HU219581B - Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek - Google Patents

Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek Download PDF

Info

Publication number
HU219581B
HU219581B HU9501727A HU9501727A HU219581B HU 219581 B HU219581 B HU 219581B HU 9501727 A HU9501727 A HU 9501727A HU 9501727 A HU9501727 A HU 9501727A HU 219581 B HU219581 B HU 219581B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
azabicyclo
dihydro
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
HU9501727A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501727D0 (en
HUT72434A (en
Inventor
Seoung Ho An
Il Hwan Cho
Yong Hwan Jung
Choong Sup Kim
Je Hak Kim
Jin Woong Kim
Jae Mok Lee
Ki Ho Lee
Young Jun Shin
Yong Sik Youn
Original Assignee
Cheil Foods And Chemicals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cheil Foods And Chemicals Inc. filed Critical Cheil Foods And Chemicals Inc.
Publication of HU9501727D0 publication Critical patent/HU9501727D0/hu
Publication of HUT72434A publication Critical patent/HUT72434A/hu
Publication of HU219581B publication Critical patent/HU219581B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű, új piridonkarbonsav-származékokra,valamint azok gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol aképletben R1 1–6 szénatomos alkilcsoport, 3–6 szénatomoscikloalkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; R2hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport; Anitrogénatom vagy C–X csoport, amelyben X hidrogén- vagy halogénatomvagy 1–4 szénatomos alkoxicsoport; és Z (IV) általános képletűcsoportot jelent, ahol n értéke 1 vagy 2; R3 és R4 hidrogénatom vagy1–6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2,az R3 vagy R4 csoport közül az egyik hidrogénatom; R5 és R6 jelentésehidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amelyszubsztituálatlan vagy 1–6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,azzal a feltétellel, hogy az R5 és R6 csoportok egyike hidrogénatom,és ha n értéke 1 és az R5 és R6 csoportok egyike aminocsoport, az R3és R4 csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő és R7 hidrogénatom. Atalálmány tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó,antibakteriális hatású gyógyászati készítmények és a vegyületekelőállítási eljárása is, amelynek értelmében úgy járnak el, hogy egy(II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Yhalogénatomot jelent, R7 hidrogénatomot képvisel és R1, R2 és A afenti jelentésű, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatnak,amelynek a képletében Z a fenti jelentésű. ŕ

Description

A találmány új piridonkarbonsav-származékokra és azok gyógyászatilag elfogadható sóira, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány hatóanyagként egy vagy több új, találmány szerinti piridonkarbonsav-származékot tartalmazó gyógyszerkészítményre és a hatóanyagok antibakteriális szerként történő alkalmazására is vonatkozik.
Egy sor kinolonvegyületet állítottak elő, amelyek széles spektrumú antibakteriális hatásuk következtében sikeresnek bizonyultak a kereskedelemben. Az ilyen kinolonvegyületek közé tartozik a Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin és így tovább.
Az utóbbi években kiterjedt kutatás folyt nagyobb antibakteriális hatású és szélesebb spektrumú, új szerkezetű piridonkarbonsav-származékok kifejlesztésére. Az ilyen kutatások nagy része olyan vegyületek kifejlesztésére irányult, amelyek a kinolongyűrű 7-es helyzetében új szubsztituenst hordoznak.
Az ilyen vegyületeket ismertető technika állásaként az US 4.988.709 számú szabadalmi leírást, az EP 0.413.455 számú szabadalmi leírást, a JP 89-56.673 számú japán közzétételi iratot és a Chem. Abstr. 90:5380s irodalmi helyet említhetjük meg.
A találmány (I) általános képletű piridonkarbonsavszármazékokat és azok gyógyászatilag elfogadható sóit nyújtja, ahol a képletben
Rj 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport;
A nitrogénatom vagy C-X csoport, amelyben
X hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és
Z (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 1 vagy 2;
R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2, az R3 vagy R4 csoport közül az egyik hidrogénatom;
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy az R5 és R^ csoportok egyike hidrogénatom, és ha n értéke 1 és az R5 és R6 csoportok egyike aminocsoport, az R3 és R4 csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő és
R7 hidrogénatom.
Az itt alkalmazott „halogénatom” kifejezés klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent. A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, neopentil- stb. csoportot jelenthet. A „rövid szénláncú alkenilcsoport” kifejezés például vinil-, allil-, 1-propenil- és izopropenilcsoportot jelenthet. A „cikloalkilcsoport” kifejezés például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot jelenthet. A fenilcsoport szubsztituense például halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxil-, nitro- és aminocsoport lehet. Az „alkoxicsoport” kifejezés például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek az n egész szám alapján két csoportba oszthatók.
Az első csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyekben n értéke 1, ezek az (la) általános képlettel írhatók le, ahol Rb R2, R3, R,, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti.
Az (la) képletű, első csoportba tartozó, előnyös vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
5-amino-7-[(l a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-(2,4-difluor-fenil)-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-5-metill,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2,0]heptán-3-il]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
HU 219 581 Β
7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluor-fenil-l,4-dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-tercier butil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-5metil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
(+)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-(( 1 a,5a,6p)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav;
(+)-7-((1 α,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]- l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[(la,5a,6P)-6-oxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
(-)-7-((1 a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo(3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-5-metill,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
(-)-5-amino-7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]- 1-tercier butil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
(-)-7-((1 a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-((1 a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7- [(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo1,8-naftiridin-3-karbonsav;
8- klór-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
7-[(la,5a,6p)-6-amino-5-metiI-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo1,8-naftiridin-3-karbonsav;
l-(2,4-difluor-fenil)-7-[(la,5a,6fi)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro6-fluor-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-oxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
5-amino-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6p)-6-oxi-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav;
l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-oxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-1,4-dihidro-5-metil-4oxo-3-kinolinkarbonsav;
l-ciklopropil-7-[(la,5a,6p)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav;
l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav;
5-amino-1 -ciklopropil-7-[( 1 a,5a,6P)-6-amino-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-oxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav;
-ciklopropil-7-[( 1 a,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-1,4-dihidro-6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3- il]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav;
7-[( 1 a,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán3 - il] -1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-6-fluor-5-metil4- oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0*]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-6-fluor-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-l-(tercier butil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6-fluor-5-metil1.8- naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-5-metoxi-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7- [(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
8- klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-[(la,5a,6P)-l-metil6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
-ciklopropil-6,8-difluor-7-[( 1 α,5α,6β)-1 -metil-6metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
-ciklopropil-6-fluor-7-[( 1 α,5α,6β)-1 -metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
HU 219 581 Β
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav; és
7-[(la,5a,6P)-6-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
A második csoportba tartozó vegyületek azok, amelyek az (Ib) általános képletnek felelnek meg, ahol n értéke 2 és Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7 és A jelentése a fenti.
A második csoportba tartozó, (Ib) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il] -1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il] -1 -(4-fluor-fenil)-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin3-karbonsav;
7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3- il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán4- il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán4-il]-5-amino-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav;
7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-i 1] - 5-met il-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-6-fluor-1 -tercier butil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3- il]-8-klór-6-fluor-5-metil-1 -ciklopropil-1,4-dihidro4- oxo-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3 - i 1] -1 -ciklopropil-5-metil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
(+)-7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3 -il] -1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav;
(-)-7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
(+)-7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il ]-1 -ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-kinolin-3-karbonsav;
7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3- il]-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav (hidroklorid);
7-[(la,6a,8P)-8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (hidroklorid); és
7-[(la,6a,8P)-8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]- l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro4- oxo-kinolin-3-karbonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos eljárásokkal gyógyászatiig elfogadható, nem mérgező sóikká alakíthatjuk. A nem mérgező sók közé tartoznak a szervetlen savaddíciós sók, például a hidrokloridok, szulfátok, foszfátok stb.; szerves savaddíciós sók, például acetátok, piruvátok, oxalátok, szukcinátok, metánszulfonátok, maleátok, malonátok, glükonátok stb.; savas aminosavval képezett sók, például az aszparaginsavval, glutaminsavval képezett sók; fémekkel képzett sók, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, cink-, ezüstsók stb.; szerves bázisokkal, például dimetil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexilaminnal, benzil-aminnal stb. képezett sók; valamint bázikus aminosavakkal, például lizinnel, argininnel stb. képezett sók.
A találmány szerinti vegyületeket hagyományos eljárásokkal hidrát alakban is előállíthatjuk. így ezek a hidrátok is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek optikai izomeqeik alakjában is előfordulhatnak, minthogy a 7-es helyzetű szénatom aszimmetrikus. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű, optikailag aktív vegyületek is.
A találmány továbbá eljárást nyújt az (I) általános képletű, új vegyületek előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:
egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében
R, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport;
A nitrogénatom vagy olyan C-X csoport, amelyben
X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Y halogénatomot képvisel,
R7 hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében n értéke 1 vagy 2;
R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2, R3 és R4 egyike hidrogénatom;
R5 és R6 hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy az R5 és R$ csoportok egyike hidrogénatom.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok reagáltatását előnyösen közömbös szerves oldószer, például alkoholok, így etil-alkohol; éterek, így dioxán, tetra4
HU 219 581 Β hidrofiirán vagy 1,2-dimetoxi-etán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol; acetonitril; dimetilformamid; dimetil-szulfoxid; piridin; vagy víz jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást 0-200 °C hőmérsékleten, 10 perctől 24 óráig terjedő ideig végezzük.
A (III) általános képletű vegyületet savmegkötő jelenlétében, a (II) általános képletű vegyülettel ekvivalens mennyiségű vagy ahhoz képest fölöslegben levő mennyiségben használhatjuk. Ebben a reakcióban a (II) általános képletű vegyületek savmegkötőként működhetnek. így, ha a (III) általános képletű vegyületeket fölöslegben használjuk, nincs szükség pótlólagos savmegkötő alkalmazására.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható savmegkötők ismertek a szakirodalomból. Ilyen savmegkötők közé tartoznak például a hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid; a karbonátok, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; a hidrogén-karbonátok, mint például a nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát; vagy egy szerves bázis, így a trietil-amin, dimetil-anilin, N,Ndiizopropil-etil-amin vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU).
