JPH08505385A

JPH08505385A - 新規キノロン誘導体及びその調製方法

Info

Publication number: JPH08505385A
Application number: JP6515886A
Authority: JP
Inventors: ジョーキム，ワン; ホパーク，テ; ジンキム，ボン; フワンキム，ムーン; ピアソン，ニール
Original assignee: ゼダンボブインハンクックファハクヨングソ; スミスクラインビーチャムパブリックリミティドカンパニー
Priority date: 1993-01-18
Filing date: 1994-01-18
Publication date: 1996-06-11
Also published as: WO1994015938A1; AU5866594A; ATE220401T1; EP0690862B1; KR940018383A; US5770597A; EP0690862A1; KR0148277B1; DE69430950T2; DE69430950D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、広い抗菌範囲を有する式（Ｉ），（III）及び（IV）の新規キノロン誘導体及びそれらの調製方法に関し、前記式において、Ｘ₁は水素、アミノ基、ハロゲン、たとえばクロロ、フルオロ、又は低級アルキル、たとえばメチルを表わし；Ｘ₂は水素又はハロゲンを表わし；Ｙ₁及びＹ₂はそれぞれ水素、又は低級アルキル（Ｃ_1-3）基を表わし；Ｒ₁は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基、又はハロゲン原子、フェニル基又は１又は２つのハロゲン原子により置換されたフェニル基により置換されている、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基を表わし；Ｒ₂は水素又は低級アルキル、たとえばメチル、エチルを表わし；そしてＲ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はニトリル基を表わし；そしてＡは窒素原子、メチン基、フルオロメチン基、クロロメチン基、メトキシメチン基又はメチルメチン基を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】新規キノロン誘導体及びその調製方法技術分野本発明は、広い抗菌範囲を有する新規キノロン誘導体及びその調製方法に関する。背景技術 1963年に開発されたナリジキシン酸は、キノロンカルボン酸タイプの抗菌剤の最初の１種である。キノロンカルボン酸タイプの抗菌剤は、好気性グラム陰性細菌に対して強い抗菌活性を示すことが知られており、そして尿道炎のための処置として効果的に使用されて来た。それらのキノロンカルボン酸タイプの抗菌剤の中には、特にノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン等が臨床的に使用される。しかしながら、それらの従来技術の化合物は、グラム陽性細菌に対してひじょうに劣った抗菌活性を有するが、しかしグラム陰性細菌に対しては卓越した抗菌活性を有するという欠点を有する。特に、それらのキノロンタイプ抗菌剤は、グラム陽性細菌、たとえばセペムタイプ又はβ−ラクタムタイブ抗菌剤に対して高い耐性を示すスタフィロコーカス（Staphylococcus）又はエンテロコーカス（Enterococcus）に対して弱い抗菌活性を有ずることが知られている。発明の開示本発明は、下記式（Ｉ），（III）及び（IV）：〔式中、Ｘ₁は水素、アミノ基、ハロゲン、たとえばクロロ、フルオロ、又は低級アルキル、たとえばメチルを表わし；Ｘ₂は水素又はハロゲンを表わし；Ｙ₁及びＹ₂はそれぞれ水素、又は低級アルキル（Ｃ_1-3）基を表わし；Ｒ₁は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基、又はハロゲン原子、フェニル基又は１又は２つのハロゲン原子により置換されたフェニル基により置換されている、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基を表わし；Ｒ₂は水素又は低級アルキル、たとえばメチル、エチルを表わし；Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はニトリル基を表わし；そして低級アルキル又はアルコキシを表わし、又はＲ₁と共に、−CH₂CH₂CH₂−，−CH₂C H₂CH(CH₃)−，−OCH₂CH₂−，−OCH₂CH(CH₃)−，−SCH₂CH₂−、又は−SCH₂CH(CH₃ )−を形成する〕で表わされる新規キノロン誘導体及びそれらの調製方法を提供する。Ａは好ましくは窒素、メチン、フルオロメチン、クロロメチン、メトキシメチン、又はメチルメチンである。低級アルギルは好ましくはＣ_1-6アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、たとえばメチル又はエチルである。Ｘ₂はハロゲン、好ましくは弗素である。Ｒ₁は好ましくはエチル、シクロプロピル、ハロゲン（Ｆ，Cl）−置換されたシクロプロピル又はハロゲン置換されたフェニルである。本発明は下記に詳細に記載される。本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規キノロンカルボン酸、及び特に、ギノロン核の７位で式（II）により表わされるトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体を有し、そして広範囲の可能な抗菌活性を有する、下記一般式（Ｉ）で表わされるキノロンカルボン酸誘導体、並びにそれらの調製方法を提供する：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂及びＡは上記の通りである〕。本発明はまた、広範囲の可能な抗菌活性を示す、式（III）及び（IV）で表わされる新規キノロンカルボン酸誘導体（それらの混合物も包含する）及びそれらの調製方法も提供する：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは上記の通りである〕。本発明は、新規キノロンカルボン酸誘導体（Ｉ）の７位で側鎖として使用される下記式（II）により表わされるトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体を提供する：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂、及びＲ₂は上記の通りである〕。本発明はまた、上記式（IV）の７位で側鎖として使用される下記式（Ｖ）で表わされるシス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体を調製するための新規方法を提供する：〔式中、Ｙ₁及びＲ₂は上記の通りである〕。本発明の式（Ｉ）のキノロン誘導体は、上記式（II）の任意に保護されたトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体を式（VI−１）の既知化合物（P.D．Fernandes，“International Telesymposium on Quinolone”， J.R．Prous Science，Barcelona，Spain，1989．1-143）により、溶媒中において、無機又は有機塩基の存在下で工程（Ａ）に記載されるようにして縮合することによって調製され得る。この工程で使用される無機塩基は、炭酸カリウム及び同様のものを包含する。ここで使用される有機塩基は、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（DBU）、ピリジン、トリエチルアミン及び同様のものを包含する。上記反応は、室温〜150℃の温度で実施され得る。反応時間は、約１〜10 時間である。工程（Ａ）〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂及びＡは上記の通りであり、又はＲ₂は保護基、たとえば続いて除去されるｔ−ブトキシカルボニルである〕。また、本発明の式（III）により表わされるギノロン誘導体は、次の工程（Ｂ）により調製され得る。すなわち、式（III）の化合物は、式（Ｉ）の化合物及び活性剤、たとえばカルボジイミダゾール（CDI）を溶媒、たとえばクロロホルム、テトラヒドロフラン（TIIF）及び同様のものの存在下で還流下で撹拌し、そして次に、ニトロメタン、ジエチルマロネート、ジメチルマロネート、エチルニトリルアセテートを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムにより処理された溶液と共に、溶媒、たとえばTHF及び同様のものの存在下で還流下で撹拌することによって調製され得る。