KR930006164B1 - 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 - Google Patents

신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 Download PDF

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이태석
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재단법인 한국화학연구소
채영복
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 퀴놀론화합물과 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 퀴놀린의 7번 위치에 불포화상의 디아자비시클로아민을 가지며 그램양성균 및 그램음성균에 대하여 강한 항균활성을 갖는 피리돈카르복실산 유도체인 다음 일반식( Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀린화합물 및 그 염과 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)중에서, R1은 수소, 카르복실기의 보호기 또는 나트륨, 칼륨등의 금속양이온이고, R2는 탄소 1~6개의 알킬기 또는 할로겐 등으로 치환된 알킬기, 또는 알케닐기, 탄소소 3~6개의 시클로알킬기, (할로겐치환)페닐기, X와 치아졸 또는 옥사졸환을 만든 X-O(또는 S) CH2CH(CH3)-N-(여기서 X는 C)이며, Z는 수소, 할로겐원자 또는 아미노기이며, R3는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드중의 하나인 할로겐원자이며, X는 질소원자 또는 C-Y로서, 이때 Y는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기를 나타내며, R4는 시클로알킬기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아미노기 또는 생체내에서 분해가능한 질소보호기이며, m은 1~3의 정수, n은 1~2의 정수이며, R1이 H인 경우 약물적으로 유용한 산 부가염 및 그들의 수화무이다.
일반적으로 퀴놀린의 7번위치를 새로운 기로 치환시킨 퀴놀론화합물은 항균활성을 갖는 화합물로서 매우 유용하여 지속적으로 연구되고 있는바, 이러한 연구의 일환으로 최근에는 대한민국 특허출원 제89-15202호, 제89-15203호, 제89-15204호 등이 개발된바 있다.
본 발명은 이와 같이 개발된 화합물을 선행기술로 하여 그램음성균 및 양성균에 대해 강한 항균활성을 나타내는 새로운 퀴놀론화합물과 이를 유효성분으로 하는 항균제를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 항균활성을 갖는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론유도체와 그들의 염에 관한 것으로서, 이러한 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)에 나타낸 화합물이다.
Figure kpo00002
(상기 일반식(Ⅱ)중에서 L은 탈이기로 할로겐원자 또는 토실기, 에틸술폰기 등이며, R1, R2, R3, Z, X는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다).
다음 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)로 나타내는 화합물을 반응시켜 제조하며, 이를 반응식으로 나타내면 아래와 같다.
Figure kpo00003
상기식에서, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)중에서 R4, m, n은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, 일반식(Ⅲa)중에서 X는 염소, 브롬등 할로겐원자이다.
상기 반응은 원료물질인 일반식(Ⅱ)에 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 아민을 반응시켜 제조하는데, 본 발명은 물, 알콜류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 등의 용매중에서 실시한다. 이때 반응온도는 15~200℃이나 적당하기는 60~150℃ 정도의 용매의 비점 정도로 가열하여 한시간 내지 수시간 반응시키는 것이다.
또한, 반응을 촉진하거나 아민염을 유리형 아민으로 바꾸기 위하여 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 등의 염기를 사용한다.
여기서, R4가 생체내에서 분해가능한 질소분호기인 경우에는 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 먼저 제조한다음 R4를 뒤에 도입시키는 방법으로도 제조할 수 있다.
일때의 일반식(Ⅳ)를 제조하는 선행기술은 대한민국 특허출원 제89-15202호, 제89-15203호, 제89-15204호에 기재된 화합물로부터 알려져 있다.
Figure kpo00004
상기식중에서, R1, R2, R3, Z, X, m, n은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하고, R4는 히드록시기 또는 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-메틸기이다.
이때 R4공여체는 생체내에서 분해 가능한 질소 보호기를 도입하는 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온, 또는 히드록시기를 도입하는 벤조일퍼옥시 등을 나타낸다.
R4가 히드록시기 일때는 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 N-히드록시아민을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 축합 반응시켜서 제조하거나, 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 아래와 같은 반응과정에 의하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식중에서 R1, R2, R3, Z, X, m, n은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하며, R5는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐기이다.
상기 반응과정을 상세히 설명하면, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 디벤조일퍼옥시드등과 같은 괴산으로 산화시킨 다음 알칼리 분해에 의하여 R5CO기를 제거한 후 산으로 처리하여 일반식(Ⅰa)의 화합물을 얻는다.
한편, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 퀴놀론항균제의 연구분야에서 이미 알려진 화합물로서 문헌에 기재된 방법에 따라 합성하여 사용하였다.
또한, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 아민 또는 아민염의 일부를 제조하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
Figure kpo00006
상기 반응식중, R4는 상기에 정의한 바와 같으며, R6는 아민보호기로서 토실, 에톡시카보닐, 아세틸, 벤조일기등이다.
상기 반응을 상술하면 기지화합물인 상기 일반식(Ⅵ)에 R6공여체인 토실아미드, 우레탄, 아세트아미드, 벤조일아미드 등을 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등의 용매중에서 소디움하이드라이드(NaH), 탄산칼륨, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 등의 염기존재하에서 폐환반응시켜서 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
이 화합물(Ⅶ)을 아세토니트릴 등의 용매중에서 R4공여체인 R4NH2를 탄산칼륨등의 염기존재하에서 폐환반응하여 상기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻은후, 염산, 브롬산등과 가열하여 질소보호기인 R6을 제거하면 상기 일반식(Ⅲb)의 산부가염을 얻게 된다. 여기서 유리아민 일반식(Ⅲc)의 화합물은 혼합물(Ⅲb)에 당량의 염기를 작용시켜 얻는다.
또한, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 화합물중 일부는 아래와 같은 일반적인 반응식에 의하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 반응식중에서 일반식(Ⅸ)의 화합물 및 제조에 대한 선행기술은 대한민국 특허출원 제89-15204호에 기재되어 있다.
상기 반응식중 R4, X, m, n은 상기에서 정의된 바와 동일하며, R6는 질소보호기로서 알콕시카르보닐기인데 여기서 알콕시는 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 벤질옥시, 트리클로로에톡시 등이다.
상기 반응식을 상술하면, 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 질소보호기로 한쪽 질소만 보호된 상기 일반식(Ⅲd)의 화합물을 만든 후 R4공여체를 작용시켜서 상기 일반식(Ⅲe)의 화합물을 제조한다. 이 화합물(Ⅲe)의 질소보호기인 R6를 염기가수분해, 수소접촉환원, 또는 산분해에 의하여 제거하여 상기 일반식 화합물(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)를 얻는다.
한편, 상기 일반식(Ⅰ)의 산 또는 염기의 염은 일반식(Ⅰ) 화합물을 할로알칸과 저급알콜의 혼합용매에 녹이고 대응하는 산 또는 염기를 적절한 용매와 함께 가하여 생성되는 침전물을 취하거나 용매를 제거하여 제조한다. 이때 사용되는 적절한 산으로는 젖산, 호박산, 아르코르빈산, 주석산, 포도산, 초산, 파라톨루엔술폰산, 글루타민산, 염산, 황산, 인산 등이고, 또한 적당한 염기는 가성소다, 가성칼리, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 질산은 등이며, 이들 염의 수화물도 포함한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 구체적인 예를 들어보면 다음과 같다.
