JPS63502428A - キノリンカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸の製造法 本発明は、１−エチル−６−フルオロ−７−（４−随意に置換されていてもよい ピペラジノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−カルボン酸誘導 体およびそれらの医薬的に許容しうる塩の製造のだめの新規方法に関する。

一般式ｌ のキノリンカルボン酸誘導体は、それらの高い抗菌活性の故に、尿道の疾病およ び全身的細菌起源のそれらの治療のために、広く使用されることが知られている ル・アンチバイオツ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ 、）。

１９８６．３．９および４７頁；ジエー・アンチマイクローブ・ケモセル（Ｊ、 ’Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）、１９８４．１灸、補巻、 兄ヱ、１０７および１１３頁〕。

一般式■において、Ｒは水素またはメチルを示す。

一般式！〔式中、Ｒは水素を示す〕のキノリンーカルホ／ｅ　Ｆｉ　、１−エチ ル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒｒローキノリンー３ −カルボン酸およびぎペラジンを反応させることにより〔ベルギー特許明細書第 ８６３．４２９号および第８７０．５７６号：日本特許明細１第８０！１３．５ ４３号、およびジヱー・メト・ケム（Ｊ　、　Ｍｅｌ、　Ｃｈｅｍ、　）、２３ ．１３５８（１９８０））、あるいは式■２Ｈ５ ノー４−オキソ−１，４−ジヒドローキノリ７−３−カルボキシレートを加水分 解に付すことによシ〔ベルギー特許明細書第８７９．１０６号および第８９０． ２２３号〕製造できる。

上記方法の共通の欠点は、７位における塩素原子のピペラジ７への交換反応が激 しい反応条件下、随意に加圧下にあってさえも１１５〜１７５°Ｇの温度におい て５〜１９時間で行われることである。更に、反応は位置選択的（ｒｅｇｉｏｓ ｅｌｅｃｔｉｖｅ　）でなく、そして上記反応条件下に、６位におけるフッ素原 子は部分的にピペラジンと反応する〔ジヱー・メト・ケム（Ｊ、Ｍｏａ。

Ｃｈｅｍ、　）、２’３．１３５８（１９８０））。

Ｒがメチルを示す一般式Ｉのキノリンカルボン酸は、式■ の１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キ ノリン−３−カルボン酸を１−メチル−ぎペラジンと反応させることにより〔ベ ルギー特許第８７０．５７６号および第８７０．９１７号：公開日本特許明細書 筒８０３３．４５３号およびジエの１−エチル−６−フルオロ−７−−ペラジノ ー４−オキシー１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸をメチル化するこ とによシ製造しうる〔ベルギー特許第８７０．９１７号およびＦＲ−Ｏ８第２， ４２４，９１９号〕。上記方法は、激しいそして攻撃的な反応条件下、１１０か ら１５０℃までの間の温度で、７〜１６時間かかつて行われる。収率は、５５チ から６６俤までの間で、様々である。更に、反応混合物は、複雑な様式で操作さ れる。

本発明に従えば、一般式■〔式中、Ｒは水素またはメチルを示す〕の化合物およ びそれらの医薬的に受容しうる塩の製造のための新規方法が提供され、それは一 般式Ｖ ２Ｈ５ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は２〜６原子を有し、そして随　−意にハロゲンによシ 置換されていてもよい脂肪族アシルオキシ基：または７〜１１炭素原子を有する 芳香族アシルオキシ基金示す〕の化合物を、一般式ＶＩ〔式中、Ｒは上記に示し たと同じ意味を有する〕のアミンまたはそれらの塩と反応させ、そしてかく得ら れた一般式■ 〔式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は、上に記した如くである〕に付し、そしてもしも 所望ならば、かく得られた一般式Ｉの化合物をそれらの塩に変換し、またはその ものをその塩から遊離させることからなる。

