CN1090185C - 有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物,其酯及盐,以及可用作其中间体的双环类胺 - Google Patents

有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物,其酯及盐,以及可用作其中间体的双环类胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式A-Pri所示有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐，式中Pri是吡啶酮羧酸残基，A系指在该吡啶酮羧酸的7位或相当于7位的位置上结合的、下式所示双环氨基，式中R1和R2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3和R4可以相同或不同，各是氢原子、卤原子、氰基、羟基、氧代基、低级烷氧基或低级烷基，n系指0或1的整数。上述吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐可用作抗菌剂。此外，本发明还涉及作为上述吡啶酮羧酸衍生物的直接中间体的双环胺化合物。

Description

有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐，以及可用作其中间体的双环类胺
技术领域
本发明涉及可用作抗菌剂的新型化合物以及可用作其合成中间体的双环类胺。
背景技术
作为抗菌性吡啶酮羧酸衍生物，已知有许多种。例如，特开昭64-56673号公报中记载了如下通式所示的吡啶酮羧酸，
Figure C9519753500041
式中R系指低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、环烷基或也可以有取代基的苯基，X系指氮原子或C-A，其中A系指氢原子或卤原子，Y系指氢原子或卤原子，Z系指下式所示的基团，
Figure C9519753500042
式中R1或者系指氢原子、低级烷氧羰基，或者系指也可以有卤原子取代的酰基，R2、R3、R4和R5中有两个直接或通过低级烷基链结合成环，其它系指氢原子，n系指0或1，其中，R2与R5结合的情况是直接结合；但没有具体公开上述式(A)中R4与R5通过亚乙基链结合成环的化合物。
此外，欧洲专利申请公开第0343524号说明书中公开了如下通式所示的吡啶酮羧酸衍生物，但不包括n为0的化合物：
Figure C9519753500051
式中R1是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氧代、卤素，或因情况而异，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4链烷酰取代的氨基；R2是叠氮基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4链烷酰，或因情况而异，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4链烷酰取代的氨基；A是或
Figure C9519753500053
R3是氢或羧基保护基；R4是C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C3-C5环烷基、一或二氟苯基，或因情况而异，也可以有卤素和/或C1-C4烷基取代的五元或六元杂环基；R5是氢、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R6是卤素；X是CH-(C1-C4烷基)、C＝CH2、N-H或N-(C1-C4烷基)；Z是CQ或N；Q是氢、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基或氰基；m是0或1的整数；n和p分别是1～3的整数。
此外，Chemical Abstract(化学文摘)，66，37500b(1967)或特开昭56-11729号公报中也公开了下式所示的化合物：
Figure C9519753500054
式中R系指氢原子或羧基。
像以上通式(A)或(B)所示化合物这样有双环氨基取代的先有吡啶酮羧酸衍生物，虽说可作为抗菌剂使用，但其抗菌活性、尤其活体内(in vivo)的抗菌活性，不一定能说是令人满意的。
本发明是由于针对开发抗菌活性、尤其活体内抗菌活性更强的吡啶酮羧酸衍生物而进行了各种研究才完成的。
发明公开
按照本发明，提供了如下通式(I)所示的新型有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐：
                A-Pri                     (I)式中Pri是吡啶酮羧酸残基，A系指在该吡啶酮羧酸的7位或相当于7位的位置上连接的如下式(C)所示的双环氨基，
Figure C9519753500061
式中R1和R2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3和R4可以相同或不同，各是氢原子、卤原子、氰基、羟基、氧代基、低级烷氧基或低级烷基，n系指0或1的整数。
此外，按照本发明，也提供了可用作通式(I)吡啶酮羧酸衍生物中间体的、通式(III)所示的双环胺化合物及其盐：式中R1、R2、R3、R4和n具有上述含义。
在本说明书中“Pri”所示吡啶酮羧酸残基系指分子中有下式(D)所示结构的基团：式中x、y和z可以相同或不同各是碳原子或氮原子，w系指碳原子。
而且，“吡啶酮羧酸的7位或相当于7位的位置”，系指上述式(D)的w位置，例如，在具有喹啉结构和1，8-二氮杂萘结构的吡啶酮羧酸中系指其7位，在具有吡啶并[2，3-d]嘧啶结构的吡啶酮羧酸中系指其2位，而在具有オフロキサシン结构的吡啶酮羧酸中系指其10位。
因此，按照本发明，较好的是提供如下通式(I-A)所示有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐：
Figure C9519753500072
式中R5系指低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、苯基、杂环基(这些基也可以有进一步取代)；G系指C-E或氮原子，其中E或者系指氢原子，或者与R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交联；T系指C-Z或氮原子，其中Z或者系指氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基，或者与R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交联；X系指氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或也可以有保护的氨基；D系指C-Y或氮原子，其中Y系指氢原子或卤原子；R1、R2、R3、R4和n有以上所述含义。
本发明化合物(I)的结构特征，是选择上述式(C)所示的特定双环氨基作为吡啶酮羧酸的7位或相当于7位位置的取代基。
以下说明本说明书中与取代基等有关的术语。
“卤原子”没有特别限定，但较好的是氟、氯和溴。“低级”构成的用语，除非有特别指明，否则系指含有1～7个碳原子的基团。例如，“低级烷基”可以列举申基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等直链或支链烷基，较好的甲基。“低级链烯基”可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基等，较好的是乙烯基。“低级环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，较好的是环丙基。“低级烷氧基”可以列举甲氧基或乙氧基作为其实例。
R5的定义中“也可以有进一步取代的低级烷基”、“也可以有进一步取代的低级链烯基”或“也可以有进一步取代的低级环烷基”中的取代基，可以列举氟或氯等卤原子；此外，“也可以有进一步取代的苯基”中的取代基，可以列举诸如卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基等。R5的定义中的“杂环基”，可以列举诸如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等含有N、O或S杂原子的五元或六元杂环基，这些杂环基也可以有诸如卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基等进一步取代。
“也可以有保护的氨基”中的“保护基”和“氨基保护基”，凡是通过水解或氢解等通常的脱保护基反应就能容易脱除而不对其它结构部分产生实质性影响的，任何基团均可采用。
通过水解就能容易脱除的易水解型氨基保护基的实例，可以列举乙氧羰基或简称Boc的叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(对甲苯磺酰)乙氧羰基等氧羰基；甲酰、乙酰、三氟乙酰等酰基；邻硝基苯磺酰苯基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯膦基等。
而通过氢解就能容易脱除的易氢解型氨基保护基，可以列举诸如对甲苯磺酰等芳基磺酰基；苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等有苯基或苄氧基取代的甲基；苄氧羰基或邻甲氧基苄氧羰基等芳基甲氧羰基；β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羰基等卤代乙氧羰基等。
“酯”较好的是可利用化学手段或酶学手段脱离而转变成本发明的游离羧酸化合物(I)的。可利用水解等化学手段转变成对应游离羧酸化合物的酯，可以列举诸如甲酯或乙酯等低级烷酯。不仅能用化学手段而且也能用酶学手段转变成对应游离羧酸形态的酯，可以列举诸如乙酰氧甲酯或1-乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯等低级链烷酰氧低级烷酯；1-乙氧羰氧基乙酯等低级烷氧羰氧基低级烷酯；2-二甲胺基乙酯或2-(1-哌啶基)乙酯等氨基乙酯等，此外，还可列举3-丁内酯基酯、可啉酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁唑-4-基)甲酯等。
作为本发明化合物(I)的盐，尤其好的是药物上可接受的盐，其实例可列举与三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸等有机酸的盐；与盐酸、磷酸等无机酸的盐；钠盐、钾盐、锌盐、银盐等金属盐；铵盐；与三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱的盐。
此外，作为可用作中间体的本发明化合物(III)的盐，可列举与盐酸或硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。
本发明化合物(I)和(III)有时也以水合物或溶剂合物形式存在，而且也以旋光异构体或立体异构体(顺式、反式)等形成存在。这些化合物也包括在本发明之内。
本发明化合物(I)中较好的化合物，是如下通式(I-B)所包含的化合物：式中R5、G、T、X、Y和n有如上所述的含义。
更好的本发明化合物(I)是如下通式(I-C)所包含的化合物：
Figure C9519753500101
式中R5′是也可以有氟取代的环丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氢原子、卤原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
更具体地，可以列举以下实施例记载的化合物。
此外，以下化合物及其生理上可接受的盐也是本发明化合物(I)的较好形式：
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-8-三氟甲基喹啉-3-羧酸。
本发明化合物(I)可以通过诸如以下所述的(a)氨基化反应、(b)水解反应和(c)闭环反应来制备。
(a)氨基化反应
本发明化合物(I)、其酯及其盐可容易地制备如下：使以下通式(II)所示化合物、其酯或其盐与以下通式(III)所示双环胺化合物反应，当生成物中有硼螯合物部分存在时，使之水解，
              L-Pri                            (II)式中Pri有如上所述的含义，L是在Pri的7位或相当于7位的位置上与Pri结合的离去基团，但Pri所示的吡啶酮羧酸残基中存在的羧基和氧代基也可以在这些基团之间形成硼螯合键；式中R1、R2、R3、R4和n有如上所述的含义。
作为通式(II)中的离去基团L，可以列举诸如卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等，其中较好的是氟或氯等卤原子。
本反应可通过在惰性溶剂中，在10～180℃、较好在20～130℃，将化合物(II)和化合物(III)搅拌10分钟～24小时、较好30分钟～3小时来实施。作为溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合物形成使用。
本反应一般是在酸受体的存在下，相对于化合物(II)而言使用当量乃至稍微过量的化合物(III)进行的。过量使用化合物(III)也可以兼备酸受体的作用。作为酸受体，较好的是诸如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、喹啉、甲基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。
化合物(II)或者是已知的，或者是可以按照已知方法制备的。双环胺化合物(III)都是新型的，其制备方法在以下叙述。
(b)水解反应
本发明化合物(I)中的羧酸形态也可以借助于使以下通式(IV)所示的化合物发生水解反应来制备：
Figure C9519753500121
式中U系指可通过水解转变成羧基的基团，R1、R2、R3、R4、R5、n、G、T、X和D有如上所述的含义。
这里，作为可转变成羧基的基团U的实例，可以列举诸如酯、氰基、酰胺基、咪基或式-C(＝NH)-O-低级烷基所示的基团。
上述水解反应可以通过使所述化合物(IV)与水在适当溶剂中接触来实施。本反应，在促进反应的意义上，通常是在酸或碱等催化剂的存在下进行的。作为能使用的酸催化剂，可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸或乙酸、三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为碱催化剂，可以列举氢氧化钠或氢氧化钡等金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等碳酸盐，还有乙酸钠等。
作为溶剂，通常可以用水、但因化合物(IV)的性质而异，可以将乙醇、乙二醇二甲醚、二噁烷等水混溶性有机溶剂与水一起使用。反应温度通常可在0～150℃、较好在30～100℃的范围内选择。
本反应也可以借助于在上述酸的存在下直接加热化合物(IV)、然后加水来实施。
(c)闭环反应
本发明化合物(I)还可以借助于使以下通式(V)所示化合物发生闭环反应来制备：
Figure C9519753500122
式中L′是离去基团，R5″系指低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、苯基、杂环基(这些基团上还可以有取代基)，G′系指CH或氮原子，T″系指C-Z或氮原子，其中Z的以上所述的含义，R6系指低级烷基、烯丙基或苄基，R1、R2、R3、R4、n、X和D有以上所述的含义。
这里的离去基团L′，较好的是如以上对离去基团L所述那样的基团，特别是氟或氯等卤原子。
本闭环反应可实施如下：在相对于化合物(V)而言1～3倍(摩尔)的碱如碳酸钾或碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、氟化钾等的存在下，使化合物(V)与溶剂的混合物在30～150℃、较好在30～100℃搅拌1～6小时。作为溶剂，较好的是乙醇和二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。
作为原料使用的化合物(V)同样也是新型的，这可以按照诸如以下所示的反应式(1)来制备：
                     反应式(1)
Figure C9519753500131
式中R6′或者是氢原子，或者具有与上述R6相同的含义，R7与R8相同或不同，各系指低级烷基，R1、R2、R3、R4、R5″、R6、n、G′、T″、D、X、L和L′具有以上所述的含义。
用以上(a)、(b)或(c)中任何一种方法制备的本发明化合物(I)，在有氨基保护基的情况下，如果需要，可再进行水解反应或氢解反应以使该氨基保护基转化成氢原子，从而导致本发明化合物(I)。
水解法氨基保护基脱除反应，可以像上述(b)法中所述的方法那样实施。
而氢解法氨基保护基脱除反应，较好在溶剂中，在催化剂的存在下，用氢气处理具有易氢解性氨基保护基的本发明化合物(I)这样来实施，就可以转变成该氨基保护基成为氢原子的本发明化合物。能用于本反应的催化剂，可以列举诸如铂、钯、兰尼镍等。而作为溶剂，可以使用诸如乙二醇、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等。本反应可以在60℃以下，通常在室温实施。
当易氢解性氨基保护基是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、对甲苯磺酰时，这样的保护基也可以借助于在液氨中在-50～-20℃进行金属钠处理来脱除。
在上述(a)法中，作为原料使用的化合物(III)可制备如下：例如，使如下通式(VI)所示化合物的保护基R11脱除而转化成氢原子，然后，在R9和/或R10是能转化成R3和/或R4的基团的情况下，使R9和/或R10转化成R3和/或R4，
Figure C9519753500141
式中R9和R10或者分别具有与上述R3和R4相同的含义，或者是能转化成这些基团的基团，R11是氨基保护基，R1、R2和n有以上所述的含义。
这里的氨基保护基R11，可列举诸如以上所述的易氢解型氨基保护基或易水解型氨基保护基。当化合物(VI)的R1或R2是氨基保护基时，R11的氨基保护基应采用与R1或R2的氨基保护基性质不同的基团，以便于进行后面的反应。例如，当R1或R2的氨基保护基是叔丁氧羰基等易水解型氨基保护基时，R11较好选择苄基或三苯甲基等易氢解型氨基保护基。
本脱除反应可通过使化合物(VI)发生以上所说明的氢解反应或水解反应来实施。
此外，对于R9和R10来说，作为“能转化成R3和R4的基团”，可列举诸如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，苄氧基、羧基、氨基甲酰基、羟亚胺甲基、亚苄基、环状缩醛，二硫代缩醛等。
甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基可通过亲核取代反应转化成作为R3或R4的卤原子或氰基、低级烷氧基。
苄氧基可通过氢解反应或水解反应转化成作为R3或R4的羟基，羧基可在衍生成酰卤化物之后通过用威尔金森复合物{RhCl[P(C6H5)3]3}处理而转化成作为R3或R4的卤原子。
此外，氨基甲酰基或羟亚胺甲基可以通过用亚硫酰二氯或氯磺酰异氰酸酯处理而转化成作为R3或R4的氰基，亚苄基可通过氧化反应、环状缩醛可通过酸催化水解反应、二硫代缩醛可通过在氯化汞存在下的水解反应，分别转化成作为R3或R4的氧代基。
要说明的是，化合物(VI)也是新型的，可通过诸如以下实施例I～III中所述的方法或参照这些方法的方法来制备。
这样制备的本发明化合物(I)及其中间体化合物(III)可以按常法分离，精制。这些化合物因分离、精制条件而异，可能以盐形式、游离形式、水合物形式等形态得到，但这些可以根据不同的目的相互转化，从而制备目标形态的本发明化合物。
本发明的化合物(I)和(III)的立体异构体可以利用通常的方法例如分步结晶法、色谱法等相互分离，而旋光异构体则可以采用其本身已知的光学分离方法进行分离。
这样得到的本发明化合物(I)及其盐都是新型化合物，它们显示优异的抗菌活性，有作为抗菌剂的价值。本发明化合物(I)及其盐作为人体和动物用医药是不言而喻的，也可以作为鱼病药、农药、食品防腐剂等来使用。
本发明化合物(I)的酯形态，尽管作为本发明化合物(I)中的羧酸形态的合成原料是有价值的，但当酯形态本身在活体内容易转化成羧酸形态时能发挥与羧酸形态同等的作用效果，因而也可用作抗菌剂。
此外，本发明化合物(III)可用作本发明化合物(I)的直接中间体。
本发明的最佳实施形态
然后，列举以下数据来说明本发明化合物(I)在离体试验和活体试验中的抗菌活性。结果如表1中所示。表中数字是按照Chemotherapy，29(1)，76(1981)所述方法测定的，表示最小发育抑制浓度(MIC；μg/ml)。〔 〕内的数字表示对小鼠全身感染症的效果(ED50；mg/kg)。
对小鼠全身感染症的效果(ED50；mg/kg)是给std-ddy品系雄性小鼠(体重约20g)每一只经腹腔内投入表1中所述的病原菌(活菌)5×103个使之感染，感染后立即及6小时后2次经口给药试验化合物的0.4％羧甲基纤维素悬浮液，从感染7日后的小鼠存活率按概率值法计算。
作为对照化合物，采用了市场上已作为优异抗菌剂销售的吡哌酸和上述特开昭64-56673号公报的实施例6中公开的、如下结构的7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
Figure C9519753500161
                        表1  抗菌活性
Figure C9519753500171
Ph-F2：2，4-二氟苯基  Me：甲基
如以上表1中所示，本发明化合物(I)无论在试管内(离体试验)还是在动物实验(活体试验)中，都显示优异的抗菌活性。尤其在活体试验中，本发明化合物显示出比对照化合物更优异的抗菌活性。
此外，本发明化合物(I)的毒性也是低的，可作为对包括人类在内的哺乳动物的抗菌剂，用于预防、处置哺乳动物的细菌性疾病。
本发明化合物(I)作为抗菌剂用于人体的情况下，其给药量因年龄、体重、症状、给药途径等而异，但一般是每日5mg～5g，可一次或分数次给药。给药途径无论经口还是非经口均可。
本发明化合物(I)可以以原药形式对人体等给药，但通常是以与药物上可接受的添加剂一起配制的制剂形式给药的。作为这样的制剂，可以列举锭剂(片剂)、液剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂等。这些制剂可以用通常的添加剂。按常法制备。例如，作为经口用的添加剂，可以使用淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素Ca、水、乙醇等制剂领域常用且不与本发明化合物反应的载体或稀释剂。作为注射用添加剂，可以列举水、生理食盐水、葡萄糖溶液、输液剂等注射剂领域常用的添加剂。
此外，上述液剂或软膏剂也可用于耳鼻咽喉科或眼科中的治疗、处置。
以下列举实施例更具体地说明本发明。实施例I～III涉及中间体(III)的制备方法，实施例1～16涉及目标化合物(I)的制备方法，实施例A是涉及制剂的实施例。
实施例I
1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
(A)1-环丁烯-1-羧酸(J.Chem.Soc.，第3002页，1953年)35.1g溶解在250ml二氯甲烷中，在室温下向其中滴加二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液，直至红色不再消失。在室温搅拌1小时后蒸发出二氯甲烷，向所得到的粗生成物中加入四氢呋喃750ml、N-苄基-N-(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(Chem.Pharm.Bull.，第33卷，第2762页，1985年)93.4g、氟化铯10.9g和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(trimethylsilyl triflate)15.9g，在60℃加热18小时。反应混合物冷却到0℃，滴加15％氢氧化钠水溶液350ml，在同温度下搅拌30分钟。分离取出有机层、干燥(无水硫酸镁)后、减压蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)和重结晶(二异丙基醚)精制，得到3-苄基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷52.1g。熔点：96-99℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-2.32(m，4H)，2.40-3.50(m，5H)，3.71(s，2H)，6.87(s，1H)，7.17-7.44(m，15H)IR(KBr)cm-1：1720MS(m/z)：398(MH+)
(B)上述(A)得到的化合物45.8g和20％氢氧化钠水溶液92ml添加到甲醇700ml中，加热回流5小时。冷却后添加20％盐酸中和，减压浓缩。添加水和二异丙基醚、激烈搅拌，分取水层。用氯仿连续萃取，干燥(无水硫酸镁)后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解在叔丁醇450ml中，添加二苯膦酰叠氮(DPPA)88.2g和三乙胺32.4g，加热回流15小时。然后，在减压浓缩之后添加乙酸乙酯，用10％氢氧化钠水溶液洗涤2次。有机层干燥(无水硫酸镁)后，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重结晶(正己烷)精制，得到3-苄基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷17.6g。熔点：69-70℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(s，9H)，1.50-1.77(m，1H)，2.03-2.45(m，5H)，2.60-2.80(m，1H)，2.73(d，1H，J＝9Hz)，3.01(d，1H，J＝9Hz)，3.68(s，2H)，4.73(brs，1H)，7.19-7.41(m，5H)IR(KBr)cm-1：3380，1685MS(m/z)：303(MH+)
(C)上述(B)得到的化合物5g溶解在乙醇100ml中，添加10％ Pd/Clg，添加理论量氢气。将催化剂滤出后，蒸出溶剂，得到的粗结晶用正己烷-二异丙基醚重结晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷3g。熔点：113-116℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.41(m，1H)，1.45(s，9H)，1.96-2.35(m，4H)，2.65-2.87(m，3H)，2.95-3.15(m，2H)，4.82(br，1H)IR(KBr)cm-1：3294，3185，2982，1692MS(m/z)：213(MH+)
实施例II
1-甲胺基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
(A)3-苄基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷6.8g溶解在二氯甲烷20ml中，添加三氟乙酸50ml，搅拌3小时。反应液浓缩后，在冰浴冷却下添加氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解于甲酸47ml中，在冰浴冷却下，用90分钟时间滴加乙酸酐17g。加入冰水后，在冰浴冷却下添加氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到3-苄基-1-甲酰胺基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷3.1g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.82(m，1H)，2.08-2.50(m，5H)，2.61-3.14(m，3H)，3.69(s，2H)，5.90(br，1H)，7.18-7.42(m，5H)，8.05(d，1H，J＝2Hz)IR(neat)cm-1：3270，3028，2940，2791，1659，1530MS(m/z)：231(MH+)
(B)上述(A)得到的化合物3.1g溶解在甲苯30ml中，添加氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的70％甲苯溶液20ml，加热回流2小时。冷却后，反应液在冰浴冷却下徐徐添加到20％硫酸中，将不溶物滤出。向滤液中添加20％氢氧化钠水溶液，使之达到pH11，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)精制，得到3-苄基-1-甲胺基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷1.97g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.72(m，2H)，1.89-2.55(m，6H)，2.33(s，3H)，2.79(d，1H，J＝20Hz)，2.83(d，1H，J＝20Hz)，3.66(s，2H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-1：3270，2937，2788MS(m/z)：217(MH+)，187
(C)上述(B)得到的化合物1.95g溶解在乙醇30ml中，添加10％ Pd/C 0.4g、浓盐酸2ml，在50℃添加理论量的氢气。滤出催化剂，用乙醇洗涤，蒸出溶剂，残留物中添加氢氧化钠水溶液，使之达到pH 11，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得到1-甲胺基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷0.96g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.45(m，1H)，1.77-3.00(m，10H)，2.38(s，3H)IR(neat)cm-1：3270，2942，1692
实施例III
1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
(A)3-苄基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷13g溶解在四氢呋喃100ml中，添加氯化锂2.8g。分多次每次少量添加硼氢化钠2.5g，然后徐徐添加甲醇30ml，在室温下搅拌15小时。反应液减压浓缩后，添加冰水，用乙酸乙酯萃取。添加10％盐酸，激烈搅拌，然后分取水层。添加10％氢氧化钠水溶液调至pH8，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶丙酮＝4∶1)精制，得到3-苄基-1-羟甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-2.19(m，6H)，2.28-2.80(m，4H)，3.52-3.77(m，4H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-1：3346，2934，2785MS(m/z)：218(MH+)
(B)上述(A)得到的化合物5.3g溶解在四氢呋喃200ml中，依次添加三苯膦7.1g、偶氮二羧酸二乙酯5.2g和二苯膦酰叠氮7.4g，在室温下搅拌48小时。反应液减压浓缩后，添加乙酸乙酯和10％盐酸，激烈搅拌后分取水层。添加20％氢氧化钠水溶液调至pH11，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到1-叠氮甲基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-2.26(m，6H)，2.39-2.52(m，1H)，2.80(d，1H，J＝9Hz)，2.81(d，1H，J＝9Hz)，3.37(d，1H，J＝20Hz)，3.43(d，1H，J＝20Hz)，3.64(d，1H，J＝16.5Hz)，3.71(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.44(m，5H)IR(neat)cm-1：2937，2787，2096MS(m/z)：243(MH+)
(C)上述(B)得到的化合物3.4g溶解在四氢呋喃70ml中，添加三苯膦5.9g，在50℃搅拌2小时。添加28％氨水溶液55ml，在50℃搅拌3小时。分取有机层，用二乙基醚萃取水层。向合并的有机层中添加1N盐酸，激烈搅拌，然后分取水层。添加10％氢氧化钠水溶液，调至pH11，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，残留物溶解在四氢呋喃100ml中。向其中添加草酸二叔丁酯7.7g，在室温下搅拌15小时。反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重结晶(正己烷)精制，得到3-苄基-1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷3.92g。熔点：78-79℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.64-2.47(m，7H)，2.72(d，1H，J＝9Hz)，2.74(d，1H，J＝9Hz)，3.20(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)，3.28(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)IR(KBr)cm-1：3372，2972，2932，2797，1688，1530MS(m/z)317(MH+)，259
(D)上述(C)得到的化合物2.9g溶解在乙醇60ml中，添加10％Pd/C0.6g，在50℃添加理论量的氢气。滤出催化剂后蒸出溶剂，所得到的粗结晶用正己烷-二异丙基醚重结晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷1.58g。熔点：83-86℃IR(KBr)cm-1：3311，3192，2960，1720，1556
实施例1
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷1.9g、1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸0.83g添加到吡啶15ml中，加热回流4小时。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重结晶(乙酸乙酯-二异丙基醚)精制，得到0.99g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔点211-215℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.97g溶解在35％氯化氢-乙醇溶液20ml中，在80℃加热10分钟。反应混合物减压浓缩，添加乙腈和二乙基醚，滤取所析出的结晶。用CHP-20P柱色谱法(洗脱液水∶乙腈＝7∶3)精制，得到244mg标的物(熔点242-247℃(分解))。
实施例2
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3 2.0]庚烷-3-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸盐
(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷1.22g、8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸0.96g和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯0.58g添加到乙腈20ml中，加热回流3.5小时。
减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重结晶(乙酸乙酯-二异丙基醚)精制，得到0.96g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基〕-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔点200-202℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.94g溶解在二氯甲烷10ml中，添加三氟乙酸20ml，在室温搅拌15小时。反应混合物减压浓缩，添加乙腈和二乙基醚，滤取所析出的结晶。用乙腈洗涤，得到650mg标的物(熔点236-240℃(分解))。
实施例3
7-(1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸盐
(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷1.07g、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物1.15g和三乙胺0.68g添加到二甲基亚砜18ml中，在室温搅拌16小时。加水，用氯仿萃取，蒸出溶剂。向所得到的残留物中添加80％乙醇-水300ml和三乙胺50ml，加热回流3小时。反应混合物减压浓缩，向残留物中加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重结晶(乙酸乙酯-二异丙基醚)精制，得到1.17g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔点211-213℃)。
(B)同实施例2(B)一样进行，从上述(A)得到的化合物得到标的物(熔点230-235℃(分解))。
实施例4-11
同实施例2一样进行反应、处理，得到以下表2中所示的化合物。
                          表2
Figure C9519753500261
Boc：叔丁氧羰基  Ph-F2：2，4-二氟苯基  Me：甲基  t-Bu：叔丁基实施例12-16同实施例3一样进行反应、处理，得到以下表3中所示的化合物。
                    表3
Figure C9519753500271
        Boc：叔丁氧羰基    Me：甲基
实施例A：锭剂的制法实施例1或2的化合物                                250g玉米淀粉                                           54g羧甲基纤维素Ca                                     40g微晶纤维素                                         50g硬脂酸镁                                            6g
上述成分与乙醇一起混合，用常法造粒、压片，得到400mg重量的锭剂1000片。
产业上利用的可能性
以上这样的本发明化合物(I)可用作包括人类在内的哺乳动物的医药品(抗菌剂)，而本发明化合物(III)可用作化合物(I)的直接合成中间体。

Claims (4)

1.如下通式(I)所示有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐，式中R1和R2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基或氨基保护基，R3和R4各是氢原子，n是0或1的整数，R5是低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、苯基，这些基团可以进一步被一个或多个卤原子取代；G是C-E，其中E或者是氢原子，或者与R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交联；T是C-Z或氮原子，其中Z或者是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基，或者与R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交联；X是氢原子、卤原子、羟基、低级烷基或者也可以是被保护的氨基；D是C-Y，其中Y是氢原子或卤原子。
2.权利要求1所述的有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐，其中，所述的吡啶酮羧酸的通式如下：
Figure C9519753500022
式中n、R5、G、T、X和Y具有权利要求1中所述的含义。式中n、R5、G、T、X和Y具有权利要求1中所述的含义。
3.权利要求1或2所述的有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐，其通式如下：式中R5′是可以用氟取代的环丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氢原子、卤原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
4.抗菌组合物，其组成为如下通式(I)所示有双环氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其盐和药物上可接受的添加剂，式中R、R1、R2、R5、G、T、X和D具有权利要求1中所述的含义。
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