CN104903313B - Rsv抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

具有化学式RI的RSV复制抑制剂包括其立体化学同分异构形式、以及盐或溶剂化物，其中R22、W、Q、V、Z、p、s、和Het具有如在此所定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物、包含它们的药物组合物的方法以及它们单独或与其他RSV抑制剂组合用于RSV治疗中的用途。

Description

RSV抗病毒化合物
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的新颖的螺环化合物。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
背景
人类RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，并与牛呼吸道合胞病毒一起同属副黏液病毒科肺病毒亚科(pneumoviridae)的成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对疾病以及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗，获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是X.A.Wang等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17(2007)4592-4598。
展示抗-RSV活性的化合物披露于WO 2012/080446、WO 2012/080447、WO 2012/080449、WO 2012/080450和WO 2012/080451中。
作为组织蛋白酶K或S抑制剂在治疗不同的疼痛症中有用的2-氰基吡咯并嘧啶以及螺-取代的2-氰基吡咯并嘧啶分别披露于WO-2004/069256以及WO-2004/076455中。TenoN.(特诺)等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17卷，6096-6100(2007)和Teno N.(特诺)等人在J.Med.Chem.(《医药化学杂志》)，51卷，5459-5462(2008)中披露了作为组织蛋白酶K抑制剂的2-氰基吡咯并嘧啶。
RSV抗病毒剂可能遇到的的潜在问题是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物可利用度差以及合成困难。
所希望的是提供具有抗病毒活性的新型化合物。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外，希望的是找回这样一些化合物结构，这些化合物结构允许获得在现有技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物活性，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域披露的化合物相比甚至更强活性的水平。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
对于可以克服这些不利条件的至少一种、或具有所希望的效果之一的另外的RSV抑制剂存在着需要。
发明概述
为了更好地实现一个或多个上文的希望，在一个方面，本发明呈现了由化学式(RI)代表的抗病毒化合物，
或其任何立体异构形式，其中：
Het是具有以下化学式(a)、(b)、(c)、(d)中任一个的一个杂环：
每个X独立地是C或N；其条件是至少两个X是C；
R1a、R1b、R1c或R1d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3和OCF3；
当所连接的X是N时，R1b或R1d不存在；
每个R2是-(CR8R9)m-R10；
m是一个从0至6的整数；
每个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立的选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2NR8R9和NR9R10；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成一个4至6元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
每个R10独立的选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、C(＝O)NR8R9、C(＝O)OR8、SO2R8、C(＝O)N(R8)SO2R9、C(＝O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(＝O)NR8R9、OC(＝O)NR8R12、N(R8)C(＝O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(＝O)OR12、OR11、C(＝O)R11和包含一个氧原子的4至6元饱和环；
R11是苯基、吡啶基或吡唑基；它们中的每个可以可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；
R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；
每个Z独立地是C或N，其条件是至少两个Z是C；
Q和V各自独立地代表C＝O、SO2或CR20R21；
p和s独立地代表一个从0至3的整数，其中p和s的总和最小应该是2，并且当p＝0或s＝0时，标记有*的碳原子直接连接至W；
R20和R21独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、CF3、OCH3、OCF3和卤素；
R22选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、CF3、OCH3、OCF3和卤素；
W选自下组，该组由以下各项组成：SO、SO2、S、C、O和N，其中这个C或N可任选地被一个或多个R23取代；
R23选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、杂芳基、C(＝O)OR24、OR24、C(＝O)R24、C(＝O)N(R24)2、OC(＝O)N(R24)2、P(＝O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(＝O)OR24、NR25C(＝O)N(R24)2、NR25SO2R24和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、OCH3；
R24选自下组：氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基、和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(＝O)CH3和被至少一个CN取代的C1-C3烷基；
R25选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C3烷基；
芳基代表苯基或萘基；
杂芳基代表单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；
其条件是Het不满足化学式d(x)
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
优选地，R23选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、杂芳基、C(＝O)OR24、OR24、C(＝O)R24、C(＝O)N(R24)2、OC(＝O)N(R24)2、和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、OCH3；
R24选自下组：氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基、和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、CF3、OH、CN、OCH3和OC(＝O)CH3。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物优选人类中的RSV感染的治疗用途的前述化合物。在又另一方面，本发明呈现了一种在有需要的受试者中治疗病毒RSV感染的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上所定义的化合物。在再另一方面，本发明在于如上所定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括如上所定义的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
在再另一方面，本发明提供了用于制备以上定义的化合物的方法。
发明详细说明
广义上，本发明是基于以下明智的认识：具有化学式(RI)的化合物大体上具有感兴趣的RSV抑制活性。
本发明将相对于具体实施例并参考某些实例来进一步说明，但本发明并不受限于此而只受权利要求限制。当术语“包括”用于本发明的说明书和权利要求书中时，它并不排除其他要素或步骤。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一种(a)”或“一个(an)”，“该(the)”，这包括那个名词的复数，除非另外确切指明。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢、优选从1至3个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够鲁棒以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够鲁棒以承受治疗剂配制的化合物)。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C6烷基”定义了具有从1至6(1、2、3、4、5或6)个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等等。
作为基团或基团部分的“C1-C10烷基”定义了具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对于以下项所定义的基团：C1-C6烷基和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等等。
作为基团或基团部分的“C1-C4烷氧基(C1-C4alkyloxy)”或“C1-C4烷氧基(C1-C4alkoxy)”定义了O-C1-C4烷基基团，其中C1-C4烷基独立地具有以上给定的含义。
作为基团或基团部分的“C1-C6烷氧基(C1-C6alkyloxy)”或“C1-C6烷氧基(C1-C6alkoxy)”定义了O-C1-C6烷基基团，其中C1-C6烷基独立地具有以上给定的含义。
术语“C3-C7环烷基”单独的或组合，是指具有从3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-C7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在此使用的术语“-(CR8R9)m-”定义了CR8R9子群的m个重复，其中这些子群的每一个独立地被定义。
除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
NRCOOR形式的术语与N(R)COOR是相同的。
可任选地包含一个或多个杂原子的4至6元脂肪环(该一个或多个杂原子选自下组，该组由以下各项组成：N、S和O)的优选实例是：环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、硫戊环基(thiolanyl)、哌嗪基和吡咯烷基。
杂芳基代表单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N。这种杂芳基的实例是呋喃基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、和苯并咪唑基。
应当注意的是在这些定义中使用的位于任何分子部分上的基团位置可以是这种部分上的任何地方，只要它是化学稳定的。
除非另外指明，在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何构成中出现多于一次时，每个定义是独立的。
在上文和下文中，术语“具有化学式(RI)的化合物”或“这些具有化学式(RI)的化合物”意为包括其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。
如在上文中使用的术语“立体化学同分异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，具有化学式(RI)的化合物可以具有这些特征。
将理解的是一些具有化学式(RI)的化合物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体化学同分异构形式存在。
本发明包括所有具有化学式(RI)的化合物的立体异构体及其互变异构体，或者为纯的立体异构体或者为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对的对映异构体的1∶1混合物是一种消旋体或消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即，它们是不相关的镜像。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)亦或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的、已拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上上无其他异构体，即，与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，例如当具有化学式(RI)的化合物被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；例如当具有化学式(RI)的化合物被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；例如当具有化学式(RI)的化合物被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
根据化学式(RI)的一些化合物还可以按它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上述化学式中明确指出，也旨在被包括在本发明的范围之内。
除非另外提及或指明，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的所有可能的立体化学同分异构形式的混合物。所述混合物可以包含具有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对应异构体。处于纯态的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学同分异构形式旨在被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。具有化学式(RI)的非对映消旋体可以通过常规方法分别获得。
对于一些具有化学式(RI)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物以及在其制备中使用的中间体，绝对立体化学构型还未在实验上确定。本领域普通技术人员能够使用本领域已知的方法(例如像X射线衍射)确定此类化合物的绝对构型。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过大体实例并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记的化合物”指包含至少一个放射性原子的根据化学式(RI)的任何化合物。例如，可以用正电子或用发射伽马的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术，3H-原子或125I-原子是有待替代的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是11C、18F、15O以及13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在具有加速器的体系中在它们的产生原位使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于普通技术人员而言是已知的。
特别地，放射性原子是选自由氢、碳、氮、硫、氧以及卤素组成的组。特别地，放射性同位素是选自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br组成的组。
为了治疗应用，具有化学式(RI)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(RI)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸类。
相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式(RI)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，具有有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及具有氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
术语溶剂化物包括具有化学式(RI)的化合物连同它们的盐能够形成的水合物、以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
在不减损本发明的总体范围的情况下，在下文更详细地讨论某些实施例。
以上描述的这些术语以及在说明书中使用的其他术语对于本领域的普通技术人员是很好理解的。
现在列举出本发明化合物的优选特征。
本发明涉及新颖的具有化学式(RI)的化合物，
或其任何立体异构形式，其中：
Het是具有以下化学式(a)、(b)、(c)、(d)中任一个的杂环：
每个X独立地是C或N；其条件是至少两个X是C；
R1a、R1b、R1c或R1d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3和OCF3；
当所连接的X是N时，R1b或R1d不存在；
每个R2是-(CR8R9)m-R10；
m是一个从0至6的整数；
每个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立的选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2NR8R9和NR9R10；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成4至6元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、S和O；
每个R10独立的选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、C(＝O)NR8R9、C(＝O)OR8、SO2R8、C(＝O)N(R8)SO2R9、C(＝O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(＝O)NR8R9、OC(＝O)NR8R12、N(R8)C(＝O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(＝O)OR12、OR11、C(＝O)R11和包含一个氧原子的4至6元饱和环；
R11是苯基、吡啶基或吡唑基；它们中的每一个可以可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；
R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；每一个被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3和卤素；
每个Z独立地是C或N，其条件是至少两个Z是C；
Q和V各自独立地代表C＝O、SO2或CR20R21；
p和s独立地代表一个从0至3的整数，其中p和s的总和最小应该是2，并且当p＝0或s＝0时，标记有*的碳原子直接连接至W；
R20和R21独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、CF3、OCH3、OCF3和卤素；
R22选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、CF3、OCH3、OCF3和卤素；R22附接至一个不是N的Z上；
W选自下组，该组由以下各项组成：SO、SO2、S、C、O和N，其中这个C或N可任选地被一个或多个R23取代；
R23选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、杂芳基、C(＝O)OR24、OR24、C(＝O)R24、C(＝O)N(R24)2、OC(＝O)N(R24)2、P(＝O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(＝O)OR24、NR25C(＝O)N(R24)2NR25SO2R24以及包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、OCH3；
R24选自下组：氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基、和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(＝O)CH3以及被至少一个CN取代的C1-C3烷基；
R25选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C3烷基；
芳基代表苯基或萘基；
杂芳基代表单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；
其条件是Het不满足化学式d(x)
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(RI)的化合物
或其任何立体异构形式，其中
Het是具有以下化学式(a)、(b)、(c)、(d)中任一个的一个杂环：
每个X独立地是C或N；其条件是至少两个X是C；
R1a、R1a、R1c或R1d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3和OCF3；
当所连接的X是N时，R1b或R1d不存在；
每个R2是-(CR8R9)m-R10；
m是一个从2至6的整数；
每个R3是H、卤素或C1-C6烷基；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C10烷基；
每个R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)NR8R9、C(＝O)OR8、和SO2R8；
每个Z独立地是C或N，其条件是至少两个Z是C；
Q和V各自独立地代表CR20R21；
p和s独立地代表从0至3的整数，其中p和s的总和最小应该是2，并且当p＝0或s＝0时，标记有*的碳原子直接连接至W；
R20和R21是氢；
R22选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、CF3、OCH3、OCF3和卤素；
W选自下组，该组由以下各项组成：SO2、C、O和N，其中这个C或N可任选地被一个或多个R23取代；
R23选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、杂芳基、C(＝O)OR24、OR24、C(＝O)R24、C(＝O)N(R24)2、OC(＝O)N(R24)2、P(＝O)-(O-C1-C6-烷基)2、N(R24)2、NR25C(＝O)OR24、NR25C(＝O)N(R24)2NR25SO2R24以及包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中这些C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、OH、CN、OCH3；
R24选自下组：氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基、和包含一个氧原子的4至6元饱和环，其中此类C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、苄基中的任何一个可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、CF3、OH、CN、OCH3、OC(＝O)CH3以及被至少一个CN取代的C1-C3烷基；
R25选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C3烷基；
芳基代表苯基或萘基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、或苯并咪唑基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
根据本发明的化合物RI的实施例分别由化学式Ia、Ib、Ic和Id代表。
在一个实施例中，R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3和OCF3
优选地，在此定义的任何一个实施例中，Het不满足化学式d(x)
其中R2是如在此在任何一个实施例中定义的。
在一个甚至更优选的实施例中，Het不满足化学式d(y)
其中R1d和R2是如在此在任何一个实施例中定义的。
在另一个实施例中，Het是由化学式(a’)、(b’)、(c’)或(d’)所代表的：
其中至少一个X是N。更优选地，对于化学式(b’)和(d’)，仅有一个X是N。
R1a、R1b、R1c或R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和卤素，更优选地由氯、溴和氟组成。最优选地是氯。
根据本发明的化合物具有基团R2，即-(CR8R9)m-R10并且其中m是从0至6，1至4或3或4的一个整数。
优选地R8和R9各自独立地选自H或C1-C6烷基。在一个具体实施例中，R2是C1-C6烷基-R10。在一个亚实施例中，R2是C3-C4烷基-R10。
每个R10独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)C3-C7环烷基、C(＝O)NR8R9、C(＝O)OR8、SO2R8、C(＝O)N(R8)SO2R9、C(＝O)N(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)R8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OC(＝O)NR8R9、OC(＝O)NR8R12、N(R8)C(＝O)N(R8R9)、R11、N(R8)C(＝O)OR12、OR11、C(＝O)R11以及包含一个氧原子的4至6元饱和环。
在一个具体的实施例中，R10选自下组，该组由以下各项组成：C1-C3烷基、H、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2-C1-C3烷基、SO2C3-C6环烷基。
本发明的一个具体实施例涉及具有化学式RII、RIII、RIV、RV、RVI或RVII的化合物；
或其任何立体异构形式，其中Het、X和R23是如在描述的任何一个实施例中所定义的。
在具有化学式RI、RII、RIII、RIV、RV或RVI的化合物的另一个实施例中，R23选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C3烷基-R24、SO2R24、O-R24、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、C(＝O)OR24、C(＝O)R24，其中这些C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基中的任何一个可任选地被一个或多个以下取代基取代：OCH3、卤素、OH和CN。
通用合成方案
具有化学式RI的化合物或它们的药学上可接受的盐，可以根据以下在此讨论的反应方案，使用有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟知的修饰和衍生作用来制备。在此使用的起始材料可商业购得或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如通过描述于T.W.Greene(T.W.格林)和P.G.M.Wuts(P.G.M.伍茨)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版社)，1999中的那些，该文献通过引用特此结合。
除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
以下方案是用于制备具有化学式RI的化合物的示例性方法。在以下方案中，使用的数字(包括从I至XXVIII的数字)用于方便指定这些方案中的化学式。
具有化学式(Ia)的化合物例如可以使用方案1中显示的一种方法进行合成。总的来讲，片段A或B与片段C偶联，导致具有化学式(Ia)的衍生物。
方案1.具有化学式(Ia)的化合物的通用合成
对于方法1，片段A与片段C发生反应以形成化学式(Ia)类型化合物的合适的“偶联条件”的实例是三信反应(Mitsunobu reaction)。此类型的反应的合适溶剂是THF(四氢呋喃)。
可替代地(但不局限于)，片段B类型化合物(其中LG是一种离去基团，例如卤化物，优选地氯或磺酸盐)可以通过碱介导的偶联反应与片段C类型化合物进行反应。(方法2)影响此反应可能的碱(但不局限于)是K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠。用于此类型碱介导偶联的合适的溶剂(但不局限于)是DMF(二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)。
大体上可以如描绘于方案2中的来制备片段A类型化合物。
方案2.片段A类型化合物的通用合成
总的来讲，可以从片段A类型化合物通过与像(但不限于)SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl的试剂发生反应来制备片段B类型化合物。
方案3.片段B类型化合物的通用合成
可以如描绘于方案4中的来制备具有化学式(VI)的片段C类型中间体。
方案4.片段C(VI)类型化合物的通用合成
螺-2-氧代-吲哚衍生物和螺-2-氧代-氮杂吲哚衍生物的合成显示于方案4中。可以使用描述于方案4中的程序合成具有化学式VI的中间体。在合适的溶剂(例如THF或DMF)中，在碱(例如氰化钠或碳酸钾)的存在下，用丙二酸叔丁基乙酯置换具有化学式I的硝基吡啶或硝基芳基的(U)((U)是卤化物，优选是氟或烷氧基，优选甲氧基)，给出具有化学式(II)的中间体。使用酸(例如三氟乙酸或干盐酸)对中间体II进行处理，给出中间体III。在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氰化钠以及类似物)存在下，在合适的溶剂(例如DMF、THF或类似物)中，后者可以通过与双卤素化合物IV(优选溴)进行缩合而转化为中间体V。中间体V的硝基的还原，当其以化学计量方式、在氯化铵或氯化锡的存在下、在浓盐酸存在下使用铁来完成时，直接给出化合物VI。可替代地，可以首先将具有化学式III的中间体以催化方式在催化剂(例如钯或铂)存在下，在合适的溶剂(例如甲醇)中使用氢进行还原，以给出中间体VII。在酸性条件下使用盐酸或类似物，在合适的溶剂(例如醇类如异丙醇)中，可以将后者转化为中间体VIII。中间体VIII与双卤素化合物IV(优选氯或溴)的缩合是在合适的无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢化纳或类似物)的存在下、在合适的溶剂(例如DMF、THF或类似物)中进行，或使用有机碱(例如六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)或烷基锂碱(例如nBuLi)、在合适的溶剂(如THF或醚)中进行，以给出中间体VI。
方案5.片段C(VI)类型化合物的通用合成
可替代地，具有化学式VI的化合物可以(但不局限于)通过方案5展示的通用程序来制备。
起始材料IX可以商业购得或使用本领域已知的程序来制备。可以将酸X如Weinreb酰胺使用标准肽偶联程序(例如EDCI/HOBT、HATU、DCC等)进行活化。一旦将该酸如酯或Weinreb酰胺进行活化，可以添加苯胺IX以将其转化为中间体XI。
在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯或氢化纳)存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，中间体XI与PG(其中PG是保护基团，例如对-甲氧苄基、苄基、叔-丁氧基羰基、甲磺酰基或甲苯磺酰基)的反应给出中间体XIII。中间体XIV是根据报道于Lee，S.(李，S.)和J.F.Hartwig(J.F.哈特维希)(2001).J.Org.Chem.(《有机化学杂志》)66(10)：3402-3415中的程序来制备。使用乙酸钯(II)作为催化剂，在碱(例如叔丁醇钾)和配体(例如三环己基膦)的存在下，在溶剂(例如1，4-二噁烷)中，(U)的置换((U)是卤素，优选溴)给出中间体XIV。在中间体XIV中保护基团的移除可以使用描述于Green(格林)和Wurts(伍茨)，Protecting groups in Organic Synthesis3rdEdition(《有机合成中的保护基团，第三版》)中的条件进行，以给出中间体VI。
方案6展示了用于制备具有化学式Ib的化合物的方法，其中R1b、R2、R22、Q、V、W、X和Z是如上所定义的。
参照方案6，可以通过本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用例如氮杂二羧酸二异丙酯和三苯基膦)在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，使2-羟基亚甲基咪唑并吡啶XV-a与螺氧代-吲哚或螺氧代-氮杂吲哚VI进行偶联来合成具有化学式Ib的化合物。可替代地，可以在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，通过(LG)(其中(LG)是一种离去基团，该基团是卤化物(优选氯XV-b)或磺酸盐(例如甲磺酸盐XV-c))的置换来制备具有化学式Ib的化合物。
方案6
化合物XV-b和XV-c的制备
用亚硫酰二氯对醇XV-a进行处理，提供2-氯甲基咪唑并吡啶XV-b。可替代地，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，醇XV-a可以通过与甲烷磺酰氯反应而转化为中间体XV-c(方案7)。
方案7
具有化学式XV-a的化合物可以商业购得或可以(但不局限于)通过由方案8所展示的通用程序(其中R1b、R2、X是如上所定义的)来制备。参照以下的方案8，在合适的碱(例如碳酸钾和类似物)的存在下，在合适的溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中，在范围为从室温至100℃的反应温度下，可以用具有化学式XVII的伯胺对卤杂芳基XVI(其中(U)是卤化物，优选氟)进行处理，以给出具有化学式XVIII的化合物。使用已有先例的条件(例如Pd/C，或其他催化剂)，在氢或Fe/EtOH/CaCl2下，对硝基进行氢化作用，可以产生具有化学式XIX的二胺。可替代地，使用已有先例的条件(例如Pd/C或另一种催化剂)，在氢气氛或Fe/EtOH/CaCl2下，对化合物XX的硝基进行氢化作用，产生具有化学式XXI的二胺。在合适的还原剂(例如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中，在大约室温下，用具有化学式XXII的醛对其进行处理，以给出具有化学式XIX的化合物。在强酸条件(例如水性盐酸)下，在升高的温度(例如回流)下，用乙醇酸或酯(像XXV)处理二胺XIX可以形成咪唑环，以产生具有化学式XV-a的醇。
可替代地，在乙酸存在下，在合适的溶剂(例如甲醇)中，二胺XIX可以与具有化学式XXIV的二烷氧基乙酸酯进行缩合，给出乙缩醛XV-e。可以用酸(例如盐酸)去除化合物XV-e的乙缩醛从而给出具有化学式XV-f的醛。在合适的溶剂(例如乙醇或THF)中，可以使用合适的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)将产生的具有化学式XV-f的醛还原为醇，以产生所希望的具有化学式XV-a的醇。此外，在合适的溶剂(例如乙醇)中，在升高的温度下(进行或不进行微波加热)，二胺XIX与具有化学式XXIII的二烷基草酸盐发生环化，以产生具有化学式XV-d的咪唑。可替代地，具有化学式XV-d的化合物可以在两步合成中从二胺XIX起始来制备。首先，在酸性介质中，优选地在乙酸中，在范围为25℃与50℃之间的温度下，二胺XIX可以与烷基三卤乙酰亚胺酯(alkyl trihaloacetimidate)(优选甲基2，2，2-三氯乙酰亚胺酯(methyl 2，2，2-trichloroacetimidate))反应，以产生具有化学式XV-g的化合物。然后，在合适的溶剂(例如甲醇)中，具有化学式XV-g的化合物与金属碳酸盐(优选碳酸钠)发生反应，导致具有化学式XV-d的化合物。随后，在合适的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用合适的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)，化合物XV-d可以被还原为所希望的具有化学式XV-a的醇。
方案8
一种用于制备类型XV-a的化合物的替代途径描绘于方案9中。首先，在强酸条件(例如水性盐酸)下，在升高的温度(例如回流)下，二胺XXI可以偶联至烷基乙醇酸或酯(像XXV)，以产生具有化学式XXVI的醇。此醇可以由PG保护，其中PG是一种保护基团，例如但不局限于三苯甲基，其结果导致化合物XXVII。对于此类反应的合适溶剂可以是但不局限于二氯甲烷。在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，用化合物XXVIII对化合物XXVII的处理(其中LG是一种离去基团，例如卤化物，优选溴，或磺酸盐)给出化合物XV-h。化合物XV-h中PG的去除可以在酸(例如盐酸)的存在下，在一种溶剂(但不局限于，例如二噁烷)的存在下完成，以产生化合物XV-a。
方案9
具有化学式Ic的化合物，或它们的药学上可接受的盐可以根据以下在此讨论的反应方案进行制备。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
参照方案10，具有化学式Ic的化合物(其中R1c、R2、R3、R22、Q、V、W和Z是如上所定义的)可以用本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用氮杂二羧酸二异丙酯和三苯基膦)通过将2-羟基亚甲基吲哚(XV-i)与(VI)在合适的溶剂(例如DMF或THF)中进行偶联来合成。可替代地，在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，具有化学式Ic的化合物可以通过LG(离去基团，该基团是卤化物(优选氯(XV-j))或磺酸盐(例如甲磺酸盐(XV-k)))的置换来制备。
方案10
本发明中使用的起始材料XXIX可以商业购得或可以但不局限于通过本领域已知的方法(例如赖赛尔特合成(Reissert synthesis)或费舍尔合成)合成，在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，此类吲哚与R2-LG的反应(其中LG是一种离去基团，例如卤化物，优选溴，或磺酸盐)给出化合物XXX(方案11)。化合物XXX的烷基酯至醇XV-i的转化可以使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)，在合适的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中进行。
方案11
用亚硫酰二氯对醇XV-i的处理提供了2-氯甲基吲哚XV-j。可替代地，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，醇XV-i可以通过与甲烷磺酰氯的反应转化为中间体XV-k(方案12)。
方案12
方案13展示了用于制备具有化学式(Id)的化合物的方法，其中R1d、R2、R3、R22、Q、V、W、X和Z是如上所定义的。
方案13：具有化学式(Id)的化合物的通用合成
具有化学式Id的化合物可以通过本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用例如氮杂二羧酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦)将2-羟基亚甲基氮杂吲哚XV-l与螺氧代-吲哚或螺氧代-氮杂吲哚VI在合适的溶剂(例如DMF或THF)中进行偶联来合成。可替代地，可以在碱(例如但不局限于氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，通过LG(其中LG是一种离去基团，该基团是卤化物(优选地氯XV-m)或磺酸盐(例如甲磺酸盐XV-n))的置换来制备具有化学式Id的化合物。
方法1
方法2
方案14：XV-l类型化合物的通用合成
化合物XV-l是根据如描绘于方案14中的方法进行制备的。
根据方法1，在本发明中使用的起始材料XXXI可以商业购得或可以但不局限于通过本领域已知的方法(例如赖赛尔特合成或费舍尔合成)来合成。在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，这种化合物与R2-LG发生反应(其中LG是一种离去基团，例如卤化物，优选溴，或磺酸盐)给出化合物XXXII。化合物XXXII的烷基酯至醇XV-l的转化可以在合适的溶剂(例如THF或甲醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来完成。
可替代地，XV-l类型化合物还可以如在方案14，方法2中显示的来合成。可商购的起始材料XXXIII由PG保护，其中PG是一种保护基团(例如但不局限于甲苯磺酰基)，其结果导致化合物XXXIV。用于此类反应的合适溶剂可以是，但不局限于甲苯。化合物XXXIV金属化后，在合适的溶剂(例如但不局限于THF)中用化合物XXXV对其进行处理(其中该卤化物优选地是氯)，产生化合物XXXVI。化合物XXXVI中PG的去除可以在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如THF和甲醇)中进行，以获得吲哚XXXVII。在碱(例如氢化纳、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，吲哚类XXXVII与R2-LG(其中LG是一种离去基团，例如卤化物，优选溴，或磺酸盐)的反应给出化合物XXXVIII。化合物XXXVIII的烷基酯至醇XV-l的转换可以在合适的溶剂(例如THF或乙醇)中使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行。
方案15：XV-m和XV-n类型化合物的通用合成
用试剂(像但不局限于SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl)对醇XV-l进行处理，提供了2-氯甲基吲哚XV-m或像XV-n的化合物。
具有化学式(RI)的化合物可以转化为相应的N-氧化物形式(遵循本领域已知的用于将三价氮转变为它的N-氧化物形式的程序)。通常所述N-氧化反应可以通过具有化学式(RI)的起始材料与适当的有机或无机过氧化物发生反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如像过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)，过氧链烷酸(如过氧乙酸)，烷基氢过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是，例如水、低级醇(如乙醇和类似物)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和此类溶剂的混合物。
所有的起始材料可以通过商业购得或可以由本领域普通技术人员制备。
具有化学式(RI)的化合物的纯的立体化学同分异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。非对映体可以通过物理方法(例如选择性结晶和层析技术，如逆流分配、液相层析以及类似方法)进行分离。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(如柱层析)。
如在上文描述的方法中制备的具有化学式(RI)的化合物通常是对映体的消旋混合物，这些对映体的消旋混合物可以遵循本领域已知的拆分程序而与彼此分离。足够碱性或酸性的具有化学式(RI)的消旋化合物可以通过分别与合适的手性酸或手性碱发生反应转化为相应的非对映异构盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱或酸释放。分离具有化学式(RI)的化合物的对映异构体形式的可替代方式涉及液相层析，特别地使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地如果一种特定的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的如在此所限定的具有化学式(RI)的化合物或如在此限定的具有化学式(RI)的化合物的任何实施例中的化合物、以及药学上可接受的载体。在此背景下的治疗有效量是一种这样的量，该量在感染的受试者或有感染风险的受试者中足以预防性地对抗、稳定或减少病毒感染，并且特别是RSV病毒感染。在再另外一方面，本发明涉及制备如在此限定的药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与如在此限定的治疗有效量的具有具有化学式(RI)的化合物进行充分混合，或与如在此限定的具有化学式(RI)的化合物的任何实施例中的化合物进行充分混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何实施例配制成用于给予目的的不同的剂型。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给药的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物(可任选地处于加成盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体充分混合，其中该载体取决于给药所希望的制剂形式可采用多种形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。优选的是口服给予。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，尽管可以包括例如辅助溶解性的其他成分，该载体通常包括占至少大部分的无菌水。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮剂，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。
还可以借助于在经由口腔吸入或吹入方式给药的领域中采用的方法和配制品经由此方式来给予本发明的化合物。因此，通常可以将本发明的化合物以溶液、悬浮剂或干粉剂的形式(溶液是优选的)给予至肺部。开发用于经口腔吸入或吹入来递送溶液、悬浮剂或干粉剂的任何系统均适用于本发明化合物的给予。
因此，本发明还提供了适于通过口腔吸入或吹入来给予的药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(RI)的化合物和药学上可接受的载体。优选地，以喷雾状剂或雾化剂经由溶液的吸入来给予本发明的化合物。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给药和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、注射溶液或悬浮剂以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式(RI)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如Wyde(韦德)等人在AntiviralResearch(《抗病毒研究》，(1998)，38，31-42)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗-RSV特性，具有化学式(RI)的化合物或其任何实施例、其互变异构体和立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，在个体遭受病毒感染(特别是RSV感染)的治疗中以及对于这些感染的预防是有用的。通常本发明的化合物在感染病毒(特别是呼吸道合胞病毒)的温血动物的治疗中是有用的。
因此本发明的化合物或其任何实施例可以用作药物。作为治疗药物或方法的所述用途包括向病毒感染受试者或易受病毒感染的受试者全身性地给予一个有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何实施例在制造用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的用途。
此外本发明涉及治疗被病毒感染的温血动物或处于病毒(特别是RSV)感染风险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的如在此限定的具有化学式(RI)的化合物或如在此限定的具有化学式(RI)的化合物的任何实施例中的化合物。
如本领域普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于使用的具有化学式(RI)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、失调程度以及总体身体健康状况、连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。因此在上文提到的有效每日量范围仅仅是指导。
另外一种抗病毒剂和具有化学式(RI)的化合物的组合也可以用作药物。因此本发明还涉及一种产物，该产物包含(a)具有化学式(RI)的化合物，和(b)另一种抗病毒化合物，该产物作为组合制剂在抗病毒治疗中用于同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文中本发明将参照以下非限制性实例进行说明。
实验部分
中间体的合成
中间体1b：2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮的合成
方法1
在-78℃将正-BuLi(108ml，216mmol，2M于THF中)添加至羟吲哚1a(CAS编号：59-48-3，11g，82.6mmol)于THF(1000ml)中的溶液。完全添加后，添加TMEDA(25g，214.76mmol)，保持内部温度＜-70℃。1h后在-78℃，添加双(2-溴甲基)醚(CAS编号：5414-19-7，57.5g，247.8mmol)并将该反应加温至环境温度。48h后将该反应用H2O进行淬灭，并使该混合物在EtOAc与H2O之间进行分配。将该水性溶液用EtOAc进行萃取，并将合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过硅胶层析进行纯化，用CH2Cl2∶MeOH＝100∶0至97∶3的梯度进行洗脱，以给出8％的2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮1b。
方法2
在-78℃将羟吲哚1a(CAS编号：59-48-3，40g，264.659mmol)添加至LiHMDS(800ml，800mmol)的溶液。在-78℃将该混合物搅拌1小时。然后添加双(2-溴甲基)醚(CAS编号：5414-19-7，61.378g，264.659mmol)，保持内部温度＜-50℃。将该反应加温至环境温度。18小时后将该反应用H2O进行淬灭，并使该混合物在EtOAc与H2O之间进行分配。将该水性溶液用EtOAc进行萃取，并将合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过硅胶层析进行纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1的梯度进行洗脱，以给出10.187g(17％)的2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮1b。
中间体2c：2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成
步骤1
遵循用于合成2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮1b的方法2，使用N，N-双(2-氯乙基)苯甲胺(CAS编号：55-51-6，70g，302mmol)代替双(2-溴甲基)醚，合成1′-苄基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮2a(产率为59％(52g))。
步骤2
在室温下，用10％Pd/C(0.18g)作为催化剂，将1′-苄基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮2a(5g，17.10mmol，1eq.)于甲醇(100ml)中的溶液进行氢化持续15h。将该催化剂过滤出并将溶剂在真空下进行蒸发。然后将该残余物从DIPE/乙腈进行重结晶以给出2.7g(78％产率)的螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮2b。
步骤3
在室温下向螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮2b(2.73g，11.42mmol，1eq.)于THF(100ml)中的溶液添加Boc2O(2.74g，12.57mmol)和三乙胺(2.38mL，17.135mmol)。将该混合物在室温下搅拌4h。然后将该溶剂在真空下蒸发并将残余物用水和DCM的混合物进行处理。将该水层用DCM(3×)进行萃取并将有机层进行合并，用Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩以给出呈白色泡沫的2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯2c(4.02g，定量产量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，9H)1.56-1.73(m，4H)3.55-3.79(m，4H)6.86(dd，J＝7.70，0.40Hz，1H)6.95(td，J＝7.59，1.10Hz，1H)7.19(td，J＝7.70，1.10Hz，1H)7.43(dd，J＝6.80，0.70Hz，1H)10.41(br.s.，1H)；m/z＝303.05(M+H)+。
中间体3f：2′-氧代螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-1-羧酸叔丁酯的合成
步骤1
向2-溴苯胺(150g，872mmol，1eq.)和DMAP(138.5g，1133mmol，1.3eq.)于CH2Cl2(2500ml)中的搅拌溶液一次性添加N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(CAS编号：142253-55-2，176g，872mmol，1eq)，随后在室温一次性添加EDCI(217g，1133mmol，1.3eq.)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和Na2CO3水溶液和盐水进行洗涤，并用Na2SO4进行干燥。过滤后，将该溶剂在真空下去除以给出3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3b(328g，85％产率)。
步骤2
将3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3b(307g，864mmol，1eq.)、4-甲氧基苄氯(203g，1296mmol，1.5eq.)和K2CO3(358g，2593mmol，3eq.)于CH3CN(3000ml)中的混合物回流过夜。然后将该溶液过滤，并将固体用CH3CN(1000ml)进行洗涤。将滤液在真空下浓缩并将粗产物在石油醚/乙酸乙酯(30∶1)中进行研磨以给出3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3c(380g，90％产率)。
步骤3
在N2气氛下，将Pd(OAc)2(2.25g，10mmol，0.025eq.)和PCy3(2.8g，10mmol，0.025eq.)添加至3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3c(190g，400mmol，1eq.)和叔-BuONa(57.6g，600mmol，1.5eq.)于二噁烷(960ml)中的溶液。将该反应在90℃在N2气氛下搅拌过夜。然后将该溶液过滤并在真空下浓缩。将该残余物溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl、盐水进行洗涤并用Na2SO4进行干燥。在真空下将该溶剂去除以给出158g(定量产量)的1′-(4-甲氧基苄基)-2′-氧代螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-1-羧酸叔丁酯3d。
步骤4
将CF3SO3H(119ml，1350mmol，3eq.)添加至1′-(4-甲氧基苄基)-2′-氧代螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-1-羧酸叔丁酯3d(178g，450mmol，1eq.粗品)于TFA(750ml)中的混合物。将该混合物在25℃搅拌过夜。然后将该溶剂在真空下去除并将该残余物(78.4g)直接用于下一步骤中。
步骤5
将螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-2′-酮3e(78.4g，450mmol，1eq.粗品)于CH2Cl2(1500ml)中的溶液倾倒入K2CO3(186.6g，1350mmol，3eq.)于冰水(1500ml)中的混合物中。将水层分离出，并且用CH2Cl2(3*500mL)进行洗涤。将该水层在THF(1500ml)中进行稀释并添加(Boc)2O(98.2g，450mmol，1eq.)。将该溶液搅拌过夜。然后将氨于MeOH(7M)中的500mL溶液逐滴添加至上述溶液。在真空下将该有机溶剂蒸发。将该水性溶液用CH2Cl2(800ml*3)进行萃取，用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并且然后在真空下浓缩。将得到的残余物用叔丁基甲基醚进行洗涤以给出纯的产物2′-氧代螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-1-羧酸叔丁酯3f(44g，37％产率)。
中间体4c和4d：(3S)和(3R)-羟基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮的合成
步骤1
在装配有冷凝器的烧瓶中，将由苄基溴(62.43g，365.03mmol，1eq.)、2-(溴甲基)氧杂环丙烷(50g，365.03mmol，1eq.)和HgCl2(100mg)组成的混合物在155℃搅拌加热16小时。将该产物通过30cm维格勒(Vigreux)冷凝器(110-115，0.5mm Hg)经由真空蒸馏进行分离，以提供一种无色液体。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷)进行纯化，以给出65g的(((1，3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯4a。
步骤2
将羟吲哚1a(20g，150.210mmol，1eq.)溶解在THF(400ml)和HMPA(40ml)中。将该反应混合物冷却至-78℃，然后添加正-BuLi(132.185ml，330.462mmol，2.2eq.)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后添加(((1，3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯4a(46.27g，150.210mmol，1eq.)。依次将该混合物在室温下搅拌14小时，用水进行淬灭并用二氯甲烷进行萃取。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯10∶1)进行纯化。将该产物部分进行收集并将该溶剂蒸发以给出15g所希望的产物：3-(苄氧基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮4b。
步骤3
将3-(苄氧基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮4b(15g，53.699mmol，1eq)和Pd/C(1.5g)于甲醇(150ml)中的混合物在30psi压力下氢化15小时。将该反应混合物在硅藻土垫上过滤，将该硅藻土垫用CH3OH洗涤几次。将合并的滤液蒸发直至干燥。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化以提供(3)-羟基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮的消旋混合物，将它的对映体4c和4d通过高效液相层析(HPLC条件：柱：SYNERGI 250*50 10um，流速：80ml/min，流动相A：纯水(包含0.075％TFA)，流动相B：乙腈，梯度：5％-30％(％B))进行分离。将所希望的部分进行收集，在真空中蒸发以去除CH3CN，并用饱和NaHCO3溶液使其成为碱性的。用CH2Cl2萃取该水性溶液。将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，以给出4.59g的(3S)-羟基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮4c和0.89g的(3R)-羟基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮4d。
中间体5c：5-氟-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯的合成
在-78℃将5-氟二氢吲哚-2-酮5a(35g，231.576mmol，1eq.)添加至LiHMDS(700ml，700mmol，3eq)的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后添加叔-丁基双(2-氯乙基)氨基甲酸酯5b(56.075g，231.576mmol，1eq)，保持内部温度＜-50℃。然后将该反应在2小时内加温至环境温度，并将该反应回流过夜。将该混合物用H2O进行淬灭并将使混合物在EtOAc与H2O之间进行分配。将该水性溶液用EtOAc进行萃取并将合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过高效液相层析(HPLC条件：柱：Synergi-10μm，250×50mmI.D，流速：80ml/min，流动相A：纯水(包含0.1％TFA)，流动相B：乙腈，梯度：35％-65％(％B))进行纯化以给出5.003g(7％产率)的5-氟-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯5c。
中间体6a：5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮的合成
在-78℃将5-氟二氢吲哚-2-酮5a(30g，198.49mmol，1.0eq.)添加至LiHMDS(1M于THF中，595.48ml，595.48mmol，3.0eq.)。在-78℃下将该混合物搅拌10分钟并加温至0℃。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加双(2-溴甲基)醚(CAS编号：5414-19-7，46.03g，198.49mmol，1.0eq.)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将水(300ml)添加至该反应混合物。将得到的沉淀过滤出并用水洗涤，以给出5-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮6a(12g，13％产率)。
中间体7b：4-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮的合成
在-78℃将4-氟二氢吲哚-2-酮7a(9.5g，62.856mmol，1.0eq.)添加至LiHMDS(1M于THF中，188.568ml，188.568mmol，3.0eq.)。在-78℃下将该混合物搅拌10分钟并加温至0℃。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加双(2-溴甲基)醚(14.577g，62.856mmol，1.0eq.)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将水(300ml)添加至该反应混合物。将得到的固体过滤出并用水洗涤，以给出4-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮7b(1.61g，12％产率)。
中间体8d：螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H）-酮的合成
步骤1
在0℃，向丙二酸叔丁基乙酯(160g，850mmol)于THF(1600ml)中的溶液分部分添加NaH(80g，2118mmol)。将该混合物在15℃搅拌1h，然后在0℃分部分添加4-氯-3-硝基吡啶(112g，706mmol)。将该混合物在15℃下搅拌1h。将该反应用水进行淬灭并添加1N HCl直至pH＝5。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水进行洗涤，进行干燥，并在真空下进行蒸发，以给出1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯8a(250g)，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2
向1-(叔-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯8a(粗品，250g，706mmol)于CH2Cl2(1500ml)中的溶液添加TFA(250mL)。在60℃搅拌14h后，将该混合物进行蒸发。然后添加10％NaHCO3水性溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水进行洗涤，干燥并在真空下蒸发以给出2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(180g)，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤3
将在DMF(500ml)中的2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(50g，238mmol)、1，4-二溴丁烷(50g，238mmol)、K2CO3(100g，714mmol)和4A分子筛(50g)在80℃搅拌14h。然后添加1NHCl并将该混合物用CH2Cl2萃取两次。将有机层用10％NaHCO3水性溶液(2×)、盐水(2×)进行洗涤，干燥并在真空下蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以给出8.4g(3个步骤共计15％的产率)的1-(3-硝基吡啶-4-基)环戊烷-1-羧酸乙酯8c。
步骤4
将在CH3OH(80ml)、THF(80ml)和H2O(80ml)中的1-(3-硝基吡啶-4-基)环戊烷-1-羧酸乙酯8c(8.4g，31.8mmol)、Fe(7g，127mmol)和NH4Cl(7g，127mmol)搅拌并回流3h。然后将该混合物过滤出并将该溶剂在真空下蒸发。添加10％NaHCO3的水性溶液并将该混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并在真空下蒸发。将残余物用CH3CN(2×)进行洗涤并将该固体进行收集并干燥，以给出4g(67％产率)的螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮8d。
中间体9c2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]-吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
步骤1：2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(中间体9a)的合成
将2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯8b(65g，309mmol，90％纯度，1eq.)于甲醇(1500ml)中的混合物在20℃(大气压)用10％Pd/C(6.5g)作为催化剂氢化16h。吸收H2(3当量)后，将该催化剂过滤出并将滤液在真空下蒸发以给出50g(产率：90％)的2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯9a，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2：1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮(中间体9b)的合成
将2-(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯9a(34g，189mmol，1eq.)溶解在1.4N HCl(1000ml)和二异丙醚(1000ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将分离的有机层进行分离并用H2O进行洗涤。将合并的水层用CH2Cl2进行洗涤并蒸发至几乎干燥。将得到的沉淀过滤出并干燥(真空，60℃，2小时)以给出呈盐酸盐的26g(产率：94％)的1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮9b。
步骤3：2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]-吡啶]-2′(1′H)-酮(中间体9c)的合成
在-78℃将1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮9b(12g，70.34mmol，1.05eq.)添加至1M LiHMDS于THF(281ml，281mmol，4eq.)中的溶液。在-78℃将该混合物搅拌10min并自然地加温至0℃。在0℃搅拌0.5h后，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(15.54g，66.99mmol，1eq.)。将该混合物加温至20℃并在20℃搅拌0.5h，然后回流过夜。冷却至室温后，依次将该反应混合物用10％NH4Cl溶液(300ml)进行淬灭并用乙酸乙酯(2*300ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将该溶剂在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇从1∶0至20∶1)进行纯化，以给出1.735g(12％产率)的2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮9c。
中间体10c2′-氧代-1′，2′-二氢螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯的合成
步骤1：1-苄基螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮(中间体10a)的合成
在-78℃将盐酸盐1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮9b(160g，938mmol，1eq.)添加至1M LiHMDS于THF(3751ml，3751mmol，4eq.)中的溶液。加温至0℃后，添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺盐酸盐(218g，938mmol，1eq.)。将该混合物加温至20℃，然后回流过夜。冷却至室温后，依次将该反应混合物用10％NH4Cl溶液(300ml)进行淬灭并用乙酸乙酯(2*300ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将该溶剂在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇从1∶0至10∶1)进行纯化，以给出70g(23％产率)的1-苄基螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮10a。
步骤2：螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮(中间体10b)的合成
用10％Pd/C(50g)作为催化剂，将1-苄基螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮10a(70g，238.61mmol，1eq.)于甲醇(1000ml)中的混合物在50℃(50psi)下进行氢化持续15h。将该催化剂过滤出并将溶剂在真空下进行蒸发。将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯从1/0至0/1)进行纯化，以给出50g(93％产率)的螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮10b。
步骤3：2′-氧代-1′，2′-二氢螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]-吡啶]-1-羧酸叔丁酯(中间体10c)的合成。
向螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮10b(50g，246.05mmol，1eq.)于MeOH(1000ml)中的溶液添加Boc2O(64.43g，295.22mmol，1.2eq.)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷∶乙酸乙酯从1∶0至0∶1)进行纯化，以给出43.32g(58％产率)的2′-氧代-1′，2′-二氢螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯10c。
中间体11c2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
步骤1：3，3，7-三溴-1，3--二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(中间体11a)的合成
在室温下，经20min的时期，将Br2(26ml，507mmol，4eq.)逐滴添加至1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(15g，127mmol，1eq.)于H2O(500ml)和叔-BuOH(500ml)中的溶液。添加Br2后，该混合物的pH大约是1。经30min缓慢并小心地添加饱和NaHCO3溶液(800ml)，并将该混合物的pH调整至6.5-7。将该混合物搅拌1h，然后过滤出。将得到的固体用水进一步洗涤并与乙醇共蒸发以给出28.5g(61％产率)的3，3，7-三溴-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮11a。
步骤2：1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮氢溴酸盐(中间体11b)的合成
该反应在三个平行反应器中进行。使用Pd/C(14g)作为催化剂，将3，3，7-三溴-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮11a(28.5g，76.9mmol，1eq.)于乙醇(2850ml)中的混合物在30℃(50psi)进行氢化持续3h。吸收H2(3当量)后，将该催化剂过滤出并将滤液在真空下蒸发以给出14g(产率85％)的1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮氢溴酸盐11b。
步骤3：2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-c]-吡啶]-2′(1′H）-酮(中间体11c)的合成
在-78℃将1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮氢溴酸盐11b(11.7g，54.4mmol，1.04eq.)添加至1M LiHMDS于THF(210ml，210mmol，4eq.)中的溶液。在-78℃下将该混合物搅拌10min并自然地加温至0℃。在0℃搅拌0.5h后，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(12.1g，52.2mmol，1eq.)。将该混合物加温至20℃，然后回流过夜。然后将该混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl溶液(200ml)进行淬灭，在硅藻土垫上过滤并将滤液用乙酸乙酯(2*200ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2∶甲醇(5∶1)中，并通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇从1∶0至10∶1)进行纯化以给出一种残余物，将该残余物进一步用CH3CN进行洗涤以给出812mg(7％产率)的2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮11c。
中间体12d2，6-二甲基-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
步骤1：氧二(丙烷-2，1-二基)二甲磺酸盐(中间体12b)的合成
使用在异丙醚中的甲磺酰氯和三乙胺，将2，2′-氧二(丙-1-醇)12a(用LiAlH4还原2，2′-氧二丙酸二乙酯获得，如描述于Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(《(化学学会杂志，普尔金会刊1：有机和生物有机化学》)(1972-1999)，(3)，245-50；1975中的)进行甲磺酸化，以给出氧二(丙烷-2，1-二基)二甲磺酸盐12b。2，2′-氧二丙酸二乙酯的获得遵循报道于Supramolecular Chemistry(《超分子化学》)，22(11&12)，827-837；2010中的程序：在THF中的NaH的存在下，通过将可商购的2-羟基丙酸乙酯和2-溴丙酸乙酯进行混合。
步骤2：1-溴-24(1-溴丙-2-基)氧基)丙烷(中间体12c)的合成
向氧二(丙-2，1-二基)二甲磺酸盐12b于丙酮中的溶液添加LiBr，并将该反应混合物在回流下搅拌直至完全，以给出1-溴-2-((1-溴丙-2-基)氧基)丙烷12c。
步骤3：2，6-二甲基-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮(中间体12d)的合成
2，6-二甲基-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮12d的合成遵循用于合成2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮9c的方案，使用1-溴-2-((1-溴丙-2-基)氧基)丙烷12c代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，并且在DMF中的NaH代替LiHMDS。
中间体13c2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮1′，1′-二氧化物的合成
步骤1：双(2-溴乙基)硫烷(中间体13a)的合成
在-15℃在N2下，向2，2’-硫代双乙醇(5g，40.9mmol)于干THF中的溶液添加三溴化磷(7.75g，0.7eq.)。在-15℃搅拌30分钟后，允许将该反应混合物加温并在室温下搅拌12小时。然后在0℃用NaHCO3aq.溶液将其稀释。将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)进行纯化以给出2.5g(22％产率)的双(2-溴乙基)硫烷13a。
步骤2：2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮(中间体13b)的合成
2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮13b的合成遵循用于合成2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮9c的方案，使用双(2-溴乙基)硫烷13a代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，并且在0℃在DMF中的NaH(4eq.)代替LiHMDS。
步骤3：2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮(中间体13c)的合成
将2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮13b于MeOH/H2O中的溶液用过硫酸氢钾制剂进行氧化以给出2′，3′，5′，6′-四氢螺[吡咯并[2，3-c]吡啶-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮13c。
中间体14d3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐的合成
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙-1-醇(中间体14a)的合成
将3-(甲硫基)丙-1-醇(200g，1900mmol，CAS 505-10-2)溶解在CH2Cl2(2000mL)中。将该混合物冷却至0℃，然后分部分添加在水中的85％的m-CPBA(970g，5700mmol，CAS 937-14-4)，温度保持在0和5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将混合物通过硅藻土垫进行过滤并将滤液通过快速柱(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1并且然后是乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)进行纯化以产生中间体14a(75g，29％)。
步骤2：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷(中间体14b)的合成
向在0℃的中间体14a(75g，543mmol)于CH2Cl2(750mL)中的溶液逐滴添加三溴化磷(53.6mL，570mmol)，温度保持在0和5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将该混合物倾倒入冰水中，然后将该有机层分离，用盐水(2×500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发以产生标题化合物14b(77g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)。
步骤3：N-(二苯亚甲基)-3-(甲基磺酰基)丙-胺(中间体14c)的合成
向中间体14b(27g，134mmol)于CH3CN(60mL)中的溶液添加二苯甲酮亚胺(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。将混合物回流4h，并且然后冷却至室温。然后在25℃将该混合物用50％的水性乙酸中和。添加水(80mL)并将该混合物用乙酸乙酯(2×300mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物用石油醚(4×100mL)洗涤。将该混合物用甲基叔丁醚处理。将该固体进行收集并用石油醚进行洗涤。将滤液在真空下干燥并将产生的残余物通过柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶乙酸乙酯从1∶0至10∶1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物14c(34g，85％)。
步骤4：3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐(中间体14d)的合成
在0℃向中间体14c(34g，113mmol)于二噁烷(600mL)中的溶液逐滴添加4N HCl/二噁烷(120mL，480mmol)的溶液。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将该混合物进行过滤。将固体进行收集并用二噁烷进行洗涤以给出呈黄色粉末的标题产物14d(11.5g，50％)。
中间体15e5-氯-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐的合成
步骤1：4-氯-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-硝基苯胺的合成
将1-氯-4-氯-3-硝基苯(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺酰基)-丙-1-胺盐酸盐14d(6g，35mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)于乙醇(70mL)中的溶液回流14h。然后将该混合物冷却至20℃并且将产生的沉淀过滤并用乙醇洗涤。获得呈橙色粉末的11g(94％)的中间体15a。
步骤2：4-氯-N1-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯-1，2-二胺的合成
用拉内镍(10g)作为催化剂，将在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中间体15a(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)氢化3h。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发。获得呈黑色固体的10g(90％)的中间体15b。
步骤3：5-氯-2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
将在乙醇中的24wt％KOEt(13.5g，38.5mmol)中的中间体15b(10g，29.7mmol)和二甲氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)搅拌并回流过夜。将该混合物在真空下蒸发。然后添加水(200mL)，随后是乙酸以中和该混合物。将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤，并用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下去除以产生12.3g(90％)的呈暗色油的中间体15c。
步骤4：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇的合成
将在THF(100mL)中的中间体15c(12.3g，29.3mmol)在20℃搅拌0.5h直至完全溶解。然后添加浓HCl(21mL)和H2O(42mL)。将混合物回流6h，并且然后冷却至-10℃。添加CH3OH(50mL)，随后小心添加NaBH4(24g，629mmol)。将该混合物在10℃搅拌0.5h，并在真空下进行浓缩。添加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，并用Na2SO4进行干燥。在真空下除去溶剂。将产生的固体用乙酸乙酯(2×5mL)进行洗涤并在真空下干燥。获得呈灰白色固体的6.8g(60％)的中间体15d。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(dq，J＝7.8，7.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.16-3.24(m，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，5.73(t，J＝5.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.83(m，1H)。
步骤5
向醇15d(363mg，1.414mmol)于30mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(336mg，2eq)于10mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌1小时。然后在真空下浓缩以给出所希望的呈HCl盐的中间体15e(440mg，99％)，将其按原样用于下一步骤中。
中间体16a(5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)甲醇的合成
(5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇16a的合成遵循用于合成(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇15d的化学途径，在第一步骤中使用1-溴-4-氟-3-硝基苯(7.6g，35mmol)代替1-氯-4-氟-3-硝基苯。获得呈灰白色固体的6.8g所希望的产物16a。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(dq，J＝7.8，7.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.16-3.24(m，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，5.73(t，J＝5.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.83(m，1H)；m/z＝347&349(M+H)+Br模式。
中间体17b(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
步骤1：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体17a)的合成
将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌，然后添加在矿物油(0.52g，12.8mmol)中的60％氢化纳悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷14b(2.6g，12.8mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒入冰/水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4进行干燥并浓缩以产生粗的棕色油。将粗产物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇进行纯化以产生呈白色固体的标题化合物5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(3.2g，96％)。m/z＝344(M+H)+。
步骤2：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(中间体17b)的合成
在室温下向中间体17a(3.2g，8.24mmol)于THF(100mL)中的溶液添加氢化铝锂(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过添加乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将所得混合物倾倒入冰/水溶液中然后在硅藻土上过滤。将水性层用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇为洗脱液进行纯化以产生呈白色固体的所希望产物(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇17b(2.5g，88％)。m/z＝302(M+H)+。
中间体18c4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)-丁腈的合成
步骤1：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体18a)的合成
将5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(33.55g，150mmol)溶解在乙腈(600mL)中并在室温下搅拌。然后添加碳酸铯(73.31g，225mmol)并继续搅拌30分钟。经一小时以小部分添加4-溴丁腈(18.83mL，180mmol)并继续在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中并用水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，过滤并蒸发以给出43.5g(99％产率)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯18a，将其按原样用于下一步骤中。m/z＝290(M+H)+。
步骤2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体18b)的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸乙酯18a(43.61g，149.97mmol)溶解在1，4-二噁烷(850mL)中并在室温下进行搅拌。然后添加氢氧化锂(10.78g，450mmol)于蒸馏水(150mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发直至干燥。将残余物溶解在500mL水中并用水性盐酸1N(450mL)中和。将白色沉淀过滤出并在真空中干燥以产生39.8g(定量产量)的5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸18b。m/z＝262(M+H)+。
步骤3：4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(中间体18c)的合成
将5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸18b(39.4g，149.98mmol)和胡宁氏碱(Hunigs base)(51.69mL，300mmol)溶解在四氢呋喃(550mL)中并在氮气氛下在-10℃进行搅拌。然后逐滴添加氯甲酸异丁酯于四氢呋喃(50ml)中的溶液，并在-10℃继续搅拌一小时并在环境温度下搅拌一小时。然后在-10℃分部分添加硼氢化钠(17.02g，450mmol)并搅拌一小时，然后小心地向该反应混合物中添加蒸馏水(200mL)，并在室温下在氮气氛下继续再搅拌一小时。将该混合物用在水中的10％柠檬酸中和，并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物在硅石上用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0-＞0/100/0-＞0/99/1作为梯度进行纯化。将相应的部分进行蒸发以产生呈白色粉末的23.9g(64％产率)的4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈18c。m/z＝248(M+H)+。
中间体19b(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇的合成
步骤1：6-氯-N3-(4，4，4-三氟丁基)-吡啶-2，3-二胺(中间体19a)
将6-氯吡啶-2，3-二胺(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)和4，4，4-三氟丁醛(4.38g，34.8mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并逐滴添加50％的Na2CO3溶液直至气体释放停止。将有机层分离，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过柱层析使用庚烷/EtOAc 7/3至纯EtOAc进行纯化。回收呈白色固体的中间体6-氯-N3-(4，4，4-三氟丁基)-吡啶-2，3-二胺19a，并在真空中干燥过夜(6.16g，70％)。m/z＝254(M+H)+。
步骤2：(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇(中间体19b)的合成
将中间体19a(5.68g，22.46mmol)和2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃搅拌4小时。允许将该混合物冷却至室温并小心用3N盐酸进行处理。将所得混合物用氨水制成碱性，并用CH2Cl2(300mL)进行萃取。将有机层用MgSO4干燥，并蒸发直至干燥。将残余物通过在硅石上的柱层析使用CH2Cl2至EtOAc进行纯化，以给出呈棕色固体的4.27g(65％)的(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇19b。m/z＝294(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.00(s，2H)，1.12-1.23(m，2H)，1.83-1.99(m，2H)，2.12-2.31(m，2H)，2.91(spt，J＝3.50Hz，1H)，4.38-4.54(m，2H)，5.38(s，2H)，7.13(dd，J＝5.27，0.50Hz，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，1H)，7.61(d，J＝8.53Hz，1H)，8.36(d，J＝5.27Hz，1H)，8.77(s，1H)。
中间体20e(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇的合成
步骤1：2-溴-6-氯吡啶-3-胺(中间体20a)的合成
将溴(24.86g，155.57mmol)添加至6-氯吡啶-3-胺(20.00g，155.57mmol)和乙酸钠(25.52g，311.14mmol)于乙酸(383ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后蒸发乙酸。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和水性Na2CO3、水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以产生32.20g的所希望产物20a(99.8％)。m/z＝206.96(M+H)+，Cl+Br模式。
步骤2：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(中间体20b)的合成
将2-氧代丙酸(36.22g，411.31mmol)、乙酸钯(II)(7.74g，34.15mmol)和Et3N(69.11g，682.94mmol)添加至2-溴-6-氯吡啶-3-胺20a(32.20g，155.21mmol)和TPP(35.83g，136.59mmol)于干DMF(300ml)中的溶液。将反应混合物在100℃搅拌过夜。然后将该溶剂蒸发，添加水并将水层用EtOAc进行洗涤。将水层用浓HCl进行酸化。将沉淀过滤出并干燥，产生25.21g的所希望的产物20b(82.6％)。m/z＝197.1(M+H)+，Cl模式。
步骤3：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(中间体20c)的合成
将5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸20b(25.20g，128.18mmol)添加至硫酸(20ml)与甲醇(400ml)的回流混合物中。将该混合物回流过夜。然后将该混合物蒸发并添加冷NaHCO3溶液直至碱性pH。将沉淀过滤出并干燥，产生16.15g的所希望的产物20c(59.8％)。m/z＝211.17(M+H)+，Cl模式。
步骤4：5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(中间体20d)的合成
向5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯20c(2.9g，12.2mmol)于DMF(50mL)中的溶液依次添加碳酸铯(4g，12.2mmol)和1-溴-4-氟丁烷(1.3mL，12.2mmol)。将所得混合物在60℃加热过夜。允许将该反应混合物冷却至室温，然后倾倒入冰水中并将该产物用DCM萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出为淡黄色固体的目标产物20d。将产物按原样用于下一步骤中。m/z＝313(M+H)+，Cl模式。
步骤5：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇(中间体20e)的合成
在-75℃，向5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯20d(3.82g，10.8mmol)于干THF(100mL)中的溶液添加1M氢化铝锂(11.96mL，11.96mmol)的溶液。然后去除冷却浴并将反应混合物在室温下保持3小时。添加EtOAc，随后添加饱和NH4Cl溶液。将该混合物搅拌30min。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发以给出一种黄色的油，将该油通过柱层析进行纯化以产生目标产物(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇20e(2.8g，98％)。m/z＝257(M+H)+，Cl模式。
中间体21b和21c4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中间体21b)和4-(6-氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中间体21c)的合成
步骤1：(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(中间体21a)的合成
将4-氯苯-1，2-二胺(105g，736mmol，1eq.)和羟基乙酸(112g，2eq.)于二甲苯(1500mL)中的混合物在150℃搅拌4小时。然后将该混合物冷却至60℃并用3N HCl(480ml)处理，然后通过添加氨水碱化至pH＝7-8。将该混合物过滤并将固体收集，用H2O和甲基叔丁基醚进行洗涤以给出123g(82％产率)的(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇21a。
步骤2：4-(5-氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中间体21b)和4-(6-氯-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(中间体21c)的合成
将(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇21a(500mg，2.738mmol，1eq.)、4-溴丁腈(466mg，1.15eq.)、碳酸铯(1.338g，1.5eq.)和碘化钾(45mg，0.1eq.)于乙腈(5mL)中的混合物回流过夜。然后将该混合物冷却并过滤。将该滤液在真空下蒸发并将残余物用乙酸乙酯(30ml)和盐水(20ml)进行处理。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将该溶剂在真空下蒸发。将残余物通过柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇从1∶0至15∶1)进行纯化以产生732mg(54％)的包含两种区域异构体(regio-isomer)21b和21c(1/1比率)的混合物。将此混合物进一步通过SFC进行分离以提供纯的区域异构体21b。
中间体22c3-氨基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮的合成
步骤1
在0℃，向在DCM中的醇4c或4d(5g，26.425mmol)添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-martin periodinane)(16.8g，1.5eq)。在室温下16h后，将该反应混合物过滤出并添加NaHCO3(50mL)饱和溶液和NaS2O3溶液(50mL)。搅拌30分钟后，将有机层分离，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以提供所希望的呈消旋混合物的螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，3-二酮22a，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2
将酮22a(2g，10.68mmol)、碳酸钠(3.397g，3eq)和盐酸羟胺(1.485g，2eq)于EtOH/H2O(1/1，100mL)中的混合物在100℃加热1h。然后将反应混合物在真空中浓缩并将所得沉淀过滤出，用水洗涤，并在真空烘箱中干燥以给出3-(肟基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮22b(1.5g，69％产率)。
步骤3
将肟22b在拉内镍(435mg，1eq)上在MeOH(50mL)中的7N NH3中氢化过夜。然后将溶液在硅藻土(decalite)上进行过滤，并在真空中浓缩。然后将粗产物在Et2O中进行研磨，并将所得固体过滤出并在烘箱中干燥以给出呈两种异构体混合物的氨基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮22c(1.3g，85％产率)。
终产物的合成
化合物1 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]-吡啶]-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下，向{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇17b(4000mg，13.25mmol)、2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1-羧酸叔丁酯10c(4423mg，14.58mmol)和TPP(4172mg，15.91mmol)于干THF(92ml)中的悬浮液添加DIAD(3.869ml，19.88mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将THF蒸发并将粗产物通过柱层析进行纯化。相关部分蒸发后，将残余物在水中重结晶。将形成的晶体过滤出并用一些水和庚烷进行洗涤以得到呈米色粉末(1231mg，Y＝15.8％)的标题产物1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.45(s，9H)1.80(t，J＝5.50Hz，4H)2.03-2.16(m，2H)3.01(s，3H)3.14-3.25(m，2H)3.60-3.83(m，4H)4.37(t，J＝7.48Hz，2H)5.20(s，2H)6.37(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.53(d，J＝1.98Hz，1H)7.55(d，J＝8.80Hz，1H)7.69(d，J＝4.62Hz，1H)8.33(d，J＝4.84Hz，1H)8.39(s，1H)；m/z＝587.23(M+H)++Cl模式。
化合物2 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
向1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]-吡啶]-1-羧酸叔丁酯1(3.39g，3.75mmol)于DCM(20ml)中的溶液添加TFA(2.872ml，37.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水并将该反应混合物用Na2CO3-溶液进行碱化。将DCM蒸发并将剩余的水性悬浮液搅拌3小时。将固体过滤出，用水洗涤，并且然后通过柱层析进行纯化以获得粉色透明的油。将产物在乙醚中进行研磨以给出所希望的呈粉色粉末的产物2，将其在真空烘箱中进行干燥(466mg，23.7％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.88(m，4H)2.02-2.18(m，2H)2.93-3.07(m，5H)3.11-3.24(m，4H)4.38(t，J＝7.48Hz，2H)5.19(s，2H)6.33(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.50-7.58(m，2H)7.64(d，J＝4.84Hz，1H)8.29-8.42(m，2H)；m/z＝487.27(M+H)++Cl模式。
化合物3 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(甲基磺酰基)螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮的合成
将1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮2(500mg，0.72mmol)溶解在DCM(5ml)中，然后添加甲磺酰氯(0.11ml，1.44mmol)和Et3N(0.30ml，2.16mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水并将该反应混合物用Na2HCO3-溶液进行碱化。将产物用DCM萃取(2次)。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型柱层析进行纯化以给出所希望的产物3(172mg，Y＝42.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.16(m，6H)3.00(s，3H)3.01(s，3H)3.17-3.26(m，2H)3.41-3.51(m，2H)3.52-3.64(m，2H)4.38(t，J＝7.48Hz，2H)5.20(s，2H)6.38(s，1H)7.16(dd，J＝8.69，2.09Hz，1H)7.53(d，J＝1.98Hz，1H)7.56(d，J＝8.80Hz，1H)7.70(d，J＝4.84Hz，1H)8.36(d，J＝4.84Hz，1H)8.41(s，1H)；m/z＝565.03(M+H)++Cl模式。
化合物4 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-羧酸叔丁酯的合成
将2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-羧酸叔丁酯3f(1000mg，3.65mmol)溶解在干DMF(23ml)中，然后添加5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑盐酸15e(1304mg，3.64mmol)和碳酸铯(3563mg，3.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加冰水并将该混合物搅拌过夜。将形成的固体过滤出并用水及少量的醚洗涤。在真空烘箱中干燥后获得呈粉色固体的所希望的产物4(1695mg，Y＝81.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，9H)2.10-2.21(m，2H)3.00(s，3H)3.19-3.25(m，2H)4.03-4.19(m，4H)4.47(t，J＝7.48Hz，2H)5.22(s，2H)7.13(td，J＝7.48，0.88Hz，1H)7.19(d，J＝7.70Hz，1H)7.27-7.34(m，2H)7.65-7.69(m，3H)；m/z＝559.21(M+H)++Cl模式。
化合物5 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成
在室温下，向1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-羧酸叔丁酯4(1.5g，2.63mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加TFA(1mL，5eq.)。12h后，添加更多的TFA(2mL)并将混合物搅拌24h。然后将该反应通过Na2CO3-溶液进行中和。将DCM蒸发并将形成的固体过滤出，并用水和醚进行洗涤以给出呈灰色粉末的所希望产物5的TFA盐(1.303g，Y＝86.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11-2.26(m，2H)3.01(s，3H)3.19-3.28(m，2H)4.16-4.35(m，4H)4.48(t，J＝7.48Hz，2H)5.22(s，2H)7.18-7.28(m，2H)7.32(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.36(td，J＝7.90，0.88Hz，1H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)7.69(d，J＝8.80Hz，1H)7.85(d，J＝6.82Hz，1H)9.27(br.s.，2H)；m/z＝459.18(M+H)++Cl模式。
化合物6 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成
在室温下，将在干DMF(4ml)中的1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5(300mg，0.50mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(117mg，1.12mmol)和Et3N(0.482ml，2.80mmol)进行剧烈搅拌，同时逐滴添加DECP(0.188ml，1.12mmol)。在环境温度下在闭式容器中继续搅拌1小时。添加一些冰，随后添加饱和碳酸氢钠溶液。将所得悬浮液搅拌2小时并将固体过滤出，并进一步通过柱层析(用DCM和MeOH的梯度进行洗脱)进行纯化。将所有纯的部分进行蒸发以给出一种淡黄色泡沫，将该泡沫在醚中进一步研磨并过滤出以给出标题产物6(121mg，Y＝42.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，3H)1.33(s，3H)2.11-2.24(m，2H)3.00(s，3H)3.18-3.27(m，2H)4.02-4.20(m，2H)4.47(t，J＝7.37Hz，2H)4.55-4.75(m，2H)5.23(s，2H)5.25(s，1H)7.11-7.23(m，2H)7.27-7.35(m，2H)7.60-7.65(m，1H)7.65-7.71(m，2H)；m/z＝545.41(M+H)++Cl模式。
化合物7 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(吡啶-3-基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成
将1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5(259mg，0.43mmol)和3-溴吡啶(0.084ml，0.87mmol)于甲苯(1.5ml)中的混合物用氮气经5分钟进行脱气。然后添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、NaOtBu(52mg，0.54mmol)和BINAP(20mg，0.03mmol)。将混合物再次脱气，并且然后在125℃在μ-波烘箱中加热2小时。将该反应混合物蒸发，在水中吸收并用DCM进行萃取。将一些不溶物过滤出。将这两相分离并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过制备型柱层析进行纯化以给出标题产物7(35mg，Y＝15.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-2.21(m，2H)3.00(s，3H)3.19-3.27(m，2H)4.13-4.27(m，4H)4.47(t，J＝7.48Hz，2H)5.26(s，2H)6.99(ddd，J＝8.25，2.75，1.32Hz，1H)7.12-7.17(m，1H)7.20(d，J＝7.70Hz，1H)7.25(dd，J＝8.14，4.62Hz，1H)7.28-7.36(m，2H)7.64-7.71(m，3H)7.98(d，J＝2.64Hz，1H)8.02(dd，J＝4.62，1.32Hz，1H)；m/z＝536.07(M+H)++Cl模式。
化合物8 1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成
向1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5(150mg，0.33mmol)于EtOH(20ml)和DMF(5ml)中的溶液添加Et3N(0.227ml，1.63mmol)和2，2-二甲基氧杂环丙烷(0.087ml，0.98mmol)。将该反应混合物在60℃下加热40小时。停止加热并添加冰水。将EtOH蒸发。将形成的固体进行过滤，并用水和醚洗涤以给出灰色粉末。在真空烘箱中干燥后，将粗产物通过柱层析进行纯化以得到呈白色固体的标题产物8(74mg，Y＝39.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(s，6H)2.06-2.17(m，2H)2.46(s，2H)2.99(s，3H)3.17-3.25(m，2H)3.54(q，J＝7.04Hz，4H)4.12(s，1H)4.45(t，J＝7.37Hz，2H)5.21(s，2H)7.10-7.17(m，2H)7.23-7.28(m，1H)7.30(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.64-7.68(m，2H)7.73-7.77(m，1H)；m/z＝531.09(M+H)++Cl模式。
化合物9 1′-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-1-(2，2，2-三氟乙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-2′-酮的合成
将1′-[[5-氯-1-(3-甲基磺酰基丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]螺-[氮杂环丁烷-3，3′-二氢吲哚]-2′-酮5(573mg，1mmol)、2，2，2-三氟乙基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯(382mg，1mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.52mL，3mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液在50℃经周末进行搅拌。然后允许将反应混合物冷却至环境温度。将该混合物蒸发至干燥并将残余物在乙醇/乙腈100/1中进行结晶。通过过滤收集灰白色晶体并在真空中干燥以给出标题产物9(420mg，77％)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(m，J＝8.1Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.22(m，J＝15.4Hz，2H)，3.42(q，J＝10.0Hz，2H)，3.64(d，J＝7.0Hz，2H)，3.75(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(t，J＝7.1Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.07-7.22(m，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.79(m，3H)；m/z＝540.99(M+H)++Cl模式；熔点：200.68℃。
化合物12(1R，3R)-1′-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-羟基螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮的合成
(3R)-1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-羟基螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮12的合成遵循用于合成化合物4的反应条件，使用(3R)-羟基螺-[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮4d代替2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-羧酸叔丁酯3f，并且获得呈浅粉色的固体，产率为82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.08-2.21(m，2H)2.27-2.38(m，2H)2.60-2.72(m，2H)2.99(s，3H)3.19-3.27(m，2H)4.46(t，J＝7.48Hz，2H)4.50-4.62(m，1H)5.20(s，2H)5.45(d，J＝6.82Hz，1H)7.05-7.14(m，2H)7.18-7.25(m，1H)7.30(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.45-7.55(m，1H)7.63-7.71(m，2H)；m/z＝474.05(M+H)+；MP＝209.84℃。
化合物104(1R，3R)-1′-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-3-基氨基甲酸甲酯的合成
将(3R)-1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-羟基螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮12(100mg，0.205mmol)、三乙胺(0.142mL，1.023mmol)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(210mg，0.82mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后添加2M甲胺(1.54mL，3.07mmol)溶液，并且然后将该反应混合物进一步搅拌30分钟。然后将其进行浓缩，并将残余物通过硅胶层析(使用梯度为：在DCM中的MeOH(0至5％))进行纯化以给出呈浅粉色固体的110mg(99％产率)的1′-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-3-基氨基甲酸甲酯104。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(quin，J＝7.59Hz，2H)2.45-2.52(m，2H)2.59(d，J＝4.62Hz，3H)2.73-2.82(m，2H)3.00(s，3H)3.20-3.27(m，2H)4.47(t，J＝7.37Hz，2H)5.22(s，2H)5.25-5.35(m，1H)7.07-7.16(m，3H)7.22-7.28(m，1H)7.28-7.33(m，1H)7.48-7.54(m，1H)7.64-7.70(m，2H)；m/z＝531.15(M+H)+。
化合物117N-[(1′-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-基)磺酰基]乙酰胺的合成
将4-{5-氯-2-[(2′-氧代螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁腈59(588mg，1.133mmol)和硫酰胺(326mg，3.4mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在微波烘箱中在160℃加热40分钟。冷却后，将该反应混合物在真空中浓缩并将残余物从甲醇重结晶。然后将此粗材料(212mg，0.438mmol)重新溶解在DCM(30mL)中并添加乙酸酐(82μL，0.876mmol)、N-甲基吗啉(96μL，0.876mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)。在室温下3h后，再添加两当量的乙酸酐和N-甲基吗啉，并将反应混合物搅拌过夜。然后用MeOH(1mL)进行淬灭并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶层析(使用梯度为：在DCM中的MeOH(0至5％))进行纯化以给出呈白色固体的140mg(58％产率)的N-[(1′-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3，3′-吲哚]-1-基)磺酰基]乙酰胺117。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.93-2.04(m，1H)，2.16(s，3H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，4.25(d，J＝8.1Hz，2H)，4.27-4.35(m，2H)，4.40(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，6.38(s，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.26-7.35(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.58(d，J＝7.0Hz，1H)，10.84-10.85(m，0H)，11.75(br.s.，2H)；m/z＝524(M-H)-；MP＝182.85℃。
化合物115(1′-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1-基)膦酸二乙酯的合成
将4-(5-氯-2-((2′-氧代螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1′(2′H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈盐酸盐84(500mg，0.985mmol)、二乙氧基氰基膦酸酯(0.448mL，3eq)和三乙胺(0.411mL，3eq)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物用DCM萃取并用水洗涤。然后将有机物用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶层析(使用梯度为：在DCM中的MeOH(0至10％))进行纯化，随后通过制备型HPLC(固定相：RPVydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％NH4HCO3于水中的溶液，CH3CN)进行纯化，以给出320mg(56％产率)的(1′-{[5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-c]吡啶]-1-基)膦酸二乙酯115。m/z＝571(M+H)+。
中间体148和149 4-(2-(((1r，3r)-3-氨基-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈和4-(2-(((1s，3s)-3-氨基-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈的合成
在室温下，向胺22c(194mg，1.035mmol)于干DMF(10mL)中的溶液添加氢化纳(79mg，2eq)。30分钟后，添加4-(5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈盐酸(332mg，1eq)并将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将粗产物过滤出并将滤液在真空下浓缩。将所得粗产物进一步通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20×250mm，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)进行纯化，以给出纯的异构体148(85mg，19％产率)和149(158mg，35％产率)。
对于148：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.91-2.10(m，2H)2.13-2.27(m，2H)2.55-2.71(m，4H)3.78(quin，J＝8.03Hz，1H)4.38(t，J＝7.59Hz，2H)5.20(s，2H)7.08(td，J＝8.10，1.54Hz，2H)7.20(td，J＝7.70，1.32Hz，1H)7.29(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.53-7.70(m，3H)；m/z＝420[M+H]+。对于149：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.80-2.20(m，4H)2.20-2.34(m，2H)2.36-2.47(m，2H)2.59(t，J＝7.48Hz，2H)3.77-3.95(m，1H)4.36(t，J＝7.50Hz，2H)5.21(s，2H)7.00-7.14(m，2H)7.16-7.25(m，1H)7.29(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.55(d，J＝6.82Hz，1H)7.64(d，J＝8.80Hz，1H)7.66(d，J＝1.76Hz，1H)。
化合物143和144 1-((1s，3s)-1′-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-3-基)-3-异丙基脲和1-((1r，3r)-1′-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-3-基)-3-异丙基脲的合成。
将4-(2-(3-氨基-2′-氧代螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁腈(消旋混合物，500mg，1.191mmol)、2-异氰酸异丙酯(0.14mL，1.2eq)和DIPEA(3.175mL，2eq)的混合物在室温下搅拌1h。然后将该反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中0.25％的NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，以给出对映体的纯的混合物，随后将这些对映体通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)进行分离，产生240mg(40％产率)的143和122mg(20％产率)的144。
下表中的这些化合物是根据以上所述的方案以及本领域普通化学工作者已知的方法进行合成的。
抗病毒活性
使用定制的自动装置系统，重复两次使用在50μl培养基(无酚红的RPMI培养基，10％FBS、0.04％庆大霉素(50mg/ml)和0.5％DMSO)终体积中的化合物的连续4倍稀释物来对黑色96-孔透明底微量滴定板(康宁公司，阿姆斯特丹，荷兰)进行填充。然后，使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)将培养基中100μl的海拉(Hela)细胞悬浮液(5×104细胞/ml)添加至每个孔，随后添加培养基中的50μlrgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含额外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，并且是从NIH(贝塞斯达，MD(马里兰州)，美国)得到授权。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。将细胞在5％CO2气氛中在37℃进行培育。病毒暴露三天后，通过MSM激光显微镜(Tibotec(蒂博泰克公司)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为发生50％GFP表达受抑制时的浓度。平行地，将化合物在一组白色96-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中培育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(铂金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为发生50％细胞毒性时的浓度。SI计算为CC50/EC50。
参考文献
Hallak(海拉克)LK，Spillmann(斯皮尔曼)D，Collins(柯林斯)PL，Peeples(皮尔 普斯)ME，Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytialvirus infection(用于呼吸道合胞病毒感染所需的糖胺聚糖硫酸化要求).J.Virol.(《病毒学杂志》)740，10508-10513(2000)。

Claims (13)

1.一种具有化学式 (RI) 的化合物，
或其任何立体异构形式，其中：
Het是具有以下化学式(b)和(d)中任一个的一个杂环：
每个X独立地是C或N；其条件是至少两个X是C；
R1b或R1d各自独立地选自H和卤素，并且当Het具有式(b)时，至少一个R1b取代基是卤素；
当所连接的X是N时，R1b或R1d不存在；
每个R2是-(CR8R9)m-R10；
m是一个从0至6的整数；
每个R3独立地选自H和CO(R7)；
每个R7是NH2；
R8和R9各自独立地选自H和C1-C10烷基；
每个R10独立地选自H、卤素、OH、CN、CF2H、CF3、C1-C6 烷基和SO2R8；
每个Z独立地是C或N，其条件是至少两个Z是C；
Q和V各自独立地代表CR20R21；
p和s独立地代表从一个从0至3的整数，其中p和s的总和最小是2，并且当p = 0或s = 0时，标记有*的碳原子直接连接至W；
R20和R21是氢；
R22是氢；
W选自SO、SO2、S、C、O和N，其中所述C或N可任选地被一个或多个R23取代；
R23选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R24、SO2R24、SO2N(R24)2、芳基、杂芳基、C(=O)OR24、OR24、C(=O)R24、OC(=O)N(R24)2、P(=O)-(O-C1-C6-烷基)2、NR25C(=O)OR24、NR25C(=O)N(R24)2，其中所述C1-C6烷基、芳基或杂芳基中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素或OH的取代基取代；
R24选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(=O) C1-C6烷基、芳基、杂芳基、苄基、以及包含一个氧原子的一个4至6元饱和环，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C(=O) C1-C6烷基、芳基、杂芳基、苄基中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素、CF3、OH、CN、OCH3或OC(=O)CH3的取代基取代；
R25选自氢和C1-C3 烷基；
芳基代表苯基；
杂芳基代表单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自O、S和N；或二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香杂环，该一个或多个杂原子各自独立地选自O、S和N；
或其药学上可接受的加成盐。
2.如权利要求1所要求的根据化学式 (RI) 的化合物，其中Het由化学式(a)或(c)代表：
R1a或R1c各自独立地选自H和卤素，并且当Het具有式(a)时，至少一个R1a取代基是卤素；
并且R2和R3是如权利要求1中所定义的。
3.如权利要求1所要求的根据化学式 (RI) 的化合物，其中Het由化学式(b’)或(d’)代表：
其中至少一个X是N；
并且R1b、R1d和R2是如权利要求1中所定义的。
4.如权利要求2所要求的根据化学式 (RI) 的化合物，其中Het由化学式(a’)或(c’)代表：
并且R1a、R1c和R2是如权利要求2中所定义的。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中对于化学式 (b’) 和 (d’)，一个X是N。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c或R1d各自独立地选自氯、溴和氟。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c或R1d中的每一个是氯。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-(CR8R9)m-R10，并且其中m是一个从1至4的整数并且R8和R9各自独立地选自H或C1-C6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基-R10。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式RII、RIII、RIV、RV、RVI或RVII；
或其任何立体异构形式，其中Het、X和R23是如权利要求1所定义的。
11.如权利要求1所要求的化合物，其中该化合物是
或其药学上可接受的加成盐。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
13.如权利要求1至11中任一项所要求的化合物，或如权利要求12中所要求的药物组合物，在制备用于治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
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