本発明の方法の利点は、それが簡単な様式において高収率で、そして短かい反応 時間で一般式■の化合物の製造を可能とすることである。

一般式Ｖにおいて、Ｒ１およびＲ２は、等しいかまたは異ったものであシうる。

一般式Ｖおよび■のボレート誘導体は、新規化合物である。

本発明の方法の実現の好ましい形に従えば、一般式■のボレート誘導体は、単離 なしに所望の一般式１のキノリン−３−カルボン酸に変換される。

一般式Ｖのボレート誘導体は、一般式■のアミンと、もしも所望ならば不活性有 機溶媒および酸結合剤の存在において反応しうる。

不活性有機溶媒として、好ましくは酸アミド（たとえば、ジメチルホルムアミド 、ジメチルアセトアミド）、ケトン（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン ）、エーテル（たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル ）、エステル（たとえば、酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、ス ルホキサイド（たとえば、ジメチルスルホキサイド）、ア１”−ル（メト、ｔＪ ｉ’、メタノール、エタノール、１−デカノール、ブタノール）が使用しうる。

酸結合剤として、有機または無機塩基が使用しうる。

有機塩基の群から、トリアルキルアミン（たとえば、トリエチルアミン、トリブ チルアミン）、環状アミン゛（たとえば、ピリジン、１．５−ジアゾビシクロ〔 ５゜４．０〕ウンデセ−５−二ン、１．５−ジアゾビシクロ（４，３，０）ノン −５−二ノ、１．４−ジアゾビシクロ（２，２，２１オクタン）を示すことがで き、他方無機塩基として好ましくはアルカリまたはアルカリ土金属の水酸化物ま たは炭酸塩が適用しうる。従つて、酸結合剤として、有利には炭酸カリウム、炭 酸水素カリウ、ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等、あるいは過剰の一 般式■のアミンが使用しうる。

一般式Ｖのホウ素誘導体および一般式■のアミンは、使用する溶媒に依存し、０ から２００’（、ｔでの間の温度で反応させうる。反応時間は、０．５時間から １０時間までの間で様々である。反応時間は、また反応温度に依存する。もしも 反応がよシ高い温度で行われるならば、反応時間は短縮される。上記反応条件は 好ましい値であるが、他の条件も同様に使用しうる。

一般式■のボレートは、単離後にまたは単離なしに、酸性または塩基性条件下に 、一般式Ｉの所望のキノリン−６−カルボン酸に加水分解しうる。一般式■の化 合物は、反応混合物から、たとえば冷却により沈澱し、そしてもしも所望ならば 、たとえば濾過により分離しうる。

塩基性加水分解は、水性溶液として使用されるアルカリ金属の水酸化物または炭 酸塩、あるいはアルカリ土金属水酸化物の助けで好適に遂行しうる。水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、 水酸化カルシウム全、好適に使用しうる。しかしながら、有機アミン（たとえば 、トリエチルアミン）がまた、加水分解工程において適用しうる。

酸性加水分解は、水性鉱酸を使用することによシ（好適に達成しうる。一般式■ のボレートラ、塩酸、臭化水素、・硫酸またはリン酸の水性溶液と加熱すること による加水分解によって好適に進行させうる。加水分解はまた、有機酸（たとえ ば、酢酸、プロピオン酸等）の助けで達成しうる。

一般式■の化合物の加水分解はまた、水性媒質中、水混和性有機溶媒の存在にお いて遂行しうる。この目的には、たとえばアルコール（たとえば、メタノール、 エタノール）、ケトン（たとえば、アセトン）、！−チル（たとえば、ジオキサ ン）、酸アミド（たとえば、ジメチルホルムアミド）、スルホキサイド（たとえ ば、ジメチルスルホキサイド）まだはぎリジンが使用しうる。

かく得られた一般式■のキノリン−３−カルボン酸は、水溶液のＰＨ値を適当な 値に調節し、そして沈澱した結晶を、たとえば濾過または遠心分離することによ シ、あるいは水性反応混合物を凍結乾燥することによシ単離しうる。

一般式Ｉの化合物は、公知の様式で、それらの医薬的に受容しうる塩に変換しう る。従って、好ましくは酸付加塩が形成しえ、たとえば塩は、ハロゲン化水素、 スルホン酸類、硫酸または有機酸で形成される。好ましくは、クロライド、ブロ マイド、了り−ルスルホネート、メタンスルホネート、マレエート、フマレート 、ペンゾヱート等を形成しうる。一般式ｌの化合物はまた、アルカリまたはアル カリ土金属、あるいは他の金属イオンとで、塩を形成する。従って、ナトリウム 、一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に受容しうる塩は、それ自体公知の方 法によシ水和物（たとえば、ヘミヒトレート、トリヒトレート等）に変換しうる 。

本発明の更に他の態様に従えば、一般式■〔式中、Ｒ，、Ｒ１およびＲ２は、上 に示した如くである〕の新規化合物が提供される。

一般式Ｖの出発物質は、式Ｈの１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシラチック酸〔ベルギー特許 第８６３，４２９号〕を、ホウ素誘導体（たとえば、一般式■ そして随意にハロデフ原子によシ置換されていてもよいアルキル基、あるいは６ 〜１０炭素原子を有するアリール基を示す〕の化合物）と、随意に有機媒質中に おいて反応させることにより、製造しうる。

本発明の更に詳細は、以下の実施例中に、保護の範゛囲を該実施例に限定するこ となしに、見出される。

例　１ １−エチル−６−フルオロ−７１０ロー４−オ＊ソー１，４−ジヒｒローキノリ ン−３カルボン酸−ホウ素−ジ（ゾロピオニルオキシ）−アンヒドリド１９．５ ５’およびざペラジン１１．９ｇを、ジメチルスルホキサイド７２ｍ７！中、１ １０℃で１時間反応させる。

反応混合物ｖｉ−９０℃に冷却し、そして６Ｗ／Ｖ％水性水酸化ナトリウム溶液 １１６汝Ｊ’ｅ加える。水性反応混合物上値かな沸騰下に１時間保ち、その後そ れを室温に冷却する。溶液のｐＨｔ、９６ｗ／ｖ％酢酸で７に調節する。反応混 合物を、冷蔵庫中で１夜結晶化させる。

翌朝、沈澱した結晶全濾過し、水で洗滌し、そして真空中、９０〜９５℃で一定 重量まで乾燥する。かくして、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−７−ｉ−！ランノーキノリンー３−カルボン酸１４．Ｏ，！ｉ’が 得られる、収率９５．９　’１゜生成物は、２２１〜２２２℃で分解する（ジク ロロメタンおよびメタノールの混合物から）。

元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３０３として計算値Ｃ＝　６０．１８係、Ｈ＝　 ５．６８係、Ｎ　＝　１３．１６チ測定値Ｃ＝　６０．０７係、Ｈ＝　５．７４ チ、Ｎ　＝　１３．１８％出発物質は、次の如く製造されるニ ホウ酸９．３ｇおよび無水プロピオン酸７０ｇの混合物ｔ−１ｏｏ℃で１５分間 攪拌し、その後反応混合物をシ、ソシてエチル−１−エチル−６−フルオロ−ツ ークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−拌し、室温に冷却し、そ して水３００ｍ１で希釈する。

反応混合物全冷却し、そして沈澱した結晶を濾過する。

かくして、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロ−キノリン−６−カルボン酸−フッ素−ジ（ブローオニルオキシ）−アンヒ ドリド４１．５　ｇが得られる、収率９７．７　ｇ。生成物は、２５２℃で分解 する。

元素分析値：Ｃ□８Ｈよ、ＢＦＣＪＮＯ７として計算値：　ｃ　＝　５０．７９ 係、Ｈ＝　４．２６　Ｌｌ）、Ｎ　＝　４．２９係測定値：　ｃ＝　５０．９４ 　％、Ｈ＝　４．１５チ、　Ｎ　＝　３．４１チ例　２ １−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキシー１．４−ジヒドロ−キノ リン−３−カルボン酸−ホウ素−ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド１９ ．５ｇおよび４−メチル−ピペラジｙ１３−３．９を、ジメチルスルホキサイド ７２罰中、１１０°Ｃで２時間反応させる。反応混合物を９０℃に冷却し、そし て６Ｗ／Ｖ％水性水酸化ナトリウム溶液１１６ｍ７！を加える。水性反応混合物 を、僅かな沸騰下に１時間保ち、そして室温に冷却する。溶液のＰＨ値’ｋ、９ ６Ｗ／Ｖ％酢酸で７に調節する。反応混合物を冷蔵庫中で結晶化させ、５時間後 に沈澱した結晶を濾過し、水で洗滌し、そして真空中、８５°Ｃで一定重量まで 乾燥する。かくして、１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ぎペラジ ノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸１３．９ｇが 得られる、収率２６９〜２７１℃。（生成物は、２６９〜２７１℃で分解するニ ジメチルホルムアミドおよびメタノールの混合物から）。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３０３として計算値：　Ｃ’　＝　６１．２５ チ、Ｈ＝　６．０５チ、Ｎ　＝　１２．６０チ測定値：Ｃ＝６１．３７係、Ｈ＝ 　５．９１係、Ｎ＝１２．４７チ１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル ー−ペラジノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を 、無水エタノール３０１１１７！中で沸騰まで加熱し、そして沸騰溶液にメタン スルホン酸０．６１　ｇｋ加える。かく得られた溶液から、結晶の沈澱が数分内 に開始する。１０分後に、反応混合物を０°Ｃに冷却し、そして冷蔵庫中で１夜 結晶化させる。

翌日、沈澱した結晶を濾過し、エタノールで洗滌し、そして真空中、９０〜９５ ℃で、一定重量まで乾燥する。かくして１−エチル−６−フルオロ−７−（４− メチル−１−２ペラジノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドローキノリン−３−カ ルボン酸のメタンスルホン酸塩２．３夕が得られる、収率８９．３　％。生成物 は、２８５〜２８７°Ｃで分解する。

元素分析値：Ｃｌ８Ｈ２４ＦＮ３０６Ｓとして計算値：　ｃ　＝　５０．３４係 、Ｈ＝５．６３チ、Ｎ＝９．７８チ測定値：　ｃ　＝　５０．１２チ、Ｈ＝　５ ．８１チ、Ｎ　＝　９．７９チ出発物質は、次の如く製造しうる； ホウ酸９．６ｙおよび無水ノロピオン酸７０．！ｉｉ’に１００℃で１５分間加 熱し、その後温度は沸点に上昇する。０．５時間後に、温度は１１０℃に低下し 、そしてエチル−１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート２９．８　Ｆ　’ｆ加える。数分 間内に濃い懸濁液に変化した反応混合物を、１１０°Ｇで２時間加熱し室温に冷 却し、そして水３ｏｏｍｚで希釈する。反応混合物を冷却し、そして沈澱した結 晶全濾過する。かくして、１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキシ ー１，４−ジヒドロ−キノリン６−カルボン酸−ホウ素−ジ（ブローオニルオキ シ）−アンヒドリド４１．５ｇが得られる、収率９７．７　％。生成物は、２５ ２℃で分解する。

元素分析値：Ｃユ、Ｈ工、ＢＦＣＪＮＯ，として計算値：　Ｃ＝　５０．７９％ 、Ｈ＝　４．２６チ、Ｎ＝３．２９チ測定値：　ｃ　＝　５０．９４係、Ｈ＝４ ．１５係、Ｎ　＝　３．４１％例　３ （１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キ ノ・リン−３−カルボキシ１９．９　ｇおよび１−メチルビペラジンｉｓ、ｏｇ を、ジメチルスルホキサイドｉｏｏｍｇ中、１１０〜１１５°Ｃ′で２時間反応 させる。

ついで反応混合物を８０〜９０°Ｃに冷却し、そして水酸化ナトリウムの、５％ Ｗ／Ｖ水性溶液１２６ｍ７！ｔ−加える。反応混合物全１．５時間緩和に沸騰さ せ、その後活性炭を加え、そして濾過する。室温に冷却した後、溶液の−を９６ ％Ｗ／Ｖ酢酸の添加によシロ、５に調節する。反応混合物を０℃に半日間保ち、 その後沈澱した結晶を濾過し、そして水およびメタノールで洗滌する。かくして 、１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ぎペラジノ）−４−オキソ− １，４−ジヒ　。

ドローキノリン−３−カルボン酸１４．３　ｇ（８５，８係）が得られる。

２６８〜２７０℃で分解（ジメチルホルムアミドおよびメタノールめ混合物から ）。生成物を例２に従い得られた化合物と混合するとき、融点の降下はない。

出発物質の製造ニ ホウ酸９．３９および無水酢酸（９５チ）　５４．１　Ｆを混合し、そしてゆっ くり加熱し、そして１００℃に　゛３０分間保つ。ついでエチル−（１−エチル −６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３− カルボキシレート２９．８９　’（ｉ−１反応混合物に加える。数分内に第４の 結晶が沈澱し、懸濁ペーストを２時間攪拌し、そして１０℃に冷却し°（そして 冷水’ｒｏｏｍｔを加え、そして沈澱した結晶を濾過する。かくして（１−エチ ル−６−フルオロ−７−・クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリ ２７８℃で分解。

元素分析値：Ｃよ。Ｈ工、ＢＣＪＦＮＯ，として計算値：　Ｃ＝　４８．３５係 、Ｈ＝　３．５５チ、Ｎ＝３．５２係測定値：　ｃ　＝　４８．４９チ、Ｈ＝　 ３．４６％、Ｎ　＝　３．７１係例　４ （１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キ ノリン−３−カルボキシさせる。反応混合物に６％Ｗ／Ｖ水酸化す）　ＩＪウム の水性溶液２０ｍ１ｋ加え、そして反応温度を３０分以内に１１０℃に上昇させ る。混合物を更に半時間緩和に加熱し、それを温時濾過し、そして冷却する。溶 液のＰｌ″Ｉを、９６％Ｗ／Ｖ酢酸の添加によシフに調節する。

反応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させ、そして沈澱した結晶を濾過し、そして 若干の水で洗滌し、そしてベージュ色の結晶（２，８ｇ、８４％）が得られる。

ジメチルホルムアミドおよびメタノ“−ルの混合物から再結晶の後、１−エチル −６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−メチル−２ペラジノ）−１，４−ジヒ ドロ−キノリン−６−カルボン酸が得られる、真空中９０で分解する。例２の生 成物と任意の割合で混合するとき、融点降下はない。

例　５ （１−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３ −キノリン−カルボキシレート−可、！４）−ビス（アセテート一旦）−ホウ素 ７．９５　、！ｉ’およびぎペラジン５．１７９を、ジメチルスルホキサイド３ ３ｍ１中、１１０℃で１時間反応させる。

ついで反応混合物を９０°Ｃに冷却し、そして６１Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウムの水 性溶液（３ｏｍ７りを加え、そして混合物ｔ−１１０℃に半時間加熱し、そして この温度で更に半時間攪拌する。混合物を熱時濾過し、ついで室温に冷却し、つ いでｐＨｋ　９６　％　ｗ　／　ｖ酢酸の添加によシロ、５に調節する。生成物 を１日放置し、そして沈澱した結晶を濾過し、そして水で洗滌する。１−エチル −６−フルオロ−７−２ペラシノー４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン− ３−カルボン酸（４，２Ｆ、６６％）が得られ、それは例１の混合物と混合する とき、どのような融点降下も示さない。

例　６ （１−エチル−６−フルオロ、７−クロロ−４−オレート−可、旦４）−ビス（ アセテート一旦）−ホウ素３．９７．９　’ｋ、ジメチルスルホキサイド２Ｑｍ ｌ中で、ぎペラジン２．５８　ｇと、２５℃において１８０時間反応させる。反 応混合物に、６％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウムの水性溶液（２０ｍｊり４加え、そし て反応温度を半時間内に１１０°Ｃに上昇させる。ついで混合物を更に６０分間 緩和に沸騰させ、熱時濾過し、そして冷却する。溶液のＰＩ″ｌを、９６チＷ／ ｖ酢酸で７に゛調節する。

反応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化し、そして沈澱し結晶（３，Ｏｇ、９４％） が得られる。ジクロロメタン−メタノールから再結晶の後、１−エチル−６−フ ルオロ−４−オキソ−７−−ペラジノー１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カル ボン酸が得られる、真空中９０〜９５°Ｃで一定重量まで乾燥した後、２２０〜 ２２２℃で溶融する。生成物を例１に従い製造された物質と任意の割合で混合す るとき、融点降下は観察さキン−１，４−ジヒドロー６−キツリンカルボキシレ ートーｙ、旦４）−ビス（アセテート一旦）ホウ素２．０ｇおよびぎペラジン１ ．３　Ｆ　’ｌ無水メタノールＪＱｍｔ中、水浴上で還流下に１０日間加熱する 。反応混合物に、６％Ｗ　／　Ｖ水酸化す）　ＩＪウムの水性溶液１２ｍ７！’ ５＝加え、そして還流下に２時間加熱する。混合物を室温に冷却した後、溶液の Ｐ［ｌを９６％ｗ／ｖ酢酸の添加によシロ、５に調節し、そして洗滌した黄色結 晶を濾過する。得られた１−エチル−６−フルオロ−４−オキシー７−ぎペラシ ノー１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１，５５ｇ、９７チ）を、 ジクロロメタンおよびメタノールの混合物から再結晶する、融点：２２０〜２２ ２℃。生成物を例１の生成物と混合するとき、融点の降下はない。

国際調を報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素またはメチルを示す 〕の化合物およびそれらの医薬的に受容しうる塩の製造法において、一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は２〜６炭素 原子を有し、そして随意にハロゲンにより置換されていてもよい脂肪族アシルオ キシ基；または７〜１１炭素原子を有する芳香族アシルオキシを示す〕の化合物 を、一般式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒは上記と 同じ意味を有する〕のアミンまたはそれらの塩と反応させ、そしてかく得られた 一般式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、 上に記した如くである〕の化合物を、単離後に、または単離なしに、加水分解に 付し、そしてもしも所望ならば、かく得られた一般式Ｉの化合物をそれらの塩に 変換し、またはそのものをその塩から遊離させることからなる方法。
2. ２．一般式Ｖの化合物を、有機溶媒、好ましくは酸アミド、スルホキサイド、ケ トン、アルコール、エーテルまたはエステルの存在において、式ＶＩの化合物と 反応させることからなる、請求の範囲第１項に従う方法。
3. ３．有機溶媒としてジメチルスルホキサイドを使用することからなる、請求の範 囲第２項に従う方法。
4. ４．一般式ＶおよびＶＩの化合物の反応を、酸結合剤の存在において行う、請求 の範囲第１項に従う方法。
5. ５．アミンまたは過剰の一般式ＶＩの化合物を酸結合剤として使用することから なる、請求の範囲第４項に従う方法。
6. ６．加水分解を酸性媒質中で行うことからなる、請求の範囲第１項に従う方法。
7. ７．反応を、有機または無機酸、好ましくは塩酸、硫酸または酢酸を使用して行 うことからなる、請求の範囲第６項に従う方法。
8. ８．加水分解をアルカリ性媒質中で行うことからなる、請求の範囲第１項に従う 方法。
9. ９．水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土金属または有機塩基、好ましくは水 性トリエチルアミン溶液を使用することからなる、請求の範囲第８項に従う方法 。
10. １０．一般式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は随意に ハロゲンにより置換されていてもよい２〜６炭素原子を有する脂肪族アシルオキ シ基；または７〜１１炭素原子を有する芳香族アシルオキシ基を示し、そしてＲ は水素またはメチルを示す〕の化合物。
11. １１．請求の範囲第１〜９項のいずれかに従う方法に従い製造される限りにおけ る、一般式Ｉの化合物。
12. １２．実施例に特に関連してここに実質的に記載された如き方法。