A fenti reakcióban a (III) általános képletű kiindulási anyagokat önmagukban vagy az 1-es helyzetben védett aminocsoporttal rendelkező alakban használhatjuk. Az aminocsoport védőcsoportjának olyannak kell lennie, amely a reakció teljessé válása után ismert eljárással könnyen eltávolítható anélkül, hogy a keletkező vegyületet károsítaná. Ilyen védőcsoportok jól ismertek a peptid-, aminosav-, hexán- vagy β-laktámkémiában. Előnyös példái közé tartoznak a hidrolizálható csoportok, mint például az acetil-, trifluor-acetil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoport stb.
A (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Lásd, J. Med. Chem., (1988), 31., 503.; J. Org. Chem., (1981), 46., 846.; EP 0.132.845 (1985); US 4.826.987 (1987); EP 0.271.275 (1987); JP 01-268.662; JP 64-16.746 számú szabadalmi leírás; J. Heterocyclic Chem., (1990), 27., 1609.; J. Heterocyclic Chem., (1991),28.,541.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületek újak és ismert eljárással előállíthatok. A (III) általános képletű új vegyületek szintén a találmány tárgyát képezik.
így például a 6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol R8 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
A fenti reakcióvázlat szerint N-p-toluolszulfonil-1metil-6-oxo-3-aza-biciko[3.2.0]heptánt metoxi-aminvagy oxi-amin-hidrokloriddal bázis jelenlétében (V) általános képletű metoxi-imin- vagy hidroxi-imin-vegyületté kondenzálunk. A kiindulási anyag ismert az irodalomból [lásd Heterocycles, (1989), 25., 29.]. Ezután a keletkező vegyületet megfelelő redukálószerrel (VI) általános képletű aminovegyületté redukáljuk. Sav jelenlétében eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, így (VII) képletű racém (la,5a^)-6-amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptánt kapunk.
A (VI) általános képletű aminovegyületet N-p-toluolszulfonil-L-fenil-alaninnal kondenzálhatjuk, így (VIII) vagy (IX) általános képletű racém amidvegyületet kapunk. Ezután a keletkező amidvegyületet kromatográfiás oszlopon vagy átkristályosítással optikailag aktív diasztereomeijeivé rezolváljuk, amelyeket ezt követően savas hidrolízissel optikai izomerekké alakítunk.
A fenti optikai rezoválást a B) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (XI) általános képletű (la,5a,63)-6-oxi-l-metil3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt a C) reakcióvázlaton bemutatott ismert eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy az N-p-toluolszulfonil-l-metil-6-oxo-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt redukálószerrel redukáljuk, így (X) képletű alkoholos vegyületet kapunk, amelyet a szokásos savas hidrolízisnek vetünk alá.
Az (la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt is előállíthatjuk az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással. Közelebbről úgy járunk el, hogy N-p-toluolszulfonil-8-oxo-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt bázis jelenlétében metoxi-amin- vagy hidroxil-amin-hidrokloriddal kondenzálunk, így a megfelelő metoxi-imin- vagy hidroxi-imin-vegyületet kapjuk. A kiindulási anyag ismert az irodalomból [lásd Heterocycles, (1989), 25., 29.]. Ezután a kapott vegyületet megfelelő redukálószerrel aminovegyületté alakítjuk. Az amino-védőcsoportot sav jelenlétében eltávolítva racém (1α,6α,8β)-8-3πηηο-3aza-biciklo[4.2.0]oktánt kapunk.
A keletkező racém aminovegyületet is optikai izomeijévé rezolválhatjuk a B) reakcióvázlaton bemutatott eljárással.
Az (I) általános képletű, észter alakban kapott vegyületeket szabad savakká alakíthatjuk oly módon, hogy az· észtercsoportot a szokásos eljárásokkal hidrolizáljuk. Ha szükséges, az (I) általános képletű, szabad sav alakjában levő vegyületeket a szokásos eljárásokkal a megfelelő észterekké alakíthatjuk.
A keletkező vegyületeket az irodalomból ismert módokon elkülönítjük és tisztítjuk. Az elkülönítés és tisztítás körülményeitől függően az (I) általános képletű vegyületeket só vagy szabad sav alakjában kaphatjuk. A vegyieteknek ezt a két alakját ismert eljárásokkal egymásba átalakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint nem mérgező sóik és fiziológiásán hidrolizálható észtereik értékes antibiotikumok, amelyek emlősök bakteriális fertőző betegségeinek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek halak és növények betegségeinek kezelésére vagy élelmiszerek tartósítására is alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti készítményekkel humánbetegségek kezelésére használjuk, az alkalmazott hatóanyagdózis számos tényezőtől függ, így például az ilyen kezelést igénylő beteg életkorától és testtömegétől, a betegség természetétől és súlyosságától és az adagolás módjától. Az előnyös adag, amely egy vagy több adagban is beadható, napi 5 mg-5 g/testtömeg-kg. A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be.
A találmány egy gyógyászati készítményt is nyújt, amely hatóanyagként egy vagy több (I) általános képle5
HU 219 581 Β tű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatiig elfogadható olyan hordozóanyagokkal összekeverve vagy azok kíséretében, amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal. A találmány szerinti gyógyászati készítményt különböző formákban, így ibletták, orálisan vagy injekció formájában alkalmazható oldatok, kapszulák, granulák, mikrogranulák, porok, szirupok, kenőcsök stb. alakjában készíthetjük el.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag ismert az irodalomból. Orális beadásra szánt készítmények hordozóanyaga például keményítő, mannit, kristályos cellulóz, CMC-Na, víz, etanol stb. lehet. Injekciós oldatok hordozóanyaga például a víz, fiziológiás sóoldat, glükóz-oldat, növényi nedvek oldata és hasonló lehet.
A ilálmányt sokkal részletesebben az alábbi példákon keresztül mutatjuk be. A bemutatott példák csak szemléltetésre szolgálnak és nem jelentik a találmány korlátozását, ezt részletesen az igénypontokban fejtjük ki.
1. intermedier: (la.,5\i)-6-Metoxi-imino-l-metil-3-(ptoluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
40,0 g (la,5a)-l-metil-6-oxo-3-(p-toluolszulfonil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán, 14,35 g metoxi-amin-hidroklorid és 400 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A keletkező elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban feloldjuk. A keletkező oldatot 2 χ 200 ml 5%-os vizes sósavoldattal és egyszer 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A képződött szilárd anyagot vákuumban szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 43,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában (kitermelés: 98%).
‘H-NMR (CDC13) Ö: 7,7 (2H, d, J=8,28 Hz),
7.3 (2H, d, J=9,6 Hz), 3,84 (0,6H, s), 3,81 (0,4H, s, m),
2.4 (3H, s), 1,3 (3H, s).
2. intermedier: (lcL,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-(ptoluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
27,0 g NaBH4 150 ml tetrahidrofuránnal (THF) készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2 óra alatt 150 ml THF-ben oldott 55,0 ml trifluor-ecetsavat (TFA) adunk. Ezzel egyidejűleg 43,0 g 1. készítményt 200 ml THF-ben feloldunk. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten 2 óra alatt az előbbi oldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vizet és 30 ml vizes, 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot a THF eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk és 3 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 39,0 g 39,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában (kitermelés: 98%).
‘H-NMR (CDCI3) δ: 7,7-7,1 (4H, m), 3,4-2,0 (10H, m), 2,3 (3H, s), 1,3 (3H, s).
3. intermedier: (la.,5a,6^>)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
5,0 g 2. intermedier és 30 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk, amelyhez 3 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. Az elegyet 3 χ 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A képződött szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva, halványsárga olaj formájában 1,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 80%).
•H-NMR (CDCI3) δ: 3,5-2,5 (10H, m), 1,3-1,1 (lH,m), 1,26 (3H,s).
4. intermedier: (la.,5a,6$)-6-Hidroxi-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán ml etanolban oldott 2,00 g (la,5a)-l-metil-6oxo-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 0,19 g NaBH4-ot adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben feloldjuk, 5%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az ily módon képződő szilárd anyagot vákuumban szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 1,82 g, a címben megnevezett, halványsárga, szilárd vegyületet kapunk (kitermelés: 91%).
Ή-NMR (CDClj) δ: 7,6-7,1 (4H, m), 4,3-3^9 (1H, m), 3,7-1,8 (8H, m),; 2,36 (3H, s), 1,13 (3H, s).
5. intermedier: (lv.,5o,,6$)-6-Hidroxi-l-metil-3-aza-hvcikloj3.2. OJheptán
1,50 g 4. intermedier és 20 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 5 ml vizet és 3 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A képződött elegyet 3 χ 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A képződött szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva halványsárga olaj formájában 0,54 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 80%).
‘H-NMR (CDCI3) δ: 4,5-3,9 (1H, m), 1,2 (3H, s).
6. intermedier: (—)-(la,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2. OJheptán és (+)-(la.,5a,6$)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán (1) 1,20 g (la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán és 1,51 g N-(p-toluolszulfonil)-L-fenilalanin 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,78 ml dietil-ciano-foszfátot és 1,20 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keveijük, majd 200 ml etil-acetáttal felhígítjuk, 2 χ 100 ml 5%-os vizes sósavoldattal, 2x100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 2x100 ml vízzel és 1 χ 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szilárd anyagot vákuumban szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt adunk. A képződött oldatot egy óra hosszat szoba6
HU 219 581 Β hőmérsékleten keverjük és vákuumban szűrve, 0,67 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szűrletet vákuumban bepárolva és szilikagélen kromatografálva 1,00 g színtelen olajat kapunk.
(2) 20 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban oldott 0,67 g, (1) lépésben kapott fehér, szilárd anyagot visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forralunk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk. Az oldathoz 2 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkező elegyet 3x30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva halványsárga színű olaj formájában 0,13 g (-)(1 a,5a,6p)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3,2.0]heptánt kapunk (kitermelés: 48%).