工程（Ｂ）〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は上記の通りであり；そしてニトロ基、ニトリル基、ジエトキシカルボニル基、又はジメトキシカルボニル基を表わし、そしてその後、場合によっては、Ｒ₃及びＲ₄を相互交換できる〕。本発明の式（IV）により表わされるキノロン誘導体は、次の工程（Ｃ）により調製できる。すなわち、式（IV）の化合物は、任意に保護された式（Ｖ）のシス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体と式（VI−２）の化合物とを、塩基性、中性又は酸性アルミナの存在下で、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド（DMF）の溶媒中で撹拌しながら、還流下で反応せしめることによって調製され得る。工程（Ｃ）〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＡは上記の通りであり、又はＲ₂は保護基、たとえば続いて除去されるｔ−ブトキシカルボニルである〕。上記式（IV）の新規キノロン誘導体はまた、還流下で前記溶液と共に縮合された化合物を撹拌することによっても調製され得る。縮合された化合物は、式（Ｖ）のシス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体と式（VI−２）の既知化合物とを有機又は無機塩基の存在下で溶媒中で反応せしめることによって調製され得る。本発明で使用される有機塩基は、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（DBU）、ピリジン、トリエヂルアミン及び同様のものを包含する。この工程で使用される無機塩基は、炭酸カリウム及び同様のものを包含する。上記反応は室温〜150℃の温度で実施され得る。反応時間は、約１〜10時間である。上記溶液は、溶媒、たとえばクロロホルム、テトラヒドロフラン中において還流下でカルボジイミダゾールを撹拌し、そして次に、ニトロメタン、ジエチルマロネート、ジメチルマロネート、エチルニトリルアセテートを還流下で塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムと共に溶媒、たとえばテトラヒドロフラン及び同様のものの中で撹拌することによって調製される。上記式（Ｉ），（III）及び（IV）の化合物は、医薬的に許容できるその塩に従来の方法に従って転換され得る。たとえば、それらの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸及びリン酸の塩又は有機酸、たとえばメタンスルホン酸、乳酸、蓚酸及び酢酸の塩に転換され得る。次の本発明の式（II）のトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０］ノナン誘導体が次の工程（Ｄ）により調製され得る。その工程（Ｄ）は、次の４つの段階を含んで成る：段階（１）：式（VIII）の化合物は、式（VII）の既知化合物（J．Org．Chem．48，1129(19 83)）とβ−アラニン誘導体とをエタノールの存在下で還流下で反応せしめることによって調製され得；段階（２）：式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物をアルコキシド、たとえばナトリウムエトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドにより室温で、芳香族溶媒、たとえばベンゼン、トルエン下で環化することによって調製され得；段階（３）：式（Ｘ）の化合物は、式（IX）のカルボニル化合物とトシルヒドラジンとをエタノール又はメタノールの溶媒下で反応せしめ、トシルヒドラジンを得、そして次に、その得られた化合物をナトリウムシヤノブロビドノド（shanobrohydrlde）により還元することによって調製され得；そして段階（４）：式（II）の化合物は、パラジウム又は白金の触媒の存在下でメタノール溶媒中で式（Ｘ）の化合物を脱ベンジル化することによって調製され得る。段階（Ｄ）〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂、及びＲ₂は上記の通りである〕。本発明の次の式（II）のトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体はまた、次の工程（Ｅ）により調製され得る。その工程（Ｅ）は、次の７つの段階を含んで成る：段階（５）：式（ＸIII）のトランス異性体は、式（ＸII）の既知化合物（UK特許第1,086,6 37号又はChemical Abstract，68，96695W）とβ−アラニン誘導体とをエタノールの存在下で還流下で反応せしめることによって調製され得；段階（６）：式（ＸIV）のシス異性体は、式（ＸIII）のトランス異性体と塩化メタンスルホニル又は塩化リチウムとを、塩化メチレン又はクロロホルムにおいて、有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で０℃ 〜60℃の温度で反応せしめることによって調製され得；段階（７）：式（ＸＶ）のトランス異性体は、式（ＸIV）のシス異性体とシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムとをDMF溶媒下で反応せしめることによって調製され得；段階（８）及び（９）：式（IX）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から上記工程（Ｄ）の段階（２）と同じ方法により調製され得；段階（10）：式（Ｘ）の化合物は、式（IX）の化合物を塩酸の存在下で亜鉛アマルガムにより還元することによって調製され得；そして段階（11）：式（II）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、上記工程（Ｄ）の段階（４）と同じ方法により調製され得る。段階（Ｅ）〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕。本発明の式（Ｖ）のシス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体は、次の工程（Ｆ）により調製され得る。工程（Ｄ）は次の７つの段階を含んで成る：段階（12）：式（ＸVIII）のエステル化合物は、メタノールに式（ＸVII）の従来のピリジン誘導体を懸濁し、そしてそれにチオニルクロリドを添加し、そして次に、その得られた化合物を還流下で撹拌することによって調製され得；段階（13）：式（ＸIV）のアルコールは、エチルエーテル又はTHF中、水素化リチウムアルミニウムにより式（ＸVIII）の化合物を還元することによって調製され得；段階（14）：式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸIX）のアルコールを塩素化、臭素化又はメタンスルホニル化することによって調製され得；段階（15）：式（ＸＸＩ）の環化された化合物は、式（ＸＸ）の化合物とトシルイミド及び水素化ナトリウムとをDMF中で反応せしめることによって調製され得；段階（16）：式（ＸＸII）のアミンは、式（ＸＸＩ）の化合物を48％臭酸により加水分解することによって調製され得；段階（17）：式（ＸＸIII）のピリジンの塩は、式（ＸＸII）のアミン化合物とメタンヨージド及び酸無水物とを塩化メチレン又はエチルアルコールの溶媒中で反応せしめることによって調製され得；そして段階（18）：式（Ｖ）のシス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体は、パラジウム又は白金の触媒の存在下でメタノール又はエタノールの溶媒中で式（ＸＸIII）の化合物を水素化することによって調製され得る。段階（Ｆ）：〔式中、Ｘ₃はクロロ、ブロモ又はメタンスルホニルオキシ基を表わし；そしてＹ、及びＲ₂は上記の通りである〕。次の例は本発明を例示するものであって、限定するものではない。例１：トランス−ピペリジノピロリジンの調製１）工程（Ｄ）による調製ｉ）トランス−１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ− （２−カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−３−ピロリン23.9ｇ及びβ−Ｎ−ベンジルアラニンエヂルエステル19.2ｇの混合物をエタノール100mlに添加し、そして還流下で３日間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））により調製し、標記化合物26.9ｇ（収率：65％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：2.21（２Ｈ，ｍ），2.51（２Ｈ，ｍ），3.10−4.01（６Ｈ，ｍ），3.71（６Ｈ，ｓ），7.25（10Ｈ，ｍ） ii）トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕 −５−オキソノナンの調製トランス−１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ（２ −カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン20.5ｇをトルエン200mlに溶解し、そしてその反応混合物を氷浴中で冷却し、そして次に、カリウムｔ−ブトキシド6.1ｇをそれに滴下した。滴下の後、反応混合物を40℃に加熱し、そして４時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物を水に溶解した。得られた生成物を炭酸水素ナトリウムの水溶液により中和し、エチルアセテートにより抽出し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物11.8ｇ（収率： 71％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：2.30−3.0（９Ｈ，ｍ），3.20−3.70（２Ｈ，ｑ），3.50 （６Ｈ，ｓ），3.4（１Ｈ，ｑ），7.15（10Ｈ，ｍ） iii）トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジルピペリジノピロリジンの調製トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕− ５−オキソノナン15.9ｇ及びトシルヒドラジン9.3ｇをエタノール100mlに添加し、そして次に、Dean-Stark蒸留装置により脱水した。硼水素化ナトリウム14ｇをそれに添加し、そしてその混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に残留物をエチルエーテルにより抽出した。そのエチルエーテルの混合物を減圧下で蒸発し、そして次に残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））により精製し、標記化合物13.2ｇ（収率：87％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.54−2.01（５Ｈ，ｍ），2.74−3.10（７Ｈ，ｍ），3.20 −3.70（４Ｈ，ｍ），7.30（10Ｈ，ｍ） iv）トランス−ピペリジノピロリジン二塩酸塩の調製トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジルピペリジノピロリジン13.15ｇをメタノール5 0mlに溶解し、そして次に、10％Pd／Ｃ 1.0ｇ及び30％メタノールをそれに添加した。その得られた溶液をParr水素化反応器により水素化し、そして脱ベンジル化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をメタノール10ml に溶解し、そしてエチルエーテルをその混合物に滴下した。残留混合物を固化し、そして濾過し、標記化合物7.43ｇ（収率：93％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.50−1.90（５Ｈ，ｍ），2.74−3.01（７Ｈ，ｍ）２）工程（Ｅ）による調製ｉ）トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２ −カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジンの調製３−ベンジル−６−オキシ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕核酸87.25ｇ（0 .5モル）及び３Ｎ−ベンジルアミノプロパノエート 113.8ｇ（0.51モル）を、ピペリジン200ml中に入れ、そして還流下で３日間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、ピペリジンを除去し、そして次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（１：１））により精製し、標記化合物 166.2ｇ（収率：87％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.26（３Ｈ，ｔ），2.24（２Ｈ，ｍ），2.50（２Ｈ，ｍ），3.90（１Ｈ，ｍ），3.10−4.0（９Ｈ，ｍ），4.20（２Ｈ，ｑ），7.23（10Ｈ，ｍ） ii）シス−１−ベンジル−３−クロロ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジンの調製トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン95.5ｇ（0.25モル）及びトリエチルアミン70mlを塩化メチレン１ｌに溶解し、そして塩化メタンスルホニル31.4ｇをそれに０℃で滴下した。無水塩化リチウム21.3ｇをその混合物に添加し、そしてその反応混合物を60℃に加熱し、そして20時問、撹拌した。その反応混合物を冷却し、水により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸発した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））により精製し、標記化合物80.15ｇ（収率：82％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.26（３Ｈ，ｔ），2.24−2.52（４Ｈ，ｍ），3.10−4.0 （９Ｈ，ｍ），4.14（１Ｈ，ｍ），4.20（２Ｈ，ｑ），7.30（10Ｈ，ｍ） iii）トランス−１−ベンジル−３−シアノ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジンの調製トランス−１−ベンジル−３−クロロ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン40.1ｇ（0.1モル）及びシアン化カリウム7.8ｇをDMF 100ml中に入れ、そしてその混合物を撹拌しながら、60℃で14時間、加熱した。その反応混合物を氷水400mlに添加し、そして生成された固形物を濾過した。得られた固形物をエチルアセテートに溶解し、そして次にその混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））にゆだね、標記化合物30.5ｇ（収率：78％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.27（３Ｈ，ｔ），2.24（２Ｈ，ｍ），2.50（２Ｈ，ｍ），3.10−4.0（９Ｈ，ｍ），4.20（２Ｈ，ｑ），7.30（10Ｈ，ｍ） iv）トランス−１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ− （２−カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジンの調製トランス−１−ベンジル−３−シアノ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン30.0ｇを10％塩酸300ml中に入れ、そしてその混合物を６時間、還流した。水を減圧下で蒸発した後、残留物を加熱し、そして真空下で10時間、乾燥せしめた。残留物をメタノール200mlに懸濁し、そして塩化チオニル30mlを撹拌しながら、その混合物を滴下し、そしてさらに５時間、還流した。反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物をメタノール中に入れ、そしてナトリウムメトキシド llｇを０℃でそれに滴下した。得られた混合物を再び減圧下で蒸発し、エチルアセテートに溶解し、そして水により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））にかけ、標記化合物30.5ｇ（収率：61％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：2.21（２Ｈ，ｍ），2.51（２Ｈ，ｍ），3.10−4.01（６Ｈ，ｍ），3.71（６Ｈ，ｓ），7.25（10Ｈ，ｍ）ｖ）トランス−Ｎ，Ｎ'−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕 −５−オキソノナンの調製トランス−１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（カルボエトキシ）エチル〕アミノピロリジン20.5ｇをトルエン200mlに溶解し、そしてその反応混合物を氷浴において冷却し、そして次に、カリウムｔ−ブトキシド6.1ｇを滴下した。滴下の後、その反応混合物を40℃に加熱し、そして４時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物を水に溶解した。その得られた生成物を炭酸水素ナトリウムの水溶液により中和し、エチルアセテートにより抽出し、そして次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物11.8ｇ（収率：74％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：2.30−3.0（９Ｈ，ｍ），3.20−3.70（２Ｈ，ｑ），3.50 （６Ｈ，ｓ），3.4（１Ｈ，ｑ），7.15（10Ｈ，ｍ） vi）トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−ピペリジノピロリジンの調製亜鉛粉末6.5ｇを、５％HgCl₂の水溶液15ml中に入れ、そしてその混合物溶液を１時間、振盪した。上清液を除去し、そしてＮ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−オキソノナン9.6ｇを添加した。15％塩酸10m lを添加し、そしてその溶液を、撹拌しながら６時間、加熱した。還流しながら、５％塩酸10mlを数回、添加した。その混合物を冷却し、そしてエチルアセテート40mlを添加し、そして次に、その混合物を上清液を除去した。その懸濁液を濾過し、そして濾液を５％KOHにより中和し、そしてエチルアセテートにより抽出した。抽出された溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（３：１））により精製し、標記化合物7.44ｇ（収率：81 ％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.54−2.01（５Ｈ，ｍ），2.74−3.10（７Ｈ，ｍ），3.2 −3.70（４Ｈ，ｍ），7.30（10Ｈ，ｍ） vii）トランス−ピペリジノピロリジンニ塩酸塩の調製トランス−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−ピペリジノピロリジン6.12ｇ（0.02モル）をメタノール30mlに溶解し、そして次に、10％Pd／Ｃ0.5ｇ及びフマル酸５mlを添加した。その得られた溶液をParr水素化反応器（初期水素圧：60psi）により水素化し、脱ベンジル化した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物を30％塩酸塩メタノール10mlに溶解し、そしてエチルエーテルをその混合物に滴下した。その得られた混合物を固化し、そして濾過し、標記化合物3.62ｇ（収率：92％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.50−1.90（５Ｈ，ｍ），2.74−3.01（７Ｈ，ｍ）例２：トランス−３−メチル−ピペリジノピロリジン二塩酸塩の調製例１の工程（Ｅ）のｉ），ii），iii），iv），ｖ）、vi）及びvii）と同じ工程に従って、出発材料としてメチル−３−（Ｎ−ベンジル）アミノブタノエート 121ｇを用いて、標記化合物22.9ｇ（全体の収率：10.1％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：1.42−1.90（７Ｈ，ｍ），2.74−3.01（７Ｈ，ｍ）例３：シス−ピペリジノピロリジン二臭酸塩の調製１）２，３−ジメトキシカルボイルピリジンの調製２，３−ピリジンジカルボン酸26.7ｇを、塩化水素により飽和されたメタノール溶液500ml中に入れ、そしてその混合物を10時間、還流した。メタノールを減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（１：１））により精製し、標記化合物25.1ｇ（収率：85％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：3.95（６Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，ｍ），7.51（１Ｈ，ｄ），8.84（１Ｈ，ｄ）２）２，３−ジヒドロキシメチルピリジンの調製エチルエーテル200mlに２，３−ジメトキシカルボニルピリジン29.5ｇを溶解することによって調製された溶液を、無水エチルエーテル300mlに水素化リチウムアルミニウム10ｇを懸濁することによって調製された溶液に０℃で滴下した。この混合された溶液を20℃で３時間、撹拌し、そして水30mlを０℃でゆっくり添加した。得られた溶液を室温で５時間、撹拌し、そして固形物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（ 10：１））により精製し、標記化合物10.4ｇ（収率：75％）を得た。¹ Ｈ−NnR（CDCl₃＋DMSO−ｄ₆，δ）：4.58（２Ｈ，ｄ），4.67（２Ｈ，ｄ），5. 13（１Ｈ，ｓ），5.30（１Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，ｍ），7.54（１Ｈ，ｄ），8. 45（１Ｈ，ｄ）３）２，３−ジクロロメチルピリジン塩酸塩の調製２，３−ジヒドロキシメチルピリジン13.9ｇ及び塩化チオニルを、減圧下で蒸発し、黄色の固形物の標記化合物21.2ｇ（収率：99％）を得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃＋DMSO−ｄ₆，δ）：5.10（２Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），7. 81（１Ｈ，ｍ），8.15（１Ｈ，ｍ），8.15（１Ｈ，ｄ），8.95（１Ｈ，ｄ）４）２，３−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２．３．ｃ〕ピリジンの調製無水ジメチルホルムアミド50mlに60％水素化ナトリウム0.9ｇを懸濁することによって調製された溶液を、無水ジメチルホルムアミド20mlにｐ−トルエンホスフェニルアミド3.5ｇを溶解することによって調製された溶液に２時間にわたってゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そして次に、再び65〜70℃の温度で１時間、撹拌した。無水ジメチルホルムアミド３mlに２，３−ジクロロメチルピリジン2.13ｇを溶解することによって調製された溶液を、反応混合物に添加した。その得られた混合物を同じ温度で３時間、撹拌し、そして水20mlをそれに添加した。溶媒を減圧下で蒸発した。水20mlを再び添加し、そしてその得られた混合物を水酸化ナトリウムにより飽和し、そしてエチルアセテート100mlにより抽出した。抽出された溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして次に、残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（核酸−エチルアセテート（１：２））により精製し、標記化合物1.8ｇ（収率：65％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃,δ)：2.45（３Ｈ，ｓ），4.65−4.68（４Ｈ，ｄ），7.15（１Ｈ，ｍ），7.35（３Ｈ，ｄ，ｄ），7.81（２Ｈ，ｍ）8.46（１Ｈ，ｄ）５）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２．３．ｃ〕ピリジン二臭酸塩の調製２，３−ジヒドロ−２−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２．３．ｃ〕ピリジン74ｇを48％臭酸20ml中に入れ、そしてフェノール1.75ｇ及びプロピオン酸9.18mlをそれに添加し、そして次に、反応混合物を48時間、還流した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして水30mlを添加した。水層をエチルアセテートにより洗浄し、そして水溶性層を濃縮し、そして冷蔵庫に入れ、標記化合物2.23ｇ（収率：74％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DnSO−ｄ₆，δ）：5.24（４Ｈ，δ），7.85（１Ｈ，ｍ），8.20（１Ｈ，ｄ），8.90（１Ｈ，ｄ）６）シス−ピペリジノピロリジン二臭酸塩の調製２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２．３．ｃ〕ピリジン臭酸塩1.42ｇをメタノール30mlに溶解し、そしてその混合物を10％Pd／Ｃ１ｇと共に懸濁した。得られた溶液をParr水素化反応器（初期水素圧：60psi）により水素化し、脱ベンジル化した。反応が完結した後、その反応溶液をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発し、標記化合物1.42ｇ（収率：95％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.51−1.94（５Ｈ，ｍ），2.71−3.12（７Ｈ，ｍ）例４：シス−３−メチルピペリジノピロリジン二臭酸塩の調製例３のｉ），ii），iii），iv），ｖ）及びvi）と同じ方法に従って、５−メチル−２，３−ジカルボキシピリジン28.1ｇを用いて、標記化合物8. 88ｇ（合計収率：３０％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.2（４Ｈ，ｍ），1.50−1.91（５Ｈ，ｍ），2.74− 3.01（７Ｈ，ｍ），4.10（１Ｈ，ｍ），7.7（１Ｈ，ｄ×ｄ），8.6（１Ｈ，ｓ）例５：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−８−クロロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ− ３−カルボン酸の調製１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４− オキソ−３−カルボン酸300mg及びトランス−ピペリジノピロリジン二塩酸塩210 mgを無水アセトニトリル10mlに懸濁し、そしてDBU 0.18mlをこれに添加した。その反応混合物を６時間、還流し、そして室温に冷却した。生成された固形物を濾過し、そしてアセトニトリルにより洗浄し、標記化合物405.5mg（収率：100％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.22（４Ｈ，ｍ），1.61−2.05（３Ｈ，ｍ），2.74 −3.01（７Ｈ，ｍ），4.08（１Ｈ，ｍ），7.56（１Ｈ，ｄ×ｄ），8.61（１Ｈ，ｓ）例６：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の調製１−シクロプロビル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノリン −４−オキソ−３−カルボン酸283ml及びトランス−ピペリジノピロリジン二塩酸塩210mgを、例５の方法と同じ方法に従って処理し、標記化合物327mg（収率： 84％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DnSO−ｄ₆，δ)：1.2（４Ｈ，ｍ），1.50−1.91（５Ｈ，ｍ），2.74− 3.01（７Ｈ，ｍ），4.10（１Ｈ，ｍ），7.7(１Ｈ，ｄ×ｄ），8.6（１Ｈ，ｓ）次の化合物が、例５に記載の方法に類似する方法により調製され得る。１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−アミノ−６．８−ジフルオロ−７−〔（トランス− ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ −３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３− カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３ −カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸；９−フルオロ−10−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕− １，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−８−クロロ−１，４− ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス− ３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４− ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−８−メトキシ−１，４ −ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；及び９−フルオロ−10−〔（トランス−３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ −７Ｈ−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸。例７：１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８−クロロ− ７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン塩酸塩の調製ニトロメタン183mgを、テトラヒドロフラン10mlに溶解し、そして60％NaH 120 mgをその混合物に懸濁した。得られた溶液を40℃で３時間、撹拌した。１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−〔（トランス−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸403.5mg，CDI324mg及びクロロホルム10mlを上記溶液中に入れた。得られた溶液を還流下で12時間、撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。生成された残留物をTHF 10mlに添加し、そしてその混合物を還流下で４時間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を水20mlに懸濁した。その懸濁液を酢酸により中和し、そしてエチルアセテート（20ml×３）により抽出した。抽出された溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で乾燥せしめた。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー（CH Cl₃：MeOH＝９：１）により精製し、１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル −６−フルオロ−８−クロロ−７−〔（トランス−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン 389mgを得た。この化合物を塩化水素の10％メタノール溶液５mlに入れ、そしてその混合物を室温で４時間、撹拌し、そして次に、エチルエーテル５ml をそれに添加した。生成された固形物を濾過し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物335mg（収率：64％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.22（４Ｈ，ｍ），1.01−1.98（５Ｈ，ｍ），2.78 −3.08（７Ｈ，ｍ），4.06（１Ｈ，ｍ），6.18（２Ｈ，ｓ），7.74（１Ｈ，ｄ× ｄ），8.78（１Ｈ，ｓ）例８：１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８−メトキシ −７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８− イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩の調製１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔（トランス−２− （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−オキソ −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸497mgを例７の方法と同じ方法に従って処理し、標記化合物327mg（収率：74％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.20（４Ｈ，ｍ），1.51−1.91（５Ｈ，ｍ），2.70 −3.04（７Ｈ，ｍ），3.86（３Ｈ，ｓ），4.00（１Ｈ，ｍ），6.16（２Ｈ，ｓ），7.86（１Ｈ，ｄ），8.84（１Ｈ，ｓ）次の化合物は、例７に記載される方法に類似する方法により調製され得る。１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ −７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−（２，４−ジフルオロ）フェニル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ− ７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−３−メチル）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル− ６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕 −４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；及び１−シクロプロピル−３−（ジメトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−メトキシ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩。例９：１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８−メトキシ −７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４− ジヒドロキノリン塩酸塩の調製１）工程（Ｂ）による調製１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔（シス−２−（Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸497mgを、例７の方法と同じ方法により処理し、標記化合物314mg（収率：71％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.18（４Ｈ，ｍ），1.57−2.00（５Ｈ，ｍ），2.70 −3.04（７Ｈ，ｍ），3.86（３Ｈ，ｓ），4.00（１Ｈ，ｍ），6.18（２Ｈ，ｓ），7.86（１Ｈ，ｄ），8.84（１Ｈ，ｓ）２）工程（Ｃ）による調製ｉ）１−シクロプロビル−３−ニトロアセチル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンの調製１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸566mg及びCDI 648mgをTHF 20ml中に入れ、そしてその混合物溶液を還流下で24時間、撹拌した（Ａ溶液）。ニトロメタン366mgをTHF ５mlに混合し、そして60％NaH 240 mgを添加した。その混合物溶液を室温で24時間、撹拌し、そして上記Ａ溶液を添加した。得られた溶液を還流下で14時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー（核酸：エチルアセテート＝５：１）により精製し、標記化合物450mg（収率：69％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.20（４Ｈ，ｍ），3.62（３Ｈ，ｓ），4.00（１Ｈ，ｍ），6.12（２Ｈ，ｓ），7.67（１Ｈ，ｄ），8.60（１Ｈ，ｓ） ii）１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８−メトキシ −７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４− ヒドロキノリン塩酸塩の調製１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン338mg及びシス−ピペリジノピロリジン310mgをアセトニトロル10mlに溶解した。アルミナ310mgを添加し、そしてその混合物を60℃で10時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして生成された残留物をメタノールに懸濁し、そしてその混合物溶液を還流下で攬拌し、そして濾過した。濾液を集め、そして減圧下で蒸留した。生成された残留物をHC I−メタノールの10％溶液15ml中に入れ、そしてその混合物溶液を２時間、室温で撹拌した。エチルエーテル15mlを添加し、そしてその得られた溶液を濾過し、標記化合物296mg（収率：67％）を得た。¹ Ｈ−NMR(DMSO−ｄ₆，δ)：1.18（４Ｈ，ｍ），1.57−2.00（５Ｈ，ｍ），2.70 −3.04（７Ｈ，ｍ），3.86（３Ｈ、ｓ），4.00（１Ｈ，ｍ），6.18（２Ｈ，ｓ），7.86（１Ｈ，ｄ），8.84（１Ｈ，ｓ）次の化合物は、例９に記載される方法に類似する方法により調製され得る。１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−クロロ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（シス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−３−メチル）−８−イル〕 −４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；及び１−シクロプロピル−３−（ジメトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−メトキシ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩。比較例１：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔（シス− ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン −３−カルボン酸の調製１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−３−カルボン酸295mg及びシス−ピペリジノピロリジン二塩酸塩2 10mgを例５の方法と同じ方法に従って処理し、標記化合物324mg（収率：81％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃，δ)：1.14−1.22（４Ｈ，ｍ），1.51−1.91（５Ｈ，ｍ），2.7 1−2.98（７Ｈ，ｍ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.00（１Ｈ，ｍ），7.84（１Ｈ，ｄ），8.80（１Ｈ，ｓ）比較例２：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン−３−メチル）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノリン −４−オキソ−３−カルボン酸283mg及びシス−３−メチルピペリジノピロリジン二塩酸塩232mgを例５の方法と同じ方法に従って処理し、標記化合物280mg（収率：71％）を得た。¹ Ｈ−NMR(CDCl₃，δ)：1.20（４Ｈ，ｍ），1.56−1.92（８Ｈ，ｍ），2.70−3.0 0（６Ｈ，ｍ），4.00（１Ｈ，ｍ），7.72（１Ｈ，ｄ），8.68（１Ｈ，ｓ）インビトロ抗菌活性試験インビトロ抗菌活性試験の結果を第１表及び第２表に示す。表中の数字はその対応する菌株の最少阻害濃度（MIC，μｇ／ml）を示し、そしてMICはMueller-Hi nton寒天を用いることによって寒天培養培地２倍希釈法に従って決定された。 Hoechst標準菌株を用いた。10⁷CFU／mlの菌株を培養培地上に接種し、そして菌株の増殖を、37℃で18時間のインキュベーションの後に観察し、ここでシプロフロキサシンが対照として使用された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キム，ワンジョー大韓民国，デジョン 305―606，ユーソン ―ク，ドリョン―ドン，387―７ (72)発明者パーク，テホ大韓民国，デジョン 305―606，ユーソン ―ク，ドリョン―ドン，431―６，ヒュンデアパートメント 101―302 (72)発明者キム，ボンジン大韓民国，デジョン 305―345，ユーソン ―ク，シンスン―ドン，ハンウールアパートメント 101―903 (72)発明者キム，ムーンフワン大韓民国，デジョン 305―333，ユーソン ―ク，アユン―ドン，99，ハンビットアパートメント 138―1203 (72)発明者ピアソン，ニールイギリス国，サリーアールエイチ３７エージェイ，ベッチワース，ブロックハムパーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：〔式中、Ｘ₁は水素、アミノ基、ハロゲン、又は低級アルキルを表わし；Ｘ₂は水素又はハロゲンを表わし；Ｙ₁及びＹ₂はそれぞれ水素、又は低級アルキル（Ｃ_1-3）基を表わし；Ｒ₁は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基、又はハロゲン原子、フェニル基又は１又は２つのハロゲン原子により置換されたフェニル基により置換されている、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は環状低級アルキル基を表わし；Ｒ₂は水素又は低級アルキルを表わし；そして低級アルキル又はアルコキシを表わし、又はＲ₁と共に、−CH₂CH₂CH₂−，−CH₂C H₂CH(CH₃)−，−OCH₂CH₂−，−OCH₂CH(CH₃)−，−SCH₂CH₂−、又は−SCH₂CH(CH₃ )−を形成する〕で表わされる新規キノロン誘導体。２．前記式（Ｉ）の化合物が次の化合物：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−８−クロロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス− ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ −３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３− カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３ −カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸；９−フルオロ−10−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン −４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−８−クロロ−１，４− ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス− ３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４− ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−８−メトキシ−１，４ −ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔（トランス−３−メチル−２，８ −ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；及び９−フルオロ−10−〔（トランス−３−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−８−イル〕−２，３−ジヒドロ −３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１つである請求の範囲第１項記載の化合物。３．下記式（Ｉ）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂及びＡは請求の範囲第１項記載の、通りであり、又はＲ₂は保護基である〕で表わされる化合物の調製方法であって、下記式（II）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂、及びＲ₂は上記の通りであり、又はＲ₂は保護基である〕で表わされる任意に保護されたトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体と、下記式（VI−１）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｒ₁及びＡは上記の通りである〕で表わされる化合物とを、無機塩基、たとえば炭酸カルシウム及び同様のもの又は有機塩基、たとえばジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンテセン（DBU）、ピリジン、トリエチルアミン及び同様のものの存在下で溶媒中で縮合し、そしてその後、任意に保護解除することを含んで成る方法。４．下記式（III）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂及びＡは請求の範囲第１項記載の通りであり；そしてＲ₃及びＲ₄はそれぞれ水素、ニトロ基、ニトリル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基〕を表わする新規キノロン誘導体。５．式（III）の化合物が、次の化合物：１−シクロプロピル−３−ニトロアセヂル−６−フルオロ−８−クロロ−７− 〔（トランスーピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７ −（（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４− ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−５−アミノ−６，８ −ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４− オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−（２，４−ジフルオロ）フェニル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ− ７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−３−メヂル）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ −１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；及び１−シクロプロピル−３−（ジメトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−メトキシ−７−〔（トランス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩の１つである請求の範囲第４項記載の化合物。６．下記式（III）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは請求の範囲第３項記載の通りである〕で表わされる化合物の調製方法であって、下記式（Ｉ）〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｙ₂，Ｒ₁，Ｒ₂及びＡは上記の通りである〕で表わされる化合物と、活性化剤、たとえばカルボジイミダゾール（CDI）とを溶媒、たとえばクロロホルム、テトラヒドロフラン（THF）及び同様のものの存在下で反応せしめ；そして次に、ニトロメタン、ジエチルマロネート、ジメチルマロネート、エチルニトリルアセテートを塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムにより溶媒、たとえばテトラヒドロフラン及び同様のものの存在下で処理することによって調製された溶液と一緒に撹拌し、そしてその後、任意にＲ₃及びＲ₄を相互交換することを含んで成る方法。７．下記式（IV）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは請求の範囲第３項記載の通りである〕で表わさる新規キノロン誘導体。８．式（IV）の化合物が、次の化合物：１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６−フルオロ−８− メトキシ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ− １，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−クロロ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−ニトロアセチル−６，８−ジフルオロ−７−〔（シス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−３−メチル）−８−イル〕 −４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−３−（ジメトキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ −８−メトキシ−７−〔（シス−ピペリジノピロリジン）−８−イル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン塩酸塩の１つである請求の範囲第７項記載の化合物。９．下記式（IV）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは請求の範囲第３項記載の通りであり、又はＲ₂は保護基である〕で表わされるキノロン誘導体の調製方法であって；下記式（Ｖ）：〔式中、Ｙ₁及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる任意に保護されたシス− ２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体と下記式（VI−２）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは上記の通りである〕で表わされる化合物とを、塩基性、中性又は酸性アルミナの存在下で溶媒中において撹拌し；そしてその後、任意に保護解除し、そしてＲ₃及びＲ₄を相互交換することを含んで成る方法。 10．下記式（IV）：〔式中、Ｘ₁，Ｘ₂，Ｙ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＡは請求の範囲第３項記載の通りである〕で表わされるキノロン誘導体の調製方法であって；（１）式（Ｉ）の化合物のシス−異性体を活性化剤、たとえばカルボジイミダゾールにより溶媒、たとえばクロロホルム、テトラヒドロフランの存在下で活性化し；そして（２）段階（１）の混合物と、ニトロメタン、ジエチルマロネート、ジメチルマロネート、エチルニトリルアセテートを塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムにより溶媒、たとえばテトラヒドロフラン及び同様のものの存在下で処理することによって調製された溶液とを撹拌し；そしてその後、任意に保護解除し、そしてＲ₃及びＲ₄を相互交換することを含んで成る方法。 11．下記式（II）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされる新規トランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体。 12．下記式（II）：〔式中、Ｙ₁及びＹ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされる新規トランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体の調製方法であって；（１）下記式（VII）：で表わされる化合物又はＮ−保護された形と下記式（ＸＩ）〔式中、Ｙ₁及びＹ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされるβ−アラニン誘導体とをエタノールの存在下で反応せしめ、下記式（VIII）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされる化合物を得；（２）前記式（VIII）の化合物を塩基、たとえばアルコキシド、たとえばナトリウムエトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドにより環化し、下記式（IX）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる化合物を得；（３）上記式（IX）の化合物におけるカルボニル基をメチレン基、たとえばトシルヒドラジンによりエタノール又はメタノールの溶媒下で還元し、トシルヒドラジンを得、そして次に、その得られた化合物をナトリウムシャノブロヒドリドにより還元し、下記式（Ｘ）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂、及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる化合物を得；そして（４）前記式（Ｘ）の化合物を、溶媒、たとえばメタノール中において、触媒、たとえばパラジウム又は白金の存在下で保護解除する段階を含んで成る方法。 13．下記式（II）〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされるトランス−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ナノン誘導体の調製方法であって、（１）下記式（XII）：で表わされる化合物又は保護された形と下記式（ＸＩ）〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされるβ−アラニン誘導体とを反応せしめ、下記式（ＸIII）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされるトランス異性体を得；（２）（ａ）前記式（ＸIII）のトランス異性体とメタンスルホニルクロリド及び塩化リチウムとを溶媒、たとえば塩化メチレン又はクロロホルム中で有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応せしめ、下記式（ＸIV）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされるシス異性体を得；（ｂ）上記式（ＸIV）のシス異性体とシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムとを溶媒下で反応せしめ、下記式（ＸＶ）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされるトランス異性体を得ることによって、前記得られたヒドロキシ基をカルボキシエステルに転換し；（３）下記式（ＸVI）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる化合物を、アルコキシド、たとえばナトリウムアルコキシド又はカリウムｔ−ブトキシドにより室温で芳香族溶媒、たとえばベンゼン、トルエン下で環化し、下記式（IX）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる化合物を得；（４）上記式（IX）の化合物を亜鉛アマルガムにより塩酸の存在下で還元し、下記式（Ｘ）：〔式中、Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は上記の通りである〕で表わされる化合物を得；そして（５）上記式（Ｘ）の化合物を、溶媒、たとえばメタノール中において、触媒、たとえばパラジウム又は白金の存在下で保護解除することを含んで成る方法。 14．下記式（Ｖ）：〔Ｙ₁，Ｙ₂及びＲ₂は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされるシス− ２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体の調製方法であって；（１）下記式（ＸVII）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕のピリジン誘導体を溶媒、たとえばメタノールに懸濁し、そしてそれにチオニルクロリドを添加し、そして次に、その得られた化合物を還流下で撹拌し、下記式（ＸVIII）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕で表わされるその対応するエステル化合物を得；（２）上記式（ＸVIII）の化合物を溶媒、たとえばエチルエーテル又はTHF下で還元し、下記式（ＸIX）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕で表わされるアルコールを得；（３）上記式（ＸIX）のアルコールを塩素化、臭素化又はメタンスルホニル化し、下記式（ＸＸ）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りであり、そしてＸ₃はクロロ、ブロモ、又はメタンスルホニルオキシ基を表わす〕の化合物を得；（４）上記式（ＸＸ）の化合物を、トシルイミド及び水素化ナトリウムにより溶媒、たとえばDMFにおいて環化し、下記式（ＸＸＩ）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕の環化された化合物を得；（５）上記式（ＸＸＩ）の化合物を、48％臭酸により加水分解し、下記式（ＸＸII）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕のアミンを得；（６）上記式（ＸＸII）のアミン化合物とR₂I、たとえばヨウ化メタン及び酸無水物とを溶媒、たとえば塩化メチレン又はエチルアルコール下で反応せしめ、下記式（ＸＸIII）：〔式中、Ｙ₁は上記の通りである〕のピリジンの塩を得；そして（７）上記式（ＸＸIII）の化合物を適切な溶媒、たとえばメタノール又はエタノール中において触媒、たとえばパラジウム又は白金の存在下で水素化することを含んで成る方法。 15．活性成分として請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物；請求の範囲第３項記載の式（III）の化合物；又は請求の範囲第５項記載の式（I V）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を有効量で含む医薬組成物。 16．ヒト又は動物の治療的処理のための方法に抗菌剤として使用するための、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物；請求の範囲第３項記載の式（III）の化合物；又は請求の範囲第５項記載の式（IV）の化合物又は医薬的に許容できるその塩。 17．細菌感染の処理方法であって、請求の範囲第12項記載の医薬組成物がそのような処理の必要な宿主に治療的に有効な量、投与されることを特徴とする方法。 18．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物；請求の範囲第３項記載の式（ III）の化合物；又は請求の範囲第５項記載の式（IV）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の抗菌薬剤の調製のためへの使用。