JPS63502429A - アミフロキサシン中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミフロキサシン中間体 本発明は新規アミフロキサシン中間体およびソノ製造法に関する。更に詳しく言 えば、本発明は６−フルオロ−ツークロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸とホウ酸類との新規無水物に関する。

６−フルオロ−ツークロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ キノリン−３−カルボン酸エチルは、抗菌剤である６−フルオロ−１−メチルア ミノ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン −６−カルボン酸の製造に有用な中間体である（　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　２７．１１０３（１９８４））。後者 の化合物は６−フルオロ−７−１０ロー１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルから二段階で製造できる。前記エス テルを加水分解して得られる６−フルオロ−ツークロロ−１−メチルアミノ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸を、溶媒存在下にｉｏｏ ’ｃ以上の温度で１−メチルビペラジンと１５〜２２時間反応させると望む６− フルオロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を生ずる（欧州特許第９０，４２４号 明細書：特開昭５９−０１，４６８号明細書）。

１−メチル−ピペラジンを一般式Ｉの化合物と反応させることにより、６−フル オロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキシー１゜４ −ジヒｒロキノリンー３−カルボン酸を、より温和な反応条件下で短時間のうち に製造できることが判明した。

本発明の一面によると、一般式Ｉ （式中、ＲおよびＲ１はハロゲン、２〜６炭素原子を含みそして任意にハロゲン により置換された脂肪族アシルオキシ基あるいは７〜１１炭素原子を含む芳香族 アシルオキシ基を表わす）を有する新規化合物が提供される。

本発明の更にもう一つの面によると、一般式！（式中、ＲおよびＲ１はハロゲン 、２〜６炭素原子を含みそして任意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ 基、あるいは７〜１１炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わす）で表わさ れる化合物の製造法が提供され、そして本方法は、 （イ）弐■ Ｈ３ で表わされるキノリン−６−カルボン酸誘導体を、式％式％（１１） のホウフッ化水素酸と反応させるが、あるｂは一般式ＢＩ３　（Ｖ） （式中、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表わす）の三ハロゲン化ホウ素と反応さ せるか、あるいは一般式■（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は１〜４炭素原子を含 み、６〜１０炭素原子を含むアリールを表わす）のドリアシルオキシホウ酸誘導 体と反応させ；あるいは１口）一般式■ Ｈ３ （式中、Ｒ２は水素または１〜４炭素原子を含むアルキルを表わす）で表わされ るキノリン銹導体を、式■のフルオロホウ酸と、あるいは一般式Ｖ（式中、Ｘは 前記と同じ意味をもつ）のトリハロダン化ホウ素と、あるいは一般式■（式中、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通りである）のトリアジルオキシボレートと反応 させることからなる。

一般式Ｖの化合物として、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、または三塩化ホウ素 、あるいはその複合体または水溶液を使用できる。エーテルまたはアルコールに より形成される複合体（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタ ノール、またはプロパツールを用いて形成される三フッ化ホウ素の複合体）を使 用するのがよい。なるべくは脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタン）あるい はカルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸またはプロピオン酸）によりつ くられる三ハロゲン化ホウ素の溶液を使用するのがよい。

式■のホウ酸、一般式Ｖの三ハロゲン化ホウ素、あるいは一般式■の化合物は、 式■または式■の化合物１モルに対して１〜５０、なるべくは１〜５のモル比で 使用できる。しかし、上記モル比は好ましい範囲を示したに過ぎず、他のモル比 も適用できる。

前記反応は、必要に応じ溶媒存在下で実施できる。

溶媒として、例えば水、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、炭 化水素（例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、エーテル類（例えば、ジエ チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、有機酸類（例えば、酢酸、 プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、など）を使用できる。

反応は、必要如応じ室温で実施できる。

反応温度を上げると、反応時間を短縮できる。若干の反応は、室温から１５０℃ の温度で達成できる。反応温度は、用いた溶媒によっても左右される。

このようにして得られる一般式■の化合物は自然に、あるいは冷却すると反応混 合物から沈殿し、公知の方法（例えば、濾過）により単離できる。

本発明のこれ以上の詳細を下記の例に示すが、保護範囲をこれら例に限定するこ とはない。

例　１ ６−フルオロ−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミン）−７−クロロ−４−オ キソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル５！ｇｔ、ホウフッ化 水素酸の５０重量／容量％水溶液２５ｍ１中９ｏ〜９５°Ｃで４時間かきまぜる 。１時間３０分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を室温まで冷却し、次に冷 蔵庫に入れ一晩品出させる。翌朝、沈殿した結晶を濾過、し、若干の水で洗浄す る。このようにして、６−フルオロ−ツークロロ−１−（メチルアミン）−４− オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸とジフルオロホウ酸との無 水物４．５５９、収率９６．４％、融点２７７°Ｃ（分解）を得る。

