KR0148277B1 - 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법

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KR0148277B1 KR1019930000543A KR930000543A KR0148277B1 KR 0148277 B1 KR0148277 B1 KR 0148277B1 KR 1019930000543 A KR1019930000543 A KR 1019930000543A KR 930000543 A KR930000543 A KR 930000543A KR 0148277 B1 KR0148277 B1 KR 0148277B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 다음 구조식(I),(III)과 (IV)로 표시되는 우수한 항균력과 넓은 항균스펙트럼을 가지고 있는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.

Description

신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조 방법
본 발명은 다음 구조식(I),(III)과 (IV)로 표시되는 우수한 항균력과 넓은 항균스펙트럼을 가지고 있는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
1963년 최초로 개발된 날리디식산을 효시로 하는 퀴놀론카르복실산계 항균제는 호기성 그램음성균에 대한 우수한 항균작용으로 인해 요도감염 치료약으로서 효과적으로 사용되어 왔던 바, 이러한 퀴놀론계 항균제들중, 특히 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있는 것으로는 노르플록사신(Norfloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 오플록사신(Ofloxacin)등이 있다. 그러나 이와 같은 종래의 퀴놀렌계 항균제들은 그램음성균에 대한 항균력이 우수한 반면, 그램양성균에 대한 항균력은 크게 떨어진다고 하는 단점이 있다. 특히 이러한 퀴놀린계 항균제들은 제3세대 항생제라 불리우는 세펨계등과 β-락탐계 항생물질에 대해 높은 내성을 나타내는 포도상구균이나 장구균등과 같은 그램양성균에 대해서는 그 항균활성이 미미하여 임상에서 문제시 되고 있다.
이에 본 발명은 그램양성균과 그램음성균 모두에 대하여 우수한 항균작용을 가지며, 오플록사신 내성균과 메티실린 내성균등에 대해서도 우수하고 광범위한 항균력을 나타내는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 구조식(I)로 표시되는 신규한 플로오르퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로서, 특히 퀴놀론모핵의 7번위치에 구조식(II)로 표시되는 트란스-2,8-디아자비시클로[4,3,0]노난유도체를 가지고 있는 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 플루오로퀴놀론 카르복실산유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
윗 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, A는 상기한 바와 같다.
또한, 본 발명은 다음 구조식(III)과 (IV)로 표시되는 우수한 항균력과 넓은 항균스펙트럼을 가지고 있는 신규한 플루오르퀴놀린 카르복실산유도체와 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
[화학식 3]
윗 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, A는 상기한 바와 같다.
또한, 본 발명은 신규한 플루오르퀴놀론 카르복실산유도체(I)의 7번위치의 측쇄로 사용되어 우수한 항균력을 발현시키는 다음 구조식(II)로 표시되는 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(IV)의 7번 위치의 측쇄로 사용되어 우수한 항균력을 발현시키는 다음 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R2, Y1, Y2는 상기한 바와 같다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
즉, 본 발명은 퀴놀론모핵의 7번위치에 구조식(II)로 표시되는 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 가지고 있는 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 구조식(I)로 표시되는 신규한, 플루오르퀴놀론 카르복실산유도체와 상기 구조식(I)에서 3번위치의 카르복실산기 대신에 니트로아세틸기 또는 디에톡시카르보닐아세틸기가 치환되고 퀴놀론모핵의 7번 위치에 일반구조식(II)의 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 가지고 있는 구조식(III)과, 상기 구조식(III)으로 표시되는 화합물에서 구조식(II)의 치환체 대신에 구조식(V)의 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 가지는 구조식(IV)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법인 것이다. 또한 상기 구조식(II)의 신규한 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 그의 제조방법과 상기 구조식(V)의 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체의 제조방법인 것이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 플루오르퀴놀론계 유도체는 다음 방법(가)처럼 다음 구조식(II)로 표시되는 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 구조식(VI-1)로 표시되는 공지의 화합물(P.D.Fernandes, International Telesymposium on Quinolone, J.R. Prous Science, Barcelona, Spain, 1989, 1∼143)을 용매존재하, 상온 내지 150℃의 온도범위에서 디아자비시클로[5.4.0]운데센(이하, DBU) 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산카보네이트같은 무기염기존재하에서 1시간 내지 10시간동안 축합반응시켜서 제조된다.
상기 식에서 R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, A는 상기한 바와 같다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(III)으로 표시되는 플루오르퀴놀론계 유도체는 다음의 방법(나)에 의해 제조된다. 즉, 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물과 카르보디이마졸(이하, CDI)을 클로로포름, 테트라히드라퓨란(이하, THF) 등과 같은 용매에서 환류 교반한 후 니트로메탄, 디에틸말로네이트, 디메틸말로네이트, 에틸니트릴아세테이트를 THF등의 용매에서 소디움히드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 염기를 처리한 용액과 함께 환류교반하여 제조한다.
윗 식에서 A, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2는 상기한 바와 동일하며, R3, R4는 니트로기 또는 니트릴기, 디에톡시카르보닐기, 디메톡시카르보닐기를 의미한다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(IV)로 표시되는 플루오르퀴놀론계 유도체는 다음의 방법(다)에 의해 제조된다. 즉, 다음 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 다음 구조식(VI-2)으로 표시되는 화합물을 중성, 염기성 또는 산성알루미나존재하에서 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드(이하, DMF)를 용매로 사용하여 환류교반하여 제조한다.
윗 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y1, A는 상기한 바와 동일하다.
상기 구조식(IV)의 또다른 제조방법으로는 상기 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 상기 구조식(VI-2)로 표시되는 공지의 화합물을 용매존재하, 상온 내지 150℃의 온도범위에서 디아자비시클로[5.4.0]운데센 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산카보네이트같은 무기염기존재하에서 1시간 내지 10시간동안 축합반응하는 것으로 이루어진 화합물과 카르보디이마졸을 클로로포름, 테트라히드라퓨란과 같은 용매에서 환류 교반한 후 니트로메탄, 디에틸말로네이트, 디메틸말로네이트, 에틸니트릴아세테이트를 테트로하이드로퓨란등의 용매에서 소디움히드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 염기를 처리한 용액과 함께 환류교반하여 상기 구조식(IV)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체를 제조한다.
상기 구조식(I),(III),(IV)로 표시되는 화합물은 통상적인 방법에 따라 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산이나 메탄술폰산, 젖산, 옥살산 및 초산과 같은 유기산과의 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 구조식(II)의 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체는 다음 방법(라)와 같이 경로(1)의 구조식(VII)로 표시되는 공지의 화합물(J.Org.Chem. 48, 1129(1983))과 구조식(XI)로 표시되는 β-알라닌유도체를 에탄올 존재하에서 환류교반시켜 구조식(VIII)로 표시되는 화합물을 얻고, 경로(2)의 구조식(VIII)로 표시되는 화합물을 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족용매에서 소디움에톡사이드 또는 포타시움 t-부톡사이드같은 알콕사이드로 실온에서 고리화반응시킨 후 염산 또는 화합물을 얻은 다음, 경로(3)의 구조식(IX)로 표시되는 카르보닐화합물을 토실히드라진으로 에탄올 또는 메탄올용매에서 토실히드라존을 만든다음 소디움샤노브로히드리드로 환원하여 구조식(X)으로 표시되는 화합물을 얻고, 경로(4)에서 팔라듐 또는 플라티늄촉매존재하 메탄올용매에서 탈벤질화반응시켜 구조식(II)의 화합물을 제조한다.
윗 식에서, R2, Y1, Y2는 상기한 바와 동일하다.
구조식(II)의 화합물의 또다른 제조방법으로는 다음 방법(마)에 따르면, 경로(5)에서 구조식(XII)로 표시되는 공지의 화합물(영국특허 1,086,637 또는 Chemical Abstract, 68, 96695W)과 구조식(XI)로 표시되는 β-알라닌유도체를 에탄올존재하에서 환류교반하여 구조식(XIII)으로 표시되는 트란스이성질체를 얻고, 경로(6)에서 트란스 이성질체를 염화메틸렌 또는 클로로포름에서 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 리튬클로라이드를 0℃ 내지 60℃에서 반응시켜 구조식(XIV)로 표시되는 시스-이성질체를 얻고, 경로(7)에서 구조식(XIV)의 시스-이성질체를 DMF 용매에서 시안화칼륨 또는 시안화나트륨을 반응시켜 구조식(XV)로 표시되는 트란스이성질체를 얻고, 경로(8)에서 구조식(XV)의 화합물을 상기 방법(라)의 경로(2)와 같은 방법으로 구조식(IX)를 얻고, 경로(10)에서 구조식(IX)의 화합물을 아연아말감으로 염산존재하에서 환원하여 구조식(X)로 표시되는 화합물을 얻고, 경로(11)에서 구조식(X)의 화합물을 상기 방법(라)의 경로(4)와 같은 방법으로 제조한다.
윗 식에서, R2, Y1, Y2는 상기한 바와 동일하다.
본 발명에 의한 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체는, 경로(12)에서 구조식(XVII)로 표시되는 상용의 피리딘유도체를 메탄올에 현탁시키고 티오닐클로라이드를 가한 후 환류교환하여 구조식(XVIII)으로 표시되는 에스테르화합물을 얻고, 경로(13)에서 구조식(XVIII)으로 표시되는 화합물을 에틸에테르나 THF에서 리튬알루미늄히드리드로 환원하여 구조식(XIX)로 표시되는 알콜을 얻고, 경로(14)에서 구조식(XIX)로 표시되는 알콜을 염소 또는 브롬화반응 또는 메탄술포닐화반응에 의하여 구조식(XX)로 표시되는 화합물을 얻고, 경로(15)에서 토실이마이드와 소디움히드리드와 DMF에서 반응시켜 구조식(XXI)으로 표시되는 고리화된 화합물을 얻고, 경로(16)에서 구조식(XXI)으로 표시되는 화합물을 48% 브롬화수소산으로 가수분해하여 구조식(XXII)로 표시되는 아민을 얻고, 경로(17)에서 구조식(XXII)로 표시되는 아민화합물을 염화메틸렌이나 에틸알콜용매에서 요오드화메탄, 산무수물을 사용하여, 구조식(XXIII))로 표시되는 피리디늄염을 얻고, 경로(18)에서 구조식(XXIII)로 표시되는 화합물을 메탄올 또는 에탄올용매에서 팔라듐이나 백금촉매하에서 수소화반응시켜 구조식(V)의 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 제조한다.
상기 식에서, Y1, R2는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X3는 염소, 브롬 또는 메탄술포닐옥시기를 의미한다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
트란스-피페리디노피롤리딘의 제조
i) 방법(라) 경로에 의한 제조
① 트란스-1-벤질-3-카르보에톡시-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘의 제조
1-벤질-3-에톡시카르보닐-3-피롤린 23.9gr과 β-N-벤질알라닌에틸에스테르 19.2gr을 에탄올 100ml에 넣고 3일간 환류교반하였다. 용매를 감압증발시킨 후 실리카겔 관크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 26.9gr(수율 65%)을 얻었다.
② 트란스-N,N'-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-5-옥소노난의 제조
트란스-1-벤질-3-카르보에톡시-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘 20.5gr을 톨루엔 200ml에 녹이고 반응혼합물을 얼음중탕에서 냉각시키고 포티시움 t-부톡사이드 6.1gr을 조금씩 적가하였다. 적가가 끝나면 반응물을 40℃로 상승시켜 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압증발하고 잔사를 물에 녹인 후 중탄산소오다수로 중성화하고 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발시키고 얻은 잔유물을 실리카겔 관크로마토그라피하여 상기 표제화합물 11.8gr(수율 71%)을 얻었다.
③ 트란스-N,N'-디벤질피페리디노피롤리딘의 제조
트란스-N,N'-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-5-옥소노난 15.9gr과 토실히드라진 9.3gr을 에탄올 100ml에 가하고, 딘스타그 증류기로 탈수한 후, 소디움보로히드리드 14gr을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증발한 후 잔사를 에틸에테르로 용출하였다. 에틸에테르혼합물을 감압증발하고, 실리카겔 관크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 13.2gr(수율 87%)을 얻었다.
④ 트란스-피페리디노피롤린 이염산염의 제조
메탄올 50ml에 트란스-N,N'-디벤질피페리디노피롤리딘 13.15gr을 녹이고 10% Pd/C 1.0gr과 30% HCl 메탄올용액 60ml를 가한 후, 파르수소화반응기로 수소화반응시켜 탈벤질화하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 후 여액을 감압증발하였다. 잔사를 메탄올 10ml에 녹이고 에틸에테르를 적가하면서 고체화시키고 여과하여 상기 표제화합물 7.43gr(수율 93%)을 얻었다.
ii) 방법(마) 경로에 의한 제조
① 트란스-1-벤질-3-히드록시-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘의 제조
3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 87.25gr(0.5몰)과 에틸 3N-벤질아미노프로파노에이트 113.8gr(0.51몰)을 피리딘 200ml에 넣고 10시간동안 환류교반하였다. 반응혼합물을 감압증발시켜 피리딘을 제거한 후, 잔유물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산:에틸아세테이트(1:1))하여 상기 표제화합물 166.2gr(수율 87%)을 얻었다.
② 시스-1-벤질-3-클로로-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘의 제조
트란스-1-벤질-3-히드록시-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸)아미노피롤리딘 95.5gr(0.25몰)과 트리에틸아민 70ml를 염화메틸렌 1ℓ에 녹이고 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 31.4gr을 적가한 다음 무수염화리튬 21.3gr을 넣고, 반응혼합물의 온도를 60℃까지 올려 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압증발시켰다. 남은 잔유물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 80.15gr
(수율 82%)을 얻었다.
③ 트란스-1-벤질-3-시아노-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘의 제조
트란스-1-벤질-3-클로로-4-(N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘 40.1gr(0.1몰)과 시안화칼륨 7.8gr을 DMF 100ml에 넣고 60℃에서 14시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물 400ml에 잘 교반하면서 가하고 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 고체를 에틸아세테이트에 녹여 실리카겔 관크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트(3:1))하여 목적화합물 30.5gr(수율 78%)을 얻었다.
④ 트란스-1-벤질-3-카르보에톡시-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘의 제조
트란스-1-벤질-3-시아노-4-[N-벤질-N-(2-카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘 30.0gr을 10% 염산 300ml에 넣고 6시간 환류시킨후, 물을 감압증발시키고, 진공건조기에서 10시간동안 가열건조하였다. 잔사를 메탄올 200ml에 현탁시키고, 환류하면서 티오닐클로라이드 30ml를 적가시키고 5시간 더 환류 교반하였다. 이어서, 반응혼합물을 감압증발시키고, 얻은 잔사를 메탄올에 넣고 0℃에서 소디움메톡사이드 11gr을 조금씩 가한후, 다시 감압증발시키고, 에틸아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압증발하여 얻은 잔사를 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 22.9gr(수율 61%)을 얻었다.
⑤ 트란스-N,N1-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-5-옥소노난의 제조
트란스-1-벤질-3-카르보에톡시-4-[N-벤질-N-(카르보에톡시)에틸]아미노피롤리딘 20.5gr을 톨루엔 200ml에 녹이고 반응혼합물을 얼음중탕에서 냉각시키고, 포타시움 t-부톡사이드 6.1g을 조금씩 적가하였다. 적가가 끝나면 반응물을 40℃로 상승시켜 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 증발하고 잔사를 물에 녹인 후 중탄산소오다수로 중성화하고 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발시키고 얻은 잔유물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 11.8gr(수율 74%)을 얻었다.
⑥ 트란스-N-N1-디벤질-피페리디노피롤리딘의 제조
아연가루 6.5gr을 5% HgC12 수용액 15ml로 1시간 동안 흔들어 준 다음, 상등액을 제거하고 N,N'-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-5-옥소노난 9.6gr을 가했다. 현탁액에 15%염산 10ml를 넣고 6시간 동안 가열환류하였다. 환류하는 동안 5% 염산을 조금씩 10ml를 여러번 가했다. 혼합물을 냉각후 에틸아세테이트 40ml를 가하고 상등액을 제거하였다. 수용액상의 현탁액을 여과하고 5% KOH로 여액을 중성화시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증발시킨 후 잔유물을 실리카겔 관크로마토그라피(헥산:에틸아세테이트(3:1))하여 상기 표제화합물 7.44gr(수율 81%)을 얻었다.
⑦ 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염의 제조
메탄올 30ml에 트란스-N,N'-디벤질-피페리디노피롤리딘 6.12gr(0.02몰)을 녹이고 10% Pd/C 0.5gr과 개미산 5ml를 가한후 파르수소화반응기로 수소화반응(초기수소압력:60psi)시켜 탈벤질화 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 후 여액을 감압증발하였다. 잔사를 메탄올 10ml에 녹이고 에틸에테르를 적가하면서 고체화시키고 여과하여 상기 표제화합물 3.62gr(92%)을 얻었다.
[실시예 2]
트란스-3-메틸-피페리디노피롤리딘 이염산염의 제조
출발물질로 에틸 3-(N-벤질)아미노부타노에이트 121gr을 사용하여 실시예 1)의 방법(마) 경로의 ①,②,③,④,⑤,⑥,⑦과 같은 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 22.9gr(전체수율 10.1%)을 얻었다.
[실시예 3]
시스-피페리디노피롤리딘 이브롬화수소산염의 제조
① 2,3-디메톡시카르보닐피리딘의 제조
2,3-피리딘디카르복실산 26.7gr을 염화수소로 포화된 메탄올 500ml에 넣고 10시간 환류하였다. 감압하에 메탄올을 증류시키고 실리카겔 관크로마토그라피(헥산:에틸아세테이트(1:1))하여 순수한 상기 표제화합물 25.1gr(수율 85%)을 얻었다.
② 2,3-디히드록시메틸피리딘의 제조
2,3-디메톡시카르보닐피리딘 29.5gr을 에틸에테르 200ml에 녹인 용액을 건조된 에틸에테르 300ml에 리튬알루미늄히드리드 10gr을 현탁시킨 용액에다 0℃에서 적가하였다. 이 혼합용액을 20℃에서 3시간 교반시킨 후 0℃에서 물 30ml를 서서히 첨가시킨 다음, 상온에서 5시간동안 교반하고 셀라이트를 통하여 고체를 여과하였다. 여액을 감압증발하고 얻은 잔사를 실리카겔 관크로마토그라피(클로로포름:메탄올(10:1))하여 상기 표제화합물 10.4gR(수율 75%)을 얻었다.
③ 2,3-디클로로메틸피리딘 염산염의 제조
2,3-디히드록시메틸피리딘 13.9gr을 티오닐클로라이드를 감압증발시켜 황색 고체상태의 상기 표제화합물 21.2gr(수율 99%)을 얻었다.
④ 2,3-디히드로-2-p-톨루엔술포닐-1H-피롤로[2.3.c]피리딘의 제조
건조한 디메틸포름아미드 50ml 60% 소디움히드리드 0.9gr을 현탁시킨 후, p-톨루엔술포닐아미드 3.5gr을 건조된 디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 후, 여기에다 상기 반응혼합물을 2시간 동안에 걸쳐 서서히 적가하였다. 상온에서 1시간 더 교반한 후, 65∼70℃의 온도를 유지하면서 다시 1시간 더 교반하였다. 2,3-디클로로메틸피리딘 염산염 2.13gr을 건조된 디메틸포름아미드 3ml에 용해시킨후 반응혼합물에 가하고, 같은 온도에서 3시간 더 교반시키고, 물 20ml를 가하여 감압하에서 용매를 날려 보낸 후 다시 물 20ml를 넣고 소금으로 포화시킨 다음, 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류하고 헥산-에틸아세테이트(1:2)로 실리카겔 관크로마토그라피하여 상기 표제화합물 1.8gr(수율 65%)을 얻었다.
⑤ 2,3-디히드로-1H-피롤로[2.3.c)피리딘 이브롬화수소산염의 제조
2,3-디히드로-2-p-톨루엔술포닐-1H-피롤로[2.3.c)피리딘 74gr을 48% 브롬화수소산 20ml에 가한 후, 여기에 페놀 1.75gr과 프로피온산 9.18ml를 첨가하고 48시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압증발시키고 물 30ml를 가한 후, 에틸아세테이트로 물층을 씻은 다음 수용층을 감압농축시킨 후 냉장고에 방치하여 상기 표제화합물 2.23gr(수율 79%)을 얻었다.
⑥ 시스-피페리디노피롤리딘이 브롬화수소산염의 제조
2,3-디히드로-1H-피롤로[2.3.C]피리딘브롬화수소산염 1.42gr을 메탄올 30ml에 용해시킨 후 10% Pd/C 1gr을 현탁시키고 수소화반응(초기압력 60psi)시켰다. 반응이 완료되면 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과한 다음 용매를 감압증발하여 상기 표제화합물 1.42gr(수율 99%)을 얻었다.
[실시예 4]
시스-3-메틸-피페리디노피롤리딘 이브롬화수소산염의 제조
상용의 5-메틸-2,3-디카르복시피리딘 28.1gr을 실시예 3의 ①,②,③,④,⑤,⑥ 단계와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 8.88gr(전체수율 30%)을 얻었다.
[실시예 5]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
무수아세토니트릴 10ml에 트란스-피페리디노피롤린 이염산염 210mg과 1-시클로프로필-6,7-디플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 265mg을 현탁시키고 DBU 0.18ml를 가하고 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 고체생성물을 여과하여 아세토니트릴로 세척하여 상기 표제화합물 297mg(수율 80%)을 얻었다.
[실시예 6]
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 283mg과 트란스-피페리디노피롤린 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 327mg(수율 84%)을 얻었다.
[실시예 7]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-8-클로로-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 300mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 405.5mg(수율 100%)을 얻었다.
[실시예 8]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 298mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 323mg(수율 80%)을 얻었다.
[실시예 9]
1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-메틸-6,7-디플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 279mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 289mg(수율 75%)을 얻었다.
[실시예 10]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]--메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 295mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 324mg(수율 81%)을 얻었다.
[실시예 11]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 282.5mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 283mg(수율 76%)을 얻었다.
[실시예 12]
1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 335.5mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210mg을 실시예 5)와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 340mg(수율 80%)을 얻었다.
[실시예 13]
9-플루오르-10-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
9,10-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산 281mg과 트란스-피페리디노피롤리딘 이염산염 210g을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 281mg(수율 69%)을 얻었다.
[실시예 14]
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 283mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난이염산염 232mg과 디에틸이소프로필아민 300mg을 아세토니트릴 5ml에 넣고 환류 교반하면서 10시간 반응시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 아세토니트릴 5ml로 2번 세척하고 감압건조시켜 상기 표제화합물을 319mg(수율 79%)을 얻었다.
[실시예 15]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-8-클로로-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-클로로-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 299mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 336mg(수율 80%)을 얻었다.
[실시예 16]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 298mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 14와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 309mg(수율 74%)을 얻었다.
[실시예 17]
1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오르-7-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-메틸-6,7-디플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 279mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 14와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 347mg(수율 87%)을 얻었다.
[실시예 18]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-8-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 295mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 324mg(수율 78%)을 얻었다.
[실시예 19]
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 283mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 14와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 226mg(수율 79%)을 얻었다.
[실시예 20]
9-플루오르-10-[(트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)-8-일]-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
9,10-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산 281mg과 트란스-3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 이염산염 232mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 289mg(수율 72%)을 얻었다.
[실시예 21]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,8-디플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린·염산염의 제조
니트로메탄 183mg을 테트라히드로퓨란 10ml에 녹이고 60% NaH 120mg을 현탁시키고 40℃에서 3시간동안 교반한 반응혼합물에 1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘-8-일)]-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 459mg과 CDI 324mg을 클로로포름 10ml에 놓고 12시간 동안 환류교반한 후 용매를 감압증발시켜 얻는 잔사를 THF 10ml에 녹인 혼합물을 가하고 4시간동안 환류교반한다. 반응용매를 감압증발시키고 잔사를 물 20ml에 현탁시켜 초산으로 중성화하고 에틸아세테이트로 추출(20ml×3)하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증발시켜 얻은 잔사를 관크로마토그라피하여(CHCl3:MeOH=9:1) 1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 441mg을 얻었다. 이것을 10% 염화수소메탄올용액 5ml에 넣고 4시간 동안 실온에서 교반한 후 에틸에테르 5ml를 가하였다. 생성된 연노랑색의 고체를 여과하고 감압건조시켜 상기 표제화합물 314mg(수율 72%)을 얻었다.
[실시예 22]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6-플루오르-8-클로로-7-[(트란스-피페리노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린·염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘-8-일-]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 403.5mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 335mg(수율 64%)을 얻었다.
[실시예 23]
1-시클로프로필-니트로아세틸-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린·염산염의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 500mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 301mg(수율 70%)을 얻었다.
[실시예 24]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6-플루오르-8-메톡시-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린·염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 497mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 327mg(수율 74%)을 얻었다.
[실시예 25]
1-(2,4-디플루오르)-페닐-3-니트로아세틸-6-플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘염산염의 제조
1-(2,4-디플루오르)-페닐-6-플루오르-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘 카르복실산 542mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 394mg(수율 81%)을 얻었다.
[실시예 26]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6-플루오르-8-메톡시-[(시스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
i) 방법(나)의 경로에 의한 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-[(시스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 497mg을 실시예 23)과 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 314mg(수율 71%)을 얻었다.
ii) 방법(다)의 경로에 의한 제조
① 1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,7-디플루오르-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 566mg과 CDI 648mg을 THF 20ml에 넣고 24시간 동안 환류교반하였다(A액). THF 5ml에 니트로메탄 366mg을 섞고 60% NaH 240mg을 가한 후 실온에서 24시간동안 교반한 후, 상기 A 액을 가하고 14시간동안 환류교반한다. 반응혼합물을 냉각하고 용매를 감압증발시키고 남은 잔사를 관크로마토그라피하여(헥산:에틸아세테이트=5:1)하여 상기 표제화합물 450mg(수율 69%)을 얻었다.
② 1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6-플루오르-8-메톡시-7-[(시스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,7-디플루오르-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 338mg, 시스-피페리디노피롤리딘 300mg을 아세토니트릴 10ml에 녹이고 알루미나 310mg을 가하고 60℃에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압증발하고 남은 잔사를 메탄올에 현탁시키고 환류교반 후, 그대로 고체를 여과한 여액을 모아 감압증발하였다. 잔사를 10% HCl 메탄올용액 15ml에 놓고 실온에서 2시간 교반하여 에틸에테르 15ml를 가한 후 여과하여 백색 고체의 상기 표제화합물 296mg(수율 67%)을 얻었다.
[실시예 27]
1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6-플루오르-8-클로로-7-[(시스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[시스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 501.5mg과 니트로메탄 대신 디에틸말로네이트 489mg을 사용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 437mg(수율 78%)을 얻었다.
[실시예 28]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-3-메틸)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-2-(N-t-부톡시카르보닐)-3-메틸)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 501mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 327mg(수율 71%)을 얻었다.
[실시예 29]
1-시클로프로필-3-니트로아세틸-6,8-디플루오르-7-[시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-3-메틸)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-2-(N-t-부톡시카르보닐)-3-메틸)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 501mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 378mg(수율 82%)을 얻었다.
[실시예 30]
1-시클로프로필-3-(디에톡시카르보닐)아세틸-6,8-디플루오르-7-[(트란스-피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(트란스-2-(N-t-부톡시카르보닐)피페리디노피롤리딘)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 501mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 382mg(수율 70%)을 얻었다.
[비교예 1]
1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(시스-피페리디노피롤리딘-8-일-]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-카르복실산 295mg과 시스-피페리디노피롤린 이염산 210mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 324mg(수율 81%)을 얻었다.
[비교예 2]
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(시스-피페리디노피롤리딘)-3-메틸)-8-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산 283mg과 시스-3-메틸피페리디노피롤리딘 이염산 232mg을 실시예 5와 동일한 방법으로 처리하여 상기 표제화합물 280mg(수율 71%)을 얻었다.
[참고예 1]
시험관내 항균력시험
시험관내 항균력시험 결과는 표 1과 표 2에 표시되어 있다. 표에서 숫자는 해당 균주에 대한 최소의 억제농도(MIC, ㎍/ml)를 나타내며 Muller-Hinton Agar를 사용하여 2배수 Agar 희석법에 의해 측정되었다. 균은 Hoechst 표준균주를 사용하였으며 균의 접종은 약 107균체 형성단위/ml를 포함하며 균의 성장은 시프로플록사신을 표준물질로 사용하여 37℃에서 약 18시간 후에 관찰하였다.
[표 1a]
[표 2a]

Claims (11)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  2. 다음 구조식(II)로 표시되는 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 다음 구조식(VI-1)로 표시되는 공지의 화합물을 용매존재하, 상온 내지 150℃의 온도범위에서 디아자비시클로[5.4.0]운데센 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산카보네이트 같은 무기염기존재하에서 1시간 내지 10시간동안 축합반응하는 것으로 이루어진 다음 구조식(I)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  3. 다음 구조식(III)로 표시되는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  4. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물과 카르보디이마졸을 클로로포름, 테트라히드라퓨란과 같은 용매에서 환류 교반한 후 니트로메탄, 디에틸말로네이트, 디메틸말로네이트, 에틸니트릴아세테이트를 테트로하이드로퓨란등의 용매에서 소디움히드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 염기를 처리한 용액과 함께 환류교반하여 되는 다음 구조식(III)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체의 제조방법.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  5. 다음 구조식(IV)로 표시되는 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체.
    윗 식에서, Y1은 수소 또는 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  6. 다음 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 다음 구조식(VI-2)으로 표시되는 화합물을 중성, 염기성 또는 산성알루미나존재하에서 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드(이하, DMF)를 용매로 사용하여 환류교반하여 되는 다음 구조식(IV)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체의 제조방법.
    윗 식에서, Y1은 수소 또는 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  7. 다음 구조식(V)로 표시되는 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체와 다음 구조식(VI-1)로 표시되는 공지의 화합물을 용매존재하, 상온 내지 150℃의 온도범위에서 디아자비시클로[5.4.0]운데센 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산카보네이트같은 무기염기존재하에서 1시간 내지 10시간동안 축합반응하는 것으로 이루어진 화합물과 카르보디이마졸을 클로로포름, 테트라히드라퓨란과 같은 용매에서 환류 교반한 후 니트로메탄, 디에틸말로네이트, 디메틸말로네이트, 에틸니트릴아세테이트를 테트로하이드로퓨란등의 용매에서 소디움히드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 염기를 처리한 용액과 함께 환류교반하여 되는 다음 구조식(IV)의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, Y1은 수소 또는 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, X1은 수소, 아미노기, 클로로, 플루오르, 메틸을 의미하며, X2는 수소 또는 할로겐을 의미하며, R1은 에틸, 시클로프로필, 할로겐(F, Cl)이 치환된 시클로프로필, 할로겐이 치환된 페닐기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, R3, R4는 각각 니트로기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 니트릴기를 의미하고, A는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 클로로메틴기, 메톡시메틴기, 메틸메틴기를 의미한다.
  8. 다음 구조식(II)로 표시되는 신규한 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미한다.
  9. 다음 구조식(VII)로 표시되는 화합물과 다음 구조식(XI)로 표시되는 β-알라닌유도체를 에탄올 존재하에서 환류교반시켜 다음 구조식(VIII)로 표시되는 화합물을 얻고, 다음 구조식(VIII)로 표시되는 화합물을 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족용매에서 소디움에톡사이드 또는 포타시움 t-부톡사이드같은 알콕사이드로 실온에서 고리화반응시킨 후 염산 또는 화합물을 얻은 다음, 구조식(IX)로 표시되는 카르보닐화합물을 토실히드라진으로 에탄올 또는 메탄올용매에서 토실히드라존을 만든다음 소디움샤노브로히드리드로 환원하여 다음 구조식(X)으로 표시되는 화합물을 얻고, 팔라듐 또는 플라티늄촉매 존재하 메탄올용매에서 탈벤질화반응시켜 되는 것으로 이루어진 다음 구조식(II)의 신규한 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체의 제조방법.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미한다.
  10. 다음 구조식(XII)로 표시되는 화합물과 다음 구조식(XI)로 표시되는 β-알라닌유도체를 에탄올존재하에서 환류교반하여 다음 구조식(XIII)으로 표시되는 트란스이성질체를 얻고, 트란스 이성질체를 같은 유기염기존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 리튬클로라이드를 0℃ 내지 60℃에서 반응시켜 다음 구조식(XIV)로 표시되는 시스-이성질체를 얻고, 구조식(XIV)의 시스-이성질체를 DMF 용매에서 시안화칼륨 또는 시안화나트륨을 반응시켜 다음 구조식(XV)로 표시되는 트란스이성질체를 얻고, 구조식(XV)의 화합물을 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 용매에서 소디움에톡사이드 또는 포타시움 t-부톡사이드같은 알콕사이드로 실온에서 고리화반응시킨 후 염산 또는 화합물(IX)를 얻고, 구조식(IX)의 화합물을 아연아말감으로 염산 존재하에서 환원하여 다음 구조식(X)로 표시되는 화합물을 얻고, 구조식(X)의 화합물을 팔라듐 또는 플라티늄촉매존재하 메탄올용매에서 탈벤질화반응시켜 되는 것으로 이루어진 다음 구조식(II)의 신규한 트란스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체의 제조방법.
    윗 식에서, Y1, Y2는 각각 수소, 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미한다.
  11. 다음 구조식(XVII)로 표시되는 피리딘유도체를 메탄올에 현탁시키고 티오닐클로라이드를 가한 후 환류교환하여 다음 구조식(XVIII)으로 표시되는 에스테르화합물을 얻고, 구조식(XVIII)으로 표시되는 화합물을 에틸에테르나 THF에서 리튬알루미늄히드리드로 환원하여 다음 구조식(XIX)로 표시되는 알콜을 얻고, 구조식(XIX)로 표시되는 알콜을 염소 또는 브롬화반응 또는 메탄술포닐화반응에 의하여 다음 구조식(XX)로 표시되는 화합물을 얻고, 토실이마이드와 소디움히드리드와 DMF에서 반응시켜 다음 구조식(XXI)으로 표시되는 고리화된 화합물을 얻고, 구조식(XXI)으로 표시되는 화합물을 48% 브롬화수소산으로 가수분해하여 다음 구조식(XXII)로 표시되는 아민을 얻고, 구조식(XXII)로 표시되는 아민화합물을 염화메틸렌이나 에틸알콜용매에서 요오드화메탄, 산무수물을 사용하여, 다음 구조식(XXIII)로 표시되는 피리디늄염을 얻고, 구조식(XXIII)로 표시되는 화합물을 메탄올 또는 에탄올용매에서 팔라듐이나 백금촉매하에서 수소화반응시켜서 되는 것으로 이루어진 다음 구조식(V)의 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체의 제조방법.
    상기 식에서, Y1은 수소 또는 저급(C1-3)알킬기를 의미하며, R2는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 t-부톡시카르보닐기를 의미하며, X3는 염소, 브롬 또는 메탄술포닐옥시기를 의미한다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101279822B1 (ko) * 2011-08-02 2013-06-28 한국해양과학기술원 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 조성물

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
DE19735198A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin
CZ299554B6 (cs) * 1997-09-15 2008-09-03 The Procter & Gamble Company Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6777420B2 (en) 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
KR20120030558A (ko) 2003-09-04 2012-03-28 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카복실산 아르기닌 염 사수화물
DE602005012107D1 (de) * 2004-08-13 2009-02-12 Schering Plough Ltd Pharmazeutische formulierungen mit einem antibioti
ATE507219T1 (de) * 2006-03-28 2011-05-15 Warner Chilcott Co Llc Malatsalze und polymorphe von (3s,5s)-7-ä3-amino- 5-methyl-piperidinylü-1-cyclopropyl-1,4-dihydro 8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
KR101084521B1 (ko) * 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
WO2007110836A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
EP2429991B1 (en) * 2009-05-15 2014-09-10 Redx Pharma Limited Redox drug derivatives
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN103044418B (zh) * 2011-10-14 2015-02-04 上海朴颐化学科技有限公司 (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
CN104277036B (zh) * 2013-07-02 2016-12-28 上海朴颐化学科技有限公司 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法
CN106083846B (zh) * 2016-07-08 2019-07-05 上海沃凯生物技术有限公司 一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法
CN106188047B (zh) * 2016-07-08 2019-07-05 上海沃凯生物技术有限公司 一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法
RU2713932C1 (ru) * 2019-10-31 2020-02-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3632222A1 (de) * 1986-09-23 1988-04-07 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
TW209865B (ko) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101279822B1 (ko) * 2011-08-02 2013-06-28 한국해양과학기술원 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR940018383A (ko) 1994-08-16
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EP0690862A1 (en) 1996-01-10
DE69430950T2 (de) 2002-11-14
AU5866594A (en) 1994-08-15
ATE220401T1 (de) 2002-07-15
US5770597A (en) 1998-06-23

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