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1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1.8-나프틸리딘-3-카르복실산
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[8-히드록시-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(2-옥소프로필)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
9-플루오로-7-[8-히드록시-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산
9-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산
1-에틸-6-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-에틸-6,8-디플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6-프루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
1-시클로프로필-6,8-디플루오로7-[8-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
이와 같이 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 염은 그램음성균 또는 그램양성균에 대해 매우 강력한 항균활성을 갖는 것으로서 제제학적으로 사용가능한 부형제와 함께 경구용 또는 주사용등의 항균제로 매우 유용한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
3,4-비스(브로모메틸)-1-파라톨루엔술포닐-3-피롤린의 합성(방법 1)
테트라키스(브로모메틸)에틸렌 80g(0.2㏖)을 아세토니트릴 700㎖와 디클로로메탄 100㎖에가온하여 녹이고 파라톨루엔 술폰아미드 35g(0.204㏖). 디이소프로필에틸아민 84㎖(0.48㏖)를 가하고 4시간 환류시킨 후 20시간 실온에 방치하였다. 침전물을 제거하고 여액을 농축하여 에틸아세테이트 300㎖에 녹는 것만 취하여 실리카겔 칼람크로마토그래피로 분지정제하여 목적화합물 10.8g(수득율 13.2%)을 얻었다.
MS : M+m/z 409
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 7.68(2H,d,J=8.3Hz), 7.28(2H,d,J=8.3Hz), 4.16(4H,s), 3.84(4H,s), 2.36(3H,s).
[제조예 2]
3,4-비스(브로모메틸)-1-파라톨루엔술포닐-3-피롤린의 합성(방법 2)
테트라키스(브로모메틸)에틸렌 320g(0.8㏖) 디메틸 포름아미드 3.2ℓ에 녹인후 파라톨루엔 술포닐아미드 140g(0.818㏖)을 가하고 찬물로 냉각시키면서 50% 소디움하이드라이드(NaH, 80g, 1.66㏖)를 소량씩 가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물을 물 10ℓ에 쏟아붓고 침전물을 여과하여 클로로포름 1ℓ에 녹는 것만 취하여 실리카겔 칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 40g(수득율 12.2%)을 얻었다.
MS : M+m/z 409
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 7.68(2H,d,J=8.3Hz), 7.28(2H,d,J=8.3Hz), 4.16(4H,s), 3.84(4H,s), 2.36(3H,s).
[제조예 3]
3-(2-히드록시에틸)-7-파라톨루엔술포닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]-옥트-1(5)엔의 합성
제조예 2에서 합성한 3,4-비스(브로모메틸)-1-파라톨루엔술포닐-3-피롤린 2.41g(5.89m㏖)을 아세토니트릴 42㎖에 녹이고 에탄올아민 0.48g(7.86m㏖)과 무수탄산칼륨분말 6.1g(44.2m㏖)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 여과하여 고형물을 제거하고 여액을 농축하여 실라카겔 칼람크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.83g(수득율 45%)을 얻었다.
MS : M+m/z 308
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 7.66(2H,d,J=8.4Hz), 7.27(2H,d,J=8.4Hz), 3.99(4H,s), 3.51(2H,t,J=5.3Hz), 3.39(4H,s), 2.78(2H,t,J=5.3Hz), 2.36(3H,s).
[제조예 4]
3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로마이드의 합성
제조예 3에서 합성한 3-(2-히드록시에틸)-7-파라톨루엔술폰닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 0.76g(2.46m㏖)을 48% 브롬산 10㎖에 현탁시키고 페놀 1g을 가하고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 클로로포름으로 세척하고 (20㎖×3) 물층을 활성탄으로 탈색시킨 후 여과하고 여액을 농축하고 에탄올로 세척하여 목적화합물 0.476g(수득율 68%)을 얻었다.
MS : M+m/z 154
1H-NMR(D2O,δppm) : 4.30(4H,s), 3.50(2H,t,J=5.3Hz), 3.20(4H,br,s), 2.74(2H,t,J=5.3Hz).
[제조예 5]
3-메톡시-7-파라톨루엔술포닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔의 합성
제조예 2에서 합성한 3,4-비스(브로모메틸)-3-피롤린 4.4g(10.75m㏖)을 아세토니트릴 70㎖에 녹이고 메톡실아민염산염 1.6g(19.27m㏖)을 물 3㎖에 녹인것과 무수탄산칼륨분말 10g을 가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 여과하여 여액을 농축하여 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 1.1g(수득율 34%)을 얻었다.
MS : M+m/z 294(100%), 263(10%), 248(9%), 235(35%), 155(40%), 138(20%), 110(20%), 107(32%), 91(54%), 80(87%)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 7.66(2H,d,J=8.3Hz), 7.27(2H,d,J=8.3Hz), 4.03(4H,s), 3.71(4H,s), 3.48(3H,s), 2.39(3H,s).
[제조예 6]
3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔의 합성
제조예 5에서 합성한 3-메톡시-7-톨루엔술포닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 1g(3.40m㏖)과 페놀 1g을 48% 브롬산 20㎖에 현탁시키고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 클로르포름으로 세척하고 (30㎖×3), 활성탄으로 탈색시킨 후 농축하여 암모니아수로 유리형아민으로 한후 실리카겔칼람으로 분리정제하여 목적화합물 0.22g(수득율 46%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 3.78(4H,s), 3.67(4H,s), 3.53(3H,s).
[제조예 7]
3-시클로프로필-7-파라톨루엔술포닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔의 합성
3,4-비스(브로모메틸)-1-파라톨루엔술포닐-3-피롤린 4.1g을 아세토니트릴 80㎖에 녹이고 시클로프로필아민 0.97㎖와 탄산칼륨분말 10g을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 여과하여 여액을 농축하고 잔사를 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 1.94g(수득율 63%)을 얻었다.
MS : 304(M+, 100%)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 7.71(2H,d,J=8.2Hz), 7.31(2H,d,J=8.2Hz), 4.05(4H,s), 3.50(4H,s), 2.43(3H,s), 2.02(1H,m), 0.42(4H,m).
[제조예 8]
3-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로마이드의 합성
제조예 7에서 합성한 3-시클로프로필-7-파라톨루엔술포닐-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 1.9g을 48% 브롬산 30㎖에 현탁시키고 페놀 1.5g을 가하여 5시간 환류시켰다. 클로로포름으로 세척하고 (50㎖×3), 수층을 활성탄으로 탈색하고 여과 농축하여 에탄올로 세척한 후 감압건조하여 목적화합물 1.3g(수득율 67%)을 얻었다.
MS ; 150(M+, 100%)
1H-NMR(D2O,δppm) : 4.10(4H,s), 3.42(4H,br.s), 2.04(1H,m), 0.43(4H,m).
[실시예 1]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1-(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10839)의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에텔에스터 2.1g(6.75m㏖), 3.7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로마이드 2.2g(8.10m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 2.3g(15.13m㏖)을 아세토니트릴 30㎖에 녹이고 7시간 환류시키고 36시간 실온에 방치하였다. 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 에틸에텔로 세척하고 10% 에탄올 30㎖에 분산시키고 1시간 환류시킨 후 냉각하여 침전물을 여과하였다.
에틸에텔로 탈수시킨 후 감압건조한 후에 이를 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물(1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5,엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스터 0.95%(수득율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.54(1H,s), 7.83(1H,dd,J=14.3,1.8Hz), 4.57(4H,s), 4.30(2H,q,J=7.1Hz), 4.21(4H,s), 3.58(1H,m), 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 1.16(4H,m).
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스터 0.9g(2.24m㏖)을 디클로로메탄 15㎖에 녹이고 여기에 디벤조일퍼옥사이드 1.1g(4.54m㏖)을 디클로로메탄 7㎖에 녹여 ㎎SO4(2g)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 그 잔사를 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물(1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-0-벤조일-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스터) 0.58g(수득율 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.48(1H,s), 7.98(1H,d,J=14.1Hz), 7.38(5H,m), 4.59(4H,s), 4.31(2H,q,J=7.1Hz), 4.20(4H,s), 3.72(1H,m), 1.36(3H,t,J=7.1Hz), 1.18(4H,m).
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-O-벤조일-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스터 0.5g을 33% 에탄올수용액 15㎖에 녹이고 수산화나트륨 0.28g을 가하고 3시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 10% 염산으로 pH 5로 맞추고 감압농축하여 클로로포름-메탄올-초산(3 : 1 : 0.2)에 녹는것만 취하여 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 0.13g(수득율 35%)을 얻었다.
융점 : 215~220℃
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.54(1H,s), 7.56(1H,d,J=15.0Hz), 4.49(4H,s), 4.03(4H,s), 3.83(1H,m), 1.04(4H,m).
[실시예 2]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10839)의 제조
Figure kpo00008
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 283㎎(1m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 218㎎(1.1m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔 460㎎을 아세토니트릴 10㎖ 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 결정성 침전을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 253㎎(수득율 65%)을 얻었다.
융점 : 215~220℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.56(1H,s), 7.59(1H,d,J=14.8Hz), 4.51(4H,s), 4.08(4H,s), 3.87(1H,m), 1.05(4H,m).
[실시예 3]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10830)의 제조
Figure kpo00009
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.4g(1.41m㏖), 3-(2-히드록시에틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로마이드 0.41g(1.29m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 0.6g(3.94m㏖)을 아세토니트릴 20㎖에 녹이고 3시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 방치하여 생성된 결정설 침전물을 여과하여 에틸에텔로 탈수하고 감압건조하여 목적화합물 0.28g(수득율 52%)을 얻었다.
융점 : 208~212℃
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.67(1H,s), 7.65(1H,d,J=14.1Hz), 4.53(4H,s), 4.31(4H,s), 3.58(1H,m), 3.93(2H,br.s), 3.49(1H,br.s), 1.97(2H,br.s), 1.16(4H,m).
[실시예 4]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]-옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10838)의 제조
Figure kpo00010
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.48g(1.69m㏖), 3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔(15) 0.2g(1.42m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 0.35㎖(2.30m㏖)을 아세토니트릴 20㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 실온에서 16시간 방치했다가 용매를 감압하에 제거하고 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 0.17g(수득율 27%)을 얻었다.
융점 : 240~241℃
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 14.80(1H,s), 8.68(1H,s), 7.76(1H,d,J=15.3Hz), 4.61(4H,s), 3.90(5H,s), 3.57(3H,s), 1.18(4H,m).
[실시예 5]
1-시클로프로필-7-[7-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10850)의 제조
Figure kpo00011
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 566㎎(2m㏖), 3-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로마이드 740㎎(2.402m㏖), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 670㎎(4.407m㏖)을 아세토니트릴 15㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에 12시간 방치한 후 생성된 침전을 여과하고 아세토니트릴, 물, 에탄올-에틸에텔(1 : 1)로 세척한 후 감압건조하여 목적화합물 370㎎(수득율 45%)을 얻었다.
융점 : 223~225℃
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.81(1H,s), 7.78(1H,d,J=14.2Hz), 4.64(4H,s), 4.45(4H,s), 4.01(1H,m), 3.00(1H,m), 1.20~1.38(6H,m), 0.94(2H,m).
[실시예 6]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(KR-10833)의 제조
Figure kpo00012
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 5g(13.4m㏖)을 디메틸포름아미드 400㎖에 현탁시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 3.1g(16m㏖)과 탄산수소칼륨 1.35g(13.4m㏖)을 가한 후 70~80℃에서 7시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축제거하고 클로르포름 400㎖를 가하여 2시간 교반하여 녹는 부분만 취하여 유기층을 물로(50㎖×3) 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 3.6g을 얻었다. 이것을 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 2.3g(수득율 35%)을 얻었다.
융점 : 140℃
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 14.80(1H,s), 8.73(1H,s), 7.80(1H,dd,J=14.4,1.5Hz), 5.94(1H,d,J=2.4Hz), 5.69(1H,d,J=2.4Hz), 4.70(4H,s), 4.45(2H,s), 4.30(2H,s), 4.10(1H,m), 2.40(3H,s), 1.35~1.20(4H,m).
[실시예 7]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00013
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 470㎎(1.26m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 현탁시키고 2-옥소프로필브로미드 170㎎과 탄산수소칼륨 110㎎을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 감압농축하여 과잉의 시약과 용매를 제거하고 물 20㎖를 붓고 클로르포름으로 추출하여 (30㎖×3)농축하고 그 잔사를 실리카겔칼람크로마토그래피로 분리정제하여 목적화합물 281㎎(수득율 53%)을 얻었다.
융점 : 195~198℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.80(1H,s), 7.86(1H,d,J=14.1Hz), 4.71(4H,s), 4.47(4H,s), 4.00(1H,s), 3.54(2H,s), 2.21(3H,s), 1.24~1.33(4H,m).
[실시예 8]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00014
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]-옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 373㎎(1m㏖)을 디메틸포름아미드 25㎖에 분산시키고 3,3-디메틸-2-옥소부틸브로마이드 320㎎(1.78m㏖)과 탄산수소칼륨 110㎎(1.1m㏖)을 가하고 50℃에서 3시간 교반하였다. 과잉의 시약과 용매를 감압하에서 제거하고 잔사에 물 10㎖를 붓고 클로르포름(20㎖×3)으로 추출하여 농축하고 잔사를 실리카겔칼람크로마토그래피하여 목적화합물 275㎎(수득율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δppm) : 8.80(1H,s), 7.86(1H,d,J=14.2Hz), 4.70(4H,s), 4.45(2H,s), 4.32(2H,s), 4.05(1H,m), 3.52(2H,s), 1.23~1.34(4H,m), 1.12(9H,s).
[실시예 9]
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-7-[7-펜아실-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00015
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 373㎎(1m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 현탁시키고 페아실브로미드 240㎎(1.2m㏖)과 탄산수소칼륨 110㎎을 가하고 50℃에서 3시간 교반하였다. 과잉의 시약과 용매를 감압하에서 제거하고 물 20㎖를 붓고 클로르포름으로 (30㎖×4)추출하고 유기층을 농축하여 잔사를 실리카겔칼람크로마토그래피하여 목적화합물 320㎎(수득율 65%)을 얻었다.
융점 : 230~235℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.82(1H,s), 7.87(1H,d,J=14.2Hz), 7.55~7.91(5H,m), 4.71(4H,s), 4.47(2H,s), 4.33(2H,s), 4.05(1H,m), 3.94(2H,s), 1.24~1.33(4H,m).
[실시예 10]
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-7-[7-(3-옥소부틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00016
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 373㎎(1m㏖)을 클로르포름 30㎖에 현탁시키고 메틸비닐케톤 0.21g(3m㏖)을 가하고 45℃에서 72시간 교반하였다. 여과하여 불용성물질을 제거하고 여액을 농축하여 남는 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 240㎎(수득율 54%)을 얻었다.
융점 : 218~223℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.85(1H,s), 7.88(1H,dd,J=14.2Hz,2.4Hz), 4.70(4H,s), 4.47(4H,s), 4.01(1H,m), 2.71(4H,br.s), 2.17(3H,s), 1.25~1.34(4H,m).
[실시예 11]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(1-메틸-2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00017
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 373㎎(1m㏖)을 디메틸포름아미드 25㎖에 현탁시키고 3-클로로-2-부타논 212㎎(2m㏖)과 탄산수소칼륨 110㎎(1.1m㏖)을 가하고 50℃에서 10시간 교반하였다. 과잉의 시약과 용매를 감압하에서 제거하고 물 10㎖를 붓고 클로르포름으로 (30㎖×3)추출하여 합하고 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 258㎎(수득율 58%)을 얻었다.
융점 : 226~230℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.87(1H,s), 7.88(1H,dd,J=14.2,2.4Hz), 4.72(4H,s), 4.49(4H,s), 4.00(1H,m), 3.41(1H,m), 2.24(3H,s), 1.26~1.35(4H,m), 1.14(3H,d,J=7.0Hz).
[실시예 12]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(에톡시카보닐)메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00018
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 446㎎(1.25m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 현탁시키고 에틸브로모아세테이트 251㎎(1.2m㏖)과 탄산수소칼륨 130㎎을 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 물 10㎖를 붓고 클로르포름으로 (20㎖×3)추출하여 망초로 탈수하고 농축하고 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 358㎎(수득율 52%)을 얻었다.
융점 : 230~234℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.84(1H,s), 7.82(1H,d,J=14.2Hz), 4.70(4H,s), 4.51(4H,s), 4.24(2H,q,J=7.0Hz), 4.00(1H,m), 3.30(2H,s), 1.35(3H,t, J=7.0Hz), 1.24~1.33(4H,m).
[실시예 13]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(시아노메틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00019
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 373㎎(1m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 현탁시키고 시아노메틸클로라이드 100㎎(1.32m㏖)과 탄산수소칼륨 110㎎을 가하고 40℃에서 10시간 교반하였다. 실시예 12에서와 같이 처리하여 목적화합물 173㎎(수득율 42%)을 얻었다.
융점 : 221~225℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.81(1H,s), 7.80(1H,d,J=14.2Hz), 4.71(4H,s), 4.50(4H,s), 4.00(1H,m), 3.36(2H,br.s), 1.25~1.34(4H,m).
[실시예 14]
7-[7-아미노-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00020
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 142㎎(0.5m㏖), 3-아미노-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 63㎎(0.5m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 152㎎(1m㏖)을 아세토니트릴 8㎖에 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에 5시간 방치시킨 후 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴, 에틸에텔 순서로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 105㎎(수득율 54%)을 얻었다.
융점 : 197~201℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.68(1H,s), 7.67(1H,d,J=14.3Hz), 4.57(4H,s), 4.20(4H,s), 3.94(1H,m), 1.20~1.29(4H,m).
[실시예 15]
9-플루오로-10-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00021
9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 0.281㎎(1m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 396㎎(1.2m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 502㎎(3.3m㏖)을 아세토니트릴 10㎎에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴, 에틸에텔 순으로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 244㎎(수득율 63%)을 얻었다.
융점 : 219~224℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.84(1H,s), 7.67(1H,d,J=14.2Hz), 4.61(4H,s), 4.50(4H,m), 4.32(2H,br.s), 4.28(4H,s), 1.67(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 16]
10-[7-아미노-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-9-플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00022
9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-아미노-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 63㎎(0.5m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 152㎎(1m㏖)을 아세토니트릴 6㎖에 녹이고 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 4시간 실온에 방치시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴, 에틸에텔 순으로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 87㎎(수득율 45%)을 얻었다.
융점 : 196~200℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.81(1H,s), 7.65(1H,d,J=14.2Hz), 4.67(4H,s), 4.51(1H,m), 4.31(2H,br.s), 4.21(4H,s), 1.65(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 17]
9-플루오로-10-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00023
9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 258㎎(1.7m㏖)을 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴, 에틸에텔 순으로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 129㎎(수득율 62%)을 얻었다.
융점 : 204~209℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.76(1H,s), 7.64(1H,d,J=14.2Hz), 4.61(4H,s), 4.50(1H,m), 4.30(2H,br.s), 4.23(4H,s), 3.94(2H,t,J=5.3Hz), 2.97(2H,t,J=5.3Hz), 1.68(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 18]
9-플루오로-10-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00024
9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 84㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 92㎎(0.6m㏖)을 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴, 에틸에텔 순으로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 150㎎(수득율 75%)을 얻었다.
융점 : 235~239℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.75(1H,s), 7.66(1H,d,J=14.2Hz), 4.60(4H,s), 4.50(1H,m), 4.29(2H,br.s), 4.21(4H,s), 3.56(3H,s), 1.67(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 19]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-은)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-7-옥소-2,3-디히드로-H-피리도[1,2,3-de]-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00025
10-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-9-플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 분산시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 116㎎(0.6m㏖), 탄산수소칼륨 60㎎(0.6m㏖)을 가하고 50℃에서 10시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 물 10㎖를 붓고 클로르포름(20㎎×3)으로 추출하여 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 97㎎(수득율 40%)을 얻었다.
융점 : 157~160℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.77(1H,s), 7.68(1H,d,J=14.2Hz), 5.92(1H,d,J=2.4Hz), 5.70(1H,d,J=2.4Hz), 4.67(4H,s), 4.51(1H,m), 4.28(2H,br.s), 4.25(4H,s), 2.42(3H,s), 1.68(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 20]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00026
10-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-9-플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 25㎖에 분산시키고 2-옥소프로필브로미드 90㎎과 탄산수소칼륨 60㎎을 가하고 40℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 물 5㎖를 가하고 클로르포름(10㎖×3)으로 추출하여 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 128㎎(수득율 60%)을 얻었다.
융점 : 230~235℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.72(1H,s), 7.67(1H,d,J=14.2Hz), 4.70(4H,s), 4.52(1H,m), 4.37(4H,s), 4.29(2H,br.s), 3.56(2H,s), 2.24(3H,s), 1.68(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 21]
10-[7-(에톡시카보닐)메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-9-플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00027
10-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-9-플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고 에틸크로모아세테이트 130㎎과 탄산수소나트륨 60㎎을 가하고 40℃에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 30㎖로 추출하고 물로 세척하여 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 128㎎(수득율 58%)을 얻었다.
융점 : 211~215℃(분해)
1H-NMR(CDCl3δppm) : 8.70(1H,s), 7.66(1H,d,J=14.2Hz), 4.71(4H,s), 4.50(1H,m), 4.38(4H,s), 4.30(2H,br.s), 4.21(2H,q,J=7Hz), 3.31(2H,s), 1.68(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 22]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00028
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 120㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎(1.71m㏖)을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 1시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에 하룻밤 방치시킨후 생성된 침전을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 134㎎(수득율 72%)을 얻었다.
융점 : 255~258℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.84(1H,s), 8.02(1H,d,J=12.6Hz), 4.67(4H,s), 4.24(4H,s), 3.95(1H,m), 1.25(4H,m).
[실시예 23]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00029
1-시클로프로필-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 186㎎(0.5m㏖), 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 150㎎과 탄산수소나트륨 60㎎에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 클로르포름 100㎖에 녹는 부분만 취하여 물로 세척하고(20㎖×3) 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 123㎎(수득율 53%)을 얻었다.
융점 : 211~214℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.79(1H,s), 8.08(1H,d,J=12.5Hz), 5.90(1H,d,J=2.4Hz), 5.65(1H,d,J=2,4Hz), 4.69(4H,s), 4.43(4H,s), 4.01(1H,m), 2.41(3H,s), 1.22~1.32(4H,m).
[실시예 24]
1-시클로프로필-6-프루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-2,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00030
1-시클로프로필-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름미드 20㎖에 현탁시키고 2-옥소프로필브로마이드 70㎎과 탄산수소칼륨 60㎎을 가하고 50℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 50㎖에 녹는 부분만 취하여 물로 세척하고(20㎖×3) 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 97㎎(수득율 45%)을 얻었다.
융점 : 241~245℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.80(1H,s), 8.09(1H,d,J=12.5Hz), 4.70(4H,s), 4.45(4H,s), 4.02(1H,m), 3.57(2H,s), 2.24(3H,s), 1.24~1.34(4H,m).
[실시예 25]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00031
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 브롬산염 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 274㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 130㎎(수득율 65%)을 얻었다.
융점 : 209~214℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.78(1H,s), 8.05(1H,d,J=12.5Hz), 4.59(4H,s), 4.37(4H,s), 3.59(1H,m), 3.94(2H,br.s), 2.98(2H,br.s), 1.18(4H,m).
[실시예 26]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00032
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 79㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-6-엔(DBU) 152㎎을 아세토니트릴 8㎖에 녹이고 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 240㎎(수득율 62%)을 얻었다.
융점 : 243~247℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.70(1H,s), 8.04(1H,d,J=12.5Hz), 4.61(4H,s), 3.93(4H,s), 3.91(1H,m), 3.56(3H,s), 1.18~1.32(4H,m).
[실시예 27]
1-시클로프로필-7-[7-(에톡시카보닐)메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00033
1-시클로프로필-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 25㎎에 분산시키고 에틸브로모아세테이트 126㎎(0.6m㏖)과 탄산수소나트륨 60㎎을 가하고 45℃에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 50㎖에 가응성 분획을 취하고 물로(20㎖×3) 세척한 후 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 122㎎(수득율 53%)을 얻었다.
융점 : 243~247℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.74(1H,s), 8.10(1H,d,J=12.4Hz), 4.72(4H,s), 4.50(4H,s), 4.24(2H,q,J=7.0Hz), 4.02(1H,m), 3.33(2H,s), 1.36(3H,t,J=7.0Hz), 1.25~1.33(4H,m).
[실시예 28]
1-에틸-6-플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00034
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 140㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 119㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 230㎎(1.51m㏖)을 아세토니트릴 100㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 137㎎(수득율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+COOD,δppm) : 8.57(1H,s), 7.86(1H,d,J=12.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 4.57(4H,s), 4.38(2H,q,J=7.1Hz), 4.27(4H,s), 1.49(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 29]
1-에틸-6-플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00035
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 140㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 258㎎(1.7m㏖)을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 162㎎(수득율 78%)을 얻었다.
융점 : 200~205℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.55(1H,s), 7.84(1H,d,J=12.4Hz), 7.14(1H,d,J=7.3Hz), 4.57(4H,s), 4.39(2H,q,J=7.1Hz), 4.29(4H,s), 3.95(2H,t,J=5.3Hz), 2.98(2H,t,J=5.3Hz), 1.50(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 30]
7-[7-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00036
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 140㎎(0.5m㏖), 3-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 173㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 258㎎(1.7m㏖)을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 3시간 환류시켰다. 반응혼합물을 16시간 방치하여 생성된 결정성 침전을 여과하고 아세토니트릴, 물, 디에틸에텔로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 138㎎(수득율 70%)을 얻었다.
융점 : 211~215℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.50(1H,s), 7.81(1H,d,J=12.4Hz), 7.13(1H,d,J=7.3Hz), 4.59(4H,s), 4.37(2H,q,J=7.1Hz), 4.30(4H,s), 4.02(1H,m), 3.01(1H,m), 1.51(3H,t,J=7.1Hz), 1.21~1.38(6H,m), 0.95(2H,m).
[실시예 31]
1-에틸-6-플루오로-7-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00037
7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 178㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 분산시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 116㎎(0.6m㏖)과 탄산수소칼륨 60㎎을 가하고 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로로포름 30㎖를 가하여 녹는 부분만 취하고 유기층을 물로(10㎖×3) 세척하고 망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 89㎎(수득율 38%)을 얻었다.
융점 : 156~158℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.55(1H,s), 7.84(1H,d,J=12.4Hz), 7.15(1H,d,J=7.3Hz), 5.91(1H,d,J=2.4Hz), 5.64(1H,d,J=2.4Hz), 4.73(4H,s), 4.45(2H,s), 4.38(2H,q,J=7.1Hz), 4.32(2H,s), 2.41(3H,s), 1.50(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 32]
1-에틸-6-플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00038
7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 178㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 25㎖에 현탁시키고 2-옥소프로필 브로미드 83㎎(0.6m㏖)과 탄산칼륨 83㎎(0.6m㏖)을 가하고 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 50㎖에 가용성 부분만 취하여 물(20㎖×3)로 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 재결정하여 목적화합물 84㎎(수득율 42%)을 얻었다.
융점 : 197~201℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.50(1H,s), 7.82(1H,d,J=12.3Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 4.58(4H,s), 4.32(2H,q,J=7.1Hz), 4.30(2H,s), 3.52(2H,s), 2.23(3H,s), 1.44(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 33]
1-에틸-7-[7-(에톡시카보닐)메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00039
1-에틸-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1-(5)엔-3-일]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 178㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 30㎖에 현탁시키고 에틸브로모아세테이트 146㎎(0.7m㏖)과 탄산수소칼륨 83㎎(0.6m㏖)을 가하여 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 물 10㎖를 붓고 클로르포름으로 추출하여 (15㎖×5)합하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 결정화하여 목적화합물 80㎎(수득율 36%)을 얻었다.
융점 : 237~240℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD, δppm) : 8.67(1H,s), 7.92(1H,d,J=12.3Hz), 7.27(1H,d,J=7.3Hz), 4.59(4H,s), 4.38(2H,q,J=7.1Hz), 4.36(4H,s), 4.24(2H,q,J=7.0Hz), 3.32(2H,s), 1.45(3H,t,J=7.1Hz), 1.36(3H,t,J=7.0Hz).
[실시예 34]
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00040
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 214㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 136㎎(0.7m㏖)과 탄산수소칼륨 700㎎을 가하여 60℃에서 8시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 30㎖를 가하여 녹는 부분만 취하여 물로 세척하고(5㎖×3), 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 결정화하여 목적화합물 173㎎(수득율 32%)을 얻었다.
융점 : 178~182℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.57(1H,s), 7.95(1H,d,J=14.2Hz), 7.45(2H,m), 7.27(2H,m), 5.96, 5.70(each 1H,d,J=2.4Hz), 4.70(4H,s), 4.47(2H,s), 4.35(2H,s), 2.42(3H,s).
[실시예 35]
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00041
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 214㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고 클로로아세톤 65㎎(0.7m㏖), 탄산수소칼륨 750㎎을 가하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 20㎖에 가용부를 취하여 물로 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올에서 결정화하여 목적화합물 150㎎(수득율 62%)을 얻었다.
융점 : 201~205℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.58(1H,s), 8.03(1H,d,J=14.2Hz), 7.47(2H,m), 7.28(2H,m), 4.56(4H,s), 4.30(4H,s), 3.53(2H,s), 2.23(3H,s).
[실시예 36]
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00042
1-(4-플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 169㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎(1.71m㏖)을 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 생성된 침전을 여과하여 아세토니트릴, 물, 에틸에텔로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 200㎎(수득율 85%)을 얻었다.
융점 : 204~209℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.74(1H,s), 7.98(1H,d,J=14.2Hz), 7.46(2H,m), 7.30(2H,m), 4.50(4H,s), 4.23(4H,s), 3.90(2H,t,J=5.3Hz), 2.94(2H,t,J=5.3Hz).
[실시예 37]
6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00043
1-(4-플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 169㎎(0.5m㏖), 3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 84㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 92㎎(0.6m㏖)을 아세토니트릴 6㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 생성된 침전을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 183㎎(수득율 80%)을 얻었다.
융점 : 180~185℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.70(1H,s), 8.01(1H,d,J=14.2Hz), 7.41(2H,m), 7.28(2H,m), 4.51(4H,s), 4.19(4H,s), 3.54(3H,s).
[실시예 38]
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00044
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 160㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 110㎎(0.55m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 258㎎(1.7m㏖)을 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시킨후 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 183㎎(수득율 86%)을 얻었다.
융점 : 210~214℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.59(1H,s), 7.88(1H,d,J=12.4Hz), 7.42(2H,m), 7.29(2H,m), 7.16(1H,d,J=7.3Hz), 4.50(4H,s), 4.09(4H,s).
[실시예 39]
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00045
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 160㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 274㎎(1.8m㏖)을 아세토니트릴 8㎖에 녹이고 4.5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 결정성 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 170㎎(수득율 75%)을 얻었다.
융점 : 200~204℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.60(1H,s), 7.89(1H,d,J=12.4Hz), 7.43(2H,m), 7.30(2H,m), 7.18(1H,d,J=7.3Hz), 4.51(4H,s), 4.05(4H,s), 3.96(2H,t,J=5.3Hz), 1.98(2H,t,J=5.3Hz).
[실시예 40]
7-[7-에톡시카보닐메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00046
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 319㎎(1m㏖), 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 326㎎(1.2m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 540㎎(3.51m㏖)을 아세토니트닐 20㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 330㎎(수득율 81%)을 얻었다.
이 퀴놀론화합물 205㎎(0.5m㏖)을 20㎖ 디메틸포름아미드에 현탁시키고 에틸브로모아세테이트 146㎎(0.7m㏖), 탄산수소칼륨 150㎎을 가하고 50℃에서 8시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 클로르포름 30㎖에 가용부만 취하여 물로 세척하고, 유기층을 무수망초로 탈수 농축한후 클로르포름-에탄올에서 결정화하여 목적화합물 160㎎(수득율 65%)을 얻었다.
융점 : 219~224℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.59(1H,s), 7.90(1H,d,J=12.4Hz), 7.42(2H,m), 7.32(2H,m), 4.52(4H,s), 4.24(2H,q,J=7Hz), 4.01(4H,s), 3.31(2H,s), 1.36(3H,t,J=7Hz).
[실시예 41]
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1-(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00047
1-tert-부틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 120㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 162㎎(수득율 80%)을 얻었다.
융점 : 260~265℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.58(1H,s), 8.04(1H,d,J=14.2Hz), 4.57(4H,s), 4.12(4H,s), 1.89(9H,s).
[실시예 42]
1-tert-부틸-7-[7-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00048
1-tert-부틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150㎎(0.5m㏖), 3-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 133㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 176㎎(수득율 82%)을 얻었다.
융점 : 224~228℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.80(1H,s), 7.80(1H,d,J=14.2Hz), 4.54(4H,s), 4.33(4H,s), 3.05(1H,s), 1.90(9H,s), 1.20~0.96(4H,m).
[실시예 43]
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[7-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00049
1-tert-부틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 299㎎(1m㏖), 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 320㎎(1.17m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 670㎎을 아세토니트릴 20㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 에테로 차례로 세척하고 감압건조하여 1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 335㎎(수득율 85%)을 얻었다.
이 퀴놀론화합물 195㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 분산시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 150㎎과 탄산수소칼륨 150㎎을 가하여 50℃에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로로포름 20㎖에 가용부만 취하여 물로 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 에탄올에서 결정화하여 목적화합물 137㎎(수득율 56%)을 얻었다.
융점 : 157℃
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.75(1H,s), 7.84(1H,d,J=14.2Hz), 5.93(1H,d,J=2.4Hz), 5.71(1H,d,J=2.4Hz), 4.65(4H,s), 4.40(4H,s), 2.42(3H,s), 1.90(9H,s).
[실시예 44]
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00050
1-tert-부틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 에텔로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 163㎎(수득율 75%)을 얻었다.
융점 : 205~208℃
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.65(1H,s), 7.80(1H,d,J=14.2Hz), 4.50(4H,s), 4.30(4H,s), 3.91(2H,br,s), 2.98(2H,br,s), 1.89(9H,s).
[실시예 45]
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[7-에톡시카보닐메틸-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00051
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 195㎎(0.5m㏖), 디메틸포름아미드 20㎖에 분산시키고 에틸브로모아세테이트 125㎎(0.6m㏖)과 탄산수소칼륨 120㎎을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 20㎖를 가하여 가용부만 취하고 물로 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 에탄올에서 결정화하여 목적화합물 163㎎(수득율 75%)을 얻었다.
융점 : 235~240℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.81(1H,s), 7.84(1H,d,J=14.2Hz), 4.59(4H,s), 4.40(4H,s), 4.22(2H,q,J=7.0Hz), 3.31(2H,s), 1.90(9H,s), 1.34(3H,t,J=7.0Hz).
[실시예 46]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00052
1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 119㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 5시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 에텔로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 171㎎(수득율 88%)을 얻었다.
융점 : 210~214℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.51(1H,s), 7.82(1H,d,J=12.3Hz), 7.20(1H,d,J=7.2Hz), 4.51(4H,s), 4.05(4H,s), 1.88(9H,s).
[실시예 47]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00053
1-tert-부틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 5시간 환류하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 에텔로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 162(수득율 78%)을 얻었다.
융점 : 200~204℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.50(1H,s), 7.81(1H,d,J=12.3Hz), 7.22(1H,d,J=7.2Hz), 4.50(4H,s), 4.10(4H,s), 3.95(2H,t,J=5,3Hz), 2.98(2H,t,J=5.3Hz), 1.90(9H,s).
[실시예 48]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00054
1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 3-메톡시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 84㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[3,3,0]운데세-7-엔(DBU) 100㎎을 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 4.5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척한후 감압건조하여 목적화합물 155㎎(수득율 77%)을 얻었다.
융점 : 227~233℃(분해)
1H-NMR(CDCl3)+CD3COOD, δppm) : 8.53(1H,s), 7.82(1H,d,J=12.3Hz), 7.20(1H,d,J=7.3Hz), 4.52(4H,s), 4.17(4H,s), 3.54(3H,s), 1.91(9H,s).
[실시예 49]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00055
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 186㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 분산시키고 2-옥소프로필브로미드 100㎎과 탄산수소칼륨 100㎎을 가하고 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 물 5㎖를 가하고 클로르포름 20㎖로 추출하여 유기층을 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 에탄올에서 결정화하여 목적화합물 120㎎(수득율 56%)을 얻었다.
융점 : 219~224℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.55(1H,s), 7.83(1H,d,J=12.3Hz), 7.21(1H,d,J=7.3Hz), 4.57(4H,s), 4.30(4H,s), 3.56(2H,s), 2.23(3H,s), 1.91(9H,s).
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00056
1-tert-부틸-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 156㎎(0.5m㏖), 3-(2-히득로시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 280㎎을 아세토니트릴 8㎖에 녹이고 3시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 172㎎(수득율 80%)을 얻었다.
융점 : 201~205℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.76(1H,s), 8.02(1H,d,J=12.5Hz), 4.57(4H,s), 4.34(4H,s), 3.92(2H,br.S), 2.97(2H,br.s), 1.90(9H,s).
[실시예 51]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00057
1-tert-부틸-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 156㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 120㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 2.5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 에텔로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 171㎎(수득율 85%)을 얻었다.
융점 : 250~255℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.81(1H,s), 8.00(1H,d,J=12.5Hz), 4.61(4H,s), 4.10(4H,s), 1.91(9H,s).
[실시예 52]
1-tert-부틸-6-플루오로-7-[7-(2-옥소프로필)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00058
1-tert-부틸-7-[3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 193㎎(0.5m㏖)을 디메틸포름아미드 15㎖에 분산시키고 2-옥소프로필브로미드 80㎎과 탄산수소칼륨 100㎎을 가하고 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고 클로르포름 30㎖에 가용부를 취하고 물로 세척하고 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 클로르포름-에탄올로 결정화하여 목적화합물 115㎎(수득율 52%)을 얻었다.
융점 : 240~244℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.78(1H,s), 8.05(1H,d,J=12.4Hz), 4.65(4H,s), 4.40(4H,s), 3.56(2H,s), 2.22(3H,s), 1.91(9H,s).
[실시예 53]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00059
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 148㎎(0.5m㏖), 3-히드록시-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 염산염 120㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 6㎖에 용해시키고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에 하룻밤 방치하여 생성된 침전을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 115㎎(수득율 52%)을 얻었다.
융점 : 211~215℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.70(1H,s), 4.63(4H,s), 4.20(4H,s), 3.90(1H,m), 1.19(4H,m).
[실시예 54]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00060
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 148㎎(0.5m㏖), 3-(2-히드록시에텔)-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 190㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척한후 감압건조하여 목적화합물 187㎎(수득율 87%)을 얻었다.
융점 : 206~210℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.71(1H,s), 4.50(4H,s), 4.29(4H,s), 3.93(2H,t,J=5.3Hz), 3.51(1H,m), 2.98(2H,t,J=5.3Hz), 1.17(4H,m).
[실시예 55]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[7-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00061
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 148㎎(0.5m㏖), 3-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥트-1(5)엔 디히드로브로미드 198㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 차례로 세척한후 감압건조하여 목적화합물 158㎎(수득율 74%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.76(1H,s), 4.57(4H,s), 4.38(4H,s), 4.00(1H,m), 3.04(1H,m), 1.18~1.30(6H,m), 0.95(2H,m).
[실시예 56]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[8-히드록시-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00062
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 8-히드록시-3,8-디아자비시클로[4,3,0]-노나-1(6)엔 염산염 127㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 6㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 156㎎(수득율 80%)를 얻었다.
융점 : 240~245℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.80(1H,s), 7.88(1H,d,J=14.1Hz), 4.60(4H,br,s), 4.00(1H,m), 3.43(2H,br,s), 2.95(2H,t,J=5.8Hz), 2.29(2H,t,J=5.8Hz), 1.26(4H,m).
[실시예 57]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00063
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드FH-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]-노나-1(6)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 173㎎(수득율 83%)를 얻었다.
융점 : 251~255℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.80(1H,s), 7.88(1H,d,J=14.2Hz), 4.58(4H,br,s), 4.00(1H,m), 3.96(2H,t,J=5.3Hz), 3.40(2H,br,s), 2.97(2H,t,J=5.3Hz), 2.92(2H,t,J=5.8Hz), 2.28(2H,t,J=5,8Hz), 1.26~1.08(4H,m).
[실시예 58]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00064
1-시클로프로필-6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 133㎎(0.50m㏖), 8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 6㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 생성된 침전물을 여과하여 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 172㎎(수득율 86%)를 얻었다.
융점 : 240~244℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.62(1H,s), 7.88(1H,d,J=12.4Hz), 7.17(1H,d,J=7.3Hz), 4.57(4H,br,s), 3.95(1H,m), 3.90(2H,t,J=5.3Hz), 3.41(2H,br,s), 2.98(2H,t,J=5.8Hz), 1.27~1.08(4H,m).
[실시예 59]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(2-옥소프로필)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00065
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 93㎎(0.05m㏖)을, 디메틸포름아미드 10㎖에 현탁시키고 클로로아세톤 100㎎과 탄산칼륨 100㎎을 가하고 50℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 물 5㎖를 가하고 클로르포름 10㎖로 추출하여 유기층을 무수망초로 탈수, 농축하여 얻은 잔사를 에탄올-클로르포름에서 결정화하여 목적화합물 172㎎(수득율 86%)을 얻었다.
융점 : 197~203℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.72(1H,s), 7.98(1H,d,J=12.3Hz), 7.29(1H,d,J=7.3Hz), 4.59(4H,br,s), 3.57(2H,s), 3.45(2H,br,s), 2.97(2H,t,J=5.8Hz), 2.29(2H,t,J=5.8Hz), 2.24(3H,t), 1.24~1.32(4H,m).
[실시예 60]
9-플루오로-7-[8-히드록시에틸-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00066
9-10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 8-히드록시-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 염산염 127㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시켜서 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 150㎎(수득율 75%)을 얻었다.
융점 : 230~234℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.76(1H,s), 7.69(1H,d,J=14.1Hz), 4.54(4H,br,s), 4.51(1H,m), 4.30(2H,br,s), 3.41(2H,br,s), 2.97(2H,t,J=5.3Hz), 2.28(2H,t,J=5,8Hz), 1.68(3H,d,J=6.5Hz).
[실시예 61]
9-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
Figure kpo00067
9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 8-(2-히드록시에틸)3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 염산염 200㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 8㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시켜서 생성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴, 물, 에텔로 세척하고 감압건조하여 목적화합물 172㎎(수득율 80%)을 얻었다.
융점 : 205~209℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.77(1H,s), 7.68(1H,d,J=14.1Hz), 4.57(4H,br,s), 4.50(1H,m), 4.31(2H,br,s), 3.96(2H,t,J=5.3Hz), 3.40(2H,br,s), 2.96(4H,m), 2.29(2H,t,J=5.8Hz), 1.67(3H,t,J=6.5Hz).
[실시예 62]
1-에틸-6-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00068
1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 127㎎(0.5m㏖), 8-2(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척한후 감압건조하여 목적화합물 156㎎(수득율 78%)를 얻었다.
융점 : 243~247℃(분해)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD,δppm) : 8.60(1H,s), 7.87(1H,d,J=12.4Hz), 7.19(1H,d,J=7.3Hz), 4.56(4H,br,s), 4.30(2H,q,J=7.1Hz), 3.95(2H,t,J=5.3Hz), 3.40(2H,br,s), 2.97(2H,t,J=5.3Hz), 2.93(2H,t,J=5.8Hz), 2.27(2H,t,J=5.8Hz), 1.43(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 63]
1-에틸-6,8-디플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00069
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 136㎎(0.50m㏖), 8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 8㎖에 녹이고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 에탄올로 세척한후 감압건조하여 목적화합물 174㎎(수득율 83%)를 얻었다.
융점 : 240~245℃(분해)
1H-NMR(CDCl3-CD3COOD,δppm) : 8.78(1H,s), 7.86(1H,d,J=14,2Hz), 4.57(4H,br,s), 4.31(2H,q,J=7.1Hz), 3.96(2H,t,J=5.3Hz), 3.40(2H,br,s), 2.96(2H,t,J=5.3Hz), 2.92(2H,t,J=5.8Hz), 2.25(2H,t,J=5.8Hz), 1.42(3H,t,J=7.1Hz).
[실시예 64]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,30]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00070
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 141㎎(0.5m㏖), 8-(2-히드록시에틸)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔 디히드로브로미드 191㎎(0.6m㏖)과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 260㎎을 아세토니트릴 7㎖에 녹이고 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 에탄올로 차례로 세척한 후 감압건조하여 목적화합물 155㎎(수득율 75%)를 얻었다.
융점 : 247~251℃(분해)
1H-NMR(CDCl3-CD3COOD,δppm) : 8.82(1H,s), 8.00(1H,d,J=12.5Hz), 4.52(4H,br,s), 3.94(1H,m), 3.90(2H,t,J=5.3Hz), 3.40(2H,br,s), 2.96(2H,t,J=5.3Hz), 2.90(2H,t,J=5.8Hz), 2.25(2H,t,J=5.8Hz), 1.25~1.07(4H,m).
[실시예 65]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00071
1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 185㎎(0.5m㏖)를 디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 140㎎과 탄산칼륨 200㎎을 가하여 50℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로르포름 20㎖에 가용부만 취하여 물로 세척하고 무수망초로 탈수후 농축하여 얻은 잔사를 에탄올에서 결정화하여 목적화합물 135㎎(수득율 56%)을 얻었다.
융점 : 179~183℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.80(1H,s), 8.01(1H,d,J=12.4Hz), 5.85(2H,br,s), 4.56(4H,br,s), 3.95(1H,m), 3.43(2H,br,s), 2.98(2H,t,J=5.3Hz), 2.41(3H,s), 2.29(2H,t,J=5.8Hz), 1.26~1.09(4H,m).
[실시예 66]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[8-(4-메틸렌-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온)-3,8-디아자비시클로[4,3,0]노나-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 제조
Figure kpo00072
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,8-디아자비시클로[4,3,0]-1(6)엔-3-일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 129㎎(0.33m㏖)을 디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온 300㎎을 넣고 55℃에서 7시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 클로로포름 20㎖에 가용부만 취하여 물로 세척하고 무수망초로 탈수후 농축하여 얻은 잔사를 에탄올-클로르포름에서 결정화하여 목적화합물 84㎎(수득율 50%)을 얻었다.
융점 : 185~189℃(분해)
1H-NMR(CDCl3,δppm) : 8.80(1H,s), 7.87(1H,d,J=14.2Hz), 5.84(2H,br,s), 4.55(4H,br,s), 3.93(1H,m), 3.43(2H,br,s), 2.97(2H,t,J=5.3Hz), 2.42(3H,s), 2.30(2H,t,J=5.8Hz), 1.25~1.10(4H,m).
이상의 실시예에 따라 합성된 퀴놀론 화합물중의 일부분에 대하여 한천배지 희석법에 의하여 시험관내 항균력을 측정하여 표 1에 나타내었다. 본발명에 따라 합성된 상기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론 화합물들은 그램양성균주에 대하여 기존 항균제인 오플록사신(Ofloxacin), 시플록사신(Cifloxacin)보다 우수한 시험관내 항균력을 나타내었다. 그램음선균주에 대하여는 오플록사신과 비슷하거나 우수한 항균력을 나타내었고 시플록사신보다는 약간 낮은 항균력을 보였다. 또한 본 발명에 의해 합성된 일반식(Ⅰ)의 화합물들중에서 생체내에서 분해가능한 질소보호기를 갖는 즉 프로약물(pro-drug)형태로 된 것들은 시험관내 항균활성은 그들의 모화합물보다 다소 열등하더라도 생체내에서의 항균력은 월등히 높을 것으로 기대된다.
[표 1]
Figure kpo00073

Claims (3)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론화합물 및 그들의 염.
    Figure kpo00074
    상기 일반식(Ⅰ)에서, R1은 수소, 카르복실기의 보호기, 또는 나트륨, 또는 칼륨이 금속양이온이고, R2는 탄소 1~6개의 알킬기 또는 할로겐으로 치화된 알킬기, 또는 알케닐기, 탄소수 3~6개의 시클로알킬기, (할로겐치환)페닐기, X와 치아졸 또는 옥사졸환을 만든 X-O(또는 S)CH2CH(CH3)-N-(여기서 X는 C)이며, Z는 수소, 할로겐원자 또는 아미노기이며, R3는 염소, 브롬 또는 불소중의 하나인 할로겐원자이며, X는 질소원자 또는 C-Y로서, 이때 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸기를 나타내며, R4는 시클로알킬기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아미노기 또는 생체내에서 분해가능한 질소보호기이며, m은 1~3개의 정수, n은 1~2의 정수이며, R1이 H인 경우 약물적으로 유용한 산 부가염 및 그들의 수화물이다.
  2. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅲa)로 나타내는 화합물을 염기존재하에 물, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘 중에서 선택된 용매중에서 15~200℃로 가열하여 축합반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론은 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    일반식(Ⅱ)중에서, L은 이탈기로서 할로겐원자, 토실기 또는 에틸술포닐기이며, R1, R2, R3, Z, X는 청구범위(1)항의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같다. 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)중에서, R4, m, n은 청구범위(1)항의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같으며, 일반식(Ⅲa)중에서 X는 염소 또는 브롬중에서 선택된 할로겐 원자이다.
  3. 다음 일반식(Ⅳ)화합물을 용매중에서 R4공여채로서, 벤조일퍼옥시드 또는 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온을 작용시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기 일반식(Ⅳ), (Ⅰ)중에서 R1, R2, R3, X, m, n은 청구범위(1)항의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같으며, R4는 히드록시기 또는 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-메틸기를 나타낸다.
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