CS264345B2 - Process for preparing quinolincarboxylic acids - Google Patents

Process for preparing quinolincarboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CS264345B2
CS264345B2 CS869091A CS909186A CS264345B2 CS 264345 B2 CS264345 B2 CS 264345B2 CS 869091 A CS869091 A CS 869091A CS 909186 A CS909186 A CS 909186A CS 264345 B2 CS264345 B2 CS 264345B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
acid
process according
ethyl
Prior art date
Application number
CS869091A
Other languages
English (en)
Other versions
CS909186A2 (en
Inventor
Istvan Dr Hermecz
Geza Kereszturi
Lelle Vasvar
Agnes Dr Horvath
Maria Dr Baloch
Gabor Dr Kovacs
Tamas Dr Szuts
Peter Ritli
Judit Sipos
Aniko Pajor
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU854695A external-priority patent/HU196783B/hu
Priority claimed from HU469485A external-priority patent/HU195801B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS909186A2 publication Critical patent/CS909186A2/cs
Publication of CS264345B2 publication Critical patent/CS264345B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby chinolinkarboxylových kyselin, zejména nový způsob výroby derivátů kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-(4-piperazin popřípadě substituovaný)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Je známo, že deriváty kyseliny chinolinkarboxylové obecného vzorce I
(I) kde
R znamená atom vodíku nebo methyl, mají Široké použití vzhledem ke své antibakteriální účinnosti při léčbě onemocnění močových cest a systémových onemocnění bakteriálního původu, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm,
Sci., 1984, 73, 1379; Eur. J. Chemother. Antibiot. 1983, 3, str. 9 až 47; J. Antimicrob.
Chemother. 1984, 13, Suppl. 99, str. 107 až 113.
Kyseliny chinolinkarboxylové obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku je možno získat tak, Že se uvede do reakce kyselina l-ethyl-6-fluor-7-chlor~4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a plperazin, jak bylo popsáno v belgických patentových spisech č. 863 429 a 870 576; v japonské patentové přihlášce č. 8 033 543 a v J. Med. Chem. 23, 1 358 (1980) nebo tak, že se podrobí hydrolýze ethyl-l-ethyl-6-fluor-7-piperazin-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce III
COOC2H5 (III) jak bylo popsáno v belgických patentových spisech č. 879 106 a 890 223.
Společnou nevýhodou svrchu uvedených postupů je skutečnost, že výměna atomu chloru v poloze 7 za plperazin se provádí za extrémních reakČních podmínek při teplotě 115 až 175 °C po dobu 5 až 19 hodin, popřípadě ještě při vyšším tlaku. Mimoto tato reakce není prostorově selektivní, takže za svrchu uvedených reakčních podmínek reaguje atom fluoru v poloze 6 částečně s piperazinem, jak bylo popsáno v J. Med. Chem. 23, 1 358 (1980).
Chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R znamená methyl, je možno získat tak, že se uvede do reakce kyselina l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové vzorce II
(II) s 1-methylpiperazinem, jak bylo popsáno v belgických patnetových spisech č. 870 576 a 870 917 ve vyložené japonské patentové přihlášce č. 8 033 453 a v J. Med. Chem. 23, 1 358 (1980), nebo methylací kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-piperazin-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové vzorce IV
COOH (IV) jak bylo popsáno v belgickém patentovém spisu č. 870 917 a ve francouzském patentovém spisu č. 2 424 919. Společnou nevýhodou svrchu uvedených postupů je opět skutečnost, že se reakce provádí za extrémních a agresivních reakčních podmínek při teplotě 110 až 150 °C po dobu až 16 hodin. Výtěžky se pohybují mezi 55 a 66 i. Mimo to je složité i zpracování reakční směsi.
atom tak,
Vynález se týká nového způsobu výroby sloučenin obecného vzorce vodíku nebo že se uvede methyl, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných do reakce sloučenina obecného vzorce V
I, v němž R znamená z farmaceutického hlediska kde r1 a R2
(V) jsou shodné a znamenají alifatické acyloxyskupiny o 2 až 6 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená komplexní vazbu mezi atomem kyslíku jako dárcem elektronů a atomem bóru jako příjemcem elektronů,
(VI)
kde
R má svrchu uvedený význam,
načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII
(VII) kde
2
R, R , R a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam s izolací nebo bez izolace, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svou sůl nebo se ze své soli uvolní.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že umožňuje výrobu sloučenin obecného vzorce I jednoduchým způsobem s vysokým výtěžkem a při krátké reakční době.
Boritanové deriváty obecného vzorce V а VII jsou nové sloučeniny.
Podle výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se převede boritanový derivát obecného vzorce VII na požadovanou kyselinu chinolin-3-karboxylovou obecného vzorce I bez izolace.
Boritanové deriváty obecného vzorce V je možno popřípadě uvést do reakce s aminem obecného vzorce VI za přítomnosti inertního organického rozpouštědla a činidla, které váže kyselinu.
Z inertních organických rozpouštědel se s výhodou užije amid kyseliny, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, keton, například aceton nebo methylethylketon, ether, například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, ester, například ethylácetát, methylacetát nebo ethyipropionát, sulfoxid, například dimethylsulfoxid, alkohol, například methanol, ethanol, 1-dekanol nebo butanol.
Jako činidlo, které váže kyselinu, je možno užít organickou nebo anorganickou bázi.
Z organických bází je možno uvést trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, cyklické aminy jako pyridin, 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan, z anorganických bází je možno uvést hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. S výhodou se jako činidlo, které váže kyselinu, užije uhličitan draselný, hydrogenuhličitandraselný, hydroxid sodný, hydroxid vápenatý a podobně nebo je také možno užít přebytek aminu obecného vzorce VI.
Borité deriváty obecného vzorce V a amin obecného vzorce VI je možno uvést do reakce při teplotě 0 až 200 °C v závislosti na použitém rozpouštědle. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 1/2 hodiny až 10 hodin a závisí na reakční teplotě. V případě, že se reakce provádí při vyšší teplotě, je možno reakční dobu zkrátit. Svrchu uvedené reakční podmínky jsou výhodnými podmínkami, je však možno užít i jiných podmínek.
Boritany obecného vzorce VII je možno hydrolýzovat na výsledné kyseliny chinolin-3-karboxylové obecného vzorce I bez isolace nebo po isolaci v kyselém nebo zásaditém prostředí. Sloučenina obecného vzorce VII po zchlazení vytváří v reakční směsi sraženinu, kterou je v případě potřeby možno oddělit filtrací nebo odstředěním.
Hydrolýzy v zásaditém prostředí je možno s výhodou provést působením hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin ve vodném roztoku. S výhodou se užije vodného roztoku hydroxidu sodného, hydroxydu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu vápenatého. Je však možno užít i organické aminy, jako triethylamin.
Hydrolýzu v kyselém prostředí je s výhodou možno uskutečnit při použití vodného roztoku anorganické kyseliny. S výhodou se postupuje tak, že se boritan obecného vzorce VII hydrolýzuje zahřátím ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné. Hydrolýzu je možno provést také působením organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a podobně. >
Hydrolýzu sloučenin obecného vzorce VII je také možno uskutečnit ve vodném prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla, mísitelného s vodou. К tomuto účelu je možno použít například alkoholu jako methanol nebo ethanol, ketony, například aceton, ethery, jako dioxan, amidy kyselin, například dimethylformamid, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid, nebo pyridin.
Takto získané kyseliny chinolin-3-karboxylové obecného vzorce I je možno isolovat například tak, že se pH vodného roztoku upraví na vhodnou hodnotu a vysrážené krystaly se oddělí například filtrací nebo odstředěním a vodná reakční směs se lyofilizuje.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska známým způsobem. S výhodou je možno vytvořit adiční soli, například s halogenvodíkovými kyselinami, kyselinou sulfonovou, sírovou nebo s organickými kyselinami. Výhodnými solemi jsou chloridy, bromidy, arylsulfonáty, methansulfonáty, maleáty, fumaráty, benzoáty apod. Sloučeniny obecného vzorce T také tvoří soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin a s jinými kovovými ionty. Je tedy možno získat soli sodné, draselné, hořečnaté, železnaté, mědnaté apod.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno převést na hydráty, například hemihydráty, trihydráty a podobně, známým způsobem.
Vynález tedy poskytuje také jednoduchý způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII, v němž jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V je možno získat tak, že se uvede do reakce kyselina l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová obecného vzorce II, popsaná v belgickém patentovém spisu č. 863 429 s boritým derivátem, tj. se sloučeninou obecného vzorce VIII
OCOR3
OCOR4
OCOR5 (VIII)
4 5 kde R , R a R znamenají alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě v organickém prostředí.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
19,5 g anhydridu kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-i,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a di-(propionyloxy)borité a 11,9 g piperazinu se uvede do reakce v 72 dimethylsulfoxidu na 1 hodinu při teplotě 110 °C. Pak se reakční směs zchladí na 90 °C a přidá se 116 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml vody. Vodná reakční směs se nechá 1 hodinu mírně vařit a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se pH roztoku upraví na 7 přidáním kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny ve 100 ml vody. Reakční směs se nechá krystalizovat přes noc v chladicím zařízení. Následujícího dne se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí se vodou a suší ve vakuu při teplotě 90 až 95 °C do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 95,9 % získá 14,0 g kyseliny l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-7-piperazinchinolin-3-karboxylové. Teplota tání výsledného produktu je 221 až 222 °C za rozkladu po překrystalování ze směsi dichlormethanu a methanolu.
Analýza pro ci6Hj8FN3°3 vypočteno C 60,18, H 5,68, N 13,16 %, nalezeno
C 60,07, H 6,74, N 13,18 %.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
Směs 9,3 g kyseliny borité a 70 g anhydridu kyseliny propionové se míchá 15 minut při teplotě 100 °C a pak se reakční směs zahřeje na teplotu varu. Po 1/2 hodině se teplota sníží, na 110 C a přidá se 29,8 g ethyl-l-ethyl-6-fluor-7~chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu. Reakční směs se v průběhu několika minut změní na hustou suspenzi, která se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 110 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí 300 ml vody. Pak se reakční směs zchladí a vysrážené krystaly se odfiltrují. Tímto způsobem se ve výtěžku 97,7 % získá 41,5 g anhydridu kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a di(propionyloxy)borité s teplotou tání 252 °C za rozkladu. k
Analýza pro C10H18BFC1NO7 vypočteno C 50,79, H 4,26, N 4,29 %, nalezeno C 50,94, H 4,15, N 3,41 %.
Příklad 2
19,5 g anhydridu kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a di(propionyloxy)borité a 13,3 g 4-methylpiperazinu se uvede do reakce v 72 ml dimethylsulfoxidu na 2 hodiny při teplotě 110 °C. Reakční směs se pak zchladí na teplotu 90 °C a přidá se 116 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml. Vodná reakční směs se hodinu udržuje na mírném varu a pak se zchladí na teplotu místnosti. Hodnota pH roztoku se upraví na 7 přidáním kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny na 100 ml roztoku. Reakční směs se pak nechá krystalizovat v chladicím zařízení, po 5 hodinách se vysrážené krystalky odfiltrují, promyjí se vodou a suší při teplotě 85 °C ve vakuu do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se získá 13,9 g kyseliny 1-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové o teplotě tání 269 až 271 °C po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a methanolu.
Analýza pro ci7H20FN3°3 vypočteno C 61,25, H 6,05, N 12,60 %, nalezeno K C 61,37, H 5,91, N 12,47 %.
g kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové se zahřívají ve 30 ml bezvodého ethanolu na teplotu varu а к vroucímu roztoku se přidá 0,61 g kyseliny mathansulfonové. Z takto získaného roztoku se po několika minutách počne srážet krystalický produkt. Po 10 minutách se reakční směs zchladí na 0 °C a nechá se krystalizovat přes noc v chladicím zařízení. Následujícího dne se krystalická sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se ve vkauu při teplotě 90 až 95 °C do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 89,3 % získá 2,3 g soli kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinoli-3-karboxylové s kyselinou methansulfonovou. Výsledný produkt má teplotu tání 285 až 287 °C za rozkladu.
Analýza pro cigH24FN3°6S
vypočteno C 50,34, H 5,63 %, N 9,78 %,
nalezeno C 50,12, H 5,81, N 9,79 %.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
Směs 9,3 g kyseliny borité s 70 g anhydridu kyseliny propionové se míchá 15 minut při teplotě 100 °C, načež se teplota zvýší na teplotu varu. Po 1/5 hodině se teplota sníží na
110 °C a přidá se 29,8 g ethyl-1-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu. Reakční směs, která se v několika minutách změní na hustotu suspenzi, se zahřívá na 2 hodiny na 110 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se 300 ml vody. Pak se reakční směs zchladí a vysrážené krystalky se odfiltrují. Tímto způsobem se ve výtěžku 97,7 % získá
41,5 g anhydridu kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a di(propionyloxy)borité. Výsledný produkt má teplotu tání 252 °C za rozkladu.
Analýza pro C^gH^gBFCINO?
vypočteno C 50,79, H 4,26, N 3,29 %, nalezeno
C 50,94, H 4,15, N 3,41 %.
Příklad 3
4
19,9 g (l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-0 -O )-bis(acetát-O)boritého a 15,0 g 1-methylpiperazinu se uvede do reakce na 2 hodiny ve 100 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 110 až 115 °C.
Reakční směs se pak nechá zchladnout na teplotu 80 až 90 °C a přidá se 126 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml. Pak se reakční směs 1,5 hodiny mírně vaří, přidá se aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Po zchlazení na teplotu místnosti se pH roztok upraví na 6,5 přidáním kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny ve 100 ml. Pak se reakční směs udržuje 12 hodin na teplotě 0 °C, vytvořené krystalky se odfiltrují a promyjí se vodou a methanolem. Tímto způsobem se ve výtěžku 85,8 % získá 14,3 g kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové.
Teplota tání výsledného produktu je 268 až 270 °C za rozkladu po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a methanolu. V případě, že se produkt smísí s produktem z příkladu 2, není možno pozorovat žádné snížení teploty tání.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
9,3 g kyseliny boritéa 54,1 g 95% anhydridu kyseliny octové se smísí a pomalu se zahřívá a pak udržuje 30 minut na teplotě 100 °C. Pak se к reakční směsi přidá 29,8 g ethyl-(l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu). V průběhu několika minut se vytvoří první krystaly, pastovitá suspenze se ještě 2 hodiny míchá, pak se zchladí na 10 °C, přidá se 100 ml chladné vody a vysrážené krystalky se odfiltrují. Tímto způsobem se ve výtěžku
4
97,5 % získá 38,7 g (l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát-0 -O )bis(acetát-O)boritanu s teplotou tání 278 °C za rozkladu.
Analýza pro C^H^BCIFNO?
vypočteno C 48,35, H 3,55, N 3,52 %,
nalezeno C 49,49, H .3,46, N 3,71 %.
Příklad 4
4
3,97 g (l-methyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové-0 ,0 )bis(acetát-O)-boritanu a 3,00 g 1-methylpiperazinu se uvede do reakce při teplotě 25 °C ve 40 ml dimethylsulfoxidu na 250 hodin.
К reakční směsi se přidá 20 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml reakční teplota se na 30 minut zvýší na 110 °C. Pak se reakční směs ještě 1/5 hodiny mírně vaří, načež se za horka zfiltruje a zchladí. Pak se upraví pH roztoku na hodnotu 7 přidáním roztoku kyseliny octové o koncentraci 96 g kyseliny na 100 ml. Pak se reakční směs nechá krystalizovat přes noc v chladicím zařízení, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody, čímž se ve výtěžku 84 % získá 2,8 g béžových krystalů. Po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a methanolu se tímto způsobem získá kyselina l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-methylpiperazin)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové s teplotou tání 267 až 269 °C za rozkladu po usušení ve vakuu při teplotě 90 až 95 °C do stálé hmotnosti. Po smísení tohoto produktu s produktem z příkladu 2 v jakémkoliv poměru nedojde ke snížení teploty tání.
Příklad 5
7,95 g (l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát-03,04)bis(acetát-0)-boritanu a 5,77 g piperazinu se uvede do reakce při teplotě 110 °C na 1 hodinu ve 30 ml dimethylsulfoxidu. Pak se reakční směs zchladí na 90 °C a přidá se 30 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu na 100 ml a pak se směs zahřívá v průběhu 1/2 hodiny na 110 °C, načež se 1/2 hodiny míchá při této teplotě. Směs se za horka zfiltruje, zchladí se na teplotu místnosti a pak se pH upraví na 6,5 přidáním roztoku kyseliny octové s obsahem 96 g na 100 ml. Produkt se nechá den stát a pak se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí vodou. Tímto způsobem se ve výtěžku 66 % získá 4,2 g kyseliny l-ethyl-6-fluor-7-piperazin-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové, tento produkt při smísení s produktem z příkladu 1 nemá žádnou depresi teploty tání.
Příklad 6
4
3,97 g (l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-0 ,0 )bis(acetát-0)boritanu se uvede do reakce s 2,58 g piperazinu ve 20 ml dimethylsulfoxidu na 180 hodin při teplotě 25 °C. К reakční směsi se přidá 20 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml a reakční teplota se v průběhu 1/2 hodiny zvýší na 110 °C. Pak se směs mírně vaří ještě 30 minut, načež se za horka zfiltruje a zchladí. Pak se pH roztoku upraví na 7 přidáním roztoku kyseliny octové s obsahem 96 g na 100 ml. Reakční směs se nechá krystalizovat přes noc v chladicím zařízení, vysrážené krystalky se odfiltrují, promyjí se vodou, Čímž se ve výtěžku 94 % získá 3,0 g světle béžových krystalů. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a methanolu se tímto způsobem získá kyselina l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-l,4-dichydrochinolin-3-karboxylová s teplotou tání 220 až 222 °C po usušení do stálé hmotnosti při teplotě 90 až 95 °C ve vakuu. V případě, že se tento produkt smísí v jakémkoliv poměru s produktem z příkladu 1, není možno pozorovat žádnou depresi teploty tání.
Příklad 7
4
2,0 g (l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylát-0 ,0 )bis(acetát-0)-boritanu a 1,3 g piperazinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 10 dnů ve 40 ml absolutního methanolu na vodní lázni. К reakční směsi se pak přidá 12 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml a pak se roztok zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se pH roztok upraví na 6,5 přidáním vodného roztoku kyseliny octové o koncentraci 96 g na 100 ml a vysrážené žluté krystaly se odfiltrují. Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 1,55 g kyseliny l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové, která po překrystalování ze směsi dichlormethanu a methanolu má teplotu tání 220 až 222 °C. V případě, že se tento produkt smísí s produktem z příkladu 1, není možno pozorovat žádnou depresi teploty tání.
t

Claims (9)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce I kde
    R znamená atom vodíku nebo methyl.
    jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V C2H5 (V) kde
    1 2
    R a R jsou shodné a znamenají alifatické acyloxyskupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, přerušovaná čára znamená komplexní vazbu mezi atomem kyslíku jako dárcem elektronů a atomem bóru jako příjemcem elektronů, s aminem obecného vzorce VI (VI kde
    R má svrchu uvedený význam, načež se hydrolyzuje takto získaná sloučenina obecného vzorce VII
    R1 R2 У 0' \> 1 1 (VII) 'a Ό γ c2H5
    kde a porušovaná čára mají svrchu uvedený význam, bez izolace nebo po izolaci, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl nebo se ze své soli uvolní.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI za přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou amidu kyseliny, sulfoxidu, ketonu, alkoholu, etheru nebo esteru.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo užije dimethylsulfoxid.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI provádí za přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako činidla, které váže kyselinu, užije amin nebo přebytek sloučeniny obecného vzorce VI.
    .
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v kyselém prostředí.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při použití organické nebo anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo octové.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v alkalickém prostředí.
  9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se užije hydroxidu alkalického kovu, hydroxidu kovu alkalických zemin nebo organické báze, s výhodou vodného roztoku triethylaminu .
CS869091A 1985-12-09 1986-12-09 Process for preparing quinolincarboxylic acids CS264345B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854695A HU196783B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for production of quinoline carbonic acid
HU469485A HU195801B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS909186A2 CS909186A2 (en) 1988-07-15
CS264345B2 true CS264345B2 (en) 1989-07-12

Family

ID=26317793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS869091A CS264345B2 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for preparing quinolincarboxylic acids

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4981966A (cs)
EP (2) EP0249620B1 (cs)
JP (1) JPH0768219B2 (cs)
KR (1) KR940008287B1 (cs)
AT (2) ATE82569T1 (cs)
CA (1) CA1306750C (cs)
CS (1) CS264345B2 (cs)
DK (2) DK412287D0 (cs)
FI (1) FI86419C (cs)
NO (1) NO170154C (cs)
SU (1) SU1722228A3 (cs)
WO (1) WO1987003587A1 (cs)
YU (1) YU45810B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294712A (en) * 1985-12-09 1994-03-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
SI8810667A8 (en) * 1987-04-08 1996-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Anhydride of quinoline carboxylic acid of boron acid and process for their production.
US5380845A (en) * 1987-06-24 1995-01-10 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
HU203746B (en) * 1988-12-22 1991-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
ES2049636B1 (es) * 1992-04-15 1994-12-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos quinolincarboxilicos.
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
ES2077490B1 (es) * 1992-11-18 1996-10-16 Marga Investigacion Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas.
US5440061A (en) * 1994-03-29 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Hydrolysis of methyl esters in dimethylsulfoxide for production of fatty acids
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
CN113135854A (zh) * 2021-04-23 2021-07-20 海南通用三洋药业有限公司 甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS54138582A (en) 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
FR2424919B1 (fr) 1978-05-03 1980-10-31 Kyorin Seiyaku Kk Acide quinoleinecarboxylique substitue et ses derives et leur utilisation comme agents antibacteriens
JPS5533453A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for infectious disease of fish
JPS5533543A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Matsushita Electric Works Ltd Container for preservation under reduced pressure
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5560906A (en) * 1978-10-31 1980-05-08 Fujitsu Ltd Luminous flux matching device
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5762259A (en) 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
JPS5932767B2 (ja) * 1980-10-27 1984-08-10 日本電信電話株式会社 光フアイバｖ溝接続器
JPS57139711A (en) * 1981-02-25 1982-08-28 Mitsubishi Rayon Co Ltd Flat plate optical waveguide
JPS5829789A (ja) 1981-08-17 1983-02-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体
JPS5843977A (ja) 1981-09-09 1983-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体の製法
JPS58184817A (ja) * 1982-02-26 1983-10-28 Yokogawa Hewlett Packard Ltd 遅延回路
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS5921528A (ja) * 1982-07-27 1984-02-03 Sankyo Kasei Kk 二硫化鉄の製造方法
JPS5980683A (ja) * 1982-10-30 1984-05-10 Koei Chem Co Ltd ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法
JPS59122470A (ja) 1982-12-27 1984-07-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法
DE3475229D1 (en) * 1983-03-28 1988-12-22 Polaroid Corp An optical component for use in fiber optic communication systems
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
JPS6078986A (ja) 1983-10-07 1985-05-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキサジン誘導体の製法
HU196415B (en) * 1985-12-09 1988-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides

Also Published As

Publication number Publication date
DK412287A (da) 1987-08-07
NO873248D0 (no) 1987-08-03
WO1987003587A1 (en) 1987-06-18
NO170154C (no) 1992-09-16
US4981966A (en) 1991-01-01
FI873380A0 (fi) 1987-08-04
YU45810B (sh) 1992-07-20
EP0351889B1 (en) 1994-06-29
CS909186A2 (en) 1988-07-15
JPS63502428A (ja) 1988-09-14
SU1722228A3 (ru) 1992-03-23
ATE107920T1 (de) 1994-07-15
DK412287D0 (da) 1987-08-07
YU210686A (en) 1987-12-31
EP0249620B1 (en) 1992-11-19
FI86419C (fi) 1992-08-25
KR880700793A (ko) 1988-04-12
CA1306750C (en) 1992-08-25
EP0249620A1 (en) 1987-12-23
KR940008287B1 (ko) 1994-09-10
DK568389D0 (da) 1989-11-13
NO170154B (no) 1992-06-09
FI86419B (fi) 1992-05-15
FI873380A (fi) 1987-08-04
JPH0768219B2 (ja) 1995-07-26
NO873248L (no) 1987-08-03
ATE82569T1 (de) 1992-12-15
EP0351889A1 (en) 1990-01-24
DK568389A (da) 1989-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0778065B2 (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
CS264345B2 (en) Process for preparing quinolincarboxylic acids
KR970005911B1 (ko) 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법
EP0309537B1 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
EP0248876B1 (en) Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives
SU1604156A3 (ru) Способ получени ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот
JP2825641B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造方法
US5294712A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
US5284950A (en) Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
CS265229B2 (en) Making of intermediate for amifloxacine production
NO175859B (cs)
US5380845A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
KR900000554B1 (ko) 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법
NO172743B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater
CZ264393A3 (en) Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate
HU198728B (hu) Eljárás kinolinkarbonsavszármazékok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20001209