式Ｃ１□Ｈ７ＢＦ３Ｃ！ＩＮ２Ｏ３に対する分析計算値：　ｃ　＝　４１．４８ ％、Ｈ＝　２．２１％、Ｎ　＝　８．７９％。

実験値：　ｃ　＝　４１．５９％、Ｈ＝　２．３４％、Ｎ　＝　８．５８％。

例　２ ６−フルオロ−７−１０ロー１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ キノリン−３−カルボン酸５ｇをホウフッ化水素酸の５０重量／容量％水溶液２ ５ｍ１中８０〜９０℃において２時間かきまぜる。

４５分後結晶が沈殿し始める。反応混合物を最初室温まで冷却し、次に０℃で２ 時間晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、若干の水で洗浄する。このようＫして 、６−フルオロ−７−１０ロー１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒｒ ロキノリンー３−カルボン酸とジフルオロホウ酸との無水物４．９５，９．収率 ８４．５％、融点２７７°Ｃ（分解）を得る。このようにして得た生成物を例１ に従って調製された化合物と如何なる量で混合しても、その混合物は融点降下を 示さホウ酸１．４２ｇと無水ゾロピオン酸１０．７．９との混合物ｆ：１００℃ で１５分間かきまぜ、次に反応混合物をその沸点まで加熱する。３０分後、反応 混合物の温１ｔｉｉｏ℃に下げ、６−フルオロ−ツークロロ−１−メチルアミノ −４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸４．２ｇを加える。

数分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を１１０００で２時間かきまぜ、１０ ℃に冷却し、次にこの結晶性懸濁系へ水２（：Ｊｍｌとエタノール２Ｑｍｌを加 える。反応混合物を一晩冷蔵庫中で晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、水洗し 、乾燥させる。このようにして、（６−フルオロ−ツークロロ−１−メチルアミ ノ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−ホウ素−ジプロ ピオニルオキシ）無水物６．１２ｇ、収車９３．５％、融点２１５°Ｃ（分解） を得る。

式Ｃ１７Ｈ１７ＢＦＣＩＮ２０７に対する分析計算値：　ｃ　＝　４７．８６％ 、Ｈ＝　４．０１％、Ｎ　＝　６．５６％。

実験値：　ｃ　＝　４８．０７％、Ｈ＝　３．８７％、Ｎ　＝　６．４８％。

例　４ ホウ酸０．５６８．９と無水酢酸３．２８．９”ｋ塩化亜鉛１ｒｎ９の存在下で 反応させると、この間に反応温度が４０℃に上昇する。白色懸濁系をゆっくりｉ ｏｏ’ｃに加熱し、〔７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（ホ ルミルメチルアミノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕エチル２ｇを前 取て９６％ｗ／ｖ酢酸ｉＱｍＡ’に溶解してから加える。反応混合物を更に１１ ０℃で２時間加熱する。溶液を室温に冷却し、冷水４Ｑｍｌで希釈する。沈殿し た結晶を濾過し、水および冷無水エタノールで洗浄し、乾燥する。灰色の結晶性 〔６−フルオロ−ツークロロ−１，４−ジヒドロ−１−（メチルアミノ）−４− オキソ−３−キノリン分解点２７２℃。

放置したとき母液から更に０．４５　ｇの生成物が沈殿する。

式Ｃ１５Ｈ１３ＢＣＩＦＮ２０７に対する分析計算値：　ｃ　＝　４５．５５％ 、Ｈ＝　３．３１％、Ｎ　＝　３．５４％。

実験値：　Ｃ＝　４５．２　％、Ｉ（＝　３．２　％、Ｎ　＝　３．６　％。

国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ１はハロゲン、２ 〜６炭素原子を含みそして任意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ基、 または７〜１１炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わす）を有する化合物 。
2. ２．一般式Ｉ（式中、ＲおよびＲ１はハロゲン、２〜６炭素原子を含みそして任 意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ基、または７〜１１炭素原子を含 む芳香族アシルオキシ基を表わす）を有する化合物の製造法において、式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされる化合物あるいは一般式 ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は１〜４炭素 原子を含むアルキルを表わす）で表わされる化合物を、式ＩＶ ＨＢＦ４（ＩＶ） のホウフツ化水素酸、あるいは一般式ＶＢＸ３（Ｖ） （式中、Ｘはフツ素、塩素または臭素を表わす）の三ハロゲン化ホウ素、あるい はエーテルにより形成されるその複合体、あるいは一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は１ 〜５炭素原子を含み、そして任意にハロゲンで置換されたアルキルまたは６〜１ ０炭素原子を含むアリールを表わす）のホウ素誘導体と反応させることからなる 上記方法。
3. ３．式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を水性媒質中で行 なう、請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を一般式Ｖの化合物と溶媒存在下に反応させ る、請求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を一般式ＶＩの化合物と溶媒存在下に反応さ せる、請求の範囲第２項記載の方法。
6. ６．請求の範囲第２項から第５項までのいずれか１項に記載の方法により製造さ れる、一般式Ｉで表わされる化合物。
7. ７．特に例に関して実質的に記述された方法。