[a]2D°: -15,2 (c=1,0, MeOH).
•H-NMR (CDC13) δ: 3,5-2,5 (10H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,26 (3H, s).
(3) 20 ml vizes hidrogén-bromidban oldott 1,00 g, a fenti (1) lépésben kapott olajat a (2) lépésben leírt módon kezelünk, így halványsárga olaj formájában 0,19 g (+)-(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt kapunk (kitermelés: 70%).
[a]2D“: + 15,0 (c=1,0, MeOH).
•H-NMR (CDC13) δ: 3,5-2,5 (10H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,26 (3H, s).
7. intermedier: (la,5a)-6-Metoxi-imino-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.OJheptán
35,5 g (1α,5α )-6-oxo-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán, 15,0 g metoxi-amin-hidroklorid és 500 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban feloldjuk, 2 x200 ml 5%-os vizes sósavoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az így képződött szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva sárgásbarna színű olaj formájában 39,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 99%).
•H-NMR (CDClj) δ: 7,7-7,2 (4H, m), 3,73 (3H, d, J=l,2 Hz), 3,60-3,35 (3H, m), 3,05-2,4 (5H, m), 2,35 (3H, s).
8. intermedier: (la.,5tx,6^>)-6-Amino-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
150 ml THF-ben szuszpendált 20,0 g NaBH4-hoz 200 ml THF-ben oldott trifluor-ecetsavat (TFA) adunk szobahőmérsékleten 2 óra alatt. Ehhez az elegyhez szobahőmérsékleten 2 óra alatt 200 ml THF-ben oldott 25,0 g 7. intermediert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. 50 ml víz és 50 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. A képződött oldatot a THF eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az így képződött szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva sárgásbarna színű olaj formájában 21,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 95%).
•H-NMR (CDC13) δ: 7,7-7,2 (4H, m), 3,5-2,0 (11H, m), 2,35 (3H, s).
9. intermedier: (la.,5a.,6$)-6-Hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
Az eljárás a 4. intermedierre vonatkozó eljárással azonos, azzal az eltéréssel, hogy 1,90 g (1α,5α)-6-οχο3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt használunk (1 α,5 α)-1 -metil-6-oxo-(p-toluolszulfonil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán helyett, így 1,76 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 92%).
•H-NMR (CDC13) δ: 7,7-7,2 (4H, m), 4,3-3,8 (1H, m), 3,6-1,8 (9H, m),
2,4 (3H, s).
10. intermedier: (la.,5a.,6$)-6-Hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
Az eljárás az 5. intermedierre vonatkozó eljárással azonos, amelyben 1,43 g 9. intermediert használunk, így 0,54 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 90%).
•H-NMR (CDCl3) δ: 4,5-4,0 (1H, m), 3,6-1,6 (10H, m).
11. intermedier: (l<x,5a.)-6-Metoxi-imino-5-metil-3-(ptoluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.OJheptán
20,0 g (la,5a)-5-metil-6-oxo-3-(p-toluolszulfonil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán, 7,4 g metoxi-amin-hidroklorid és 300 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveqük. A reakcióelegyet a 7. intermedierrel azonos módon kezelve sárgásbarna színű olaj formájában 18,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 85,6%).
•H-NMR (CDC13) δ: 7,8-7,2 (4H, m), 3,85 (31¼.
s), 4,2-2,5 (7H, m), 2,45 (3H, s), 1,3 (3H, s).
12. intermedier: (la,5a.,6fi)-6-Amino-5-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.OJheptán
A 8. intermedier előállítására szolgáló eljárást ismételjük meg, 18,9 g 11. intermedier alkalmazásával 14,6 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 85%).
•H-NMR (CDC13) δ: 7,8-7,2 (4H, m), 3,5-2,1 (10H, m), 2,4 (3H, s), 1,35 (3H, s).
13. intermedier: (la,5a,6fi)-6-Amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán
A 8. intermediert HBr-oldattal reagáltatjuk, majd 11,0 g 12. intermedier alkalmazásával 3,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 67%).
•H-NMR (CDClj) δ: 3,7-2,7 (10H, m), 1,5-1,2 (1H, m), 1,3 (3H, s).
14. intermedier: (la.,5a,6a)-l-Metil-6-(ftálimido-lil)-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
7,00 g (la,5a,6P)-6-hidroxi-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán, 7,35 g ftálimid és 13,09 g trifenil-foszfin 70 ml THF-fel készített oldatához 8,67 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A képződött oldatot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keveqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk és 3 χ 100 ml 5%-os vizes nátrium-hid7
HU 219 581 Β roxid-oldattal, 1 χ 100 ml 5%-os vizes sósavoldattal és 1 χ 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kis mennyiségű metanolt adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd megszárítjuk, így 3,50 g halványsárga színű, szilárd, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 34%).
Olvadáspont: 180-184 °C
Ή-NMR (CDClj) δ: 7,9-7,6 (6H, m), 7,35 (2H, d, J=8,62 Hz), 4,7-4,3 (1H, m), 3,6-2,3 (7H, m), 2,45 (3H, s), 1,38 (3H, s).
15. intermedier: (la,5a,6a)-6-Amino-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán ml metanolban oldott 0,70 g (la,5a,6a)-l-metil-6-(ftálimido-l-il)-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2,0]heptánt és 0,26 g hidrazin-monohidrátot visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az így képződött szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 30 ml etil-acetátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az így képződött szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva halványsárga színű olaj formájában 0,45 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 95%).
Olvadáspont: 70-74 °C
Ή-NMR (CDClj) δ: 7,7-7,6 (4H, m), 3,4-2,0 (10H, m), 2,3 (3H, s), 1,3 (3H, s).
16. intermedier: (la,5a,6a)-6-Amino-l-metil-3-azabicikloj3.2. OJheptán ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban feloldott 0,45 g (la,5a,6a)-6-amino-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk. A képződött oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk, amelyhez 1 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot adtunk. A reakcióelegyet 3 χ 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepárolva színtelen olaj formájában 0,19 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 95%).
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,5-2,5 (10H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,26 (3H, s).
17. intermedier: (la,5a,6$)-6-Etoxi-karbonil-aminol-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
4,53 g (la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán, 2,46 g trietil-amin és 20 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként
1,93 g klór-etil-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 50 ml diklór-metánnal felhígítjuk és 2 χ 30 ml 5%-os vizes sósavoldattal és 1x30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva színtelen olaj formájában 2,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 49%).
'H-NMR (CDClj) δ: 7,8-7,3 (4H, m), 5,04 (1H, d, J=9,45 Hz), 4,5-2,0 (8H, m), 4,11 (2H, q, J=7,22 Hz), 2,45 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20 (3H, s).
18. intermedier: (la,5a,6$)-l-Metil-6-metil-amino-3(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.OJheptán ml THF-ben oldott 2,80 g (la,5a,6P)-6-etoxikarbonil-amino-l-metil-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 0,45 g lítium-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 10 percig forraljuk. A reakcióelegyhez egymás után 5 ml vizet és 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk és 20 ml 10%-os vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be. A vizes fázist 2 χ 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A képződő szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepárolva, halványsárga színű olaj formájában 0,85 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 36%).
'H-NMR (CDC13) δ: 7,8-7,3 (4H, m), 3,8-1,5 (9H, m), 2,44 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,20 (3H, s).
19. intermedier: (la,5a,6$)-l-Metil-6-metil-amino-3aza-biciklo[3.2.OJheptán ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban feloldott 0,82 g (la,5a,6a)-l-metil-6-metil-amino-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 40%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 12-re állítjuk be, majd 2x30 ml kloroformmal, extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepárolva, halványsárga olaj formájában 0,37 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 96%).
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,4-1,5 (10H, m), 2,28 (3H, s), 1,25 (3H, s).
20. intermedier: (la, 6a)-8-Metoxi-imino-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[4.2. OJoktán
2,1 g (la,6a)-8-oxo-3-(p-toluolszulfonil)-3aza-biciklo[4.2.0]oktán, 0,82 g metoxi-amin-hidroklorid és 5 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk. A keletkező oldatot 2 χ 10 ml 5%-os vizes sósavoldattal és 1 χ 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az ekkor képződő szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva, világossárga olaj formájában 2,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 100%).
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,8-7,2 (4H, m), 3,8-3,7 (3H, s), 3,5-2,5 (4H, m),
2,4 (3H, s), 2,3-1,1 (6H, m).
21. intermedier: (la,6a,8$)-8-Amino-3-(p-toluolszulfonil)-3-aza-biciklo[4.2. OJoktán ml THF-ben szuszpendált 0,8 g NaBH4-hoz 5 ml THF-ben oldott 1,7 ml TFA-t adunk szobahőmérsékle8
HU 219 581 Β ten 2 óra alatt. Egyidejűleg a 22. készítmény 2,3 g-ját 5 ml THF-ben feloldjuk. Majd ezt az oldatot az előbbi oldathoz adjuk 2 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és 10 ml vizet és 5 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. A keletkező oldatot a THF eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk és 3x30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az így képződött szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk. A szűrletet vákuumban bepárolva, halványsárga színű, szilárd, habszerű anyagot kapunk, amelyet izopropil-éterből átkristályosítva, fehér por formájában 1,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 76%).
Olvadáspont: 112-116°C
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,8-7,2 (4H, m), 3,7-2,5 (5H, m), 2,4-1,3 (8H, m).
22. intermedier: (la,6a.,8fi)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0] oktán ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 3,5 g
21. készítmény elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk, amelyhez 3 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 6 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az így képződött szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva halványsárga színű olaj formájában 1,4 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 94%).
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,6-3,2 (1H, m), 3,2-2,6 (4H, m), 2,6-1,8 (5H, m),
1,8-1,2 (4H,m).
23. intermedier: (-)-(la.,6oL,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán és (+)-(10.,60., 8$)-8-atnino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán (1) 30 ml dimetil-formamidban szuszpendált 1,85 g (la,6a,8P)-8-amino-3-(p-toluolszulfonil)-3aza-biciklo[4.2.0]oktánhoz és 1,99 g N-(p-toluolszulfonil)-L-fenil-alaninhoz 1 ml trietil-amint adunk. Jégfürdőben való lehűtés után az elegyhez 5 perc alatt
1,2 ml dietil-ciano-foszfátot adunk. Az oldatot ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 3 órán át. 200 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist egyszer 5%-os vizes sósavoldattal öblítjük át, ezután vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepárolva habszerű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyaghoz 20 ml etil-acetátot és 10 ml n-hexánt adunk. A keletkező elegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük. A keletkező oldatot lehűtjük, majd vékonyréteg-kromatográfíásan (TLC) elválasztva, 0,89 g fehér színű, erősen poláros szilárd vegyületet (Rf=0,3, etil-acetát: n-hexán=2:1) kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etilacetát és 5 ml n-hexán elegyében teljesen feloldjuk, lehűtjük és TLC-kezelésnek vetjük alá, így 0,96 g, alacsony polaritású (Rf=0,35, etil-acetát: n-hexán=2:1) vegyületet kapunk.
(2) 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 5 ml ecetsav elegyéhez 0,89 g erősen poláros, az (1) lépésből származó vegyületet adunk. A keletkező oldatot egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 40%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 13-14 értékre állítjuk be. Majd az elegyet 5 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepárolva, világossárga színű olaj formájában 0,17 g (-)-(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt kapunk (kitermelés: 90%).
[a]2D°: -7,1 (c= 1,4, MeOH)
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,6-3,2 (1H, m), 3,2-2,6 (4H, m), 2,6-1,8 (5H, m),
1,8-1,2 (4H,m).
(3) A fenti (2) lépésben leírt módon eljárva 0,96 g TLC-kezelésnek alávetett, alacsony polaritású vegyületet kezelünk, így világossárga színű olaj formájában 0,19 g (+)-(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt kapunk (kitermelés: 94%).
[a]2D°: +6,9 (c=1,0, MeOH).
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,6-3,2 (1H, m), 3,2-2,6 (4H, m), 2,6-1,8 (5H, m),
1,8-1,2 (4H, m).
1. példa 7-[(la.,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidro~ klorid ml acetonitrilben szuszpendált 150 mg 1-cifclopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 200 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) és 200 mg (la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 5 ml 5%-os vizes sósavoldatot adunk. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd etanollal mossuk, szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 140 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 61%).
Olvadáspont: 285-290 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,55 (1H, s), 8,00 (1H, d, J= 17 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,3-3,5 (4H, m), 3,5-3,3 (1H, m), 3,0-2,6, (2H, m), 2,3-2,0 (2H, m), 1,31 (3H, s),
1,4-1,0 (4H, m).
2. példa 7-[(la.,5o.,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 140 mg 1ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-39
HU 219 581 Β karbonsavhoz 100 ml K2CO3-ot és 180 mg (1α,5α,6β)6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 60-80 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 3 ml 5%-os vizes sósavoldat hozzáadása után az elegyet 2 óra hosszat keveijük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és THF-fel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 70 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 33%).
Olvadáspont: 290-293 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) 5: 8,69 (1H, s),
7,83 (1H, dd, J=13,2 Hz,
1,96 Hz), 4,3-3,8 (2H, m),
3,8-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 1,35 (3H, s),
1,3-1,0 (4H, m).
3. példa 5-Amino-7-[(l(j.,5o.,6^)-6-amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 70 mg 5-amino-lciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavhoz 120 mg DBU-t és 150 mg (1α,5α,6β)-6amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A keletkező elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után sárga színű, szilárd anyag formájában 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 63%).
Olvadáspont: 195-200 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) Ő: 8,3 (1H, s),
4,1-3,1 (5H, m), 3,0-2,5 (2H, m), 2,4-2,0 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,2-0,9 (4H,m).
4. példa 7-[(la,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l(2,4-difluor-fenil)-l, 4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-(2,4difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsavhoz 110 mg DBU-t és 150 mg (1α,5α,6β)6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 89%).
Olvadáspont: 135-140 °C •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,5 (1H, s), 8,0-7,0 (5H, m), 4,0-3,0 (5H, m), 2,9-2,5 (2H, m),
2.4- 1,9 (2H,m), 1,2 (3H, s).
5. példa 7-[(la,5a,6^)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0Jheptán-3-ilJ-l-ciklopropil-6,8difluor-5-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-ciklopropil-5-metil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 100 mg DBU-t és 150 mg (la,5a^)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után sárga színű, szilárd anyag formájában 70 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 47%).
Olvadáspont: 275-280 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,5 (1H, s),
4.1- 3,5 (5H, m), 3,0-2,5 (2H, m), 2,6 (3H, d, J=3,0 Hz), 2,3-2,0 (2H, m),
1,2 (3H, s), 1,2-0,8 (4H, m).
6. példa 7-[(la.,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-8-klör-l-ciklopropil6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 8-klór-lciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavhoz 100 mg DBU-t és 70 mg (1α,5α,6β)-6amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 40 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 30%).
Olvadáspont: 222-225 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,77 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=12,8 Hz)
4.5- 4,0 (1H, m), 4,0-3,2 (4H, m), 2,92-,5 (2H, m),
2,3-2,0 (2H, m), 1,2 (3H, s),
1.1- 0,7 (4H,m).
7. példa 7-[(la.,5a,6fi)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsavhoz 120 mg DBU-t és 150 mg (1α,5α,6β)-6amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben
HU 219 581 Β feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 77%).
Olvadáspont: >270 °C •H-NMR (CDC13) Ő: 8,67 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=12,7 Hz), 4,2-3,1 (6H, m), 2,7-2,1 (2H, m), 1,27 (3H,s), 1,1-0,8 (4H,m).
8. példa 7-[(la, 5a, 6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-l(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsavhoz 100 mg DBU-t és 150 mg (la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 110 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 88%).
Olvadáspont: 120-125 °C •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,7 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,8-7,0 (3H, m), 4,0-3,2 (4H, m),
3,1-2,5 (2H, m), 2,2-1,8 (2H, m), 1,2 (3H, s).
9. példa 7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluorfenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 60 mg 7-klór-6fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavhoz 100 mg DBU-t és 100 mg (la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 50 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 67%).
Olvadáspont: 248-252 °C (bomlás) •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,62 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=16,0 Hz) 7,1 (4H, m), 4,1-3,2 (4H, m),
3,1-2,5 (2H, m), 2,3-1,8 (2H, m), 1,23 (3H, s).
10. példa 7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-tercier butil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-tercier butil-7-klór-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsavhoz 80 mg DBU-t és 70 mg (1α,5α,6β)-6amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 48%).
Olvadáspont: 130-135 °C (bomlás) •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,86 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=13,0 Hz),
4.5- 2,0 (8H, m), 1,90 (9H, s), 1,38 (3H, s).
11. példa 7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-bici!do[3.2.0Jheptán-3-il(-1-(2,4-difluor-fenil)6-fluor-5-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 80 mg 7-klór-l(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-5-metil-1,4-dihidro-4-oxol,8-naftiridin-3-karbonsavhoz 70 mg DBU-t és 70 mg (la,5a^)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 90 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 91%).
Olvadáspont: 110-115 °C (bomlás) •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,6 (1H, s),
7.5- 6,9 (3H, m), 4,5-2,0 (10H, m), 2,8 (3H, d, J=3,3 Hz), 1,3 (3H, s).
12. példa (+)-7-[(la,5a,6β)-6-Amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 400 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsavhoz 320 mg DBU-t és 300 mg (-)(1 α,5α,6β)-6-Βΐηίηο-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 400 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 76%).
Az így kapott, címben megnevezett vegyület 400 mg-ját 8 ml metanolban szuszpendáljuk, majd szobahőmérsékleten cseppenként 1,2 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet egy óra hosszat folya11
HU 219 581 Β matosan keveqük. Az így képződő szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, 5 ml etanollal mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 4,2 g, a címben megnevezett vegyület hidrokloridját kapjuk (kitermelés: 95%).
Olvadáspont: >270 °C [a]$: +17,2 (c=0,5,1 nNaOH).
‘H-NMR (CDC13) δ: 8,67 (1H, s), 8,00 (1H, d,
J=12,7 Hz), 4,7-4,3 (1H, m),
4.2- 4,3 (6H, m), 2,7-2,1 (2H, m), 1,27 (2H, s),
1,1-0,8 (4H,m).
13. példa (-)-7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil)6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav-hidroklorid ml acetonitrilben szuszpendált 50 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 70 mg DBU-t és 60 mg (-)-(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, pH-ját megfelelő mennyiségű vizes tömény sósavoldattal 1-es értékre állítjuk be. Az így képződő szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-alkohollal mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 90 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 34%).
Olvadáspont: >270 °C •H-NMR (DMSO-dft+TFA-d) δ: 8,69 (1H, s),
7,83 (1H, dd, J=13,2 Hz,
1,96 Hz), 4,3-3,8 (2H, m),
3.8- 2,8 (4H, m), 2,8-2,0 (3H, m), 1,35 (3H, s),
1.3- 1,0 (4H, m).
14. példa (+)-7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil)6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav-hidroklorid ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavhoz 130 mg DBU-t és 110 mg ( + )(1 a,5a,6P)-6-amino-l -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, pH-ját megfelelő mennyiségű vizes tömény sósavoldattal 1-es értékre állítjuk be. Az így képződő szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-alkohollal mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 41%).
Olvadáspont: >270 °C •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,69 (1H, s),
7,83 (1H, dd, J=13,2 Hz,
1,96 Hz), 4,3-3,8 (2H, m),
2.8- 1,35 (3H, s), 1,3-1,0 (4H, m).
15. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-((la,5a,6$)-6hidroxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3il)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 150 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 160 mg DBU-t és 150 mg (la,5a,6p)-6-hidroxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk és szobahőmérsékleten keveqük egy éjszakán át. Az így képződő szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 170 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 82%).
Olvadáspont: 215-218 °C bomlás) •H-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,65 (1H, s),
7,76 (1H, dd, J=13,6 Hz, 1,9 Hz), 4,5-3,9 (2H, m),
3.7- 3,1 (4H, m), 2,7-1,8 (3H, m), 1,3 (3H, s), 1,2-1,0 (4H,m).
16. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(la,5a, 6β)-6hidroxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3ilj-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsavhoz 150 mg DBU-t és 130 mg (1α,5α,6β)6-hidroxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk, vákuumban bepároljuk és szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveqük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 70 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 53%).
Olvadáspont: 265 °C (bomlás) •H-NMR (DMSO-dfi+TFA-d) δ: 8,55 (1H, s),
7,93 (1H, d, J=13,0 Hz),
4.7- 3,1 (6H, m), 2,8-2,0 (3H, m), 1,32 (3H, m),
1,3-0,9 (4H, m).
17. példa (-)-7-[(la,5a,6$)-6-amino-l-metil-3-αζαbiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l -ciklopropil-6,8difluor-5-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 300 mg 1-ciklopropil-5-metil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 230 mg DBU-t és 190 mg (-)(1 α,5α,6β)-6-3ΐηίηο-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on 8 óra hosszat keveqük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben feloldjuk, 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük, szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveqük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 340 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 84%).
Olvadáspont: 275-280 °C
HU 219 581 Β [α]$: -221,2° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR(DMSO-dJ δ: 8,64 (1H, s), 4,3-2,0 (9H, m), 2,71 (3H, d, J=3,15 Hz), 1,33 (3H, s), 1,2-0,9 (4H, m).
18. példa (-)-5-Amino-7-[(la.,5a.,6$)-6-amino-l-metil3-aza-biciklo[3.2.0]heptém-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) szuszpendált 300 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 190 mg (-)(la,5a,6p)-6-amino-l-etil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on 5 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 10 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óra hosszat keveijük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után sárga színű, szilárd anyag formájában 340 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 83%).
Olvadáspont: 196-200 °C (bomlás) [apD°: -280,6° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 8,49 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,3-2,0 (9H, m), 1,34 (3H, s), 1,3-0,8 (4H, m).
19. példa (-)-7-[(la.,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]heptétn-3-il]-l-t-butil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 300 mg 1-tercier butil-7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsavhoz 200 mg DBU-t és 150 mg (-)(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 70 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben feloldjuk, 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után halványsárga színű, szilárd anyag formájában 260 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 67%).
Olvadáspont: 134-138 °C [a]2D°: -20,4° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 8,87 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,5-2,0 (8H, m), 1,90 (9H, s), 1,39 (3H, s).
20. példa (-)-7-[(la,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 300 mg 8-klór-lciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavhoz 190 mg DBU-t és 150 mg (-)(1 a,5a,6p)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű acetonitrillel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 290 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 71%).
Olvadáspont: 222-228 °C [apD°: -111,2° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 8,77 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,5-4,0 (1H, m), 4,0-3,2 (4H, m), 2,9-2,5 (2H, m), 2,3-2,0 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,0-0,7 (4H,m).
21. példa (-)-7-[(la,5a,6fi)-6-Amino-l-metil-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluorfenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 7-klór-l(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsavhoz 140 mg DBU-t és 140 mg (-)-(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0p heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben feloldjuk, 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 210 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 84%).
Olvadáspont: 123-127 °C [aPD°: -17,0° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,7 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,8-7,0 (3H, m), 4,0-3,2 (4H, m),
3,1-2,5 (2H, m), 2,2-1,8 (2H, m), 1,2 (3H, s).
22. példa (-)-7-[(la.,5a.,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluorfenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 7-klór6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavhoz 140 mg DBU-t és 140 mg (-)(1 a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3,2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben feloldjuk, 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítás után fehér, szilárd anyag formájában 140 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 56%).
Olvadáspont: 250-253 °C [apD°: -37,6° (c=0,5, DMSO).
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,6 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,8-7,1 (4H, m), 4,1-3,2 (4H, m),
3,1-2,5 (2H, m), 2,3-1,8 (2H, m), 1,2 (3H, s).
HU 219 581 Β
23. példa 7-[(]a.,5a,6^)-6-Amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 120 mg 1-ciklopropil-l,4-dihidro-6,7,8-trifluor-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhoz 100 mg DBU-t és 150 mg (la,5a,6p)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 80 °C-on 10 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve éjszakán át állni hagyjuk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk, majd szárítás után 90 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 55%).
Olvadáspont: 235-240 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,68 (1H, s), 8,08 (2H, brs), 7,81 (1H, dd, J=2 Hz, 12 Hz), 4,2-3,5 (6H, m), 3,0-2,5 (1H, m), 2,0-1,6 (2H, m), 1,4 (3H, s),
1,2-0,9 (4H,m).
24. példa 7-[(la,5a,6$)-6-Amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluorfenil)-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 7-klór-l,4dihidro-1 -(4-fluor-fenil)-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin3-karbonsavhoz 110 mg DBU-t és 100 mg (1α,5α,6β)6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 2 ml desztillált vízben feloldjuk. A keletkező oldatot 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű desztillált vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, szárítás után 220 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 79%).
Olvadáspont: 253-255 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) Ő: 8,63 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=12,9 Hz),
7,6-7,3 (4H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 3,70-3,05 (4H, m),
2,5-2,1 (2H, m), 1,7-1,3 (1H, m), 1,22 (3H, s).
25. példa 8-Klór-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6fi)-6-amino5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 8-klór-lciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhoz 130 mg DBU-t és 100 mg (1α,5α,6β)-6amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 80 °C-on 4 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 3 ml desztillált vízben feloldjuk. A keletkező oldatot 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, desztillált vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, szárítás után 140 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 54%).
Olvadáspont: 175-178 °C
Ή-NMR (DMSO-dg+TFA-d) δ: 8,85 (1H, s),
7,91 (1H, d, J=12,8 Hz),
4.5- 4,3 (1H, m), 3,9-3,7 (1H, m), 3,6-3,0 (4H, m),
2.5- 2,3 (2H, m), 2,0-1,8 (1H, m), 1,34 (3H, s),
1,1-0,9 (4H,m).
26. példa 7-[(7a, 5a, 6$)-6-Amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2. OJheptán-3-ilJ-l -ciklopropil-6-fluor-l, 4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 180 mg 7-klór-lciklopropil-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavhoz 130 mg DBU-t és 100 mg (1α,5α,6β)-6-3ΐηίno-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 1,5 óra hosszat keveijük és szobahőmérsékletre hűtjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-alkohollal mossuk, majd szárítás után 200 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 84%).
Olvadáspont: 265-270 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,55 (1H, s),
7,94 (1H, d, J=12,7 Hz),
4.5- 43 (1H, m), 4,1-3,8 (1H, m), 3,7-3,3 (4H, m), 2,7-2,4 (2H, m), 1,9-1,6 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,3-1,1 (4H, m).
27. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-7-[(la,5a, 6β)-6-α/ηϊηο5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 7-klór-l(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavhoz 110 mg DBU-t és 100 mg (la,5a^)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 30-40 °C-on egy óra hosszat keveijük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 2 ml desztillált vízben feloldjuk. A keletkező oldat pH-ját 5%-os vizes sósavoldattal 6-7 értékre állítjuk be és jégfürdőben 30 percig keveijük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, szárítás után 220 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 88%).
Olvadáspont: 110-115 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,80 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,2 (3H, m), 4,2-4,0 (1H, m),
3.6- 3,1 (4H, m), 2,7-2,3 (2H, m), 1,8-1,5 (1H, m), 1,27 (3H, s).
28. példa (-)-7-[(la,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)1,4-dihidro-6-fluor-5-metil-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
HU 219 581 Β ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-l(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-6-fluor-5-fenil-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsavhoz 80 mg DBU-t és 70 mg (-)(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 1 ml desztillált vízben feloldjuk. A képződő oldatot 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropiléterrel mossuk, majd szárítás után 100 mg, a címben megnevezett vegyültet kapunk (kitermelés: 80,6%).
Olvadáspont: 113-115 °C •H-NMR (CDC13) δ: 8,6 (1H, s), 7,6-6,8 (3H, m),
4,5-2,0 (10H, m), 2,8 (3H, d, J=3,2 Hz), 1,3 (3H,s).
29. példa l-Ciklopropil-7-[(la,5a.,6$)-6-hidroxi-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 250 mg 1ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhoz 250 mg (la,5a,6P)-6-hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 60-80 °C-on 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegybe 5 ml desztillált vizet öntünk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-alkohollal mossuk, majd szárítás után 280 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 84,30%).
Olvadáspont: 235-240 °C •H-NMR (DMSO-dft+TFA-d) 8: 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=2,0 Hz, J=12 Hz), 4,8-4,4 (3H, m),
3.9- 3,3 (4H, m), 3,2-2,85 (1H, m), 2,8-2,2 (2H, m),
1.9- 1,5 (1H, m), 1,4-1,05 (4H, d, J=6,2 Hz).
30. példa 5-Amino-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6$)-6hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptcm-3-il]-6,8difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 300 mg 5amino-1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavhoz 250 mg (la,5a,6p)-6-hidroxi3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 90 °C-on 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegybe 5 ml desztillált vizet öntünk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-alkohollal mossuk, majd szárítás után 150 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 38%).
Olvadáspont: 220 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-de+TFA-d) δ: 8,48 (1H, s),
4,4-3,8 (3H, m), 3,8-2,8 (5H, m), 2,6-2,2 (2H, m), 1,9-1,5 (lH,m), 1,3-0,9 (4H, m).
31. példa l-Ciklopropil-7-[(la.,5a.,6$)-6-hidroxi-3-azabicikloj3.2.0]heptán-3-ilJ-6,8-difluor-l, 4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 110 mg 1-ciklopropil-1,4-dihidro-5-metil-6,7,8-trifluor-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhoz 100 mg DBU-t és 100 mg (1α,5α,6β)6-hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk, majd szárítás után 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 69%).
Olvadáspont: 190-200 °C (bomlás) •H-NMR (DMSO-dg+TFA-d) δ: 8,61 (1H, s),
4,5-3,84 (3H, m), 3,80-3,25 (4H, m), 3,20-2,85 (1H, m),
2,77 (3H, dd, J=3,12 Hz, J=l,41 Hy), 2,65-2,1 (2H, m), 1,80-1,35 (1H, m), 1,32-1,0 (4H,m).
32. példa l-Ciklopropil-7-((la.,5a.,6$)-6-hidroxi-3-azabiciklo[3.2.0]heptéin-3-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 200 mg 7-klór-lciklopropil-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsavhoz 150 mg DBU-t és 260 mg (1α,5α,6β)-6hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. 5 ml desztillált vizet öntünk hozzá, majd a reakcióelegyet 5%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az így képződött szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 160 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 63%).
Olvadáspont: 243 °C •H-NMR (DMSO-dfi+TFA-d) δ: 8,57 (1H, s),
7,96 (1H, d, J= 13,0 Hz),
4.7- 4,05 (3H, m), 4,0-3,4 (5H, m), 3,2-3,0 (1H, m),
2.7- 2,5 (2H, m), 1,2-1,0 (4H, m).
33. példa 7-[(la.,5a,6$)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml DMSO-hoz 100 mg l-ciklopropil-6,7-difluor8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 120 mg (la,5a^)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A képződött elegyet 80-90 °C-on 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk. A keletkező oldat pH-ját 5%-os vizes sósavoldattal 7-es értékre állítjuk be és 2 χ 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist eltávolítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kevés vizet és etanolt adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítva 20 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 15%).
Olvadáspont: 195-200 °C
HU 219 581 Β
Ή-NMR (DMSO-dé+TFA-d) δ: 8,73 (1H, s),
7,77 (1H, d, J=14,2 Hz)
4.3- 1,9 (9H, m), 3,65 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,4-0,7 (4H, m).
34. példa 7-[(la,5a,6a)-6-Amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 95 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsavhoz 100 mg DBU-t és 93 mg (Ια,5α,6a)6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveqük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és 10%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítás után világossárga színű, szilárd anyag formájában 98 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 78%).
Olvadáspont: 237-240 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,52 (1H, s),
7,94 (1H, d, J=12,8 Hz)
4.3- 3,4 (6, m), 2,9-2,7 (1H, m), 2,5-2,0 (2H, m), 1,37 (3H, s), 1,3-1,0 (4H,m).
35. példa 8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-[(la,5a,6$)l-metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 8-klór-lciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavhoz 60 mg DBU-t és 60 mg, 1 ml acetonitrilben szuszpendált (la,5a,6p)-l-metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben feloldjuk, pH-ját 5%-os vizes sósavoldattal 7-es értékre állítjuk be, és az oldatot hűtőszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kevés desztillált vízzel és éterrel mossuk, majd szárítva világossárga színű, szilárd anyag formájában 30 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 21%).
Olvadáspont: 250-255 °C
Ή-NMR (DMSO-dé+TFA-d) δ: 8,87 (1H, s),
7,94 (1H, d, J=12,8 Hz),
4,6-4,2 (1H, m), 4,0-2,0 (8H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,3-0,8 (4H, m).
36. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[(la,5a,6β)-1metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 60 mg DBU-t és 1 ml acetonitrilben szuszpendált 60 mg (la,5a,6p)-l-metil-6-metil-amino-3aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kevés acetonitrillel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 65 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 46%).
Olvadáspont: 260-265 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,64 (1H, s),
7,78 (1H, dd, J=13,6 Hz,
1,84 Hz), 4,2-2,0 (9H, m), 2,50 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,3-0,9 (4H,m).
37. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(la,5a,6$)-l-metil6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3il]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3karbonsavhoz 60 mg DBU-t és 1 ml acetonitrilben szuszpendált 60 mg (la,5a,6p)-l-metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Az így képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kevés acetonitrillel mossuk, majd szárítás után fehér színű, szilárd anyag formájában 102 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 74%).
Olvadáspont: 245-250 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA-d) δ: 8,58 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,5-1,9 (9H, m), 2,49 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,3-0,9 (4H, m).
38. példa 7-[(la, 6a, 8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0Joktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
100 mg 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-l,8-naftitiridin-3-karbonsav, 70 mg (1α,6α,8β)-8amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán és 30 mg DBU 5 ml acetonitrillel készített elegyét 40 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 4 ml etanolt adunk. A keletkező oldathoz a maradék teljes feloldása céljából 4-5 csepp tömény sósavat adunk. Az így kivált szilárd anyagot vákuumban szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítás után 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 69%).
Olvadáspont: 282-284 °C (bomlás)
Ή-NMR (DMSO-dft+TFA-d) δ: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=13,7 Hz),
4,9-3,10 (6H, m), 3,10-1,40 (4H,m).
39. példa 7-[(la, 6a, 8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
100 mg 7-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 30 mg DBU és 70 mg (la,6a^)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, az 51. példában leírt módon eljárva 92 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 74%).
HU 219 581 Β
Olvadáspont: 267-268 °C
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 8,83 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=13Hz), 7,91-2,70 (3H, m), 4,50-1,40 (13H, m), 4,50-1,40 (13H, m).
40. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
100 mg 7-klór-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxol,8-naftiridin-3-karbonsav, 30 mg DBU és 70 mg (la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, az 51. példában leírt módon eljárva 108 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 88%).
Olvadáspont: 258-260 °C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 11,17 (1H, s), 10,89 (2H, brs), 8,10 (1H, d, J=13 Hz), 7,88-7,25 (4H, m), 4,54-1,23 (llH,m).
41. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxokinolin-3-karbonsav
100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav és 60 mg (la,6a,8P)-8-amino3-aza-biciklo[4.2.0]oktán 3 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagokat leszűrjük és acetonitrillel mossuk. A szennyezett szilárd anyagokat 3 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját a szilárd anyag kicsapása céljából híg sósavoldattal 6-7 érték közé állítjuk be. Jégfurdőben végzett hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük, hideg vízzel, majd acetonitrillel mossuk és szárítjuk, így 100 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 72%).
Olvadáspont: 183-185 °C
Ή-NMR (DMSO-dg+TFA-d) δ: 8,68 (1H, s), 8,00 (2H, brs), 7,81 (1H, dd, J= 12 Hz, J=2 Hz), 4,08-1,40 (11H, m), 1,10 (4H,m).
42. példa 7-[(la,6<i,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-4-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
100 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 60 mg (1α,6α,8β)-8amino-4-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, az 41. példában leírt módon eljárva 86 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 67%).
Olvadáspont: 135-137 °C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,8 (1H, s), 7,9 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,3-1,5 (14H, m), 1,5-0,9 (4H,m).
43. példa 7-[(la.,6a,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-4-il]-5-amino-l -ciklopropil-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 5-aminol-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsavat és 60 mg (la,6a^)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forralunk, majd az illó anyagot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk. A maradék teljes feloldódásának az elősegítésére kis mennyiségű híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldat pH-ját híg, vizes sósavoldattal 2-3 értékre állítjuk be. Az ekkor kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 5 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. Az elegyet 30 percig keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és szárítás után 75 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 55%).
Olvadáspont: 223-226 °C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, s), 4,2-1,3 (12H, m), 1,3-0,8 (4H, m).
44. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav
100 mg l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav és 50 mg (la,6a,8P)-8-amino-4aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, az 43. példában leírt módon eljárva 104 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 74%).
Olvadáspont: 193-195 °C
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,6 (1H, s), 7,8 (1H, d, J = 14 Hz), 7,5 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,95-1,50 (14H, m), 1,5-0,9 (4H, m).
45. példa 7-[(Ia,6a,8fi)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-5-metil-l-ciklopropil-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 5-metil-lciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 60 mg (la,6a^)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt keverés közben, visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az így kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 3 ml vízben szuszpendáljuk. A szilárd anyag teljes oldódásának elősegítése céljából a szuszpenzió pH-ját kis mennyiségű híg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11-12 értékre állítjuk be. A semlegesítés befejezése után nyomokban oldhatatlan szennyező anyagok maradnak vissza. Ezeket a szennyezőket szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet pH-ját kis mennyiségű híg nátrium-hidroxid-oldattal 2-3 értékre állítjuk be, majd az oldatot jégfurdőben lehűtjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk, majd szárítás után 84 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 62%).
Olvadáspont: 232-236 °C
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 8,6 (1H, s), 4,3-3,1 (6H, m), 2,7 (3H, d, J=4 Hz),
2,6-1,4 (6H, m), 1,3-0,9 (4H,m).
46. példa 7-[(la,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-6-fluor-l-t-butil-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
HU 219 581 Β ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-6fluor-1 -t-butil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsavat és 60 mg (la,6a,8p)-6-ammo-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kis mennyiségű szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet visszafolyató hűtő alatt vákuumban 2 ml acetonitril-tartalomra bepároljuk. A maradékot cseppenként adagolt híg sósavoldattal semlegesítjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd megszárítjuk, így 93 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 71%).
Olvadáspont: 218-223 °C ‘H-NMR (DMSO-dé+TFA) δ: 8,90 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=12,6 Hz), 4,80-2,35 (11H, m), 1,90 (9H, s).
47. példa 7-[(la,6a.,8fi)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-8-klór-6-fluor-5-metil-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 8-klór-6,7difluor-5-metil-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 60 mg (la,6a,8P)-8-amino-3-azabiciklo[4.2.0]oktánt keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, kis mennyiségű hideg acetonitrillel mossuk, szárítás után 55 mg, világossárga színű, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 48%).
Olvadáspont: 162-166 °C •H-NMR (DMSO-dJ δ: 8,78 (1H, s), 4,60-2,90 (5H, m), 2,70 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,30-1,40 (6H, m) 0,85 (4H, m).
48. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-5-metil-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 1-ciklopropil-5-metil-6,7-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsavat és 40 mg (la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forralunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az illő oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 5 ml vizet és kis mennyiségű híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kis mennyiségű oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet pH-ját híg vizes sósavoldattal 7-es értékre állítjuk be. Az először kivált nyúlós, sárgás színű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A világossárga színű, kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítás után 64 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 46%).
Olvadáspont: 172-175 °C •H-NMR (DMSO-dJ δ: 8,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), 4,40-3,09 (5H, m), 2,75 (3H, d, J=4 Hz), 2,40-1,45 (6H, m), 0,40-0,90 (4H, m).
49. példa (+)-7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid
100 mg 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav és 50 mg, a 19. készítmény leírásában kapott (-)-(la,6a,8P)-8-amino-3-azabiciklo[4.2.0]oktán felhasználásával az 38. példában leírt módon eljárva 110 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 76%).
Olvadáspont: 285-287 °C [a]2D°: +50,6 (c=0,33, DMSO).
•H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,90-7,10 (6H, m), 3,10-1,40 (6H, m), 1,40-0,80 (4H, m).
50.példa (-)-7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4~ dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 100 mg 7-klór-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsavat és 50 mg, a 23. készítmény leírásában kapott (+)-(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt 40-50 °C-on 3 óra hosszat keverünk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és 3-4 csepp ecetsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük és hideg acetonitrillel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot kloroform:etanol 3:2 arányú elegyéből kétszer átkristályosítva 70 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 53%).
Olvadáspont: 204-206 °C [a]2D°: -38,8 (c=0,4, DMSO).
•H-NMR (DMSO-dJ δ: 8,51 (1H, s), 7,98 (1H„ d, J = 14,6 Hz), 6,80-5,80 (2H, brs), 4,60-1,30 (12H, m), 1,30-0,90 (4H, m).
57. példa (-)-7-[(l<x,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml acetonitrilben szuszpendált 0,8 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,51 g (-)-(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánhoz az oldat kitisztulásáig cseppenként DBU-t adunk. A keletkező oldatot -20 °C-ra lehűtjük. A kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük és hideg acetonitrillel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot kloroform :etanol 3:1 arányú elegyéből átkristályosítva csaknem színtelen, szilárd anyagként 0,78 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 78%).
Olvadáspont: 186-190 °C [<x]ff: -8,2(c=l,0,CHCl3).
•H-NMR (DMSO-d6+TFA) δ: 8,68 (1H, s), 8,00 (2H, brs), 7,81 (1H, dd, J=12 Hz, J=2 Hz), 4,08-1,40 (11H, m), 1,10 (4H, m).
52.példa (+)-7-[(lu.,6<x,8^>)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-ilJ-l -ciklopropil-6,8-difluor-4oxo-kinolin-3-karbonsav
HU 219 581 Β
0,3 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav és a 23. intermedier leírásában kapott 0,21 g (+)-(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával a 51. példában leírt módon eljárva 0,32 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 78%).
Olvadáspont: 186-190°C [<x]ft: +9,8 (c=0,4, CHClj).
íH-NMR (DMSO-d6+TFA) δ: 8,68 (1H, s),
8,00 (2H, brs), 7,81 (1H, dd, J= 12 Hz, J=2 Hz), 4,08-1,40 (11H, m), 1,10 (4H,m).
53. példa 7-[(la,6a.,8$)-8-Amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-8-metoxi1.4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ml piridinhez 100 mg 1-ciklopropil-6,7-difluor-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 50 mg (la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt adunk. A keletkező elegyet visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 2 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 3-4 csepp vizet adunk, majd keverés közben jégfürdőben lehűtjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk, majd szárítjuk, így fehér színű, szilárd anyag formájában 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 44%).
Olvadáspont: 186-190 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA) δ: 8,15 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=12Hz), 4,50-3,76 (6H, m), 3,70 (3H, s), 3,57-1,28 (6H, m), 1,09 (4H,m).
54. példa 7-[(la.,6a.,8a)-8-Amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid ml acetonitrilhez 150 mg 7-klór-l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat és 190 mg (la,6a,8a)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktánt adunk. A keletkező elegyet 50 °C-on 30 percig keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kapott oldathoz 3 csepp ecetsavat adunk és még 10 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot 3 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz az anyag teljes feloldása céljából keverés közben 4-5 csepp tömény sósavat adunk. A kapott oldatot állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal, majd izopropil-éterrel mossuk. Szárítás után 150 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 66%).
Olvadáspont: 263-266 °C Ή-NMR (DMSO-ds) δ: 15,37 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 8,47 (1H, brs), (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,60-2,60 (6H, m), 2,65-1,57 (5H, m), 1,48-0,93 (4H, m).
55. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid
150 mg 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 190 mg (1α,6α,8β)8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, az 54. példában leírt módon eljárva 175 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 77%).
Olvadáspont: 252-256 °C
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 15,19 (1H, brs), 8,57 25 (1H, s), 7,99 (1H, d,
J=13,4 Hz), 4,55-3,25 (6H, m), 2,27-1,56 (5H, m),
1,56-0,98 (7H, m).
56. példa 7-[(la.,6a.,8$)-8-Amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
100 mg 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-435 oxo-kinolin-3-karbonsav és 120 mg (1α,6α,8β)-8amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán felhasználásával, a 14. példában leírt módon eljárva 95 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk (kitermelés: 72%).
Olvadáspont: 265-268 °C
Ή-NMR (DMSO-d6+TFA) δ: 8,67 (1H, s), 8,02 (2H, brs), 7,81 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,25-2,90 (6H, m), 2,36-1,50 (5H, m), 1,50-0,97 (7H, m).
A fenti példákban bemutatott vegyületeket az alábbi I. és II. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat (la) képletű vegyületek
A példa száma R. r2 r3 r4 r5 R« A Megjegy- zés
1. ciklopropil H ch3 H H NH, C H
2. ciklopropil H ch3 H H nh2 C-F
3. ciklopropil nh2 ch3 H H nh2 C-F
4. 2,4-difluor-fenil H ch3 H H nh2 C-F
5. ciklopropil CH3 ch3 H H nh2 C-F
HU 219 581 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa száma Rí R2 r3 r4 r5 Re A Megjegy- zés
6. ciklopropil H CH3 H H nh2 C-Cl
7. ciklopropil H CH3 H H nh2 N
8. 2,4-difluor-fenil H ch3 H H nh2 N
9. 4-fluor-fenil H ch3 H H nh2 N
10. tercier butil H ch3 H H nh2 N
11. 2,4-difluor-fenil CH3 ch3 H H nh2 N
12. ciklopropil H ch3 H H nh2 N (+)
13. ciklopropil H ch3 H H nh2 C-F (-)
14. ciklopropil H CHj H H nh2 C-F (+)
15. ciklopropil H ch3 H H OH C-F
16. ciklopropil H ch3 H H OH N
17. ciklopropil CH3 ch3 H H nh2 C-F (-)
18. ciklopropil nh2 ch3 H H nh2 C-F (-)
19. tercier butil H ch3 H H NH2 N (-)
20. ciklopropil H ch3 H H nh2 C-Cl (-)
21. 2,4-difluor-fenil H ch3 H H nh2 N (-)
22. 4-fluor-fenil H ch3 H H nh2 N (-)
23. ciklopropil H H CHj H nh2 C-F
24. 4-fluor-fenil H H CHj H nh2 N
25. ciklopropil H H CHj H nh2 C-Cl
26. ciklopropil H H CHj H nh2 N
27. 2,4-difluor-fenil H H CHj H nh2 N
28. 2,4-difluor-fenil CH3 ch3 H H nh2 N (-)
29. ciklopropil H H H H OH C-F
30. ciklopropil nh2 H H H OH C-F
31. ciklopropil ch3 H H H OH C-F
32. ciklopropil H H H H OH N
33. ciklopropil H ch3 H H NH2 C-OCH3
34. ciklopropil H ch3 H H nh2 N
35. ciklopropil H CHj H H NHCHj C-Cl
36. ciklopropil H ch3 H H NHCHj C-F
37. ciklopropil H ch3 H H NHCHj N
11. táblázat (Ib) képletű vegyületek
A példa száma Rí r2 r3 r4 Rj R6 A Meg- jegyzés
38. ciklopropil H H H H nh2 N
39. 2,4-difluor-fenil H H H H nh2 Ν
40. 4-fluor-fenil H H H H nh2 N
41. ciklopropil H H H H nh2 C-F
42. ciklopropil H H H H nh2 C-Cl
43. ciklopropil NH, H H H nh2 C-F
HU 219 581 Β
II. táblázat (folytatás)
A példa száma R, r2 r3 r4 r5 Rö A Meg- jegyzés
44. ciklopropil H H H H NH2 C-H
45. ciklopropil ch3 H H H NH2 C-F
46. tercier butil H H H H nh2 N
47. ciklopropil ch3 H H H nh2 C-Cl
48. ciklopropil ch3 H H H nh2 C-H
49. ciklopropil H H H H nh2 Ν (+)
50. ciklopropil H H H H nh2 Ν (-)
51. ciklopropil H H H H nh2 C-F (-)
52. ciklopropil H H H H nh2 C-F (+)
53. ciklopropil H H H H nh2 C-OCHj
54. ciklopropil H ch3 H H nh2 Ν
55. ciklopropil H ch3 H H nh2 N
56. ciklopropil H ch3 H H nh2 C-F
In vitro antibakteriális hatás A találmány szerinti piridonkarbonsav-származékok antibakteriális hatásának bemutatása céljából a Che- 25 motherapy, 29. (1.), 76. (1981) irodalmi helyen leírt eljárással meghatároztuk a példákban előállított néhány vegyület minimális gátlókoncentrációját (MIC, pg/ml).
Ehhez a vizsgálathoz a 12., 18., 20., 21., 31., 42., 43., 49. és 51. példában bemutatott vegyületeket használtuk. Referenciaanyagként Ofloxacint (OFLX) és Ciprofloxacint (CPFX) használtunk.
Az eredményeket az alábbi III. táblázatban mutatjuk be.
III. táblázat
Vizsgált törzs A vegyület előállítási példájának a száma
12. 18. 20. 21. 31. 42. 43. 49. 51. OFLX CPFX
A 0,1 <0,001 <0,001 0,013 0,2 0,007 0,004 0,05 0,03 0,39 0,2
B 0,39 0,2 0,1 0,1 0,78 0,013 0,025 0,05 0,012 1,56 3,13
C 0,05 <0,001 <0,001 0,025 0,2 0,007 0,004 0,05 0,003 0,39 0,78
D 0,025 <0,001 <0,001 0,004 0,002 0,013 0,004 0,05 0,003 0,05 0,007
E 0,004 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,004 0,2 0,007 <0,001 0,013 <0,001
F 0,156 1,56 0,78 0,78 3,13 3,13 3,13 3,13 3,13 3,13 0,39
Megjegyzés:
* A: Staphylococcus aureus smith B: Streptococcus pyogenes C2208 C: Methicillinrezisztens Staphylococcus aureus C2208 D: Escherichia coli A10536 E: Klebsiella pneumonia A10031 F: Pseudomonas aeruginosa A27853

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben
    R, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport;
    A nitrogénatom vagy C-X csoport, amelyben
    X hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és
    Z (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol 55 n értéke 1 vagy 2;
    R3 és R, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2, az R3 vagy R4 csoport közül az egyik hidrogénatom;
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport
    60 vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy
    HU 219 581 Β
    1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy az R5 és R6 csoportok egyike hidrogénatom, és ha n értéke 1 és az R5 és R6 csoportok egyike aminocsoport, az R3 és R4 csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő és
    R7 hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti piridonkarbonsav-vegyületek, ahol az (I) általános képletű vegyület az alábbi vegyületek egyike:
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    5-amino-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-5-metill,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-8-klór- l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,63)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-tercier butil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-5-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (+)-7-[( 1 α,5α,6β )-6-amino- l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (+)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[(la,5a,6p)-6-hidroxi-lmetil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
    l-ciklopropil-6-fluor-7-[(la,5a,6p)-6-hidroxi-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1,4-dihidro-4-oxo1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-5-metil-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (-)-5-amino-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1 -tercier butil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-(( 1 a,5a,6p)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (-)-7-(( 1 a,5a,6P)-6-amino-1 -metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1 -(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafitiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7- [(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
    8- klór-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-íl]-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
    7-[(la,5a,6p)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    l-(2,4-difluor-fenil)-7-[(la,5a,6p)-6-amino-5-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1 -(2,4-difluor-fenil)- l,4-dihidro-6fluor-5-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    l-ciklopropii-7-[(la,5a,6P)-6-hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
    5-amino-l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-hidroxi-3aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
    l-ciklopropil-7-[(la,5a,6P)-6-hidroxi-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-6,8-difluor-l ,4-dihidro-5-metil-4oxo-3-kinolinkarbonsav;
    l-ciklopropil-7-[(la,5a,6p)-6-hidroxi-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,5a,6P)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7- [(la,5a,6a)-6-amino-l-metil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-6fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    8- klór-1 -ciklopropil-6-fluor-7-[( 1 α,5α,6β)-1 -metil6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-[( 1 α,5α,6β)-1 -metil-6metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    1 -ciklopropil-6-fluor-7-[( 1 α,5α,6β)-1 -metil-6-metil-amino-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-l,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
    HU 219 581 Β
    7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin3- karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán4- il]-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-4il]-5-amino-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-5-metil-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-6-fluor-l -tercier butil-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3-il]-8-klór-6-fluor-5-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3il] -1 -ciklopropil-5-metil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (+)-7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav;
    (-)-7-[(la,6a,8p)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    (+)-7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán3- il]-l-ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav;
    7-[(la,6a,8a)-8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav (hidroklorid);
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-ilj-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (hidroklorid); és
    7-[(la,6a,8P)-8-amino-6-metil-3-aza-biciklo[4.2.0]oktán-3-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro4- oxo-kinolin-3-karbonsav.
  3. 3. (III) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1 vagy 2;
    R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2, az R3 vagy R4 csoport közül az egyik hidrogénatom; r5 és lejelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy az R5 és R$ csoportok egyike hidrogénatom, és hogyha n értéke 1 és az R5 és R6 csoportok egyike aminocsoport, az R3 és R4 csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő, és hogy az R3, R4, R5 és R6 csoportok egyidejűleg nem jelentenek hidrogénatomot.
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben
    R, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport;
    A nitrogénatom vagy C-X csoport, amelyben
    X hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és
    Z (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 1 vagy 2;
    R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 2, az R3 vagy Rj csoport közül az egyik hidrogénatom;
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy az R5 és Re csoportok egyike hidrogénatom és ha n értéke 1 és az R5 és csoportok egyike aminocsoport, az R3 és Rj csoportok egyike hidrogénatomtól eltérő és
    R7 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében
    Y halogénatomot jelent,
    R7 hidrogénatomot képvisel és
    Rb R2 és A a fenti jelentésű, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében n, R3, R,, R5 és R^ a fenti jelentésű.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy vagy több 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű piridonkarbonsavat vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazza.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik antibakteriális szerként történő alkalmazásra.
HU9501727A 1992-12-30 1993-12-29 Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek HU219581B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR920026696 1992-12-30
KR930011125 1993-06-17
PCT/KR1993/000123 WO1994015933A1 (en) 1992-12-30 1993-12-29 Novel pyridone carboxylic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501727D0 HU9501727D0 (en) 1995-08-28
HUT72434A HUT72434A (en) 1996-04-29
HU219581B true HU219581B (hu) 2001-05-28

Family

ID=26629459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501727A HU219581B (hu) 1992-12-30 1993-12-29 Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5527910A (hu)
EP (1) EP0677050B1 (hu)
JP (1) JP2948660B2 (hu)
CN (1) CN1042632C (hu)
AT (1) ATE204272T1 (hu)
AU (2) AU689089B2 (hu)
CA (2) CA2226406C (hu)
DE (1) DE69330612D1 (hu)
HU (1) HU219581B (hu)
MX (1) MX9400113A (hu)
NO (2) NO307883B1 (hu)
RU (1) RU2161154C2 (hu)
WO (1) WO1994015933A1 (hu)
YU (1) YU83993A (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100236852B1 (ko) * 1992-10-09 2000-03-02 나가야마 오사무 플루오로 퀴놀린 유도체
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
WO1995021163A1 (fr) * 1994-02-04 1995-08-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci
CN1090185C (zh) * 1995-02-02 2002-09-04 大日本制药株式会社 有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物,其酯及盐,以及可用作其中间体的双环类胺
AU1834800A (en) 1998-12-03 2000-06-19 Monsanto Technology Llc Cyanophosphonamides and method for preparation
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
US7334538B1 (en) * 2004-07-27 2008-02-26 Aquascience Research Group, Inc. Topical medicants for aquatic animals
AU2007307995B2 (en) 2006-10-06 2013-01-17 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, processes for its preparation and its use as antibacterial agents
US8252783B2 (en) 2007-01-24 2012-08-28 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same
US7632944B2 (en) * 2007-01-24 2009-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
EP2429991B1 (en) 2009-05-15 2014-09-10 Redx Pharma Limited Redox drug derivatives
AU2012229997B2 (en) 2011-03-15 2016-04-14 Lawrence Livermore National Security, Llc Tricyclic gyrase inhibitors
AU2012357296B2 (en) * 2011-12-21 2017-04-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CN105189505B (zh) 2012-09-12 2019-03-22 默克夏普&多梅有限公司 用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252972A (en) * 1959-11-10 1966-05-24 Ciba Geigy Corp (n, n-bicycloalkylene-imino)-lower alkyl-guanidines
US3246027A (en) * 1961-03-22 1966-04-12 Du Pont Process for converting cis-1, 2-dicyanocy-clobutane to trans-1, 2-dicyanocyclobutane
US3246006A (en) * 1963-08-07 1966-04-12 Du Pont 2-(3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-ylthio) benothiazole
NL6504082A (hu) * 1965-03-31 1966-10-03
US3639390A (en) * 1966-12-30 1972-02-01 Ciba Ltd Azabicycloalkane derivatives
US3875154A (en) * 1972-09-15 1975-04-01 Univ Ca Certain 5-thia-1-azabicyclo{8 4.2.0{9 octenes
EP0022288A3 (en) * 1979-07-06 1981-07-01 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Method of sterilizing male anthers in plants, compositions and compounds suitable for use in such a method, and method of producing f1 hybrid seed
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
US4431661A (en) * 1981-08-20 1984-02-14 American Cyanamid Company 5-Aryl-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-one acetals, and analgesic use therefor
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
PL166381B1 (pl) * 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
CA2226406C (en) 2001-08-14
NO995638L (no) 1999-11-17
AU5718194A (en) 1994-08-15
HU9501727D0 (en) 1995-08-28
CA2226406A1 (en) 1994-07-21
JPH08505384A (ja) 1996-06-11
US5688965A (en) 1997-11-18
CN1098103A (zh) 1995-02-01
HUT72434A (en) 1996-04-29
DE69330612D1 (de) 2001-09-20
EP0677050B1 (en) 2001-08-16
NO952610L (no) 1995-08-29
NO309087B1 (no) 2000-12-11
RU95115237A (ru) 1997-06-10
WO1994015933A1 (en) 1994-07-21
AU3922097A (en) 1997-12-18
CA2152817A1 (en) 1994-07-21
NO307883B1 (no) 2000-06-13
NO995638D0 (no) 1999-11-17
CN1042632C (zh) 1999-03-24
YU83993A (sh) 1996-10-09
RU2161154C2 (ru) 2000-12-27
AU689089B2 (en) 1998-03-26
NO952610D0 (no) 1995-06-29
US5527910A (en) 1996-06-18
MX9400113A (es) 1994-07-29
AU704969B2 (en) 1999-05-13
EP0677050A1 (en) 1995-10-18
JP2948660B2 (ja) 1999-09-13
CA2152817C (en) 1998-12-29
ATE204272T1 (de) 2001-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900004995B1 (ko) 항균성 카복실산류
JP3001848B2 (ja) 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JPH082896B2 (ja) ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸
HUT56367A (en) Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2817907B2 (ja) 抗菌剤製造用の中間体
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
KR100332527B1 (ko) 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
JP3951136B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
JP4009874B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
JPH0859656A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee