NO170154B - Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO170154B
NO170154B NO873248A NO873248A NO170154B NO 170154 B NO170154 B NO 170154B NO 873248 A NO873248 A NO 873248A NO 873248 A NO873248 A NO 873248A NO 170154 B NO170154 B NO 170154B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
dihydro
oxo
fluoro
Prior art date
Application number
NO873248A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873248L (no
NO170154C (no
NO873248D0 (no
Inventor
Istvan Hermecz
Geza Kereszturi
Lelle Vasvari
Agnes Horvath
Maria Balogh
Gabor Kovacs
Tamas Szuets
Peter Ritli
Judit Sipos
Aniko Pajor
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU469485A external-priority patent/HU195801B/hu
Priority claimed from HU854695A external-priority patent/HU196783B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO873248L publication Critical patent/NO873248L/no
Publication of NO873248D0 publication Critical patent/NO873248D0/no
Publication of NO170154B publication Critical patent/NO170154B/no
Publication of NO170154C publication Critical patent/NO170154C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av l-ethyl-6-fluor-7-(4-eventuelt substituert piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-derivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er kjent at kinolincarboxylsyrederivater av generell formel I
er vidt anvendt på grunn av deres høye antibakterielle akti-vitet for behandling av sykdommer i urintrakten og de av systemisk bakteriell opprinnelse (J. Pharm. Sei. 1984, 73,
1379; Eur. J. Chemother. Antibiot. 1983, _3' sider 9 og 47;
J. Antimicrob. Chemother. 1984, L3, Suppl. , S9_, sider 107 og 113) .
I generell formel I betegner R hydrogen eller methyl. Kinolin-carboxylsyren av generell formel I (hvori
R betegner hydrogen) kan fremstilles ved omsetning av 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og piperazin (belgisk patentskrift 863 429 og 870 576; japansk patentskrift 80 33 543 og J. Med. Chem. 23_, 1358 (1980) eller ved å underkaste ethyl-l-ethyl-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat av formel III
hydrolyse (belgisk patentskrift 879 106 og 890 223).
Den felles ulempe ved- de ovenfor angitte fremgangsmåter er at utbytningsreaksjonen av kloratomet i 7-stilling til piperazin utføres under kraftige reaksjonsbetingelser, ved en temperatur på 115-175°C i 5-19 timer, eventuelt også under trykk. Enn videre er reaksjonen ikke regioselektiv, og under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser reagerer fluoratomet i 6-stilling delvis med piperazin (J- Med. Chem. 23, 1358 (1980).
Kinolincarboxylsyren av generell formel I hvori R betegner methyl, kan fremstilles ved omsetning av l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre av formel II
med 1-methyl-piperazin (belgisk patentskrift 870 576 og 870 917; japansk publisert patentsøknad 80 33 453 og J. Med. Chem. 2_3, 1358 (1980) eller ved methylering av l-ethyl-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre av formel IV (belgisk patent 870 917 og FR-0S 2 424 919). Den felles ulempe ved de ovenfor angitte fremgangsmåter er at reak-sjonene utføres under kraftige og agressive reaksjonsbetingelser, ved en temperatur mellom 110 og 150°C i 7-16 timer. Utbyttene varierer mellom 55% og 66%. Enn videre opparbeides reaksjonsblandingen på en komplisert måte. Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R betegner hydrogen eller methyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel V hvori R<1> og R<2> betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer, og eventuelt substituert med halogen, omsettes med et amin av generell formel
hvori R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel
VII
hvori R, R<1> og R2 er som ovenfor angitt, underkastes hydrolyse etter eller uten isolering, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et far-masøytisk akseptabelt salt derav, eller frigis fra dets salt.
Fordelen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at den muliggjør fremstilling av forbindelsene av generell formel I på en enkel måte med meget høye utbytter og i løpet av kort reaksjonstid.
1 2
I generell formel V kan R og R være lik eller forskjellig.
