ved 35 hjælp af kendte metoder såsom filtrering.
DK 160503 B
7
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 5 5 g ethyl-6-fluor-1- (N-formyl-N-methyl-amino) -7-chlor- 4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylat omrøres i 25 ml af en vandig 50%'s opløsning efter vægt pr. rumfangsenhed af hydrogenfluorborsyre ved 90-95°C i 4 timer. Efter l\ times forløb begynder udfældningen af krystaller. Reaktionsbland-10 ingen afkøles til stuetemperatur, anbringes dernæst i et køleskab og får lov at krystallisere natten over. De fældede krystaller skilles fra ved filtrering næste morgen og vaskes med vand. Der fås på denne måde 4,55 g af et anhydrid af 6-fluor-7-chlor-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-15 carboxylsyre og difluorborsyre, hvilket svarer til et udbytte på 93,4%. Smeltepunktet er 277°C under sønderdeling.
Analyse for forbindelsen med formlen C1JH7BF3CIN2O3: beregnet: C = 41,48%, H = 2,21%, N = 8,79% fundet: C = 41,59%, H - 2,34%, N - 8,58% 20
Eksempel 2 5 g 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre omrøres i 25 ml af en 50%'s vandig opløsning af hydrogenfluorborsyre (vægt pr. rumfangsenhed) 25 ved 80-90°C i 2 timer. Efter 45 minutter begynder udfældningen af krystaller. Reaktionsblandingen afkøles først til stuetemperatur og får dernæst lov at krystallisere i 2 timer ved 0°C. De udfældede krystaller skilles fra ved filtrering og vaskes med vand. Der fås således 4,95 g af et anhydrid 30 af 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin- 3-carboxylsyre og difluorborsyre, svarende til et udbytte på 84,5%. Smeltepunktet er 277°C under sønderdeling. En blanding af det således opnåede produkt med en vilkårlig mængde af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 udviser 35 ikke nogen smeltepunktsdepression.
DK 160503 B
8
Eksempel 3
En blanding af 1,42 g borsyre og 10,7 g propionsyrean-hydrid omrores ved 100°C i 15 minutter, hvorpå reaktionsblandingen opvarmes til kogepunktet. Efter 30 minutter for-5 mindskes reaktionsblandingens temperatur til 110°C, og der tilsættes 4,2 g 6-fluor-7-chlor~l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboboxylsyre. Efter nogle minutters forløb begynder udfældningen af krystaller. Reaktionsblandingen omrøres ved 110°C i 2 timer, afkøles til 10°C, og der 10 sættes 20 ml vand og 20 ml ethanol til den krystallinske suspension. Reaktionsblandingen får lov at krystallisere natten over i et køleskab. De udfældede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Der fås herved 6,12 g (6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l, 4-dihydro-qui-15 nolin-3-carboxylsyre-bor-dipropionyloxy)-anhydrid i et udbytte på 93,5% og med smp. 215°C under sønderdeling.
Analyse for forbindelsen med formlen CiyHiyBFCl^Oy: beregnet: C = 47,86%, H = 4,01%, N = 6,56% fundet: C = 48,07%, H = 3,87%, N = 6,48% 20
Eksempel 4 0,568 g borsyre og 3,28 g eddikesyreanhydrid omsættes i nærværelse af 1 mg zinkchlorid, hvorefter reaktionens temperatur hæves til 40°C. Den hvide suspension opvarmes 25 langsomt til 100°C, og der tilsættes 2 g ethyl-(7-chlor- 6-f luor-1,4-dihydro-l- (f ormylmethyl-amino) -4-oxo-3-quinolin- 3-carboxylat), der i forvejen er opløst i 10 ml 96%'s eddikesyre (efter vægt pr. rumfangsenhed). Reaktionsblandingen opvarmes yderligere til 110°C i 2 timer. Opløsningen afkøles 3 0 til stuetemperatur og fortyndes med 40 ml koldt vand. De udfældede krystaller skilles fra ved filtrering og vaskes med vand og kold absolut ethanol og tørres. Der fås 1,75 g gråligt-hvidt, krystallinsk (6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-bor-diacetoxy)-35 anhydrid. Sønderdelingspunkt 272eC.
DK 160503 B
9
Ved yderligere henstand udfældes der 0,45 g produkt fra moderluden.
Analyse for forbindelsen med formlen C15H13BC1FN207: beregnet: C = 45,55%, H = 3,31%, N = 3,54% 5 fundet: C = 45,2%, H = 3,2%, N = 3,6%.
Claims (1)
- DK 160503B 10 Anhydrider af 6-f luor-7-chlor-l-methylainino-4-oxo- 1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer, kendetegnet ved, at de har den almene formel V o ^0 NH CH3 20. hvilken R og R1 betyder halogen, en aliphatisk acyloxy-gruppe med 2-6 carbonatomer, eventuelt substitueret med halogen, eller en aromatisk acyloxygruppe indeholdende 7-11 carbonatomer. 25 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854690A HU196415B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| HU469085 | 1985-12-09 | ||
| HU8600066 | 1986-12-09 | ||
| PCT/HU1986/000066 WO1987003594A1 (en) | 1985-12-09 | 1986-12-09 | Amifloxacine intermediate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK412487D0 DK412487D0 (da) | 1987-08-07 |
| DK412487A DK412487A (da) | 1987-08-07 |
| DK160503B true DK160503B (da) | 1991-03-18 |
| DK160503C DK160503C (da) | 1991-09-16 |
Family
ID=10968680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK412487A DK160503C (da) | 1985-12-09 | 1987-08-07 | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806645A (da) |
| EP (1) | EP0248072B1 (da) |
| JP (1) | JPH0742300B2 (da) |
| KR (1) | KR940009029B1 (da) |
| AT (1) | ATE73810T1 (da) |
| CA (1) | CA1282068C (da) |
| CS (1) | CS265229B2 (da) |
| DD (1) | DD252607A5 (da) |
| DE (1) | DE3684467D1 (da) |
| DK (1) | DK160503C (da) |
| FI (1) | FI86185C (da) |
| HU (1) | HU196415B (da) |
| NO (1) | NO169075C (da) |
| SU (1) | SU1584751A3 (da) |
| WO (1) | WO1987003594A1 (da) |
| YU (1) | YU46034B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1306750C (en) * | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US5380845A (en) * | 1987-06-24 | 1995-01-10 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6011913B2 (ja) * | 1977-12-27 | 1985-03-28 | 広栄化学工業株式会社 | １，８−ナフチリジン誘導体ならびにその製造方法 |
| CA1140891A (en) * | 1978-01-03 | 1983-02-08 | General Electric Company | Electrolytic cell with membrane and electrodes bonded to it having outward projections |
-
1985
- 1985-12-09 HU HU854690A patent/HU196415B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-08 CA CA000524729A patent/CA1282068C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 KR KR1019870700688A patent/KR940009029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 JP JP62500238A patent/JPH0742300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 WO PCT/HU1986/000066 patent/WO1987003594A1/en active IP Right Grant
- 1986-12-09 DE DE8787900244T patent/DE3684467D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 CS CS869092A patent/CS265229B2/cs unknown
- 1986-12-09 YU YU210786A patent/YU46034B/sh unknown
- 1986-12-09 AT AT87900244T patent/ATE73810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 DD DD86297300A patent/DD252607A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 EP EP87900244A patent/EP0248072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 US US07/105,295 patent/US4806645A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-03 NO NO873246A patent/NO169075C/no unknown
- 1987-08-07 SU SU874203192A patent/SU1584751A3/ru active
- 1987-08-07 FI FI873442A patent/FI86185C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 DK DK412487A patent/DK160503C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1282068C (en) | 1991-03-26 |
| ATE73810T1 (de) | 1992-04-15 |
| DD252607A5 (de) | 1987-12-23 |
| DK412487D0 (da) | 1987-08-07 |
| WO1987003594A1 (en) | 1987-06-18 |
| DK160503C (da) | 1991-09-16 |
| JPH0742300B2 (ja) | 1995-05-10 |
| FI873442A (fi) | 1987-08-07 |
| CS265229B2 (en) | 1989-10-13 |
| FI86185B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86185C (fi) | 1992-07-27 |
| JPS63502429A (ja) | 1988-09-14 |
| YU210786A (en) | 1987-12-31 |
| NO873246D0 (no) | 1987-08-03 |
| SU1584751A3 (ru) | 1990-08-07 |
| YU46034B (sh) | 1992-12-21 |
| HU196415B (en) | 1988-11-28 |
| FI873442A0 (fi) | 1987-08-07 |
| DE3684467D1 (de) | 1992-04-23 |
| KR880700804A (ko) | 1988-04-12 |
| NO169075C (no) | 1992-05-06 |
| HUT44565A (en) | 1988-03-28 |
| EP0248072B1 (en) | 1992-03-18 |
| US4806645A (en) | 1989-02-21 |
| NO169075B (no) | 1992-01-27 |
| KR940009029B1 (ko) | 1994-09-29 |
| NO873246L (no) | 1987-08-03 |
| EP0248072A1 (en) | 1987-12-09 |
| CS909286A2 (en) | 1988-03-15 |
| DK412487A (da) | 1987-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| JPH0778065B2 (ja) | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
| EP0310647B1 (en) | Quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides and process for the preparation thereof | |
| KR940008287B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| IL182439A (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| US5869661A (en) | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative | |
| US4675432A (en) | Method for the preparation of anilinofumarate | |
| FI84072C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av norfloxacin och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| JPH0524158B2 (da) | ||
| JP2703540B2 (ja) | アニリノフマレートの新規な製造方法 | |
| NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
| HU208529B (en) | Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| KR0140158B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| FI103794B (fi) | (6,7-substituoitu-8-alkoksi-1-syklopropyyli-1,4-didydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-O3,O4)-bis(asyylioksi-O)boraatti ja sen suola sekä menetelmä sen valmistamiseksi | |
| KR860000671B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR950001013B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| KR100382715B1 (ko) | 4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체의 제조방법 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR870001624B1 (ko) | 퀴롤논 유도체의 합성 방법 | |
| JPH0368032B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |