KR20190130129A - 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성 분자의 제조, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제제의 합성에서 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 하기 화합물 (I-a)의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00048

Description

벤조디아제핀 유도체의 제조 방법
관련 출원
본 발명은 2017년 2월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/459,955호, 및 2017년 2월 16일에 출원된 미국 가출원 62/459,953호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참조에 의해 포함된다.
기술 분야
본 발명은 생물학적 활성 분자의 제조, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제제의 합성에서 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)는 음성 센스, 단일 가닥의 RNA 파라믹소바이러스이다(KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV는 급성 하기도 감염(ALRI)의 주요 원인이며 모든 연령의 환자에게 영향을 미친다. 성인에서의 증상은 보통 심각하지 않으며 통상적으로 가벼운 감기와 비슷하다. 그러나, 영아 및 유아에서 상기 바이러스는 세기관지염 또는 폐렴을 포함하는 하기도 감염을 야기할 수 있으며, 이들 중 다수는 입원을 필요로 한다. 거의 모든 아이들이 3세에 감염되었다. RSV 감염이 ALRI로 진행할 가능성이 높은 고위험 군이 알려져 있다. 폐 또는 심장 질환을 앓는 미숙아 및/또는 유아는 ALRI가 생길 가장 높은 위험에 있다. 추가 고위험 군은 노인, 만성 심장 및/또는 폐 질환을 앓는 성인, 줄기 세포 이식 환자 및 면역 반응 억제 환자를 포함한다.
현재, HRSV 감염을 예방하는 데 이용가능한 백신이 존재하지 않는다. 팔리비주맙(Palivizumab)은 고위험 유아, 예를 들어 미숙아, 및 심장 및/또는 폐 질환을 가진 유아에서 HRSV 감염을 예방하기 위해 예방적으로 사용되는 단클론성 항체이다. 팔리비주맙 치료의 높은 비용은 일반적인 목적에 대한 이의 사용을 제한한다. 리바비린(Ribavirin) 또한 HRSV 감염을 치료하기 위해 사용되었으나, 이의 효과는 제한적이다. 모든 인구 유형 및 연령에 일반적으로 사용될 수 있는 새롭고 효과적인 HRSV 치료에 대한 중요한 의학적 필요성이 존재한다.
다음의 간행물에 개시된 몇몇 RSV 융합 억제제들이 있다: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO2013/186332, WO2012/080451, WO2012/080450, WO2012/080449, WO2012/080447, WO2012/080446, 및 문헌 [J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643]. HRSV의 치료를 위한 다른 N-단백질 억제제의 예는 다음의 간행물에 개시되어 있다: WO2004/026843, 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319], 및 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692]. HRSV에 대한 L-단백질 억제제의 예는 다음의 간행물에 개시되어 있다: WO2011/005842, WO2005/042530, 문헌 [Antiviral Res. 2005, 65, 125-131], 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793]. 뉴클레오시드/폴리머라아제 억제제의 예는 다음의 간행물에 개시되어 있다: WO2013/242525 및 문헌 [J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878].
HRSV에 대한 효과적인 치료의 개발에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 아미노헤테로아릴 치환된 벤조디아제핀이고, HRSV를 억제하는 화합물을 발견하였다. 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 질환을 치료하기 위한 화합물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00001
상기 화학식에서
Figure pct00002
는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
바람직하게는
Figure pct00003
는 임의로 치환된 피리딜이며, 각각의 n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고, 바람직하게는 각각의 n은 1이며, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 바람직하게는 m은 0이며,
R1은
1) 임의로 치환된 -C1 내지 C8 알킬,
2) 임의로 치환된 -C3 내지 C8 시클로알킬, 및
3) 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로고리
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안으로, 2개의 인접한 R1기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 고리를 형성하거나, 2개의 제미날(geminal) R1기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스파이로(spiro) 고리를 형성하거나, 또는 비인접 탄소 원자 상의 2개의 R1기가 함께 브릿징기(bridging group), 예컨대 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성한다.
바람직하게는, m이 0이 아닌 경우, 각각의 R1은 메틸이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 화합물 (I-a)이다.
Figure pct00004
본 발명은 또한 생산 수율을 증가시키고 중간체에 대한 공정 단계를 감소시키는 방법 및 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 (I-a)의 대규모 제조에 관한 것이다. 이들 화합물은 RSV 억제제로서 유용하다.
본 발명의 주요 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00005
상기 화학식에서
Figure pct00006
, R1, m 및 n은 앞서 정의되었다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00007
은 아래 제시된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
상기 방법은
1) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VII-X)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계,
Figure pct00009
상기 화학식에서 R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 3원 내지 8원 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 비제한적으로, 할로겐 또는 -O-트리플레이트와 같은 이탈기이다.
Figure pct00010
상기 화학식에서 PG는 수소 또는 비제한적으로 cbz, Boc, 메톡시 카르보닐, 또는 9-플루오레닐-메톡시카르보닐과 같은 아민 보호기이다.
Figure pct00011
2) 화학식 (VIII)의 화합물과 하기 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 단계,
Figure pct00012
상기 화학식에서 R1, m 및 n은 앞서 정의되었다.
Figure pct00013
3) 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계,
Figure pct00014
상기 화학식에서 R5는 -O(CO)O-R6, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R6은 임의로 치환된 C1 내지 C8 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C8 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C8 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐, 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로고리, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00015
, 및
4) 화학식 (V)의 화합물을 고리화제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
화학식 (VIII)의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (VIII-a), 화학식 (VIII-b), 또는 화학식 (VIII-c)의 화합물이다.
Figure pct00016
상기 화학식에서 R4는 할로겐, 메틸, CF3, 및 CN으로부터 선택된다. 화학식 (VIII)의 화합물의 더 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (VIII-d)의 화합물이다.
Figure pct00017
화학식 (X)의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (X-a), 화학식 (X-b), 또는 화학식 (X-c)의 화합물이다.
Figure pct00018
화학식 (X)의 화합물의 더 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (X-d)의 화합물이다.
Figure pct00019
바람직한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 (III-a)이다.
Figure pct00020
화학식 (V)의 화합물의 바람직한 실시양태는 화합물 (V-a)이다.
Figure pct00021
화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 Y-C(O)R5의 활성화제를 반응시킴으로써 형성될 수 있으며, 여기에서 Y는 할라이드 또는 1-이미다졸릴과 같은 이탈기이다.
Figure pct00022
화합물 (IV)는 예를 들어, 화합물 (IV)와 이의 거울상 이성질체의 라세미(racemic) 혼합물의 분해에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비정질 고체 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 화합물 (I-a) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며 더 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (I-a) 유리 염기이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 비정질 고체 형태 및 활성을 향상시키기 위한 약학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서, 상기 친수성 중합체는 N-비닐 락탐의 호모중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고당, 및 다당류로부터 선택된다. 적합한 친수성 중합체의 비제한적 예는 N-비닐 피롤리돈의 호모중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 카라기닌(carrageenan), 갈락토만난(galactomannan), 또는 잔탄 검(xanthan gum)을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 상기 친수성 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 호모중합체 또는 공중합체이다. 바람직하게는, 상기 친수성 중합체는 코포비돈이다.
비정질 고체 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 조성물은 다양한 기술 예컨대, 제한 없이, 용융 압출, 분무 건조, 공동침전, 동결 건조, 또는 다른 용매 증발 기술에 의해 제조될 수 있으며, 이 중 용융 압출 및 분무 건조가 바람직하다. 용융 압출 방법은 통상적으로 활성 성분(들), 친수성 중합체(들) 및 바람직하게는 계면 활성제(들)를 포함하는 용융물을 제조하는 단계, 및 그 후 용융물이 굳을 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 한 구성요소가 다른 구성요소 또는 구성요소들에 포함되는, 바람직하게는 균일하게 포함되는 것이 가능한 액체 또는 고무 같은 상태로의 전이를 의미한다. 많은 경우에, 중합체 구성요소(들)가 용융되고 활성 성분(들)을 포함하는 다른 구성요소가 용융물에 용해되어 용액을 형성한다. 용융은 보통 중합체(들)의 연화점보다 높게 가열하는 것을 수반한다. 용융물의 제조는 다양한 방법으로 일어날 수 있다. 용융물의 형성 전, 도중, 또는 후에 구성요소의 혼합이 일어날 수 있다. 예를 들어, 구성요소가 먼저 혼합되고 그 후 용융될 수 있고, 또는 동시에 혼합되고 용융될 수 있다. 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위해 용융물은 또한 균질화될 수 있다. 또한, 먼저 중합체(들)를 용융시키고 그 후 활성 성분(들)을 혼합시키고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다. 한 예에서, 계면 활성제(들)를 제외한 모든 재료가 혼합되고 압출기에 공급되고, 계면 활성제(들)는 외부에서 용융되고 압출 도중 펌핑되어 들어간다.
합성 반응식
본 발명은 반응식 1 및 2와 관련되어 더 잘 이해될 것이며, 달리 명시되지 않는 한
Figure pct00023
, R1, PG, X, m, n, 및 R5는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법이 적절한 반응물의 치환에 의해 실시될 수 있고, 단계 그 자체의 순서가 달라질 수 있다는 것이 당업계의 통상의 기술자에게 쉽게 명백해질 것이다.
히드라지드, 화학식 (X)의 화합물의 합성에 대한 화학적 경로를 하기 반응식 1에 요약한다.
Figure pct00024
R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 3원 내지 8원 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물은 3-할로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르복실산 또는 알킬 3-할로-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트이며 더 바람직하게는 상업적으로 이용가능한 에틸 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피콜리네이트이다. 바람직한 화학식 (VII-X)의 화합물은 히드라진 일수화물, Boc-히드라진 또는 Cbz-히드라진을 포함한다.
한 실시양태에서, R7은 C1 내지 C8 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물과 히드라진 일수화물의 반응은 통상적으로 양성자성 용매 예컨대, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필 알콜 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물 중에서 일어난다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 70℃이며 반응 시간은 통상적으로 약 3시간 내지 12시간이다.
다른 실시양태에서, R7은 수소이며, 화학식 (VII)의 화합물은, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이니드 히드로클로라이드, 4-니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-히드록시피리딘, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈아미드, 2-메르캅토벤즈옥사졸, 트리메틸아세틸 클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트, 클로로디메톡시트리아졸, 옥살릴 클로라이드, 2-히드록시피리딘-N-옥사이드, 5-니트로-2-히드록시피리딘, Boc-L-발린 무수물, 또는 이들의 혼합물과 같은 아미드 커플링제의 존재 하에 화학식 (VII-X)의 화합물과 커플링함으로써 화학식 (VIII)의 화합물로 전환된다. 이 반응에 대한 적합한 용매의 예는 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, THF, NMP, 2-메틸테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 반응 조건은 커플링제의 성질에 따라 달라지며 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물과의 아민화에 의해 화학식 (X)의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 (IX)의 화합물은 모르폴린, 2-메틸모르폴린 및 이의 입체이성질체, 3-메틸모르폴린 및 이의 입체이성질체, 3,5-디메틸모르핀 및 이의 입체이성질체, 2,6-디메틸모르폴린 및 이의 입체이성질체, 3-옥사-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 반응은 통상적으로 무용매(neat)로 또는 비양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로 톨루엔, THF 또는 디클로로메탄 중에서 일어난다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 100℃이며 반응 시간은 통상적으로 3시간 내지 12시간이다.
한 실시양태에서, PG가 수소가 아닌 경우, 화학식 (X)의 화합물은 PG를 제거함으로써 탈보호된다. 적합한 탈보호 조건은 PG의 아이덴티티에 의존하며 예를 들어, 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 일반적으로 기술된 바와 같이, 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다.
하기 반응식 2는 화학식 (I)의 화합물의 합성을 설명한다.
Figure pct00025
화합물 (XI)는 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 라세미 화합물 (XI)의 키랄 분리는 비제한적으로, 키랄산에 의한 처리 및 결정화 또는 크로마토그래피, 모세관 전기영동(CE), 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 모세관 전기크로마토그래피(CEC), 가스 크로마토그래피(GC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 부분입체이성질체 염의 분리, 및 키랄 염에 의한 결정화, 그 후 키랄 화합물 (IV), S-이성질체를 제공하기 위한 부분이성질 유사체의 후속 분리와 같은 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (IV)는 미국 가출원 제62/585,192호에 개시된 방법을 사용하여 라세미 화합물(XI)로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 키랄 화합물 (IV)을 얻기 위해 SFC가 사용되며, 이동상은 이산화탄소(CO2) 또는 이산화탄소와, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올과 같은 극성 유기 공용매의 혼합물이고, 온도 범위는 5℃ 내지 40-50℃로 제한되며, 바람직하게는, 온도는 상온(약 25℃)이다. SFC의 절차 및 조건은 라세미 화합물의 성질에 따라 달라지며 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
한 측면에서, 키랄 화합물 (IV)은 SFC 분리 후 약 90% 초과의 거울상 이성질체 과잉 순도(ee)로 얻어진다. 한 측면에서, 키랄 화합물 (IV)은 SFC 분리 후 약 95% 초과의 거울상 이성질체 과잉 순도(ee)로 얻어진다. 한 측면에서, 키랄 화합물 (IV)은 SFC 분리 후 약 98% 초과의 거울상 이성질체 과잉 순도(ee)로 얻어진다.
한 실시양태에서, 키랄 분리 후, 키랄 화합물 (IV) 외에도, 다른 에피머(epimer), 키랄 화합물 (IV-A), R-이성질체가 또한 얻어진다.
Figure pct00026
한 실시양태에서, 키랄 화합물 (IV-A)은 염기 조건 하에서 라세미화(racemize)되어 라세미 화합물 (XI)을 얻는다. 라세미화(racemization)는, 비제한적으로 NaOMe 또는 tBuOK와 같은 염기의 존재 하에, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, tBuOH 또는 이소프로필 알콜과 같은 양성자성 용매 중에서 일어난다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 약 3시간 내지 24시간이다.
Figure pct00027
한 실시양태에서, 키랄 화합물 (IV)은, 비제한적으로, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스진 또는 포스진과 같은 아민 활성화제와의 반응에 의해 화학식 (III)의 화합물로 변환된다. 이 과정은, 비제한적으로, 아세토니트릴, THF, DMSO, 또는 디클로로메탄과 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 통상적으로 수행된다. 통상적 반응 온도는 약 0℃ 내지 30℃이며 반응 시간은 통상적으로 약 6시간 내지 15시간이다. 한 측면에서, 화합물 (IV) 대 아민 활성화제의 몰비는 약 1:1이다. 한 측면에서, 화합물 (IV) 대 아민 활성화제의 몰비는 약 1:2이다. 한 측면에서, 키랄 화합물 (IV) 대 아민 활성화제의 몰비는 약 1:3이다. 바람직하게는, 키랄 화합물 (IV) 대 아민 활성화제의 몰비는 약 1:3이다.
한 실시양태에서, PG가 수소인 경우, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 반응은, 비제한적으로, 아세토니트릴, THF, DMSO, DMF, 술포란 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 양성자성 용매 중에서 수행된다. 통상적 반응 온도는 약 10℃ 내지 50℃이며 반응 시간은 통상적으로 6시간 내지 48시간이다. 반응은 통상적으로 약 1 M 내지 3 M의 화학식 (III)의 화합물의 농도, 바람직하게는 1.5 M의 화학식 (III)의 화합물의 농도에서 수행된다. 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (X)의 화합물의 몰비는 1:1이다.
화학식 (V)의 화합물은 유기 염기의 존재 하에, 비제한적으로, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 HATU와 같은 고리화제와의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 고리화될 수 있다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이 과정은, 비제한적으로, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 통상적으로 3시간 내지 15시간이다.
정의
본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어들의 정의가 아래에 제시된다. 구체적 예에 개별적으로 또는 더 넓은 군의 일부로서 달리 제한되지 않는다면, 이러한 정의는 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함하는, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 단환 또는 다환 탄소환 고리 시스템을 의미한다. 다환 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 다환 고리 시스템이다. 다환 아릴은 융합된 고리, 공유 부착 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖는 단환 또는 다환 방향족 라디칼을 의미하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹사리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다환 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 부착 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 방향족기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "이환 아릴" 또는 "이환 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리는 방향족인 2개의 고리로 이루어진 고리 시스템을 의미하며, 2개의 고리는 융합되거나 또는 공유 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C1 내지 C4 알킬", "C1 내지 C6 알킬", "C1 내지 C8 알킬", C1 내지 C12 알킬", "C2 내지 C4 알킬", 또는 "C3 내지 C6 알킬"은 각각 탄소 원자를 1개 내지 4개, 1개 내지 6개, 1개 내지 8개, 1개 내지 12개, 2개 내지 4개 및 3개 내지 6개 함유하는 알킬기를 의미한다. C1 내지 C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의한 탄소-탄소 이중 결합을 적어도 하나 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C2 내지 C8 알케닐", "C2 내지 C12 알케닐", "C2 내지 C4 알케닐", "C3 내지 C4 알케닐", 또는 "C3 내지 C6 알케닐"은 각각 탄소 원자를 2개 내지 8개, 2개 내지 12개, 2개 내지 4개, 3개 내지 4개 또는 3개 내지 6개 함유하는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의한 탄소-탄소 이중 결합을 적어도 하나 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C2 내지 C8 알키닐", "C2 내지 C12 알키닐", "C2 내지 C4 알키닐", "C3 내지 C4 알키닐", 또는 "C3 내지 C6 알키닐"은 각각 탄소 원자를 2개 내지 8개, 2개 내지 12개, 2개 내지 4개, 3개 내지 4개 또는 3개 내지 6개 함유하는 알키닐기를 의미한다. 대표적인 알키닐기는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 단환 또는 다환 포화 탄소환 고리 또는 이환기 또는 삼환기가 융합된, 브릿징된 또는 스파이로 시스템을 의미하며, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환되거나 또는 환외(exocyclic) 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 C3 내지 C12 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알킬 및 C4 내지 C7 시클로알킬을 포함한다. C3 내지 C12 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.1.0]헥실, 스파이로[2.5]옥틸, 3-메틸렌바이시클로[3.2.1]옥틸, 스파이로[4.4]노나닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단환 또는 다환 탄소환 고리 또는 이환 또는 삼환기가 융합된, 브릿징된 또는 스파이로 시스템이며, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환되거나 또는 환외 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기는 C3 내지 C12 시클로알케닐, C3 내지 C8 시클로알케닐 또는 C5 내지 C7 시클로알케닐기를 포함한다. C3 내지 C12 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 바이시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스파이로[2.5]옥트-4-에닐, 스파이로[4.4]논-1-에닐, 바이시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 아릴기, 예를 들어, -CH2CH2-페닐에 부착된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 부착된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (이소프로폭시) 및 더 높은 동족체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1 내지 C3) 알콕시이다.
본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기 또는 지환기일 수 있다는 것이 이해된다.
"지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합으로 이루어진 비방향족 모이어티이며, 경우에 따라 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, (S)O2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등과 같은 작용기, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, 비방향족 탄화수소(임의로 치환됨), 및 비방향족 탄화수소(임의로 치환됨)의 하나 이상의 탄소가 작용기로 교체된 기이다. 지방족기의 탄소 원자는 경우에 따라 옥소-치환될 수 있다. 지방족기는 직쇄형, 분지형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 탄소 원자를 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개, 더 바람직하게는 탄소 원자를 약 1개 내지 약 12개 함유한다. 본원에 사용된 바와 같이, 지방족 탄화수소기 외에도, 지방족기는 특히 예를 들어, 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 지방족기는 경우에 따라 치환될 수 있다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 비방향족 고리 또는 이환 또는 삼환기가 융합된, 브릿징된 또는 스파이로 시스템을 의미하며, (i) 각 고리 시스템은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 적어도 하나 함유하고, (ii) 각 고리 시스템은 포화되거나 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 경우에 따라 4차화(quaternize)될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있고, 그리고 (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소-치환되거나 또는 환외 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹사리닐, 피리다지노닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스파이로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세펜-4-일, 및 테트라히드로퓨릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 헤테로고리기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 C-부착 또는 N-부착될 수 있다(가능한 경우).
동일한 또는 상이한 원자(들)에 있을 수 있는 둘 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결체로서 사용되는 경우, 본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환기, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 지방족 모이어티 등은 또한 2가 또는 다가 기일 수 있다는 것이 이해된다. 당업계의 숙련가는 그것이 발생하는 문맥으로부터 임의의 이러한 기의 원자가를 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자와, 비제한적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1 내지 C12-알킬, C2 내지 C12-알케닐, C2 내지 C12-알키닐, -C3 내지 C12-시클로알킬, 보호 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1 내지 C12-알킬, -NH-C2 내지 C8-알케닐, -NH-C2 내지 C8-알키닐, -NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1 내지 C12-알킬, -O-C2 내지 C8-알케닐, -O-C2 내지 C8-알키닐, -O-C3 내지 C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1 내지 C12-알킬, -C(O)-C2 내지 C8-알케닐, -C(O)-C2 내지 C8 알키닐, -C(O)-C3 내지 C12 시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1 내지 C12-알킬, -CONH-C2 내지 C8-알케닐, -CONH-C2 내지 C8 알키닐, -CONH-C3 내지 C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1 내지 C12-알킬, -OCO2-C2 내지 C8-알케닐, -OCO2-C2 내지 C8 알키닐, -OCO2-C3 내지 C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1 내지 C12 알킬, -CO2-C2 내지 C8 알케닐, -CO2-C2 내지 C8 알키닐, CO2-C3 내지 C12-시클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1 내지 C12-알킬, -OCONH-C2 내지 C8-알케닐, -OCONH-C2 내지 C8-알키닐, -OCONH-C3 내지 C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1 내지 C12-알킬, -NHC(O)-C2 내지 C8-알케닐, -NHC(O)-C2 내지 C8-알키닐, -NHC(O)-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1 내지 C12-알킬, -NHCO2-C2 내지 C8-알케닐, -NHCO2-C2 내지 C8-알키닐, -NHCO2-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1 내지 C12-알킬, -NHC(O)NH-C2 내지 C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2 내지 C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1 내지 C12-알킬, -NHC(S)NH-C2 내지 C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2 내지 C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1 내지 C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2 내지 C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2 내지 C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1 내지 C12-알킬, -NHC(NH)-C2 내지 C8-알케닐, -NHC(NH)-C2 내지 C8-알키닐, -NHC(NH)-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1 내지 C12-알킬, -C(NH)NH-C2 내지 C8-알케닐, -C(NH)NH-C2 내지 C8-알키닐, -C(NH)NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1 내지 C12-알킬, -S(O)-C2 내지 C8-알케닐, -S(O)-C2 내지 C8-알키닐, -S(O)-C3 내지 C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1 내지 C12-알킬, -SO2NH-C2 내지 C8-알케닐, -SO2NH-C2 내지 C8 알키닐, -SO2NH-C3 내지 C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1 내지 C12-알킬, -NHSO2-C2 내지 C8-알케닐, -NHSO2-C2 내지 C8-알키닐, -NHSO2-C3 내지 C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3 내지 C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -알키닐, -S-C3 내지 C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하는 치환기의 독립적 교체에 의한 치환을 의미한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등이 추가로 치환될 수 있다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 비치환될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 임의로 제로(zero) 치환기로 치환된다. 즉, 언급된 기는 비치환된다. 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기술된 기로부터 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 개별적으로 및 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 설명은 형성된 화합물이 약학적으로 허용되는 한 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 활성화기"는 히드록실기를 활성화시켜 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 절차 중에 히드록실기를 벗어나게 하는 것으로 당업계에 공지되어 있는 불안정한 화학 모이어티를 의미한다. 히드록실 활성화기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 히드록실"은, 앞서 정의된 바와 같이, 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 히드록실 활성화기에 의해 활성화된 히드록시기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 중에 원하지 않는 반응으로부터 히드록실기를 보호하는 것으로 당업계에 공지되어 있는 불안정한 화학 모이어티를 의미한다. 상기 합성 절차(들) 후 본원에 기술된 바와 같은 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 보호기는 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 일반적으로 기술되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 히드록시"는, 앞서 정의된 바와 같이, 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 포함하는 히드록시 보호기로 보호된 히드록시기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 프로드러그기(hydroxy prodrug group)"는, 히드록시기를 가리거나 감춤으로써 일시적인 방식으로 모 약물(parent drug)의 물리화학적, 및 생물학적 특성을 변화시키는 것으로 당업계에 공지된 프로모이어티기(promoiety group)이다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기술된 바와 같은 히드록시 프로드러그기는 체내에서 히드록시기로 되돌아갈 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 프로드러그기는 문헌 [Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).]에 일반적으로 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 중 원하지 않는 반응으로부터 아미노기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 의미한다. 상기 합성 절차(들) 후 본원에 기술된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 일반적으로 기술되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 아미노"는 앞서 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 의미한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 아이오도기, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등과 같은 술폰산 에스테르기, 및 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉, 양성자 도너(doner)로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 예는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로퓨란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로고리 화합물, 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 당업계의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라, 각각의 용매 또는 이의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것이 당업계의 숙련가에게 분명할 것이다. 비양자성 용매의 추가 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들어, 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.]에서 확인될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 의미한다. 이러한 용매는 당업계의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라, 각각의 용매 또는 이의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것이 당업계의 숙련가에게 분명할 것이다. 양성자성 용매의 추가 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.]에서 확인될 수 있다.
본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성으로 이어지는 것일 뿐이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고, 본원에 상세하게 설명된 목적(예를 들어, 대상에게 치료 또는 예방 투여)을 위해 유용하도록 충분한 기간 동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 의미한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가 정제될 수 있다. 숙련가에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물의 추가 합성 방법은 당업계의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 추가로, 원하는 화합물을 제공하기 위해 다양한 합성 단계가 대안적인 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., Wiley-VCH (1999)], [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)], [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이들의 후 판(subsequent edition)에 기술된 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유류이다. 더 바람직하게는, 상기 포유류는 인간이다. 대상은 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그, 물고기, 새 등을 의미한다.
선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해, 적절한 작용기를 부착함으로써 본 발명의 화합물이 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 가용성을 증가시키는 것, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키는 것, 신진대사를 바꾸는 것 및 배설 속도를 바꾸는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학 면에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로, 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태가 생기게 된다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함할 것이다. 광학 이성질체는 앞서 기술된 절차에 의해 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물을 분해함으로써 제조될 수 있다. 분해는 분해제의 존재 하에 크로마토그래피 또는 반복 결정화 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 이들 기술의 몇몇 조합에 의해 수행될 수 있다. 분해에 대한 추가 세부사항은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인할 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 모두 또는 시스- 및 트랜스- 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태(tautomeric form) 또한 포함되도록 의도된다. 호변이성질체는 환형 또는 비환형일 수 있다. 본원에 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의를 위해 선택되며, 본문에서 그렇게 명시하지 않는 한 특정 배치를 지정하도록 의도되지 않는다. 따라서, 본원에서 트랜스로서 임의로 서술된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 2개의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정 혼합물은 또한 분리될 수 있는 상이한 안정한 형태 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합의 제한된 회전으로 인한, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 스트레인(ring strain)에 의한 비틀림 비대칭이 상이한 이형체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al.은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 작용기와 적합한 유기산을 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 체내에서 가수분해하는 에스테르를 의미하며 인체에서 쉽게 파괴되어 모 화합물(parent compound) 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산, 및 알칸디오산으로부터 유도된 것을 포함하며, 여기에서 유익하게는 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 합성 과정에 사용되는 반응물의 적합한 농도는 0.01 M 내지 10 M, 통상적으로 0.1 M 내지 1 M이다. 적합한 온도는 -10℃ 내지 250℃, 통상적으로 -78℃ 내지 150℃, 더 통상적으로 -78℃ 내지 100℃, 특히 더 통상적으로 0℃ 내지 100℃를 포함한다. 반응 용기는 바람직하게는 반응을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 물질로 만들어진다. 예는 유리, 플라스틱, 및 금속을 포함한다. 유익하게는 반응 압력은 대기압에서 작동될 수 있다. 대기는, 예를 들어, 산소 및 물에 민감하지 않은 반응에 대해서는 공기, 또는 산소 또는 물에 민감한 반응에 대해서는 질소 또는 아르곤을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "계내에서"는 용매의 제거 없이 중간체가 제조된 용매 또는 용매들 중에서의 중간체의 사용을 의미한다.
약어
다음의 반응식 및 실시예의 기술에서 사용될 수 있는 약어는 다음과 같다:
아세틸에 대해서 Ac,
아세트산에 대해서 AcOH,
디-tert-부틸-디카르보네이트에 대해서 Boc2O,
t-부톡시카르보닐에 대해서 Boc,
벤조일에 대해서 Bz,
벤질에 대해서 Bn,
염화나트륨 수용액에 대해서 염수,
tert-부탄올에 대해서 t-BuOH,
칼륨 tert-부톡사이드에 대해서 t-BuOK,
테트라부틸암모늄 브로마이드에 대해서 Bu4NBr,
카르보벤질옥시에 대해서 Cbz,
1,1'-카르보닐디이미다졸에 대해서 CDI,
디클로로메탄에 대해서 CH2Cl2,
메틸에 대해서 CH3,
아세토니트릴에 대해서 CH3CN,
세슘 카르보네이트에 대해서 Cs2CO3,
디이소부틸알루미늄 수소화물에 대해서 DIBAL-H,
N,N-디이소프로필에틸아민에 대해서 DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN,
4-디메틸아미노-피리딘에 대해서 DMAP,
1,2-디메톡시에탄에 대해서 DME,
N,N-디메틸포름아미드에 대해서 DMF,
디메틸 술폭사이드에 대해서 DMSO,
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드에 대해서 EDC,
N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드에 대해서 EDCㆍHCl,
에틸 아세테이트에 대해서 EtOAc,
에탄올에 대해서 EtOH,
디에틸 에테르에 대해서 Et2O,
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해서 HATU,
염화수소에 대해서 HCl,
칼륨 카보네이트에 대해서 K2CO3,
메탄올에 대해서 MeOH,
메틸 tert-부틸 에테르에 대해서 MTBE,
염화나트륨에 대해서 NaCl,
수소화나트륨에 대해서 NaH,
나트륨 바이카보네이트 또는 탄산수소나트륨에 대해서 NaHCO3,
나트륨 카보네이트에 대해서 Na2CO3,
수산화나트륨에 대해서 NaOH,
나트륨 메톡사이드에 대해서 NaOMe,
황산나트륨에 대해서 Na2SO4,
나트륨 티오술페이트에 대해서 Na2S2O3,
암모늄 바이카보네이트에 대해서 NH4HCO3,
염화암모늄에 대해서 NH4Cl,
N-메틸-2-피롤리돈에 대해서 NMP,
'밤새'에 대해서 o/n,
히드록실에 대해서 OH,
팔라듐에 대해서 Pd,
피리디늄 디크로메이트에 대해서 PDC,
이소프로필 아세테이트에 대해서 i-PrOAc,
페닐에 대해서 Ph,
p-메톡시벤질에 대해서 PMB,
상온에 대해서 rt,
tert-부틸 디메틸실릴에 대해서 TBS,
트리에틸아민에 대해서 TEA 또는 Et3N,
테트라히드로퓨란에 대해서 THF,
트리페닐포스핀에 대해서 TPP 또는 PPh3,
토실 또는 -SO2-C6H4CH3에 대해서 Ts,
p-톨릴술폰산에 대해서 TsOH,
트리메틸실릴에 대해서 TMS,
트리메틸실릴 클로라이드에 대해서 TMSCl이다.
앞에서 구체적으로 기술되지 않은, 본원에 사용된 모든 다른 약어는 당업계의 통상의 기술자가 부여하는 의미에 부합될 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 설명으로서만 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음의 실시예와 관련되어 더 잘 이해될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이고, 비제한적으로, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법과 관련된 것을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
실시예 1. 3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피콜리노히드라지드의 제조
단계 1. 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜리노히드라지드의 합성
Figure pct00028
에탄올(12 L) 중 에틸 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트(4.0 kg, 15.81 mol, 1.00 당량) 용액을, 퍼징하고 질소의 불활성 분위기에 유지시킨 50 L 4구 둥근바닥 플라스크에 배치시키고 히드라진 일수화물(1.98 kg, 2.00 당량)로 처리하였다. 형성된 용액을 수조에서 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 24 L의 빙수로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 형성된 용액을 7×8.5 L의 MTBE(7×8.8 L)로 추출하고 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.65 kg)을 얻었다. LC-MS(ESI, m/z): 240.0 [M+H]+.
단계 2: 3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피콜리노히드라지드의 합성
Figure pct00029
톨루엔(17.5 L), 모르폴린(6.38 kg, 73.22 mol, 5.00 당량) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보히드라지드(3.5 kg, 14.61 mol, 1.00 당량) 용액을, 퍼징하고 질소의 불활성 분위기에 유지시킨 50 L 4구 둥근바닥 플라스크에 배치시켰다. 형성된 용액을 유조에서 96℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 수집하였다. 형성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 합쳐진 고체를 테트라히드로퓨란(9×4.5 L)으로 세척하였다. 고체를 여과해내었다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(10 L)로 슬러리화하고 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하였다. 동일한 조건 및 동일한 절차 하에서 이 반응을 3 kg의 다른 양의 SM으로 반복하였다. 미정제의 두 배치(batch)를 합하고, MTBE(4 L)로 세척하고 진공 하에서 건조하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(6.1 kg)을 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 291.0 [MS+H+]. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.63(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.71(s, 1H), 4.54(m, 2H), 3.77-3.68(m, 4H), 3.18-3.06(m, 4H).
실시예 2. ( S )-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H -벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(화합물 (I-a))의 제조
단계 1. 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H 벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온의 SFC 키랄 분리
Figure pct00030
SFC[기구: Waters 200 예비 SFC, 컬럼: Chiral Pak AD, 250×50 mm I.D., 10 ㎛. 이동상: CO2에 대하여 A 및 2-프로판올(0.1% NH3H2O)에 대하여 B, 구배: B 45%, 유량: 180 mL/분]로 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(13.0 kg)을 분리하였다. 제1 분획((R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온, 5.0 kg, 수율 38.5%)을 밝은 황색 고체로서 수집하였다. 제2 분획((S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온)을 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 건조하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(5.13 kg, 수율 39.5%). 1H-NMR (DMSO-d 6 400 MHz): δ 10.68(br, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.27-7.24(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 4.24(s, 1H). HPLC 순도: 100%, 키랄 순도: 99.94% ee.
LC-MS(ESI, m/z): 252.0 [M+H]+.
단계 2: ( R )-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H 벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온에서 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H 벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온으로의 라세미화
Figure pct00031
제1 분획((R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온)을 라세미화하고 다음과 같이 SFC 분리에 사용하였다: MeOH(10 L) 중 (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(1.0 kg)을 NaOMe(171 g)로 처리하고 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 형성된 혼합물을 25℃에서 빙수(10 L)를 첨가하여 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 침전물을 제공하는 대부분의 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 추가 5 L 물로 부수고 여과하고 진공 하에서 건조하여 옅은 황색 고체로서 라세미 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H 벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(0.9 kg)을 얻었다. 1H-NMR: (DMSO-d 6 400 MHz): δ 10.66(br, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.46-7.38(m, 5H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 4.22(s, 1H). HPLC 순도: 99.7%, LC-MS(ESI, m/z): 252.2 [M+H]+.
앞에서 얻어진 라세미 아민을 예비 SFC를 사용하여 다시 분리하였다.
단계 3. ( S )- N -(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1 H -벤조[e][1,4]-디아제핀-3-일)-1 H -이미다졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00032
20±5℃에서 MeCN(12.7 L)으로 채워진 반응기에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.65 kg, 3.0 당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고 0±3℃로 냉각시켰다. 첨가하는 동안 5℃ 미만을 유지하면서 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(0.85 kg, 1.0 당량)을 배치로 첨가하였다. 반응을 2±3℃에서 2시간 동안 교반하고, 20±5℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 0±3℃로 냉각시키고, MeCN 용액(4.25 L) 중 정제수(365.5 g, 6.0 당량)로 8℃ 미만에서 1.5시간 이내로 처리하고 20℃로 가열하였다. 고체를 여과하고 두 번 세척하였다(1.7 L, 2 V). 수집된 고체를 25℃ 이하에서 진공 오븐 하에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.16 kg, HPLC에 의한 순도 98.6%). LC-MS(ESI, m/z): 278.10, 346.13 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)- N -2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)히드라진-1-카르복스아미드
Figure pct00033
25±5℃에서 NMP(2 L)로 채워진 5L 플라스크에 3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피콜리노히드라지드(0.84 kg, 1.0 당량)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 25±5℃에서 배치의 반응에 (S)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-3-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(1.0 kg, 1.0 당량)를 첨가하고 45℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 20 L 플라스크의 빙수(15 L, 3℃)에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하고 정제수(2×3 L)로 세척하였다. 수집된 케이크를 25±5℃에서 1시간 동안 정제수(10 L)로 교반하고, 여과하고 정제수(2×3 L)로 세척하였다. 수집된 케이크를 진공 오븐 하에서 27℃에서 40시간 동안 건조하여 미정제물(1.640 kg)을 얻었다. 미정제물(1.64 kg)을 DCM(10 L) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 활성탄(0.15 kg)으로 채우고 30분 동안 교반하고, 규조토(1 wt/wt)를 통해 여과하고, DCM(2×2.5 L)으로 세척하였다. 25±5℃에서 50 L 둥근바닥 플라스크에서 여액을 n-헵탄(30 L)으로 채우고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 케이크를 n-헵탄(2×2 L)으로 세척하고, 진공 오븐 하에서 27℃에서 30시간 동안 건조하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.43 kg, HPLC에 의한 95.3% 순도). LC-MS(ESI, m/z): 568.19 [M+H]+.
단계 5: ( S )-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H -벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온
Figure pct00034
플라스크에서 DCM(11.2 L) 중 (S)-2-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-N-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)히드라진-1-카르복스아미드(1.4 kg, 1 당량)의 혼합물을 4Å-MS(1.4 kg)로 채우고 20±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.62 kg, 2.5 당량)으로 채우고 10분 동안 교반하였다. 5℃ 미만을 유지하면서 DCM(1.4 L) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.7 kg, 1.5 당량)를 반응 혼합물에 적하하여 첨가하고 0±5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM(2×4.2 L)으로 세척하였다. 여액을 0℃에서 물(4.2 L)로 처리하고 0℃ 내지 10℃에서 5분 동안 교반하였다. 분리 후, 유기상을 5% NaHCO3 수용액(7 L), 물(7 L) 및 염수(7 L)로 연속적으로 세척하고 분리하였다. DCM층을 진공에서 30℃ 미만에서 농축하여 ~7 L의 유기층을 남겼다. MTBE(7 L)를 유기층에 첨가하고 진공에서 농축하여 ~7 L의 유기층을 남겼다(이 단계를 한 번 반복하였다). 유기층을 물(7 L)로 채우고 20±5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MTBE(3×2.1 L) 및 정제수(2.8 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 에틸 아세테이트(7 L)로 12시간 동안 교반하고, n-헵탄(14 L)으로 채우고 20±5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄(2×2.8 L)으로 세척하고 주위 온도에서 진공 하에서 건조하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.776 kg, HPLC에 의한 99.6% 순도, 키랄 HPLC에 의한 97.8% 키랄 순도). LC-MS(ESI, m/z): 550.17 [M+H]+,
1H-NMR: (DMSO-d 6 400 MHz): δ 10.98(br-s, 1H), 9.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.69(br-d, J=4.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.68(dt, J=8.0 및 4.0 Hz, 1H), 7.56~7.51(m, 3H), 7.49~7.45(m, 2H), 7.38~7.35(m, 2H), 7.29(br-t, J=8.0 Hz, 1H) 5.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75~3.72(m 4H), 3.09~3.07(m, 4H), 13C(DMSO-d 6, 100 MHz): δ 167.3, 167.0, 162.8, 156.4, 147.2, 139.2, 138.7, 138.4, 138.3, 138.0, 132.30, 130.7, 130.5, 129.5, 128.4, 126.2, 124.5, 123.4, 121.5, 71.8, 65.9, 51.0.
실시예 3. ( S )-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H -벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온의 비정질 형태의 제조
(S)-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(60.0 g)을 아세트산(170 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하고, 프릿 깔때기(fritted funnel)를 통해 3 L 플라스크로 여과하고 동결건조하였다. 상온에서 진공 펌프 상에서 3일 동안 추가 건조하였다. 모르타르로 분쇄하고 3일 동안 N2 유동으로 진공 건조하여 황색 고체로서 (S)-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온의 비정질 형태를 얻었다.
실시예 4. 비정질 화합물 (I-a) [( S )-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2 H -벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온]과 코포비돈의 착물의 제조
(S)-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온(6.4 g)과 코포비돈(폴리(1-비닐피롤리돌-코-비닐 아세테이트), 1.6 g)의 혼합물을 아세톤(160 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 고진공 펌프 하에서 2일 동안 추가 건조하였다. 형성된 고체를 모르타르와 막자로 분쇄하고 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 추가 건조하여 황색 고체로서 (S)-3-((5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e] [1,4]-디아제핀-2-온/코포비돈 착물의 비정질 형태를 얻었다.
본 발명은 이의 바람직한 실시양태를 참조하여 특히 제시되고 기술되었지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것이 당업계의 숙련가에 의해 이해될 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00035

    상기 화학식에서
    Figure pct00036
    는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    R1은
    1) 임의로 치환된 -C1 내지 C8 알킬,
    2) 임의로 치환된 -C3 내지 C8 시클로알킬,
    3) 임의로 치환된 3원 내지 12원 헤테로고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안으로, 2개의 인접한 R1기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 고리를 형성하거나, 2개의 제미날(geminal) R1기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스파이로(spiro) 고리를 형성하거나, 또는 비인접 탄소 원자 상의 2개의 R1기가 함께 브릿징기(bridging group), 예컨대 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하고,
    상기 방법은 하기 단계:
    (a) 하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (VII-X)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계,
    Figure pct00037

    상기 화학식에서 R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 3원 내지 8원 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 이탈기이다.
    Figure pct00038

    상기 화학식에서 PG는 수소 또는 아민 보호기이다.
    Figure pct00039

    (b) 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 단계,
    Figure pct00040

    Figure pct00041

    (c) 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 단계,
    Figure pct00042

    상기 화학식에서 R5는 -O(CO)O-R6, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R6은 임의로 치환된 C1 내지 C8 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C8 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C8 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐, 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로고리, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    Figure pct00043
    , 및
    (d) 화학식 (V)의 화합물을 고리화제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00044
    는
    Figure pct00045
    인 것인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)가 약 10℃ 내지 약 70℃의 온도에서 양성자성 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소이고, 단계 (a)가 아미드 커플링제의 존재 하에 수행되는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아미드 커플링제가 HATU 또는 EDU인 것인 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 단계 (a)가 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, THF, NMP, 2-메틸테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 내지 C8 알킬이고, 단계 (a)가 양성자성 용매의 존재 하에 수행되는 것인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필 알콜인 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 단계 (a)가 약 10℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 3시간 내지 12시간 동안 수행되는 것인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 (i) 무용매로 또는 (ii) 비양성자성 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 (IV)를 화학식 Y-C(O)R5의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계로서, 여기에서 Y는 이탈기인 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
    Figure pct00046
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 Y-C(O)R5의 화합물이 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 니트로페닐 클로로포르메이트인 것인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물을 아세토니트릴, THF, DMSO, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 아민 활성화제와 반응시키는 것인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)가 아세토니트릴, THF, DMSO, DMF, 술포란 또는 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (c)가 약 10℃ 내지 50℃의 온도에서 6시간 내지 48시간 동안 수행되는 것인 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 상기 고리화제가 파라-톨루엔술포닐 클로라이드인 것인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (d)가 (i) 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, (ii) 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서, (iii) 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서, (iv) 약 3시간 내지 15시간 동안, (v) 약 1 M 내지 3 M의 화학식 (III)의 화합물의 농도로, 및 (vi) 약 1:1의 화학식 (III)의 화합물의 농도 대 화학식 (V)의 화합물의 농도 비로 수행되는 것인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화합물 I-a인 것인 제조 방법.
    Figure pct00047
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