Boratderivatene av generell formel V og VII er nye forbindelser.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes boratderivatet av generell formel VII til den ønskede kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I uten isolering.
Boratderivatene av generell formel V kan omsettes med aminet av generell formel VI om ønsket i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel og et syrebindende middel.
Som inert, organisk løsningsmiddel kan fortrinnsvis anvendes et syreamid (f.eks. dimethylformamid, dimethyl-acetamid), et keton (f.eks. aceton, methylethylketon), en ether (f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), en ester (f.eks. ethylacetat, methylacetat, ethylpropionat),
et sulfoxyd (f.eks. dimethylsulfoxyd), en alkohol (f.eks. methanol, ethanol, 1-decanol, butanol).
Som syrebindende middel kan det anvendes en organisk eller uorganisk base. Fra gruppen av organiske baser kan nevnes trialkylaminer (f.eks. triethylamin, tributylamin), cykliske aminer (f.eks. pyridin, 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, l,5-diazabicyclo[4.3.o]non-5-en, 1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octan), mens det som uorganiske baser fortrinnsvis kan anvendes hydroxyder eller carbonater av alkali eller jordalkalimetaller. Således kan det som syrebindende middel fordelaktig anvendes kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxyd, calciumhydroxyd, etc, eller et overskudd av aminet av generell formel VI.
Borderivatet av generell formel V og aminet av generell formel VI kan omsettes ved en temperatur på mellom 0 og 200°C, avhengig av det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden kan variere mellom en halv time og 10 timer. Reaksjonstiden avhenger også av reaksjonstemperaturen. Hvis reaksjonen utføres ved høyere temperatur, kan reaksjonstiden, forkortes. De ovenfor angitte reaksjonsbetingelser er bare foretrukne angivelser, og andre betingelser kan også anvendes .
Boratene av generell formel VII kan hydrolyseres
til de ønskede kinolin-3-carboxylsyrer av generell formel I, etter eller uten isolering, under sure eller basiske betingelser. Forbindelsen av generell formel VII utfelles fra reaksjonsblandingen, eksempelvis ved avkjøling, og kan separeres, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, om ønsket.
Basisk hydrolyse kan fortrinnsvis utføres ved hjelp av et hydroxyd eller carbonat av et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroxyd, anvendt som en vandig løsning. Man kan fortrinnsvis anvende en vandig løsning av natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, calciumhydroxyd. Imidlertid kan også organiske aminer (f.eks. triethylamin) anvendes i hydrolysetrinnet.
Sur hydrolyse kan fortrinnsvis utføres under anvendelse av en vandig, uorganisk syre. Man kan fortrinnsvis gå frem ved hydrolyse av et borat av generell formel VII ved oppvarming med en vandig løsning av saltsyre, hydrogen-bromid , svovelsyre eller fosforsyre. Hydrolyse kan også utføres ved hjelp av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre, etc).
Hydrolyse av forbindelsene av generell formel VII kan også utføres i vandig medium i nærvær av et vann-blandbart, organisk løsningsmiddel. For dette formål kan det eksempelvis anvendes alkoholer (f.eks. methanol, ethanol), et keton (f.eks. aceton), en ether (f.eks. dioxan), et syreamid (f.eks. dimethylformamid), et sulfoxyd (f.eks. dimethylsulfoxyd), eller pyridin.
Den således erholdte kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I kan isoleres, f.eks. ved å justere pH-verdien på den vandige løsning til en egnet verdi og separere de utfelte krystaller, f.eks. ved filtrering, eller ved sentrifugering eller lyofilisering av den vandige reaksjonsblanding.
Forbindelsene av generell formel I kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav på kjent måte. Således kan fortrinnsvis syreaddisjonssalter dannes, f.eks. salter dannet med hydrogenhalogenider, sulfonsyrer, svovelsyre eller organiske syrer. Man kan fortrinnsvis danne kloridene, bromidene, arylsulfonatene, methansulfonatene, maleatene, fumaratene, benzoatene, etc. Forbindelsene av generell formel I danner også salter med alkali eller jordalkalimetaller eller andre metallioner. Følgelig kan natrium, kalium, magnesium, jern, kobbersalter, etc, fremstilles.
Forbindelsene av generell formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan omdannes til hydratene (f.eks. hemihydrater, trihydrater, etc.) etter i og for seg kjente metoder.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt nye forbindelser av generell formel VII, 1 2 hvori R, R og R er som ovenfor angitt.
Utgangsmaterialene av generell formel V kan fremstilles ved omsetning av l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat-eddiksyre av formel II (belgisk patentskrift 863 429) med et borderivat, f.eks. med en forbindelse av generell formel VIII
3 4 5
hvori R , R og R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og eventuelt substituert med halogen, eller en aryl-gruppe omfattende 6-10 carbonatomer, eventuelt i et organisk medium.
Det finnes flere kjente prosesser for fremstilling av oxazinderivater av formlene
Se sammenligningseksempel A.
I henhold til fremgangsmåte 1 og 2 vist i sammenligningseksempel A, fremstilles produktene ved omsetning av den tilsvarende 6-fluor-7-klorkinolincarboxylsyre eller ester med piperazin eller N-methylpiperazin.
(Referanser:
Ulempen ved de ovenfor angitte fremgangsmåter er at amineringen med piperazin eller N-methylpiperazin ikke finner sted selektivt ved 7-stilling, men at nukleofil-substitusjonen finner sted ved 6- og 7-stilling.
Når det gjelder amifloxacin, utgjør biproduktdann-elsen 14 vekt% ifølge søkerens erfaringer. For norfloxacin er denne biproduktdannelse beskrevet i J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
For å forbedre selektiviteten finnes to mulige veier: - å anvende F som en mer aktiv substituent istedenfor Cl i 7-stilling, og når det gjelder ofloxacin i 10-stilling, og/eller
- å aktivere disse stillinger.
For aktivering av 7-stilling og 10-stilling ble først BF2-chélat-utgangsmaterialer anvendt (JP 59-122470 og USP 4182880 og JP 59-80683) (reaksjon 7 i sammenligningseksempel A) og JP 58-29789 (reaksjon 6 i sammenligningseksempel A). Fremstilling av BF2-chelatet krever imidlertid temperaturer over 200 °C, krever spesielle kjemiske reagenser og utstyr, og i tillegg dannes en stor mengde av fluorert, surt avfall som gjør metoden uegnet for produksjon i stor målestokk.
For å unngå denne ulempe ved fremstilling av ofloxacin ble borsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale (reaksjon 3 i sammenligningseksempel A) (JP 60-75489 og JP 60-78986).
I henhold til definisjonen av Xx og X2 ved 9-stilling og 10-stilling er Xx og X2 angitt å være like eller forskjel-lige halogenatomer, men i beskrivelsen er det imidlertid bare eksempler på 9,10-difluor-utgangsmaterialer.
Det er blitt funnet at ved anvendelse av tricyklisk utgangsmateriale beskrevet i JP 60-75489 og JP 60-78986 og som har en fluorsubstituent i 9-stilling (svarende til 6-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen) og en klor-substituent i 10-stilling (svarende til 7-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen), vil den ønskede nukleo-file substitusjon av piperazinyl- eller N-alkyl-piperazinyl-substituenten for klorsubstituenten ikke finne sted i henhold til de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i det japanske patent og foreliggende oppfinnelse (Sammenligningseksempel B).
Som det fremgår fra sammenligningseksempel B, finner det ikke sted noen reaksjon ved romtemperatur.
Ved 80 "C og 110 °C kunne man bare separere 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de] [ 1 , 4] benzoxazin-6-carboxylsyre-biproduktet istedenfor det ønskede produkt.
På basis av de sammenlignende eksempler i sammenligningseksempel B er det overraskende at anvendelse av 6-fluor-7-klor-utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen vil gi det ønskede sluttprodukt i et høyt utbytte og med høy renhet.
Foreliggende fremgangsmåte kan heller ikke betraktes som fagmessig i lys av JP 59-122470.
Årsaken er at BF2-gruppen aktiverer 7- og 10-stil-lingene på en sterkere måte enn boranhydridgruppen.
Dette understøttes av det faktum at ved anvendelse av (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carboxylat-O6, 07 )-difluor-borforbindelse istedenfor (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0<6>,0<7->bis-(acetato-0)-borforbindelse erholdes det ønskede produkt (se sammenligningseksempel C).
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL A
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B
a)
Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 6 ,0 7)-bis(acetat-0)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat med eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd,
1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i "2 timer.
Opparbeidelse:
Blandingen ble kjølt over natten. Ingen utfelling ble observert. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 15 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt på en magnetrører i 30 minutter. pH ble justert til 3 med konsentrert, vandig løsning av ammoniakk, og blandingen ble avkjølt. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra methanol.
Produkt: 0,49 g krystaller. Smeltepunkt: >270°C.
Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet av N-desmethyl ofloxacin er: 258-260°C (spaltning).
''"Hnmr-spektret av produktet i CDC13 utviste karakteristiske signaler ved:
S = 8,72 ppm (1H, singlett) for C(5)H
7,83 ppm (1H, singlett) for C(8)H
Singletten som fremkommer for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stilling.
(Respektive karakteristiske signaler for N-desmethyl ofloxacin i CDCl^:
S = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H
S= 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H).
Elementæranalyse av produktet, beregnet for <C>17<H>18<C1N>304:
var i overensstemmelse med formelen som understøtter at produktet var lO-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre.
b) Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 5 ,0 7)-bis(acetat-0)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat og eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 25 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt med en magnetomrører i 30 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 40 ml ethanol og 5 ml av en konsentrert, vandig løsning av ammoniakk. Etter 1 times tilbakeløpskokning ble ethanol destillert fra i vakuum, og den gjenværende blanding ble holdt avkjølt over natten. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og krystallisert fra methanol under dannelse av 0,49 g krystaller, sm.p.: 270°C. Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av N-desmethyl ofloxacin. Hnmr-spekret av produktet i CDCl^ utviste karakteristiske signaler ved:
= 8,72 (1H, singlett) for C(5)H
6 = 7,83 (1H, singlett) for C(8)H
Singletten som fremkom for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stillingen.
(Respektive karakteristiske signaler av N-desmethyl ofloxacin i CDCl^:
& = 8,64 (1H, singlett) for C(5)H
& = 7,78 (1H, dublett) for C(8)H).
Elementæranalyse av produktet beregnet for <C>17<H>18<C1N>3<0>4<:>
var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet var 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre.
c) De samme testbetingelser som ovenfor angitt, ble anvendt, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble senket fra 80°C til romtemperatur (22°C). Ingen reaksjon fant "overhodet sted.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL C
N-desmethyl ofloxacin
Til 1,73 g (5 mmol) (9-fluor-lO-klor-2,3-dihydro-8-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 6 ,0 7)-difluor-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylat og bortrifluorid), 8 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer.
Opparbeidelse:
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, bunnfallet ble filtrert fra,, vasket med 5 ml methanol og krystallisert fra en blanding av kloroform, methanol og vann.
Produkt: 0,64 g krystaller, sm.p.: >256-260°C (spaltning).
Produktet utviste ingen smeltepunktsnedsettelse
med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet for N-desmethyl ofloxacin er 258-260°C (spaltning).
^"Hnmr-spektret av produktet i CDCl^ utviste karakteristiske signaler ved:
S = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H
S = 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H
Dubletten som fremkom for C(8)H, beviser nærværet av fluorgruppen ved 9-stilling.
Elementæranalyse av produktet, beregnet for C17H18FN304 • 3/2 H20
var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet, erholdt i et utbytte på 58%, var den forventede 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre.
Eksempel 1
19,5 g l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-bor-di-(propionyloxy)-anhydrid og 11,9 g piperazin ble omsatt i 72 ml dimethylsulfoxyd ved 110°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 90°C, og 116 ml av en 6 vekt/vol% vandig natriumhydroxydløsning ble tilsatt. Den vandige reaksjonsblanding ble holdt i 1 time under svak koking, hvorpå den ble avkjølt til romtemperatur. pH-verdien på løsningen ble justert til 7 med 96 vekt/vol% eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere i et kjøleskap over natten. Neste morgen ble de utfelte krystaller filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 90-95°C inntil konstant vekt. 14,0 g l-ethyl-6-f luor-4-oxo-l, 4-dihydro-7-piperazino -kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt, utbytte 95,9%. Produktet spaltes ved 221-222°C (fra en blanding av diklormethan og methanol). Analyse for formel C-, ^H, oFN-,0o 16 18 3 3
beregnet: C = 60,18% H = 5,68% N = 13,16%
funnet: C = 60,07% H = 5,74% N = 13,18%
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 9,3 g borsyre og 70 g propionsyre-anhydrid ble omrørt ved 100°C i 15 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokepunktet. Etter en halv time ble temperaturen redusert til 110°C, og 29,8 g ethyl-l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen som gikk over i en tykk suspensjon i løpet av få minutter, ble omrørt ved 110°C i 2 timer, ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 300 ml vann. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, og de utfelte krystaller ble filtrert. 41,5 g 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-bor-di-(propionyloxy)-anhydrid ble således erholdt, utbytte 97,7%. Produktet spaltes ved 252°C.
Analyse for formel C-^gH^gBFClNO^
beregnet: C = 50,79% H = 4,26% N = 4,29%
funnet: C = 50,94% H = 4,15% N = 3,41%
Eksempel 2
19,5 g l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-bor-di-(propionyloxy)-anhydrid og 13,3 g 4-methyl-piperazin ble omsatt i 72 ml dimethylsulfoxyd ved 110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 90°C, og 116 ml av en 6 vekt/vol% vandig natriumhydroxyd-løsning ble tilsatt. Den vandige reaksjonsblanding ble holdt i en time under svak kokning og ble avkjølt til romtemperatur. pH-verdien på løsningen ble justert til 7 med 96 vekt/vol% eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere i et kjøleskap, og etter 5 timer ble de utfelte krystaller filtrert, vasket med vann og tørket ved 85°C i vakuum inntil konstant vekt. 13,9 g l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt, utbytte 269-271°C. (Produktet spaltes ved 269-271°C fra en blanding av dimethylformamid og methanol).
Analyse for formel C17H20FN303
beregnet: C = 61,25% H = 6,05% N = 12,60%
funnet: C = 61,37% H = 5,91% N = 12,47% 2 g l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble oppvarmet i 30 ml vannfri ethanol til kokning, og til den kokende løsning ble tilsatt 0,61 g methansulfonsyre. Fra den således erholdte løsning begynte en utfelling av krystaller innen noen minutter. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og fikk krystallisere i et kjøleskap over natten.
Neste dag ble de utfelte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket i vakuum ved 90-95°C inntil konstant vekt. 2,3 g av methansulfonsyresaltet av l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt, utbytte 89,3%. Produktet spaltes ved 285-287°C.
Analyse for formel C-^^^FN-jOgS
beregnet: C = 50,34% H = 5,63% N = 9,78%
funnet: C = 50,12% H = 5,81% N = 9,79%
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 9,3 g borsyre og 70 g propionsyre-anhydrid ble omrørt ved 100°C i 15 minutter, hvorpå temperaturen ble hevet til kokepunktet. Etter en halv time ble
temperaturen redusert til 110°C, og 2 9,8 g ethyl-l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen som gikk over i en tykk suspensjon i løpet av noen minutter, ble oppvarmet til 110°C
i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 300 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og de utfelte krystaller ble filtrert. 41,5 g l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-bor-di-(propionyloxy)-anhydrid ble således erholdt, utbytte 97,7%. Produktet spaltes ved 252°C.
Analyse for formel <C>18H18BFC1N07
beregnet: C = 50,79% H = 4,26% N = 3,29%
funnet: C = 50,94% H = 4,15% N = 3,41%
Eksempel 3
19,9 g (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolm-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor og 15,0 g 1-methyl-piperazin ble omsatt i 100 ml dimethylsulfoxyd ved 110-115°C i 2 timer.
Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til 80-90°C, og 126 ml av en 6% w/v vandig løsning av natriumhydroxyd ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble forsiktig kokt i 1,5 timer, hvoretter aktivt carbon ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Etter avkjøling til romtemperatur ble
-pH på løsningen justert til 6,5 ved tilsetning av 96% w/v
eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i en halv time, hvoretter de utfelte krystaller ble filtrert og vasket med vann og methanol. 14,3 g (85,8%) l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt.
Spaltning ved 268-270°C (fra en blanding av dimethylformamid og methanol). Ingen smeltepunktsnedsettelse ble observert når produktet ble blandet med forbindelsen erholdt ifølge eksempel 2.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
9,3 g borsyre og 54,1 g eddiksyreanhydrid (95%) ble blandet og langsomt oppvarmet og holdt ved 100°C i 30 minutter. 29,8 g ethyl-(l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. I løpet av noen minutter utfeltes de første krystaller, suspensjonspastaen ble omrørt i 2 timer og ble avkjølt til 10°C, og 100 ml kaldt vann ble tilsatt, hvorpå de utfelte krystaller ble filtrert. 38,7 g (97,5%) (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-3-kinolin-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor ble således erholdt, som spaltes ved 278°C. Analyse for formel C16H14BC1FN07
beregnet: C = 48,35% H = 3,55% N = 3,52%
funnet: C = 48,49% H = 3,46% N = 3,71%
Eksempel 4
3,97 g (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolm-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor og 3,00 g 1-methyl-piperazin ble omsatt i 40 ml dimethylsulfoxyd i 250 timer ved 25°C.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml av en vandig løsning av 6% w/v natriumhydroxyd, og reaksjonstemperaturen ble hevet til 110°C i løpet av 30 minutter. Blandingen ble forsiktig kokt i ytterligere en halv time,
ble deretter filtrert varm og avkjølt. pH på løsningen ble justert til 7 ved tilsetning av 96% w/v eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere over natten i et kjøleskap, og de utfelte krystaller ble filtrert og vasket med litt vann, og 2,8 g (84%) beigefarvede krystaller ble erholdt. Etter omkrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og methanol ble det erholdt l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-methyl-piperazino)-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre som spaltes ved 267-269°C etter tørking til konstant vekt ved 90-95°C i vakuum. Ikke noen smeltepunktsnedsettelse ble observert når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 2 i et hvilket som helst forhold.
Eksempel 5
7,95 g (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-3-kinolm-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor og 5,17 g piperazin ble omsatt ved 110°C i 1 time i 30 ml dimethylsulfoxyd. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 90°C, og en vandig løsning av 6% w/v natriumhydroxyd (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i løpet av en halv time og ble omrørt i ytterligere en halv time ved denne temperatur. Blandingen ble filtrert varm, ble deretter avkjølt til romtemperatur, hvorpå pH ble justert til 6,5 ved tilsetning av 96% w/v eddiksyre. Produktet fikk stå i 1 dag, og de utfelte krystaller ble filtert og vasket med vann. 4,2 g (66%) l-ethyl-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble erholdt som ikke utviste noen smeltepunktsnedsettelse når den ble blandet med produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 6
3,97 g (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kmolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor ble omsatt med 2,58 g piperazin i 20 ml dimethylsulfoxyd i 180 timer ved 25°C. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml av en vandig løsning av 6% w/v natriumhydroxyd, og reaksjonstemperaturen ble hevet til 110°C i løpet av en halv time. Blandingen ble deretter forsiktig kokt i ytterligere 30 minutter, ble filtrert varm og avkjølt. pH på løsningen ble justert til 7 med 96% w/v eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk _krystallisere over natten i et kjøleskap, og de utfelte krystaller ble filtrert, vasket med vann hvorpå 3,0 g (94%)
lyse, beigefarvede krystaller ble erholdt. Etter omkrystallisering fra diklormethan-methanol ble det erholdt 1-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre som smelter ved 220-222°C etter tørking til konstant vekt ved 90-95°C i vakuum. Ingen smeltepunktsnedsettelse ble observert når produktet ble blandet i et hvilket som helst forhold med en substans fremstilt ifølge eksempel 1.
Eksempel 7
2,0 g (l-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-3-kmolin-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis-(acetat-0)-bor og 1,3 g piperazin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 ml absolutt methanol i 10 dager på et vannbad. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 12 ml av en vandig løsning av 6%
w/v natriumhydroxyd, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble pH på løsningen justert til 6,5 ved tilsetning av 96% w/v eddiksyre, og de utfelte gule krystaller ble filtrert. Den erholdte l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre (1,55 g, 97%) ble omkrystallisert fra en blanding av diklormethan og methanol, smp.: 220-222°C. Ingen smeltepunktsnedsettelse ble observert når produktet ble blandet med produktet ifølge eksempel 1.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R betegner hydrogen eller methyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel V hvori R 1 og R 2 betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer, og eventuelt substituert med halogen, omsettes med et amin av generell formel hvori R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel VII hvori R, R<1> og R<2> er som ovenfor angitt, underkastes hydrolyse etter eller uten isolering, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et farma-søytisk akseptabel salt derav, eller frigis fra dets salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel V omsettes med et amin av generell formel VI i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et syreamid, sulfoxyd, keton, alkohol, ether eller ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som organisk løs-ningsmiddel anvendes dimethylsulfoxyd.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et overskudd av forbindelsen av generell formel VI.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres i alkalisk medium.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendes et alkali-metallhydroxyd, et jordalkalimetallhydroxyd eller en organisk base, fortrinnsvis en vandig triethylaminløsning.
7. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel VII hvori R<1> og R2 betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer, eventuelt substituert med halogen, og hvor R betegner hydrogen eller methyl.
NO873248A 1985-12-09 1987-08-03 Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer NO170154C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU469485A HU195801B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
HU854695A HU196783B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for production of quinoline carbonic acid
PCT/HU1986/000069 WO1987003587A1 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Process for the preparation of quinoline carboxylic acids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873248L NO873248L (no) 1987-08-03
NO873248D0 NO873248D0 (no) 1987-08-03
NO170154B true NO170154B (no) 1992-06-09
NO170154C NO170154C (no) 1992-09-16

Family

ID=26317793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873248A NO170154C (no) 1985-12-09 1987-08-03 Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4981966A (no)
EP (2) EP0351889B1 (no)
JP (1) JPH0768219B2 (no)
KR (1) KR940008287B1 (no)
AT (2) ATE107920T1 (no)
CA (1) CA1306750C (no)
CS (1) CS264345B2 (no)
DK (2) DK412287A (no)
FI (1) FI86419C (no)
NO (1) NO170154C (no)
SU (1) SU1722228A3 (no)
WO (1) WO1987003587A1 (no)
YU (1) YU45810B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294712A (en) * 1985-12-09 1994-03-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
YU46451B (sh) * 1987-04-08 1993-10-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline
US5380845A (en) * 1987-06-24 1995-01-10 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
HU203746B (en) * 1988-12-22 1991-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
ES2049636B1 (es) * 1992-04-15 1994-12-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos quinolincarboxilicos.
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
ES2077490B1 (es) * 1992-11-18 1996-10-16 Marga Investigacion Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas.
US5440061A (en) * 1994-03-29 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Hydrolysis of methyl esters in dimethylsulfoxide for production of fatty acids
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
CN113135854A (zh) * 2021-04-23 2021-07-20 海南通用三洋药业有限公司 甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS54138582A (en) 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
FR2424919B1 (fr) 1978-05-03 1980-10-31 Kyorin Seiyaku Kk Acide quinoleinecarboxylique substitue et ses derives et leur utilisation comme agents antibacteriens
JPS5533543A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Matsushita Electric Works Ltd Container for preservation under reduced pressure
JPS5533453A (en) 1978-08-31 1980-03-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for infectious disease of fish
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5560906A (en) * 1978-10-31 1980-05-08 Fujitsu Ltd Luminous flux matching device
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5762259A (en) 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
JPS5932767B2 (ja) * 1980-10-27 1984-08-10 日本電信電話株式会社 光フアイバｖ溝接続器
JPS57139711A (en) * 1981-02-25 1982-08-28 Mitsubishi Rayon Co Ltd Flat plate optical waveguide
JPS5829789A (ja) 1981-08-17 1983-02-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体
JPS5843977A (ja) 1981-09-09 1983-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体の製法
JPS58184817A (ja) * 1982-02-26 1983-10-28 Yokogawa Hewlett Packard Ltd 遅延回路
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS5921528A (ja) * 1982-07-27 1984-02-03 Sankyo Kasei Kk 二硫化鉄の製造方法
JPS5980683A (ja) * 1982-10-30 1984-05-10 Koei Chem Co Ltd ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法
JPS59122470A (ja) 1982-12-27 1984-07-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法
EP0120366B1 (en) * 1983-03-28 1988-11-17 Polaroid Corporation An optical component for use in fiber optic communication systems
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
JPS6078986A (ja) 1983-10-07 1985-05-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキサジン誘導体の製法
HU196415B (en) * 1985-12-09 1988-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0249620B1 (en) 1992-11-19
EP0351889B1 (en) 1994-06-29
CS264345B2 (en) 1989-07-12
DK568389A (da) 1989-11-13
FI86419B (fi) 1992-05-15
JPS63502428A (ja) 1988-09-14
YU210686A (en) 1987-12-31
ATE107920T1 (de) 1994-07-15
KR940008287B1 (ko) 1994-09-10
CA1306750C (en) 1992-08-25
KR880700793A (ko) 1988-04-12
FI86419C (fi) 1992-08-25
DK412287D0 (da) 1987-08-07
WO1987003587A1 (en) 1987-06-18
SU1722228A3 (ru) 1992-03-23
CS909186A2 (en) 1988-07-15
YU45810B (sh) 1992-07-20
EP0249620A1 (en) 1987-12-23
DK412287A (da) 1987-08-07
US4981966A (en) 1991-01-01
NO873248L (no) 1987-08-03
JPH0768219B2 (ja) 1995-07-26
ATE82569T1 (de) 1992-12-15
EP0351889A1 (en) 1990-01-24
DK568389D0 (da) 1989-11-13
FI873380A0 (fi) 1987-08-04
FI873380A (fi) 1987-08-04
NO170154C (no) 1992-09-16
NO873248D0 (no) 1987-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960002273B1 (ko) (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법
NO170154B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer
DK175037B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden
KR970005911B1 (ko) 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법
NO170153B (no) Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
NO175859B (no)
NO169076B (no) Anhydrider av 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og borsyrer
NO172743B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater
US5294712A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
US5284950A (en) Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
FI89045C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
KR900000554B1 (ko) 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법
KR860000671B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법
KR930006164B1 (ko) 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법
KR100440192B1 (ko) 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
PL203991B1 (pl) Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny
HU200175B (en) Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives
HU196783B (en) Process for production of quinoline carbonic acid
NO300501B1 (no) (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav