SA515360258B1 - مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي - Google Patents

مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي Download PDF

Info

Publication number
SA515360258B1
SA515360258B1 SA515360258A SA515360258A SA515360258B1 SA 515360258 B1 SA515360258 B1 SA 515360258B1 SA 515360258 A SA515360258 A SA 515360258A SA 515360258 A SA515360258 A SA 515360258A SA 515360258 B1 SA515360258 B1 SA 515360258B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
chloro
nmr
mhz
ppm
methyl
Prior art date
Application number
SA515360258A
Other languages
English (en)
Inventor
جون-ماري برنارد رابواسون بيير
هوجو ماريا جونكرز تيم
دومينيك ديمن ساميول
ماري هيلين فوندفيلي ساندريان
طاهري عبدالله
بول كويمنس لودويج
هو ليلي
Original Assignee
جانسن ساينسز إيرلند يو سي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جانسن ساينسز إيرلند يو سي filed Critical جانسن ساينسز إيرلند يو سي
Publication of SA515360258B1 publication Critical patent/SA515360258B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمثبطات تنسخ الفيروس المخلوي التنفسي (respiratory syncytial virus) (RSV) من الصيغة RI، الصيغة (RI) تتضمن أشكال أيزومرية فراغية كيميائية، وأملاح أو مذيبات من ذلك، حيث يكون R22، W، Q، V، Z، p، s وHet لهم المعاني كما هو محدد هنا. يتعلق أيضا الاختراع الحالي بعمليات لتحضير المركبات المذكورة، التركيبات الدوائية التي تحتوي عليها واستخدامها، بمفردها أو في اتحاد مع مثبطات الفيروس المخلوي التنفسي (respiratory syncytial virus) (RSV) أخرى، في علاج الفيروس المخلوي التنفسي (respiratory syncytial virus) RSV.

Description

— \ — مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي ‎Respiratory syncytial virus antiviral compounds‏ الوصف الكامل © خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات حلزونية جديدة لها نشاط مضاد للفيروسات؛ بالتحديد؛ لها نشاط تثبيطي على فيروس الجهاز التنفسي المخلوي ‎(RSV) respiratory syncytial virus‏ يتعلق الاختراع إضافيا بتحضير المركبات الجديدة هذه؛ بتركيبات تشمل هذه ‎(LS all‏ وبمركبات من أجل أ لاستخد ام في معالجة عدوي بفيروس مخلوي تنفسي .
‎٠١‏ إن ‎RSV‏ الآدمي أو فيروس مخلوي تنفسي عبارة عن فيروس الحمض النووي الريبوزي ‎RNA (Ribnucleic Acid)‏ كبير؛ عضو من عائلة الفيروسات المُخاطانية (فصيلة من الفيروسات) ‎pneumoviridae (Paramyxoviridae)‏ لعائلة فرعية معا مع فيروس مخلوي تنفسي بقري. يكون ‎RSV‏ الأآدمي مسئول عن طيف من أمراض المجرى التنفسي في أشخاص من كل الأعمار حول العالم. يكون ‎RSV‏ الآدمي السبب الرئيسي لأمراض المجرى التنفسي الأدنى
‎١‏ أثناء مرحلة الرضاعة والطفولة. يتعرض أكثر من نصف الرضع إلى /51 في عامهم الأول من الحياة؛ وتقريبا جميعهم في أول عامين لهم. قد تسبب العدوى في الأطفال الصغار ضرر بالرئة يستمر لمدة سنين وقد يساهم في مرض بالرئة مزمن في المستقبل (أزيز (صفير عند التنفس) ‎ale (Wheezing)‏ الربو). يعاني غالبا الأطفال الأكبر ‎Tas‏ والبالغين من إنفلونزا شائعة (سيئة) عند الإصابة بعدوى ‎RSV‏ في عمر أكبر » تزداد مرة أخرى الحساسية؛ ويتدخل ‎RSV‏ في عدد
‎Ge ٠‏ تفشي الالتهاب الرثوي في سن معين لينتج عنه معدل وفيات خطير.
‏العدوى مع فيروس من مجموعة فرعية معينة لا يحمي من عدوى لاحقة مع ‎REV‏ معزول من نفس المجموعة الفرعية في موسم الشتاء القادم. إن ‎sale)‏ الإصابة مع ‎RSV‏ تكون بالتالي شائعة؛ بالرغم من وجود نوعان فرعيان ‎hid‏ (أ) و(ب).
لاد يوجد اليوم فقط ثلاثة عقاقير مصدق عليها تستخدم ضد عدوى ‎RSV‏ العقار الأول هو 80 نظير ‎jis nucleoside‏ معالجة رذاذ لأجل عدوى ‎RSV‏ خطيرة في أطفال مرضى بالمشفى. إن طريقة إعطاء ‎A‏ السمية (خطورة الإمساخ ‎(((teratogenicity)‏ التكلفة والفعالية المتغيرة العالية تحد من استخدامه. العقاران الأخران» ‎«RespiGam® (RSV-IG)‏ © و(120035/ا8م) ‎Lag (Synagis®‏ محث مناعي لجسم مضاد أحادي النسخ أو متعدد النسخ يقصد استخدامهما بطريقة وقائية. كلاهما با هظ الثمن 3 ويتطلبان | ‎Uae‏ ءِ عن غير الطريق المعوي. إن المحاولات الأخرى لتطوير لقاح ضد ‎RSV‏ آمن وفعال باءت جميعها بالفشل حتى الآن. فشلت اللقاحات غير النشطة في الحماية من المرض؛ وفي الحقيقة في بعض الحالات تعزز المرض أثناء الإصابة اللاحقة. اختبرت لقاحات موهنة مع نجاح محدود. بوضوح هناك حاجة ‎Jal ٠‏ غير سام فعال وسهل الإعطاء ضد تنسخ ‎(RSV‏ من المفضل بصفة خاصة توفير عقاقير ضد تنسخ ‎(Say RSV‏ إعطائها عن طريق الفم. إن مرجع العلاقات بين البنا - ‎halal‏ فيما يخصض تتبيط ‎(RSV‏ لمركبات -5 ‎substituted benzimidazole‏ هو ‎X.A.
Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)‏ ‎٠‏ .4592-4598 المركبات التي تظهر نشاط ضد ‎RSV‏ معلنة في الطلب الدولي رقم ‎YAY eAgeT‏ الطلب الدولي رقم ‎0٠7/085 449١‏ الطلب الدولي رقم ‎٠0١٠7/08564449‏ الطلب الدولي رقم ‎Yo ٠ Aegon‏ والطلب الدولي رقم 1م ‎oe) ٠‏ يكشف الطلب الدولي رقم ‎٠٠004/07197857‏ عن ‎2-cyanopyrrolopyrimidines‏ ‎٠‏ ويكشف الطلب الدولي رقم 455 ‎٠04/0716‏ عن ‎2—-cyanopyrrolopyrimidines‏ مستبدلة حلزونية ‎Jie‏ متبطات 0801180510 ‎K‏ أو 5 مفيدة في معالجة اضطرابات ألم متنوعة. إن ‎Teno N. et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 17, 6096‏ )2007( 6100 - ‎£4YA‏
— ¢ — و ‎Teno N. et al. in J.
Med.
Chem., vol. 51, 5459 - 5462 (2008)‏ يكشفان عن ‎2—-cyanopyrrolopyrimidines‏ كمثبطات ‎.cathepsin K‏ إن المشاكل المحتملة التي قد تواجه مضاد للفيروسات ‎RSV‏ هي السمية؛ التحولية ‎(mutagenicity) ©‏ نقص الانتقائية؛ ‎Ale ll) Cana‏ ضعف الإتاحة البيولوجية؛ وصعوبة من المرغوب فيه توفير مركبات جديدة لها نشاط مضاد للفيروسات تحديداء من المرغوب فيه توفير عقاقير جديدة لها نشاط تثبيطي لتنسخ ‎RSV‏ بصورة إضافية؛ قد يُرغب في تجديد بناءات مركب تسمح بالحصول على نشاطات بيولوجية مضادة للفيروسات لها ترتيب كبير في ‎٠‏ المناطق الأقوى من الفن السابق؛ ويفضل عند مستوى حوالي النشاط الأقصى؛ ويفضل أكثر عند النشاط الأقوى أيضاء عن المركبات المعلن عنها في الفن. يرغب إضافيا في إيجاد مركبات لها نشاط مضاد للفيروسات فموي. هناك ‎dala‏ لمثبطات ‎RSV‏ إضافية قد تتغلب على واحد على ‎JAY‏ من هذه العيوب أو لها أحد التأثيرات المرغوبة ‎١‏ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات حلزونية جديدة لها نشاط مضاد للفيروسات؛ بالتحديد؛ لها نشاط تثبيطي على فيروس الجهاز التنفسي المخلوي ‎(RSV) respiratory syncytial virus‏ يتعلق الاختراع إضافيا بتحضير المركبات الجديدة هذه؛ بتركيبات تشمل هذه ‎(LS all‏ وبمركبات من أجل الاستخدام في معالجة عدوى بفيروس الجهاز التنفسي المخلوي. ‎Yo‏ لمواجهة أفضل لواحد أو أكثر من الرغبات السابقة؛ يقدم الاختراع؛ في جانب واحد؛ مركبات مضادة للفيروسات متمثلة في الصيغة ‎(RI)‏
_ Qo _
W
0 v),
Ps, © | ~~ 22
N a R ‏رين‎ ‎(RI) ‏الصيغة‎ ‏من ذلك ؛ حيث‎ stereoisomeric ‏أو أي شكل أيزومري فراغي‎ ‏هو دائرة مغايرة من سواء الصيغ التالية (أ)؛ (ب) (ج) (د):‎ Het i ‏فلج‎ ‎RIP Rla
NX N N
‏خا كل‎ 1 >
DR pa iv” 0 X N la N \ R \
RIP R? Rls R2 1 (0 ‏(ب)‎ ‎i R3 ‏ماج‎ 3
RU ‏علج‎ ‎NX ‎XT ‎I a AN
X ~ rtd” X \ ‏علج‎ \ lL, R? ‏علج‎ R2 (=) (3) Yo ‏هما 6؛‎ X ‏بشرط أن اثنين على الأقل من‎ ¢N ‏على حدة هو © أو‎ X ‏كل‎ ‎H ‏أو ع1 من المجموعة المتكونة من‎ R1c (R1b (Rla saa ‏ينتقى كل على‎ ‏هالوجين؛‎ ‎«CO(RT) «N(R6)2 «C1-Co6alkyloxy .C3-CTcycloalkyl ‏الوال1-068‎
— أ — ‎«C(=NH)NH2 (C(=NOCH3)NH2 (C(=NOH)NH2 «CN «CH20H (CH2NH2‏ ‎¢«OCF3, CF3‏ ‎R1b‏ أو ‎R1d‏ غائبان ‎Lexie‏ يرتبط ‎X‏ مع لا؛ كل ‎R2‏ هو 0589(0-410)-؛ ‎o‏ 1 هو عدد صحيح من صفر إلى 1 ينتقى كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎heteroaryl «aryl (pads (H‏ ‎.C1-C6alkyl‏ الإ6اا03-07017/0108) ‎¢tCO(RT7) C1-Co6alkyloxy‏ ينتقى كل 46 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎COOCH3 (C1-Coalkyl (H‏ ‎¢«CONHSO2CH3‏ ‎٠١‏ ينتقى كل ‎R7‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OH (C1-Coalkyl (H‏ لما/وال 1-068 ‎«(NHSO2NHCH3 ~~ (NHSO2N(C1-Co6alkyl)2 ~~ (NH2‏ ‎NHSO2(C3-CT7cycloalkyl) (NHSO2(C1-Co6alkyl)‏ و ‎N(C1-C6-alkyl)2‏ ‎tNROR10 5 NR8R9S‏ ينتقى كل 48 و49 على حدة من المجموعة المتكونة من لا ‎C3-,C1-Cl0alkyl‏ ‎«CTcycloalkyl ١‏ أو ‎RO SRS‏ يؤخذان معا لتشكيل حلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي اختياريا على ذرةٌ مغايرة أو ‎SST‏ تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎(N‏ 5 و0؛ ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«CF2H (CN (OH coma olla «H‏ ‎C3-CTcycloalkyl «C1-C6 alkyl «CF3‏ الوال0(01-068-)0؛ ‎C(=0)C3-‏ ‎«C(=O)N(R8)SO2R9 50248 (C(=0)OR8 (C(=O)NRBRY (C7cycloalkyl‏ ‎ (C(=O)N(R8)SO2N(R8R9) ٠‏ وا قفالا ‎«OC(=O)R8 (NRBC(=O)OR9‏ ‎«OC(=O)NR8R9 0248 (SO2NR8R9 014850249 (O-benzyl‏ ‎N(R8)C(=0)OR12 R11 «N(R8)C(=O)N(R8R9) .00)-- 2‏ 0411 ‎C(=O)R11‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 76 أعضا ء تحتوي على ذرة أكسجين؛ ‎£4YA‏
‎١ —‏ ‎R11‏ هرو ‎¢pyrazolyl pyridinyl (phenyl‏ قد يستبدل منهما اختياريا مع بديل واحد أو أكثر ينتقى كل واحد منهما على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OCH3 (CH3 (CF3‏ 00603 وهالوجين؛ 2 هو ‎alkyl‏ 61-06 أو ‎8¢C3-CTcycloalkyl‏ يستبدل كل منهما مع بديل واحد أو أكثر © ينتقى كل منهما على حدة من المجموعة المتكونة من 073 ‎OCF3 (OCH3 (CH3‏ وهالوجين؛ يكون كل 2 على حدة هو © أو ‎N‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎Z‏ هما 6؛ يمتل © و/ كل منهما على حدة ‎(C=0‏ 502 أو 820821؛ يمثل 0 و5 كل منهما على حدة عدد صحيح من صفر إلى ؛ حيث أن مجموع © و5 ‎٠‏ يجب أن يكون بصورة أدنى ‎oF‏ وعندما يكون © = صفر أو 5 = صفر بعدئذ ترتبط بصورة مباشرة ذرة الكربون المرسومة بعلامة * مع //ا؛ ‎ay‏ 420 و 421 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎hydroxyl‏ ‎«OCH3 (CF3 (C3-CT7cycloalkyl (C1-C3alkyl‏ 0073 وهالوجين؛ ينتقى 22+ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl hydroxyl‏ ‎١٠‏ الأاا08ا03-60707/0» ‎OCF3 «OCH3 (CF3‏ وهالوجين؛ ينتقى ا من المجموعة المتكونة من وى 802( ‎(S‏ نا 0 ولا ¢ حيث يستبدل اختياريا ‎C‏ أو ‎N‏ مع ‎a) R23‏ أو أكثر؛ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl hydroxyl‏ ‎«aryl «SO2N(R24)2 02424 C1-Co6alkyl-R24 C3-CTcycloalkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 )2 «C(=O)R24 OR24 .C(=O)OR24 heteroaryl ٠‏ ‎«N(R24 )2 P(=0)-(O-C1-Co6-alkyl)2 OC(=O)N(R24 )2‏ ‎NR25SO2R24 (NR25C(=0O)N(R24)2 (NR25C(=0)OR24‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى ‎ae 1‏ ءِِ تحتوي على ذرة أكسجين ‎Ca‏ يستبدل اختياريا أي من ‎«C1-Cé6alkyl‏ ‎YA‏ £4
‎A —_‏ _ ‎aryl «C3-C7cycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة المتكونة من ‎¢«OCH3 (CN (OH coma olla‏ حيث ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين « ‎«OH‏ هالوجين ‎Cl-«‏ ‎«C6alkyl‏ ‎«aryl (G(=0) C3-CT7cycloalkyl .C(=O) Cl1-C6alkyl :C3-C7cycloalkyl ©‏ ‎<benzyl cheteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي على 33 أكسجين حيث قد بر _آآآ___ اتدل اختيارلسسسسسا أي منن ‎C(=0) C3- «C(=0) C1-Co6alkyl «C3-C7cycloalkyl :C1-C6alkyl‏ ‎benzyl cheteroaryl aryl (C7cycloalkyl‏ مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة ‎٠‏ المتكونة من هالوجين» ‎<OCH3 (CN (OH (CF3‏ (0(0113-)00 و ‎C1-C3alkyl‏ مستبدل مع ‎CN‏ واحد على الأقل؛ ينتقى 425 من المجموعة المتكونة من هيدروجين 5 ‎¢C1-C3 alkyl‏ ‎J phenyl (Ji aryl‏ الا 2م08 ؛ ‎heteroaryl Jie‏ دائرة مغايرة أروماتية لها © 1 أعضاء أحادية دائرية تحتوي على ‎sy Vo‏ مغايرة واحدة أو أكثر ينتقى كل منها على حدة من المجموعة المتكونة من 0 ‎NSS‏ أو دائرة مغايرة أروماتية لها 8 إلى ‎١١‏ عضو ثنائية دائرية تحتوي على ذرة مغايرة واحدة أو أكثر ينتقى كل منها على حدة من المجموعة المتكونة من 0 5 رل!؛ بشرط أن ‎Het‏ لا يلبي الصيغة ‎d(X)‏ ‏سار أل ‎NC N N‏ \ ‎R2 d(x)‏ ‎٠‏ . أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو مادة منحلة من ذلك.
‎q —_‏ _ بصورة مفضلة؛ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎Cl- chydroxyl‏ ‎«SO2N(R24)2 502424 «C1-Coalkyl-R24 «C3-CTcycloalkyl .C6alkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 )2 «C(=O)R24 OR24 .C(=O)OR24 heteroaryl «aryl‏ ‎OC(=O)N(R24 )2‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضا ءِِ تحتوي على ذرة أكسجين ¢ حيث يستبدل © اختياريا أي من ‎aryl (C3-CTcycloalkyl (C1-C6alkyl‏ أو ‎asheteroaryl‏ واحد أو أكثر من البدائل المنتقاة من المجموعة المتكونة من هالوجينء ‎¢OCH3 (CN (OH‏ ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎C1 —Co6alkyl coma olla «OH‏ ‎.C3-C7cycloalkyl‏ الوال01-068 ‎«aryl «C(=0) C3-C7cycloalkyl C(=0)‏ ‎(benzyl cheteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين حيث ‎٠‏ يستبدل اختياريا أي من ‎.C3-CTcycloalkyl .C1-Co6alkyl‏ الواا01-068 ‎C(=0) 03- «C(=0)‏ ‎cheteroaryl caryl «CT7cycloalkyl‏ الا5602 مع واحد أو أكثر من البدائل المنتقاة من المجموعة المتكونة من ‎<OCH3 (CN (OH (CF3 (pala‏ 5 (0(0113-)00. في جانب ‎AT‏ « يتعلق الاختراع بمركبات سابقة للاستخدام في معالجة عدوى ‎REV‏ في ‎١‏ حيوانات الدم الدافئ» بصورة مفضلة آدميين. في جانب ‎AT‏ أيضاء يمثل الاختراع طريقة لمعالجة عدوى ‎RSV‏ فيروسي في كائن بحاجة لذلك؛ تشمل الإعطاء للكاثن المذكور كمية مؤثرة من مركب كما هو محدد أعلاه. في جانب ‎AT‏ أيضاء يكمن الاختراع في استخدام المركب كما هو محدد أعلاه؛ لتصنيع دوا 3 لمعالجة عدوى ‎RSV‏ ‏في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بتركيبة دوائية تشمل مركب كما هو محدد أعلاه؛ ‎sales‏ ‎Yo‏ مسوغة مقبولة دوائيا . في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع طرق لتحضير المركبات كما هو محدد أعلاه الوصف ‎١‏ لتفصيلي: يعتمد الاختراع بفهم واسع على الإدراك الحكيم أن المركبات من الصيغة ‎(RI)‏ تملك بصفة عامة نشاط تثبيطي ‎RSV‏ مثير للانتباه.
=« \ — سوف يتم وصف الاختراع الحالي إضافيا ‎Lod‏ يتعلق بالتجسيدات الخاصة وبالرجوع إلى الأمثلة الخاصة لكن لا يقتصر الاختراع عليها لكن يتحدد فقط عن طريق عناصر الحماية. حيث يستخدم المصطلح ‎Jali‏ على (600710115779)" في الوصف الحالي وفي عناصر الحماية؛ فأنه لا يستثني العناصر أو الخطوات الأخرى. حيث تستخدم أداة تعريف أو نكرة عند الإشارة إلى اسم © فردي ‎Sle‏ صيغة المفرد؛ فإنها تتضمن صيغة الجمع مالم ‎Shy‏ شيء آخر أيضا بصفة خاصة. كلما يتم استخدام المصطلح 'مستبدل ‎(substituted)‏ في الاختراع الحالي؛ يعني ‎Jaa‏ ‏مالم يشار خلاف ذلك أو يكون واضح من السياق؛ ليشير إلى أن ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر؛ بالتحديد ‎١‏ إلى ؛ ذرات هيدروجين؛ بصورة مفضلة ‎١‏ إلى ؟ ذرات هيدروجين؛ بصورة مفضلة ‎i‏ ذرة هيدروجين واحدة؛ على الذرة أو الشق المحدد في المصطلح باستخدام 'مستبدل ‎(substituted) ٠‏ يستبدل مع الانتقاء من المجموعة المشار اليهاء بشرط أن لا يتجاوز التكافؤ الطبيعي؛ حتى ينتج عن الاستبدال مركب ثابت ‎Lila‏ أي مركب يكون قوي بصورة كافية لتحمل العزل إلى درجة مفيدة من النقاء من خليط التفاعل؛ والصياغة في عامل علاجي. كما هو مستخدم ‎(lia‏ يحدد ‎“CL-Coalkyl”‏ كمجوعة أو جزء من مجموعة شقوق هيدروكربون مشبعة سلسلة متفرعة أو مستقيمة لها من ‎١‏ إلى 1 ‎cf oF YO)‏ 1510( ذرات ‎Vo‏ كربون مثل ‎(methyl‏ الاطاف ‎(propyl‏ الإطاعالإ1-008 ‎chexyl (pentyl (butyl‏ ‎«2-methylbutyl‏ إلخ. يحدد ‎deseasS“C1-Cl0alkyl”‏ أو جزء من مجموعة شقوق هيدروكربون مشبعة سلسلة متفرعة أو مستقيمة لها من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون مثل المجموعة المحددة لأجل ‎«decyl «2-methylheptyl :2—-methylhexyl <nonyl octyl <heptyl ;C1-Co6alkyl‏ ‎«2-methylnonyl ٠‏ إلخ. يحدد ‎“Cl1-Cdalkyloxy”‏ أو ‎“C1-Cdalkoxy”‏ كمجموعة أو جزء من مجموعة؛ شق ‎—C4alkyl‏ 0-01 حيث ‎—C4alkyl‏ 1 لد على ‎TREN‏ المعنى المعطى أعلاه. يحدد ‎“C1-Co6alkyloxy”‏ أو ‎“C1-Cohalkoxy”‏ كمجموعة أو جزء من مجموعة شق ‎—Co6alkyl‏ 0-01 حيث ‎—Co6alkyl‏ 1 لد على ‎TREN‏ المعنى المعطى أعلاه. ‎£4YA‏
_— \ \ _ يشير المصطلح ‎“C3-CTcycloalkyl”‏ بمفرده أو في اتحاد؛ إلى شق هيدروكربون مشبع دائري له ؟ إلى 7 ذرات كربون. إن ‎Ald‏ غير محددة على الا4ا070/0108©-03 مناسبة تتضمن ‎.cycloheptyl ; cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ إن المصطلح ‎(CRERI)M—‏ =“ المستخدم هنا يحدد تكرار 177 من المجموعة الفرعية ‎«CRBR9 ©‏ حيث يتحدد كل من هذه المجموعات الفرعية على حدة. يكون المصطلح "هالو (7810)" أو 'هالوجين” كمجموعة أو كجزء من مجموعة عبارة عن مصطلح شامل على ‎iodo bromo «chloro «fluoro‏ مالم يشار إليه بخلاف ذلك أو يكون واضح من السياق. يكون المصطلح من الشكل ‎NRCOOR‏ ممائل لأجل ‎.N(R)COOR‏ ‎Ya‏ إن أمثلة مفضلة على حلقة أليفاتية لها ؛ إلى 7 أعضاء محتوية اختياريا على ذرة مغايرة واحدة أو أكثر منتقاة من المجموعة المتكونة من ‎O53 5 (N‏ عبارة عن؛ ‎«cyclobutyl‏ ‎(piperidinyl «cyclohexyl «cyclopentyl‏ الامقتع»«ف ‎tetrahydrofuranyl‏ ‎.pyrrolidinyl spiperazinyl thiolanyl «azetidinyl «piperidinyl (tetrahydropyranyl‏ يمثل ‎silaheteroaryl‏ مغايرة أروماتية لها © إلى 1 أعضاء أحادية دائرية تحتوي على ‎Vo‏ ذرة مغايرة واحدة أو أكثر ينتقى كل منهم على حدة من المجموعة المتكونة من 0؛ ‎NSS‏ أو دائرة مغايرة أروماتية لها ‎A‏ إلى ‎VY‏ عضو ثنائية دائرية تحتوي على ذرة مغايرة واحدة أو أكثر كل منها ينتقى على حدة من المجموعة المتكونة من 0؛ 5 ولا. إن أمثلة على ‎heteroaryl‏ هي ‎«pyrazinyl pyrimidinyl <pyridazinyl «pyridiny| «thiophenyl furanyl‏ ‎«quinoxalinyl‏ و ‎.benzimidazolyl‏ ‎Y.‏ يلاحظ أن مواقع الشق على أي جزء جزيئي مستخدم في التعريفات قد يكون في أي مكان على هذا الجزء طالما كان ثابت كيميائيا .
إن الشقوق المستخدمة في التعريفات للأشكال المغايرة تتضمن كل الأيزومرات ‎isomers‏ ‏الممكنة مالم يشار خلاف ذلك. على سبيل المثال ‎pentyl‏ يتضمن ‎(1-pentyl‏ الا2-0601 و-3 ‎.pentyl‏ ‏عندما يحدث أي شكل متغير أكثر من مرة واحدة في أي ‎(Se‏ يكون كل تعريف مستقل. 0 كما ذكر سابقا وفيما يلي؛ إن المصطلح "مركب من الصيغة ‎(RI)‏ 'مركبات من الصيغة (41): يعني أنها تتضمن توتومرات 18010071815 وأشكال أيزومرية فراغية من ذلك؛ وأملاح إضافة مقبولة دوائياء ومواد منحلة من ذلك. إن المصطلحات "أيزومرات فراغية ‎(stereoisomers‏ "أشكال أيزومرية فراغية ‎*(stereoisomeric forms)‏ أو "أشكال أيزومرية كيميائية فراغية ‎stereochemically‏ ‎٠‏ 75000806100065 كما ذكر سابقا أو ‎Led‏ يلي تستخدم بصورة تبادلية. إن المصطلح "أشكال أيزومرية كيميائية فراغية” كما هو مستخدم هنا من قبل يحدد كل المركبات الممكنة المصنوعة من نفس الذرات المرتبطة مع نفس الترتيب للروابط لكن لها بناءات ثلاثية الأبعاد مختلفة التي لا تكون قابلة للتبادل» التي قد تمتلكها مركبات من الصيغة ‎(RI)‏ ‏سوف تدرك أنه قد تحتوي بعض مركبات من الصيغة ‎(RI)‏ على مركز ‎IS‏ واحد أو ‎١‏ أكثر وتوجد كأشكال أيزومرية كيميائية فراغية. يتضمن الاختراع كل الأيزومرات الفراغية من مركب من الصيغة ‎(RI)‏ وتوتومرات من ذلك؛ سواء كأيزومر فراغي نقي أو خليط من اثنين أو أكثر من أيرزمرات فراغية إن الإنانتيومرات ‎enantiomers‏ عبارة عن أيزومرات فراغية التي تكون صور معكوسة غير فائقة التطابق مع بعضها البعض. إن خليط بنسبة ‎١:١‏ لكل زوج من الإنانتيومرات عبارة عن ‎٠‏ راسيمات أو خليط راسيمي. إن الداياستريومرات ‎diastereomers‏ (أو الداياستريوأيزومرات ‎((diasterecisomers)‏ هي أيزومرات فراغية لا تكون عبارة عن إنانتيومرات» أي لا تكون ‎Allie‏ كصور معكوسة. إذا احتوت المركبات على رابطة مزدوجة؛ قد تكون البدائل على هيئة أو 2. إن البدائل على شقوق مشبعة ‎(Wa)‏ لدائرة ثنائية التكافؤ قد يكون لها سواء هيئة مقرونة
— \ _ ‎(cis)‏ أو مفروقة ‎¢(trans)‏ على سبيل المثال )13 احتوى المركب على مجموعة ‎cycloalkyl‏ ‏مستبدلة ‎cS‏ قد تكون البدائل على هيئة مقرونة أو مفروقة. بناء على ذلك؛ يتضمن الاختراع إنانتيومرات؛ دياستريومرات» راسيمات» أيزومرات ‎(BE‏ أيزومرات ‎Z‏ أيزومرات مقرونة؛ أيزومرات مفروقة وخلطات من ذلك؛ كلما كانت متاحة كيميائيا.
‎o‏ تحدد الهيئة المطلقة طبقا لنظام 0800-109010-36109. تتحدد الهيئة عند ذرة غير متماثلة بواسطة سواء ‎R‏ أو 5. إن المركبات المنحلة التي لها هيئة مطلقة غير معروفة؛ يمكن تحديدها بواسطة )+( أو (-) اعتمادا على الاتجاه الذي يدور عنده ضوء مستقطب مستو.
‏عندما يتحدد أيزومر فراغي معين؛ يعني هذا أن الأيزومر الفراغي المذكور حر بصورة جوهرية؛ أي مصاحب مع أقل من ‎Jon‏ « يفضل أقل من ‎AR‏ » يفضل أكثر أقل من ‎AR‏ » يفضل ‎٠‏ أكثر أيضا أقل من 0 تحديدا أقل من 77 والأكثر نتفضيلا حتى أقل من ‎AY‏ من الأيزومرات الأخرى. بالتالي؛ عندما يكون مركب من الصيغة ‎(RI)‏ محدد على سبيل المثال ‎die‏ ()؛ يعني هذا أن المركب حر جوهريا من الأيزومر (5)؛ عندما يكون مركب من الصيغة ‎(RI)‏ محدد على سبيل المثال ‎(Ee‏ يعني هذا أن المركب حر جوهريا من الأيزومر 2؛ عندما يكون مركب من الصيغة ‎(RI)‏ محدد على سبيل المثال ‎Jie‏ مقرون؛ يعني هذا أن المركب حر جوهريا من الأيزومر ‎Vo‏ المفروق؛ توجد أيضا بعض المركبات طبقا للصيغة ‎(RI)‏ في شكل توتومري خاص بها. على الرغم من أن هذه الأشكال التي لم يشار إليها بوضوح في الصيغة أعلاه؛ يراد بها أن تكون ضمن نطاق الاختراع الحالي. مالم يحدد أو يذكر بطريقة أخرى؛ إن ‎ANA‏ الكيميائية للمركب تشمل الخليط من كل ‎٠‏ الأشكال الأيزومرية الكيميائية الفراغية الممكنة التي يمتلكها المركب المذكور. قد يحتوي الخليط المذكور على كل الدياستريومرات و/أو إنانتيومرات من البناء الجزيئي الأساسي للمركب المذكور. يقصد بكل الأشكال الأيزومرية الكيميائية الفراغية من مركبات الاختراع الحالي كلاهما في شكل نقي أو في خليط مع بعضهم البعض على أن تكون مشتملة داخل نطاق الاختراع الحالي. ار
-؟١-‏ قد نحصل على الأشكال الأيزومرية الفراغية النقية من المركبات والمركبات الوسطية من هذا الاختراع بواسطة تطبيق الإجراءات المعروفة في الفن. قد نحصل بصورةٍ منفصلة على راسيمات داياستريومرية من الصيغة ‎(RI)‏ بواسطة الطرق التقليدية. لأجل بعض مركبات الصيغة (!)؛ الأشكال التوتومرية وستريوأيزومرية من ذلك؛ وأملاح © الإضافة المقبولة دوائياء والمواد المنحلة من ذلك؛ والمركبات الوسطية المستخدمة في تحضير ذلك؛ لم تتحدد على نحو تجريبي الهيئة الكيميائية الفراغية المطلقة. يكون الشخص الماهر في الفن قادرا على تحديد الهيئة المطلقة من هذه المركبات باستخدام الطرق المعروفة في الفن؛ على سبيل المثال حيود أشعة ‎X‏ ‏يقصد أيضا بالاختراع الحالي أنه يتضمن كل النظائر من الذرات الناشئة على المركبات ‎٠‏ الحالية. تتضمن النظائر هذه الذرات التي لها نفس العدد الذري لكن لها أعداد كتلة مختلفة. بجانب على سبيل المثال وبدون ‎cast‏ تتضمن نظائر الهيدروجين ‎(deuterium tritium‏ تتضمن نظائر الكربون 0-13 إلى 0-14. يشتمل مركب طبقا للاختراع بناء على ذلك مركب مع نظير واحد أو أكثر من عنصر واحد أو أكثر؛ وخلطات من ذلك؛ تتضمن مركب نشط ‎clio la)‏ لكن يسمى أيضا مركب معلم ‎beled) ١٠‏ حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات غير نشطة إشعاعيا بواسطة أحد النظائر النشطة إشعاعيا الخاصة بها. إن المصطلح "مركب معلم إشعاعيا ‎(radiolabelled‏ ‏(001000000"” يعني أي مركب ‎lia‏ للصيغة ‎(RI)‏ الذي يحتوي على ذرة نشطة إشعاعيا واحدة على الأقل. على سبيل المثال؛ قد يعلم المركب إشعاعيا مع بوزيترون (إليكترون إيجابي) (0051000) أو مع نظائر نشطة إشعاعيا مرسلة ‎.gamma‏ لأجل تقنيات مرتبطة معلمة إشعاعيا؛ ‎٠‏ الذرة ‎3H‏ أو الذرة ا125 عبارة عن ذرة للاختيار يراد استبدالها. لأجل التصويرء إن النظائر النشطة إشعاعيا لانبعاث بوزيترون ‎(PET) (positron emitting)‏ المستخدمة بصفة عامة هي ©1160 +18 150 ‎¢«13N‏ ‏جميعهم يتم إنتاجهم كمعجلات ولهم نصف أعمار من ‎٠٠١ 7١‏ ؟ و١٠‏ دقائق (دقيقة) على التوالي. بما أن نصف الأعمار للنظائر النشطة إشعاعيا هذه تكون قصيرة جداء من الملائم فقط ‎YO‏ استخدامهم عند التكوينات التي لها معجل على موقع إنتاجها؛ وهذا ‎ad‏ استخدامها. يكون
اج \ — الاستخدام العريض لههثلاء هم ‎(18F‏ 990016 20111 و1231. إن معاملة النظائر النشطة إشعاعيا هذه؛ إنتاجهاء؛ عزلها واندماجها في الجزيء معروفة للشخص الماهر. بالتحديد؛ تنتقى الذرة النشطة إشعاعيا من المجموعة من هيدروجين؛ كربون؛ نيتروجين» ‎cc p<‏ أكسجين وهالوجين. تحديدا؛ ينتقى النظير النشط إشعاعيا من المجموعة من ‎(11C 3H‏
‎.82Br 778 768+ 75Br (1311 1251 1231 <1221 (18F 5‏ للاستخدام العلاجي؛ تكون الأملاح من المركبات من الصيغة ‎(RI)‏ هي حيث يكون الأيون المضاد مقبول دوائيا. مع ذلك؛ إن الأملاح من الأحماض والقواعد التي تكون غير مقبولة دوائيا قد تجد أيضا طريقها للاستخدام»؛ على سبيل المثال» في تحضير أو تنقية مركب مقبول دوائيا. إن كل
‏الأملاح؛ سواء المقبولة دوائيا أو غير مقبولة دوائيا تكون متضمنة داخل نطاق الاختراع الحالي. ‎Ya‏ إن الحمض المقبول دوائيا وأملاح إضافة القاعدة كما هو مذكور هنا أعلاه يعني أن تشمل حمض غير سام نشط دوائيا وأشكال ملح إضافة قاعدة حيث تكون المركبات من الصيغة ‎(RI)‏ ‏قادرة على التشكيل. يمكن أن نحصل على أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا بصورة تقليدية عن طريق معالجة شكل القاعدة مع حمض ملائم. تشمل أحماض ملائمة؛ على سبيل ‎(JE‏ أحماض غير عضوية ‎Jie‏ أحماض ‎Sis chydrohalic‏ حمض ‎hydrochloric‏ أى ‎<hydrobromic‏ ‎٠‏ أحماض ‎phosphoric «nitric (sulfuric‏ إلخ؛ أو أحماض عضوية مثل؛ أحماض ‎«acetic‏ ‎oxalic «pyruvic lactic <hydroxyacetic «propanoic‏ (أي؛ ‎«malonic «(ethanedioic‏ ‎succinic‏ ‏(أي؛ ‎malic «fumaric .maleic «(butanedioic acid‏ (أي؛ ‎hydroxybutanedioic‏ ‎cmethanesulfonic «citric «tartaric «(acid‏ 016 0انا5 12 611261065010116 ‎«p—aminosalicylic «salicylic ccyclamic «p-toluenesulfonic ~~ ٠‏ 0800016 إلخ. قد تتحول أشكال الملح المذكورة بصورة معكوسة بواسطة المعالجة مع قاعدة ملائمة إلى شكل قاعدة حر. قد تتحول أيضا المركبات من الصيغة ‎(RI)‏ المحتوية على بروتون حمضي إلى أشكال ملحه إضافة ‎amine‏ أو فلزه غير السام الخاص بها بواسطة المعالجة مع قواعد غير عضوية
— أ \ — ‎iy pac‏ ملائمة. تشمل أشكال ملح قاعدة ملائمة على سبيل ‎JE‏ أملاح أمونيوم وأملاح فلز قلوي أرضي وقلوي » مثلاء أملاح ‎lithium‏ ؛ صوديوم؛ بوتاسيوم ‘ مغنسيوم ‘ كالسيوم ‘ إلخ ‘ أملاح مع قواعد عضوية؛ مثلا؛ أملاح ‎<hydramine (<N-methyl-D—-glucamine (benzathine‏ إلخ؛ وأملاح مع أحماض ‎camino‏ على سبيل المثال» ‎dysine arginine‏ إلخ.
0 يشمل المصطلح مادة منحلة هيدراتات وأشكال إضافة مذيب حيث تكون مركبات الصيغة ‎(RI)‏ قادرة على التشكيل؛ بالإضافة إلى أملاحها. إن أمثلة على هذه الأشكال هي مثلا هيدراتات؛ كحولات؛ إلخ.
بدون الحيود عن النطاق الشامل للاختراع؛ تناقش تجسيدات معينة بمزيد من التفصيل أدناه . ‎Ya‏ سوف يفهم الماهرون في الفن المصطلحات الموصوفة أعلاه والمصطلحات الأخرى المستخدمة في المواصفة. يتم الأن ذكر السمات المفضلة لمركبات هذا الاختراع. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة من الصيغة ‎(RI)‏ ‎W.‏ ‎Tv‏ / ) @( ‎Zo‏ 0 > * 22 ~~ | 0 ‎N a R‏ لين ‎٠‏ الصيغة ‎(Rl)‏ ‏أو أي شكل أيزومري فراغي 51660150078106 من ذلك ؛ حيث: ‎Het‏ هو دائرة مغايرة من سواء الصيغ التالية (أ)؛ (ب) (ج)ء (د):
ماج ‎I‏ ‎RL Rla‏ ‎NX N N‏ ‎NER‏ ‏\ > ‎Lo on‏ ‎Pa N N‏ ‎RP | \ R1a \‏ ‎R?‏ فلج ع ماج 0( (ب) 3ج ‎1c‏ 3ج ‎I‏ ‏عاج ‎RU‏ ‏#ل_-> ‏ج27 ‎a A\‏ 1 \ عاج \ ‎rtd”‏ ‏2 علج ‎Rld R?‏ ° )=( 8 كل ‎X‏ على حدة هو © أو لا؛ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎X‏ هما 6؛ ينتقى كل على ‎R1c (R1b (Rla saa‏ أو ع1 من المجموعة المتكونة من ‎H‏ ‏هالوجين» ‎٠‏ الاال01-068 الإ6ا03-070/0108) ‎«CO(RT) «N(R6)2 «C1-Coalkyloxy‏ ‎«C(=NH)NH2 (C(=NOCH3)NH2 (C(=NOH)NH2 «CN «CH20H (CH2NH2‏ ‎¢«OCF3,CF3‏ ‎R1b‏ أو ‎R1d‏ غائب ‎Lexie‏ يكون ‎X‏ المرتبط معه هو ‎(N‏ ‏كل ‎R2‏ هو ‎¢~(CR8R9)M-R10‏ ‎yo‏ 7 هو عدد صحيح من صفر إلى 1
م \ _ ينتقى كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎heteroaryl aryl (casts (H‏ ال0اا1-068 ‎¢tCO(R7)_C1-Co6alkyloxy «C3-C7cycloalkyl‏ ينتقى كل ‎RO‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎COOCH3 (C1-Cohalkyl (H‏ ‎¢«CONHSO2CHS3‏ ‎o‏ ينتقى كل ‎RT7‏ على حدة من المجموعة المتكونة من لا ‎«OH (C1-Coalkyl‏ ‎«NHSO2NHCH3 (NHSO2N(C1-Co6alkyl)2 «NH2 «C1 -Co6alkyloxy‏ ‎N(C1-C6-alkyl)2 ;NHSO2(C3-CTcycloalkyl) (NHSO2(C1-Co6alkyl)‏ ‎tNROR10 sy NR8R9‏ ينتقى كل 48 و49 على حدة من المجموعة المتكونة من لا ‎C3-,5C1-Cl0alkyl‏ ‎¢«CTcycloalkyl ٠‏ أو 8 ,5 ‎RO‏ يؤخذان معا لتشكيل حلقة مشبعة لها ؛ إلى 76 أعضاء تحتوي اختياريا على ذرة مغايرة أو أكثر تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎(N‏ 5 و0؛ ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«CF2H (CN (OH coma olla «H‏ ‎C(=0)C3- «C(=0)C1-Cobalkyl :C3-C7Tcycloalkyl 01-06 alkyl «CF3‏ ‎«C(=O)N(R8)SO2R9 50248 C(=0)OR8 C(=O)NRBRY «C7cycloalkyl‏ ‎«OC(=0O)R8 (NRBC(=0)OR9 (NR8R9 (C(=O)N(R8)SO2N(R8R9) ٠‏ ‎«OC(=O)NR8BRY 50248 SO2NR8RY (NR8SO2R9 O-benzyl‏ ‎«OR11 «(N(R8)C(=O)OR12 R11 «N(R8)C(=O)N(R8R9) .00)-0( 2‏ ‎C(=O)R11‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 76 أعضا ء تحتوي على ذرة أكسجين؛ ‎R11‏ هرو ‎¢pyrazolyl pyridinyl (phenyl‏ قد يستبدل منهما اختياريا مع بديل واحد ‎٠‏ أو أكثر ينتقى كل واحد ‎Logie‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OCH3 (CH3 (CF3‏ ‎OCF3‏ وهالوجين؛ 2 هو ‎C1-C6 alkyl‏ أو ‎¢C3-CTcycloalkyl‏ قد يستبدل كل منهما مع بديل واحد أو أكثر ينتقى كل منهما على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OCF3 (OCH3 (CH3 (CF3‏ وهالوجين؛
يكون كل 27 على حدة هو © أو ‎oN‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎Z‏ هما 6؛ ‎SVQ Jia‏ منهما على حدة ‎(C=0‏ 502 أو 6820821؛ ‎fia‏ و5 كل منهما على حدة عدد صحيح من صفر إلى ‎oF‏ حيث أن مجموع © و5 يجب أن يكون بصورة أدنى ‎oF‏ وعندما يكون © - صفر أو 5 - صفر بعدئذ ترتبط بصورة مباشرة © ذرة الكربون المرسومة بعلامة * مع //ا؛ ينتقى 420 و 421 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎hydroxyl‏ ‏الاا1-6038ن ‎(CF3 (C3-C7cycloalkyl‏ 06113» 0073 وهالوجين؛ ينتقى ‎R22‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl chydroxyl‏ ‎OCF3 «OCH3 (CF3 «C3-C7cycloalkyl‏ وهالوجين؛ يرتبط ‎R22‏ مع ‎Z‏ واحد الذي يكون ‎٠‏ غير ‎¢N‏ ‏ينتقى ا من المجموعة المتكونة من وى 802( ‎(S‏ نا 0 ولا ¢ حيث يستبدل اختياريا ‎C‏ أو ‎N‏ مع ‎alg R23‏ أو أكثر؛ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl chydroxyl‏ ‎«aryl «SO2N(R24)2 SO2R24 C1-Co6alkyl-R24 «C3-C7cycloalkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 )2 «C(=O)R24 OR24 (C(=0)OR24 cheteroaryl ٠‏ ‎«N(R24 )2 P(=0)-(0-C1-C6-alkyl)2 <OC(=O)N(R24 2‏ ‎NR25SO2R24 (NR25C(=0O)N(R24)2 (NR25C(=0)OR24‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضا ءِِ تحتوي على ذرة أكسجين؛ حيث يستبدل اختياريا أي من ‎«C1-Cé6alkyl‏ ‎aryl (C3-CTcycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة ‎٠‏ المتكونة من ‎¢OCH3 (CN (OH «pasa‏ حيث ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين « ‎«OH‏ هالوجين 1-6 ‎C‏ ‎«Co6alkyl‏ ‎«aryl «C(=0) C3-C7cycloalkyl «C(=0) C1-C6alkyl «C3-C7Tcycloalkyl‏ ‎YA‏ £4
=« \ _ ‎benzyl heteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين حيث قد يستبدل اختياريا أي من ‎C(=0) 03- «C(=0) C1-Cobalkyl .C3-CTcycloalkyl .C1-Coalkyl‏ ‎benzyl cheteroaryl caryl (C7cycloalkyl‏ مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة © المتكونة من هالوجين» ‎OC(=0)CH3) 00113 (CN (OH (CF3‏ و ‎C1-C3alkyl‏ مستبدل مع ‎CN‏ واحد على الأقل؛ ينتقى ‎R25‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين 5 ‎¢C1-C3 alkyl‏ ‎J phenyl Ji aryl‏ الاصعلة1م08؛ يمثل ‎slaheteroaryl‏ مغايرة أروماتية لها © إلى 1 أعضاء أحادية دائرية تحتوي على ‎٠‏ ذرة مغايرة واحدة أو أكثر تنتقى كل منها على حدة من المجموعة المتكونة من ©0؛ ‎NSS‏ أو دائرة مغايرة أروماتية لها 4 إلى ‎VY‏ عضو ثنائية دائرية تحتوي على ذرة مغايرة واحدة أو أكثر تنتقى كل منها على حدة من المجموعة المتكونة من 0 5 رل!؛ بشرط أن ‎Het‏ لا يلبي الصيغة ‎d(X)‏ ‏سر أل 7 ‎NC N N‏ \ ‎d(x)‏ 2 ‎١5‏ أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو مادة منحلة من ذلك. في تجسيد يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة ‎(RI)‏ ‎W‏ ‎v)‏ 0 -2 0 ‎Nz‏ 8 ‎TS 22‏ | © ‎N a R‏ لمن الصيغة ‎(RI)‏
أو أي شكل أيزومري فراغي ‎Stereoisomeric‏ من ذلك؛ حيث: ‎Het‏ هو دائرة مغايرة من سواء الصيغ التالية (أ) (ب) (ج) (د): ماج ‎I‏ ‎RL Rla‏ ‎No -X N N‏ ‎x7 TR‏ \ > 1 ‎Da on‏ ‎TXT ON N‏ صم ‎R | \ R1a \‏ ‎R? Rla R2‏ ماج 0( ° (ب) ‎I Rr? Rle TE‏ علج ‎Rd‏ ‎NX‏ ‎ay 5‏ ‎Z‏ ل ‎a N‏ \ اج \ | ‎Rd‏ ‎R2‏ علج ‎Rl R?‏ )+( )3( كل ‎X‏ على حدة هو © أو ‎tN‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎X‏ هما 6؛ ‎EK‏ ينتقى كل على ‎R1c (R1b (Rla saa‏ أو ع1 من المجموعة المتكونة من ‎H‏ ‏هالوجين؛ ‎:C1-Co6alkyl‏ لول«مالا»اا1-068ن 013 و0013 ؛ 0 أو ‎R1d‏ غائبان ‎Lexie‏ يرتبط ‎X‏ مع لا؛ كل ‎R2‏ هو ‎¢~(CR8R9)M-R10‏ ‎am yo‏ عدد صحيح من ؟ إلى 1
كل ‎R3‏ هو ‎«H‏ هالوجين أو ‎¢«C1-Co6alkyl‏ ‏ينتقى 48 و49 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎¢C1-Cl0alkyl sy H‏ ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«CF2H (CN (OH coma olla «H‏ ‎«C(=0)OR8 C(=O)NR8RY C3-CTcycloalkyl 01-06 alkyl .CF3‏ و48ا502؛ ‎o‏ كل 2 على حدة هو © أو لا بشرط أن اثنين على الأقل من ‎Z‏ هما 6؛ ‎Jin‏ © و/ا كل على حدة ‎¢CR20R21‏ ‎fia‏ و5 كل منهما على حدة عدد صحيح من صفر إلى ‎oF‏ حيث أن مجموع © و5 يجب أن يكون بصورة أدنى ‎oF‏ وعندما يكون © - صفر أو 5 - صفر بعدئذ ترتبط بصورة مباشرة ذرة الكربون المرسومة بعلامة * مع //ا؛ ‎١١‏ يكون 20+ و21 هما هيدروجين ؛ ينتقى ‎R22‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«CF3 (C1-Co6alkyl chydroxyl‏ 3)؛ ‎OCF3‏ وهالوجين؛ ينتقى /ا/ا من المجموعة المتكونة من 502؛ ‎(C‏ © ولا حيث يستبدل اختياريا © أى ‎N‏ ‏مع ‎a) R23‏ أو أكثر؛ ‎yo‏ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl chydroxyl‏ ‎«aryl «SO2N(R24)2 SO2R24 «C1-Co6alkyl-R24 .C3-C7cycloalkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 (2 «C(=O)R24 0424 .C(=0)OR24 heteroaryl‏ ‎«N(R24 )2 P(=0)-(0-C1-C6-alkyl)2 <OC(=O)N(R24 2‏ ‎NR25SO2R24 (NR25C(=0O)N(R24)2 (NR25C(=0)OR24‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى ‎Yo‏ 1 أعضا ءِِ تحتوي على ذرة أكسجين؛ حيث يستبدل اختياريا أي من ‎C3- «C1-Coalkyl‏ ‎aryl «C7cycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة المتكونة من ‎¢«OCH3 (CN (OH coma olla‏
‎Ad —_‏ \ _ ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎C1 —Co6alkyl coma olla «OH‏ ‎.C3-C7cycloalkyl‏ الوال01-068 ‎«aryl «C(=0) C3-C7cycloalkyl C(=0)‏ ‎benzyl heteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين حيث قد يستبدل اختياريا أي من ‎C(=0) C3- «C(=0) C1-Coalkyl .C3-CTcycloalkyl .C1-C6alkyl ©‏ ‎benzyl cheteroaryl caryl (C7cycloalkyl‏ مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة المتكونة من ‎«<OCH3 (CN (OH (CF3 «jaa sila‏ (0(0113-)00 و ‎C1-C3alkyl‏ مستبدل مع ‎CN‏ واحد على الأقل؛ ينتقى ‎R25‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين 5 ‎¢C1-C3 alkyl‏ ‎J phenyl Ji aryl ٠٠١‏ الاصعلة1م08؛ ‎Heteroaryl‏ هر الاصقاناك ‎«pyrimidinyl «pyridazinyl «pyridinyl «thiophenyl‏ ‎tbenzimidazolyl J «quinoxalinyl «pyrazinyl‏ أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو مادة منحلة من ذلك. تتمثل تجسيدات من مركبات ‎RI‏ طبقا للاختراع الحالي في الصيغة ‎da‏ ا ‎ldsle‏ على ‎ve‏ التوالي.
W. 0 Vis 1a 8 * ‏رج‎ ‎1a 7 0 ‏فج إ‎
R Ny N ‏م‎ ‏8ج‎ N
Ria RZ
WwW > ar Vs ‏بض‎ O=== ’ | fy -
Rr" 0 \ Ba a TH Zz i ‏كيدا سج‎ N
Rio R? (Ia) ‏الصيغة‎ ‎(Ib) ‏الصيغة‎ ‏يالا‎ ‏ا م(©)‎
Ric ‏3ج‎ 0 2
Ric 10 > ] AS \ N ‏يحي‎ RZ
Ric a N
Ri ‏2ج‎ ‏هه‎ ‎Ww ‎@pl tvs
Rd ‏ب‎ 0:8 ‏تقر‎ ‎TAR ‎Rid’ KP
Rid ‏2ج‎ ‎(Ic) ‏الصيغة‎ ‎(Id) ‏الصيغة‎ ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى على حدة 410 من المجموعة المتكونة من ١؛ هالوجين»‎ «CO(RT) «N(R6)2 «C1-Coalkyloxy ‏الاال01-068 الإ6ا03-070/0108)‎ ٠ £4YA
اج \ — 2 )؛ ‎CF3 (C(=NH)NH2 C(=NOCH3)NH2 C(=NOH)NH2 (CH20H‏ ‎OCF3‏ ‏بصورة مفضلة في أي تجسيد كما هو محدد هنا؛ لا يلبي ‎Het‏ الصيغة ‎d (X)‏ ِ بال ‎NC N N‏ \ ‎d(x)‏ 82 0 حيث يكون 2+ كما هو محدد هنا في أي من التجسيدات. في تجسيد مفضل أكثر أيضا ‎٠‏ لا يلبي ‎Het‏ الصيغة ‎d(y)‏ ‏سوال ] ‎EN \‏ ‎R? d(y)‏ حيث 410 و2 هما كما تحدد هنا في أي من التجسيدات. في تجسيد آخر؛ يتمتل ‎Het‏ بواسطة الصيغة (:8)؛ (:5)؛ ‎(C7)‏ أو (07)؛ ‎1d‏ 1 1 884 ‎R x R R‏ ‎Pas‏ هه جم ‎SSSR‏ ‎N ZN N ZN‏ 2 > وبأ 2 \ 2 \ ‎°F 0) F (©) @ 5-0٠‏ @ حيث واحد على الأقل من ‎X‏ هو لا. يفضل أكثر؛ من أجل الصيغة )07( و(07) يكون واحد فقط من 2# ‎Noa‏ ‏ينتقى على ‎R1c «R1b (Rla saa‏ أو ‎R1d‏ من المجموعة المتكونة من ‎H‏ وهالوجين» يفضل أكثر من ‎fluoro sbromo «chloro‏ والأكثر تفضيلا هو ‎.chloro‏ ‎yo‏ يكون للمركبات طبقا للاختراع الحالي شق 2+ الذي يكون عبارة عن ‎—(CRBRIIM=‏ ‎RIO‏ حيث 77 هو عدد صحيح من صفر إلى ‎AY SEY‏
بصورة مفضلة يختار كل 8 و9 على حدة من ‎JH‏ الال01-068). في تجسيد ‎coms‏ يكون ‎R2‏ هو ‎alkyl-R10‏ 01-06. في تجسيد ‎R2 (ep‏ هو ‎C3-C4 alkyl-‏ ‎.R10‏ ‏ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«CF2H (CN (OH coma olla «H‏ ‎.C3-CTcycloalkyl 01-06 alkyl 053 ©‏ الإوال0(01-068-)؛ ‎C(=0)C3-‏ ‎«C(=O)N(R8)SO2R9 50248 C(=0)OR8 «C(=0O)NRBRY CTcycloalkyl‏ ‎C(=O)N(R8)SO2N(R8R9)‏ وت اق زلا ‎«OC(=O)R8 (NRBC(=0)OR9‏ ‎«OC(=O)NRBRY (SO2R8 SO2NR8R9Y (NR8SO2R9 (O-benzyl‏ ‎«(N(R8)C(=0)OR12 «R11 «N(R8)C(=O)N(R8R9) OC(=O)NR8R12‏ 0411 ‎٠‏ 0(411-)0 وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضاء تحتوي على 53 أكسجين. في تجسيد محدد؛ ينتقى ‎R10‏ من المجموعة المتكونة من ‎«OH (H 01-03 alkyl‏ ‎(CN‏ ل ‎(CF2H‏ ذا ‎.502C3-Co6eycloalkyl <SO2-C1-C3alkyl‏ يتعلق تجسيد محدد من الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎RVI (RV (RIV RII (RII‏ أو ‎«RVII‏ ‎i RS R23‏ ‎N‏ ‎X‏ ال 0 ‎Ax Oe X‏ 0 ‎Vo‏ لبو لجو ليون الصيغة ‎RIV‏ الصيغة ‎RIT‏ ‏الصيغة ‎RII‏ ‏23 ‏1 0 0 ‎x x xX‏ ل ‎Het‏ لجو ‎Het‏
الصيغة ‎RVI‏ الصيغة ‎RVI‏ ‏الصيغة ‎RV‏ ‏أو أي إنانتيومر أو خلطات من الإنانتيومرات من ذلك؛ حيث ‎X (Het‏ و23 كما تحدد في أي من التجسيدات الموصوفة. ‎o‏ في تجسيد آخر من مركبات الصيغة ‎RV RIV (RII RI RI‏ أو ‎(RVI‏ ينتقى ‎R23‏ ‏من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-C3alkyl-R24 «C1-C6alkyl chydroxyl‏ ‎pyrimidyl (phenyl .0O-R24 SO2R24‏ الإصتاعلاص ‎«C(=O)OR24 «pyrazolyl‏ ‎«C(=O)R24‏ حيث أي من ‎.C1-C6alkyl‏ الاصع 0 ‎pyrazolyl pyrimidyl cpyridinyl‏ يستبدل ‎Wal‏ مع واحد أو ‎٠‏ أكثر من البدائل التالية؛ ‎«OCHS‏ هالوجين» ‎.CN 5 OH‏ برامج التخليق العامة ‎(Kay‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎(RI‏ أو أملاحها المقبولة دوائيا؛ طبقا لبرامج التفاعل المتناولة هنا أدناه باستخدام طرق التخليق المعروفة في فن الكيمياء العضوية؛ أو التعديلات والاشتقاقات المألوفة لهؤلاء المهرة في الفن. تكون المواد البادئة المستخدمة هنا متاحة تجاريا أو يمكن تحضيرها بواسطة طرق روتينية معروفة في الفن ‎Jie‏ الطرق المعلن عنها في كتب المراجع القياسية. تتضمن طرق مفضلة؛ لكن بدون تحديد؛ تلك الموصوفة أدناه. من خلال أي من الترتيبات التخليقية التالية قد يكون من الضروري و/أو المرغوب فيه حماية مجموعات حساسة أو متفاعلة على أي من الجزيئات المعنية. يمكن تحقيق هذا عن طريق مجموعات حماية تقليدية؛ مثل تلك الموصوفة في ‎W.
Greene and P.
G.
M.
Wuts, Protective Groups in Organic ٠‏ .1 ‎Chemistry, John Wiley & Sons, 1999,‏ والتي تم دمجها بهذا كمرجع.
‎A —_‏ \ _ مالم يحدد بخلاف ‎dda‏ يحدد البديل في البرامج ‎WS‏ هو موصوف أعلاه. يكتمل ‎Jie‏ ‏وتنقية المنتجات بواسطة الإجراءات القياسية؛ التي تكون معروفة لكيميائي المهارة العادية. تكون البرامج التالية تمثيلية لعمليات صنع مركبات من الصيغة ‎RI‏ في البرامج أدناه؛ إن الأرقام المستخدمة؛ المتضمنة الأرقام من ‎١‏ إلى ‎XXVHE‏ تستخدم لملاءمة تعيين الصيغة في البرامج . ‎(Say‏ تخليق المركبات من الصيغة (18) على سبيل المثال باستخدام إحدى الطرق الموضحة في البرنامج ‎.١‏ بصفة عامة؛ يقترن الجزء (أ) أو (ب) مع الجزء (ج) لينتج عنه مشتقات من الصيغة (18). الطريقة ‎١‏ ‏م ‏ال الا ‎Ww.
SL zg‏ م © أ 8 ‎N =, LoTR?‏ دج شروط اقثران % ‎Py 1 ou NG‏ عم ‎EE‏ ماج" ‎I‏ ‎Rie N‏ المذيبة ‎N = 1 CIR‏ ايا 815 ‎ria Re‏ م > ‎Ria R® N‏ ‎Set‏ (15!) الجزن )3( الجزه () الطريقة ‎Y‏ ‎wel‏ ‎Js‏ ‎a Ww 0)‏ رج ‎QL RY a‏ زه 1 ا ‎a‏ ل 4 ‎TRE‏ "~= ان ‎Zo, EW‏ ب ‎Nt‏ 7 ‎Z‏ مسلا ‎T‏ المذبب ‏ دج ‎rN N = T‏ ‎Rie 5 N‏ . معي ‎Rie Ra MN‏ ‎LO .‏ : ‎ta) Spal‏ الجزء )2( الجزء (ب) ‎LG = Cl, Br, OTos, OMs‏ برنامج ‎:١‏ تخليق عام لمركبات الصيغة ‎(1a)‏ ‏ار
‎q —‏ \ — لأجل الطريقة ‎Jeo)‏ على "شروط اقتران" مناسبة لتفاعل ‎eda‏ )1( مع جزء )2( لتشكيل مركبات من نوع الصيغة (18) هو تفاعل ‎.Mitsunobu‏ مذيب مناسب لهذا النوع من التفاعل هو ‎THF (tetrahydrofuran)‏ بطريقة بديلة (لكن بدون تحديد)؛ قد يتفاعل مركب من نوع الجزء (ب) حيث يكون ‎LG‏ ‎(leaving group) ©‏ هو مجموعة تاركة؛ مثل ‎chalide‏ بصورة مفضلة ‎«chlorine‏ أو ‎pe csUlfonate‏ مركب من نوع الجزء )2( خلال تفاعل اقتران تتسبب فيه بصورة غير مباشرة قاعدة. إن القواعد الممكنة (الطريقة ‎)١‏ لإحداث هذا التفاعل (لكن بدون تحديد) هي ‎(K2CO3‏ ‎«triethylamine (Cs2CO3‏ هيدريد صوديوم. إن المذيب المناسب (لكن بدون تحديد) لهذا النوع من اقتران يتسبب فيه بصورة غير مباشرة قاعدة ‎DMF (dimethylformamide) a‏ أو ‎THF‏ ‎.(tetrahydrofurane) ٠‏ يمكن بصفة عامة تحضير مركبات من نوع الجزء (أ) كما هو موصوف في البرنامج 7. ‎Ria Rs Ria‏ ‎1a i Riz ia‏ ‎NH,‏ , ب ‎R 1 | NC, HoN——R? ra ~NO, J R‏ ‎NH‏ ا ‎TNH‏ ص درج ‎RE NF‏ ‎R12 ris FR ata RP‏ ‎Ria‏ ‎RY NOH‏ إغلاق حلقة ‎Sr’‏ - ‎het‏ ‎Ria R2‏ الجزء ‎(i)‏ ‏برنامج ‎:١‏ تخليق عام لمركبات من نوع الجزء )1( بصفة عامة؛ ‎(Kay‏ تحضير مركبات من نوع الجزء (ب) من مركبات من نوع الجزء (أ) ‎Vo‏ خلال التفاعل مع العوامل الكاشفة مثل (لكن بدون تحديد) 50012 28:3 1501 -م 0)كاا.
‎Ad «=‏ _ ‎R 1a R! a‏ ‎R'a 1‏ ‎LG‏ ا ‎No RY‏ مل — ‎Rta N 1a N‏ ‎R‏ \ ا 2 ‎R 1a R! a R‏ الجزء (ب) الجزء (أ) برنامج ؟: تخليق عام لمركبات من نوع الجزء (ب) يمكن تحضير المركبات الوسطية من نوع الجزء (ج) من الصيغة ‎(VI)‏ كما هو موصوف في برنامج 4. / ‎EP a‏ ا ب 0 1 ‎Ue ZZ. ~~ MH‏ حمش ‎i Em 7 0 To Dal‏ يب لتتها 1 1 > ‎i SR‏ ‎Pra NA 1 2: ne 0 rd‏ ‎oN 7‏ قاعدة ‎ON Z‏ ‎MeO |‏ ع بي - نا ‎٠١‏ ‎AN‏ ‎WwW Qp, Mh‏ امقر اله اما ‎“ai,‏ ‏ار اختززل ‎Br ~~ 5 5 Ji SRE‏ ,© = لا لا ‎CZ :‏ السو ا اعد - ‎v iQ Ms‏ = - ا ‎Oy on‏ كس ‎A‏ هد ] ‎NI A‏ ‎FRE FE 4‏ لقا ‎op‏ | ده 77 ‎oN"‏ ‎as Ne aE‏ > ل اختزال ل از 8 > ‎NO mn LZ. vi‏ يد ‎Ey‏ حمش ‎eg I} Lge‏ ‎RR as‏ 4 مم ‎NT ZT‏ ‎NE‏ ‎Vil‏ ‎Avan‏ ‏برنامج 4 : تخليق عام لمركبات من نوع الجزء )2( ‎(VI)‏ ‏يتم توضيح التخليق من مشتقات 6ا50110-2-00-1000 ومشتقات ‎Spiro—2-oxo-‏ ‎٠‏ 828000016 في برنامج 4. يمكن تخليق المركبات الوسطية من الصيغة ‎VI‏ باستخدام الإجراء الموصوف في برنامج 4 . إن إزاحة ‎(U)‏ « التى تكون ‎chalide‏ يفضل ‎(fluorine‏ أو مجموعة ‎calkyloxy‏ يفضل ‎<methoxy‏ من ‎nitro pyridine‏ أو ‎aryl‏ 01170 من الصيغة | مع ‎tert—‏ ‎£4YA‏
— \ اذ ‎butyl ethyl malonate‏ مذيب مناسب مثل ‎THF‏ أو ‎DMF‏ في وجود قاعدة ‎Jie‏ هيدريد صوديوم أو كربونات بوتاسيوم؛ تعطي المركب الوسطي من الصيغة (اا). إن معالجة المركب الوسطي || مع حمض مثل ‎trifluoroacetic acid‏ أو ‎hydrochloric acid‏ جاف يعطي المركب الوسطي ‎HE‏ يمكن تحويل الأخير إلى المركب الوسطي ‎V‏ بواسطة تكثيف مركب ‎bis‏ ‎IV halo 5‏ بصورة مفضلة ‎bromo‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ كربونات بوتاسيوم » كربونات صوديوم» هيدريد صوديوم؛ إلخ؛ في وجود مذيب مناسب ‎ie‏ ااانا ‎«THF‏ إلخ. إن اختزال مجموعة 01100 من المركب الوسطي / ‎Laie‏ يمكن القيام به بطريقة اتحاد عنصري باستخدام حديد في وجود كلوريد أمونيوم أو كلوريد قصدير في وجود 8610 170100010316 مركز يعطي مباشرة مركب ‎V1‏ بطريقة بديلة؛ يمكن اختزال المركب الوسطي من الصيغة ااا أولا بطريقة حفزية أ باستخدام هيدروجين في وجود حفاز مثل ‎ash‏ أو ‎platin um‏ في مذيب مناسب مثل ‎cmethanol‏ لإعطاء المركب الوسطي ‎WV‏ يمكن تحويل الأخير إلى المركب الوسطي ‎SVE‏ ‏شروط حمضية باستخدام ‎hydrochloric acid‏ إلخ؛ في مذيبات مناسبة مثل كحولات على سبيل المثال ‎isopropanol‏ يجرى تكثيف المركب الوسطي ‎VIII‏ مع مركب ‎«lV 515 halo‏ بصورة مفضلة كلور أو ‎«bromo‏ في وجود قا عدة غير ‎iy gua‏ مناسبة مثل كربونات بوتاسيوم كربونات ‎Yo‏ صوديوم؛ هيدريد صوديوم؛ إلخ؛ في مذيب مناسب ‎«THF (DMF (fie‏ إلخ؛ أو باستخدام قاعدة عضوية ‎J sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) (fis‏ قراعد ‎Jiealkyl lithium‏ أانا8 في مذيبات مناسبة ‎THF Jie‏ أو ‎ether‏ لإعطاء المركب الوسطي ‎ME‏ ‏عن ‎JUN‏ بل .نا 00 1 تحبا ‎Ege Pe‏ الها اضر ‎Age‏ ‏قا 2 ‎HN 2 x p= NE‏ ‎IX: U=t, Br, Cl dg Hx‏ ‎Ww.
WW,‏ ‎Wey) jy w, a j‏ ا الأب حمض اه ~~ ‎uz, Pd‏ ‎Th‏ ل ‎(hc SUT ST A (hr SI‏ للم ‎RT ot SR‏ ا ‎SNP‏ 2 تنج ‎SZ‏ سل 0 ‎cg 1 8‏ ‎PG PG‏ ‎Xi Xv Vi‏
— \ اذ برنامج ©: تخليق عام لمركبات من نوع الجزء )2( ‎(VI)‏ ‏يمكن تحضير مركبات بديلة من الصيغة ‎VI‏ لكن بدون تحديد؛ ‎dad gs‏ الإجراءات العامة الموضحة في البرنامج 0 إن المادة البادئة ‎1X‏ قد تكون متاحة تجاريا أو يمكن تحضيرها باستخدام إجراءات معروفة © في الفن. يمكن تنشيط الحمض ‎X‏ مثل ‎Weinreb amide‏ باستخدام إجراءات اقتران ببتيد قياسية ‎EDCI (1-Ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) /[HOBT fis‏ ‎((Hydroxybenzotriazole)‏ نا نما ‎«DCC (DICYCLOHEXYLCARBODIIMIDE)‏ بمجرد أن يتم تنشيط الحمض ‎ester Jie‏ أو ‎(Weinreb amide‏ يضاف ‎aniline IX‏ لتحويله ‎٠‏ إلى المركب الوسطي ‎XE‏ ‏إن تفاعل المركب الوسطي ‎XI‏ مع مجموعة حماية ‎PG (protecting group)‏ حيث يكون ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية مثل الإ818-0781710:0/08072ي) ‎tert— (benzyl‏ ‎mesyl «butoxycarbonyl‏ أو ال05]؛ في وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ كربونات بوتاسيوم؛ ‎cesium carbonate‏ أو هيدريد صوديوم في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ أو ‎THE‏ يعطي المركب ‎Yo‏ الوسطي ‎XI‏ يمكن تحضير المركب الوسطي ‎XIV‏ طبقا للإجراء المذكور في ‎Lee, 5. and J.
F.
Hartwig (2001). J.
Org.
Chem. 66(10): 3402-34135.‏ إن إزاحة ‎(U)‏ التي تكون ‎chalo‏ يفضل ‎cbromine‏ باستخدام ‎Palladium (Il) acetate‏ كحفاز في وجود قاعدة مثل ‎tert-butoxide‏ 00185510117 رأ وأا مثل ‎tricyclohexylphosphene‏ ‏في مذيب مثل ‎1,4-dioXane‏ يعطي المركب الوسطي ‎XIV‏ قد تجرى إزالة مجموعة الحماية في ‎Ye‏ المركب الوسطي ‎XIV‏ باستخدام الشروط الموصوفة في ‎Green and Wurts, Protecting‏ ‎(groups in Organic Synthesis 3rd Edition‏ لإعطاء المركب الوسطي ‎ME‏ ‏يوضح البرنامج 1 طريقة لتحضير مركبات من الصيغة ‎Ib‏ ؛ حيث ‎(R22 (R2 (R1b‏ لل ‎XW‏ و كما تحددوا أعلاه.
اا بالإشارة إلى ‎Tali‏ يمكن تخليق مركب من الصيغة ‎ID‏ باقتران ‎2—hydroxymethylene imidazopyridines XV-a‏ مع ‎spiro 4 spiro oxo—indole‏ ‎OXO—azaindole VI‏ في طرق معروفة في الفن ‎Jie‏ تفاعل ‎Mitsunobu‏ الذي يستخدم على سبيل المثال ‎phosphine jazadiisopropyldicarboxylate‏ الا110060 في مذيب مناسب © مثل ‎DMF‏ أو ‎(THF‏ بطريقة بديلة؛ قد يحضر مركب من الصيغة ‎Ib‏ بواسطة إزاحة ‎(LG)‏ حيث تكون ‎(LG)‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ التي تكون ©8110 بصورة مفضلة ‎«chlorine XV-b‏ أو 0636 مثل ©-/20 ‎mesylate‏ في وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو ‎cesium carbonate‏ في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ أو ‎THF‏ ‏برنامج 76 00
‎RE NN EVA‏ م ‎RR X_N La @p Vis‏ 22م ل | ‎XS 3 / 7 rv O‏ 2 ا با ح> = ‎X.‏ ‎RL X N N 77‏ 20 ل | 0 + ‎RIV xX N‏ ل ‎—R‏ \ بلالا ِ م ‎N‏ كيرح لاج 27 ‎N‏ ‏ب ‎XV-a LG = OH H‏ ‎XV-b LG = Cl VI rb R b‏ ‎XV-¢ LG = SO;Me ١١‏ تحضير مركب ‎XV-C 3 XV-b‏ إن المعالجة مع الكحول ‎XV-a‏ مع ‎thionyl chloride‏ توفر ‎2-chloromethyl‏ ‎.imidazopyridines XV-b‏ بطريقة بديلة؛ قد يتحول الكحول ‎XV-a‏ إلى المركب الوسطي ‎١٠‏ 6-/20 بواسطة التفاعل مع ‎sulfonyl chloride‏ 016107816 في وجود قاعدة عضوية ‎Jie‏ ‎triethyl amine‏ أو ‎diisopropyl ethyl amine‏ في مذيب مناسب متل ‎dichloromethane‏ ‏(برنامج ‎(VY‏ ‏برنامج ‎١‏
— اذ ‎Rib RIV‏ ‎ih y‏ { ‎_N OH RE XN LG‏ أل قلع نمسي 1 / ‎SN‏ الل ‎X Ay‏ م 800 ملا ‎I‏ ]0 ‎RIFT” ON 1/1501 i RY‏ ‎RS‏ طاج ‎Rib RZ‏ أن = ‎XV-a XV-b LG‏ ‎XV-¢c LG = 68‏ تحضير مركب ‎XV-a‏ ‏قد تكون المركبات من الصيغة ‎XV-a‏ سواء متاحة تجاريا أو يمكن تحضيرها؛ لكن بدون تحديد؛ بواسطة الإجراءات العامة الموضحة في البرنامج ‎cA‏ حيث ‎(RID‏ 42ا؛ 26 هم كما تحددوا © أعلاه. بالإشارة إلى البرنامج ‎cold A‏ قد تعالج ‎(U) cua chaloheteroaryls XVI‏ هو ‎halide‏ ‏يفضل ‎fluorine‏ مع 5 أولية من الصيغة ‎XVI‏ في وجود 3208 مناسبة ‎Jie‏ كربونات بوتاسيوم» إلخ» في مذيب مناسب مثل ‎ethanol‏ أو ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة تفاعل تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى ‎١٠١‏ “مثوية ‎s acy‏ مركبات من الصيغة ‎XVII‏ إن هدرجة مجموعة 01000 باستخدام شروط معروفة مسبقا جيدا ‎(Pd/C Jie‏ أو حفاز ‎AT‏ تحت هيدروجين ‎٠‏ أو ‎Fe/EtOH/CaCl2‏ قد تنتج 01800106 من الصيغة ‎XIX‏ بطريقة بديلة؛ إن هدرجة مجموعة 0ه من المركب ‎XX‏ باستخدام شروط معروفة مسبقا جيدا ‎(Pd/C Jie‏ أو حفاز ‎AT‏ تحت جو هيدروجين أو ‎Fe/EtOH/CaCl2‏ ينتج 01200106 من الصيغة ‎XXI‏ يمكن معالجة هذا مع 65 من الصيغة ‎XXII‏ في وجود عوامل اختزال مناسبة مثل ‎«Na BH(OAC)3‏ أو ‎Na(CN)BH3‏ في مذيبات ‎DMF (methylene chloride (Jie‏ أو ‎(THF‏ عند حوالي درجة ‎Vo‏ حرارة الغرفة لإعطاء مركبات من الصيغة ‎XIX‏ يمكن تشكيل ‎imidazole dala‏ بواسطة معالجة ‎diamines XIX‏ مع ‎glycolic acid‏ أو ‎XXV Jieester‏ تحت شروط حمضية قوية؛ ‎Jie‏ ‎Sl hydrochloric acid‏ ¢ عند درجة حرارة مرتفعة مثل ‎Sale)‏ تكثيف البخار لإنتاج كحولات من الصيغة ‎XV-a‏ ‏بطريقة بديلة؛ إن ‎diamines XIX‏ الذي يمكن تكثيفه مع 0181/40:47/806613816 من ‎٠‏ الصيغة ‎XXIV‏ في وجود ‎acetic acid‏ مذيب مناسب مثل ‎101617800١‏ يعطي ‎acetal‏
اج ‎Ad‏ — ‎XV-e‏ يمكن إزالة 86618 من مركبات 8-/20 مع أحماض ‎hydrochloricacid (fie‏ لإعطاء 065/ 81060 من الصيغة ‎(Sa XV-f‏ اختزال ‎aldehydes‏ الناتجة من الصيغة ‎XV-f‏ إلى كحولات باستخدام عامل اختزال مناسب مثل ‎NaBH4‏ أو ‎LIAIHA‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎ethanol‏ أو ‎THF‏ لإنتاج الكحولات المرغوبة من الصيغة ‎XV-a‏ بصورة إضافية؛ يمكن تدوير ‎XIX ©‏ 018001065 مع ‎dialkyl oxalate‏ من الصيغة ‎XXII‏ في مذيب مناسب مثل ‎ethanol‏ ‏عند درجة حرارة مرتفعة مع أو بدون تسخين ميكروويف لإنتاج 10110820165 من الصيغة ‎XV~d‏ ‏بطريقة ‎(Aly‏ قد تحضر مركبات من الصيغة ‎XV-d‏ على خطوتين تخليق بالبدء من ‎diamines‏ ‎XIX‏ أولا قد يتفاعل ‎XIX‏ 01800106 مع ‎alkyl trinaloacetimidate‏ بصورة مفضلة ‎methyl‏ ‏2,2,2-1110101080200010316؛ فى وسط حمضى»؛ بصورة مفضلة ‎acetic acid‏ عند درجة ‎٠‏ حرارة تتراوح بين ‎5°V0‏ 456700 لإنتاج مركب من الصيغة ‎Wl XV-g‏ تفاعل مركبات من الصيغة ‎XV-g‏ مع ©1618108+000816؛ بصورة مفضلة كربونات صوديوم في مذيب مناسب مثل ‎methanol‏ يؤدي إلى مركبات من الصيغة 0-/20. قد تختزل لاحقا المركبات 0-/70 إلى الكحولات المرغوبة من الصيغة 8-/270 باستخدام عامل اختزال مناسب ‎NaBH4 Jie‏ أى ‎LIAIH4‏ ‏في مذيب مناسب مثل ‎THF ethanol‏ ‎Yo‏ برنامج ‎A‏ ‎i‏ 5 اج مكل فيك ‎Teg, Neos‏ ‎Alley!‏ 0 2 يتويج ووايمانك 3 بدنج م ‎Re ES‏ مم" ‎RENO xm REX no xg gn © . Re‏ ‎Xe Eo rere 1 En co Algt=0 Omit |‏ ‎RIT wo” THR ٠ CCH q pa TTY‏ ‎Re Bh 7 ve ° Px | a‏ " م دن - ‎Xt XVIR Jima Te Ri‏ ‎SS se 1 NA‏ ور مك8 ‎Las Ay errs Xo Fy‏ يه . . مور ‎ix te " xv a RE‏ سر يب ‎Bx‏ اختزال ‎REx ro,‏ 1 لشن و ‎bo 1 OO‏ اختزال | | ال مثالا مز ويم ام ب اج ‎ANY‏ ‎KX XX) Rohn ot Ce RR « 3 NR‏ واد .م ‎i , om‏ إن طريقة بديلة لتحضير مركبات من النوع 8-/16 موضحة في برنامج ‎B.A‏ يقترن ‎Vol‏ ‎Diamine XXI‏ مع ‎alkyl glycolic acid‏ أو +6516 مثل ‎XXV‏ تحت شروط حمضية قوية؛ ‎£4YA‏
#١ ‏تكثيف البخار لإنتاج‎ sale) fie ‏مثل 077000101680610 مائي؛ عند درجة حرارة مرتفعة‎ ‏عبارة عن‎ PG ‏حيث تكون‎ (PG ‏قد يكون الكحول محمي بواسطة‎ XXXVI ‏الكحولات من الصيغة‎ ‏تبعا لذلك مركبات 2040/11. قد يكون‎ ade ‏الذي ينتج‎ rity] ‏مجموعة حماية مثل؛ لكن بدون تحديد»‎ ‏مذيب مناسب لهذا النوع من التفاعل؛ لكن بدون تحديد؛ ©010010101761081. إن معالجة المركب‎ ‏يفضل‎ chalide ‏عبارة عن مجموعة تاركة؛ مثل‎ LG ‏حيث يكون‎ XXVIII ‏مع المركب‎ XXVIE ٠ ‏هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو‎ Jie ‏في وجود قاعدة‎ csulfonate ‏أو‎ doromine ‏تتم‎ BL XV-h ‏يعطي المركب‎ (THF ‏أو‎ DMF Jie ‏في مذيب مناسب‎ cesium carbonate ‏وجود مذيب؛ لكن‎ Shydrochloric acid ‏في وجود حمض مثل‎ XV-h ‏في مركب‎ PG ‏إزالة‎ ‎XV-a ‏ج مركب‎ iy dioxane Jie ‏بدون تحديد؛‎ 9 ‏أ برنامج‎
Rib ] ‏اج‎ b
IT ‏ال‎ LN a io x NH , XXV ‏طتج‎ x oN
Ri [=X b xxi XXVI
Rt 3 b Rb
Ri ] 15 ‏أ ظ‎ ‏مدعي مر‎ Te ‏اه‎ ‎ri XN oom ‏ناك نا‎ TET gee ‏ل‎ ‎Re gio ‏2ج 16 2ج‎
XXII XV-h XV-a ‏أو أملاحها المقبولة دوائياء طبقا لبرامج التفاعل‎ cle ‏يمكن تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏الموضحة هنا أدناه. مالم يشار خلاف ذلك؛ إن البدائل في البرامج تكون كما هو محدد أعلاه.‎ ‏يكتمل عزل وتنقية المنتجات بواسطة الإجراءات القياسية؛ المعروفة لكيميائي المهارة العادية.‎ (R2 (Rlc ‏حيث يكون‎ Ic ‏يمكن تخليق مركب من الصيغة‎ ٠ ‏بالإشارة إلى برنامج‎ Yo 2-hydroxymethylene ‏عن طريق اقتران‎ odd ‏هم كما تحددوا‎ ZW ‏©؛ لا‎ (R22 (R3 ‏الذي يستخدم‎ Mitsunobu ‏مع طريقة معروفة في الفن مثل تفاعل‎ (VI) ‏مع‎ )20/-1( indole ‏أو‎ DMF (Jie ‏في مذيب مناسب‎ triphenyl phosphine ;azadiisopropyldicarboxylate
‎Ad 7 —‏ — ‎(THF‏ بطريقة ‎(Alin‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎١6‏ عن طريق ‎LG dal)‏ (مجموعة تاركة)؛ التي تكون ‎chalide‏ يفضل ‎«chlorine (XV=j)‏ أو ‎sulfonate‏ مثل ‎mesylate (XV-‏ (©ا في وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو ‎carbonate‏ 06511017 في مذيب مناسب ‎DMF (fie‏ أو ‎THF‏ ‏5 برنامج ‎Ye‏ ‎PAN ws‏ م ل ‎LG (yp vs . Ric R3 20s‏ \ 8 ‎N Fre‏ أ 8 ‎Rt N =X Lp‏ ‎Ric Rr? * N z 2 - Ric N‏ ‎XV 1G = 0H Ric Re‏ ‎XVk LG - 0/6 vi le‏ تحضير مركب ‎XV-i‏ ‏قد تكون المواد البادئة ‎XXIX‏ المستخدمة في هذا الاختراع متاحة تجارياء أو يمكن تخليقها؛ لكن بدون تحديد؛ بواسطة طرق معروفة فى الفن ‎Jie‏ تخليق 615561 أو تخليق ‎Fischer | ٠‏ تفاعل من 1000165 مع ‎(R2-LG‏ حيث ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة مثل ‎<halide‏ ‏يفضل ‎bromine‏ أو ‎sulfonate‏ وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو ‎cesium carbonate‏ في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ أو ‎(THF‏ لإعطاء المركب ‎XXX‏ (برنامج ‎.)١‏ يمكن إجراء تحويل ‎ealkyl ester‏ المركب ‎XXX‏ إلى كحول ‎XV‏ مع هيدريد فلز ‎Jie‏ ‎lithium aluminum hydride‏ أو ‎borohydride‏ 500101 فى مذيب مناسب مثل ‎(THF‏ ‎.ethanol J methanol Yo‏ برنامج ‎١١‏ ‎Rie 5‏ هم + ل » 5 ‎gs‏ 57 ا ب سب واج ‎I Ran Sy‏ ل و ب ا ‎Ja 1 Bu‏ 1 ‎rie R‏ م ‎H 8 T‏ َم ‎RY‏ ‎Rie .‏ ٠ج‏ ‎XXiX XXX XV‏
‎A —‏ اذ ‎dallas‏ الكحول أ-/20 مع ‎2-chloromethyl indole XV~- ji thionyl chloride‏ [. بطريقة بديلة» يمكن تحويل كحول ‎XV‏ إلى المركب الوسطي ‎XV-K‏ بواسطة تفاعل ‎methane sulfonyl chloride‏ في وجود قاعدة عضوية مثل ‎triethyl amine‏ أو ‎diisopropyl ethyl amine‏ مذيب مناسب مثل ‎dichloromethane‏ (برنامج ‎(VY‏ ‎o‏ برنامج ‎YY‏ ‎Ric‏ عاج تج ; 83 ‎LG‏ ب ‎Rie 1 A POH Re A‏ ‎FN 500 ZN‏ 0" === بيرم اسح ‎RY‏ أو ‎MsCl‏ اط 7ج ‎ric‏ ‎Ric RZ gic R?‏ اه = يا لال ‎XV-i‏ ‎XVk LG - 8‏ يوضح برنامج ‎VY‏ طريقة لتحضير مركبات من الصيغة ‎(Id)‏ ‘ حيث ‎(R2 (R1d‏ كا ‎XW VQ R22‏ و هم كما تحددوا أعلاه. ‎1d W_‏ >6 بار ال 1 وم ‎Sx XA LG (ps RY ps 0 2‏ ‎Lez R(X / 2‏ ا 2 رالا ‎SRE x‏ إ 0 ‎N‏ لحم ‎Rid‏ ‏= ور 2 + 2 \ 4 ‎Rid Xo? N‏ و ‎rid R N‏ ‎XV-l LG = OH Re R?‏ ‎XV-m LG = Cl , Br VI Id‏ ‎XV-n LG = OMesyl, OTosyl‏ ‎Vo‏ برنامج ‎VF‏ تخليق عام لمركبات من الصيغة ‎(Id)‏ ‏يمكن تخليق مركب من الصيغة ‎Id‏ بواسطة اقتران ‎2-hydroxymethylene‏ ‎azaindole XV-|‏ مع ‎spiro oxo—indole‏ أو ‎spiro oxo—azaindole VI‏ بطريقة معروفة في الفن ‎Jie‏ تفاعل ‎Mitsunobu‏ الذي يستخدم ‎azadiisopropyldicarboxylate (DIAD)‏ و ‎ triphenylphosphine‏ مذيب مناسب ‎DMF Jie‏ أو ‎THE‏ بطريقة ‎dha‏ يمكن تحضير ‎١‏ المركبات من الصيغة ‎Id‏ بإزاحة ‎(LG‏ حيث يكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ التي تكون ‎chalide‏ يفضل ‎chlorine XV-m‏ 06 مثل 0-/20 ‎mesylate‏ وجود قاعدة ‎£4YA‏
مثل؛ لكن بدون تحديد؛ هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو ‎carbonate‏ 06510177 في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ أو ‎THF‏ ‏الطريقة ‎١‏ ‎Rid‏ | 4 ‎X F OH‏ ليت 3 0 ‎Re F 2 RY‏ 3 ‎Sefer do © لازتخا XN‏ مدع 6 ‎RM xX.‏ ‎Alp Te Tp em, TO‏ ‎Ty N‏ وئج اك احض ‎Xa‏ ا م“ دل ‎Re‏ ا الله 0 0 لا أل تئج ‎O-alkyl‏ الله اس ‎fd H mid RE RH‏ ‎XXX XXX Xv‏ الطريقة ‎Y‏ ‏ب ‎al alkyl RY go‏ يهم ‎RM ps RY‏ ‎prety‏ ب ‎RIE, X‏ = مييق حماية ‎A‏ ‏يل ]+ ال ‎FLY‏ و ‎I‏ ‎ri ye = N XXX R19 XN 0‏ يرح 7 ف 80ج ‎Rd 8 Ri PG Rie PG‏ ‎XXX XXX XXXVI‏ ‎Klan 4151‏ ‎a‏ لاج هي ‎ps RY‏ “اج ‎praky‏ الدكية ‎RY Xo 4 oH gas RE Xd Omak pag‏ 1 0 ااه هلا 1 ‎EL‏ الا ]ا 0 ب ‎TN a No RETXTTN‏ تانج ‎Rid ® Rid HR RS‏ ‎XV XXXVI XXXVE‏ برنامج 6 ‎:١‏ تخليق عام من مركبات من النوع ‎XV=l‏ ‏قد تكون المواد البادئة 004ل المستخدمة في هذا الاختراع؛ طبقا للطريقة ‎١١‏ متاحة ‎٠‏ تجارياء أو يمكن تخليقهاء لكن بدون تحديد؛ بواسطة الطرق المعروفة في الفن ‎Jie‏ تخليق ‎Reissert‏ أو تخليق ‎Fischer‏ إن تفاعل مركب من هذا القبيل مع ‎(R2-LG‏ حيث يكون ‎LG‏ ‏عبارة عن مجموعة تاركة ‎chalide Jic‏ بصورة مفضلة ‎cbromine‏ أو ‎sulfonate‏ فى وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أو ‎carbonate‏ 06510111 في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎THF DMF‏ يعطي مركب ‎XXXII‏ يمكن أن يتم تحويل ‎alkyl ester‏ المركب ‎XXXII‏ ‎£4YA‏
— ¢ «= sodium lithium aluminum hydride (Jie 3% ‏مع هيدريد‎ XV=1 ‏إلى الكحول‎ .methanol ‏أو‎ THF ‏مذيب مناسب مثل‎ i borohydride
بطريقة بديلة؛ يمكن أيضا تخليق مركب من النوع ‎XV‏ كما هو موضح في البرنامج ‎٠6‏ ‏الطريقة “. تكون المادة البادئة المتاحة تجاريا ‎XXX‏ محمية بواسطة ‎(PG‏ حيث يكون ‎PG‏
© عبارة عن مجموعة حماية مثل؛ لكن بدون تحديد؛ الا05]؛ الذي ينتج عنه لاحقا المركب ‎XXXIV‏ ‏قد يكون مذيب مناسب لأجل هذا النوع من التفاعلات؛ لكن بدون تحديد؛ ©101/60. إن تفلز المركب ‎XXXIV‏ يليه المعالجة مع المركب ‎XXXV‏ حيث يكون ‎halide‏ بصورة مفضلة عبارة عن ‎«chlorine‏ في مذيب مناسب ‎«Jia‏ لكن بدون تحديد « ‎THF‏ ينتج مركب ‎XXXVI‏ تتم إزالة ‎PG‏ من المركب ‎XXXVI‏ في وجود قاعدة ‎Jie‏ كربونات بوتاسيوم أو ‎carbonate‏ 065110171 في ‎Vs‏ مذيب مناسب مثل ‎THF‏ و 1016107800 لنحصل على ‎XXXVI‏ إن تفاعل 2004/11 ‎indoles‏ ‏مع ‎(R2-LG‏ حيث يكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة مثل ‎chalide‏ يفضل ‎bromine‏ أو ‎sulfonate‏ في وجود قاعدة مثل هيدريد صوديوم؛ كربونات بوتاسيوم أى ‎cesium carbonate‏ في مذيب مناسب ‎(Jie‏ 01/17 أو ‎(THF‏ يعطي المركب ‎XXXVI‏ قد يجرى تحويل ‎alkyl‏ ‎ester‏ من المركب ‎XXXVI‏ إلى الكحول ‎20/-١‏ مع هيدريد فلز متل ‎lithium aluminum‏ ‎borohydride hydride ٠‏ 800110101 في مذيب مناسب مثل ‎THF‏ أو ‎.ethanol‏ ‎Re R3 R' R3‏ د ‎R¢ _X 8‏ ‎H xe He‏ مؤلز عبر ‎Xs Xs‏ ‎R1d X N x Rd X N‏ ‎Rid R Rid RZ‏ ‎XV-I XV-m LG = Cl, Br‏ ‎XV-n LG = OMesyl, OTosyl‏
برنامج 210 تخليق عام من مركبات من 5 ‎XV-M¢‏ و ‎XV-n‏
إن المعالجة مع الكحول ‎XVI‏ مع عوامل كاشفة مثل؛ لكن بدون تحديد؛ ‎«SOCI2‏ ‏3 +؛ ‎MsCl ¢p—TsClI‏ توفر ‎2—chloromethyl indole XV-m‏ أو مركبات ‎XV-n Jie‏ ey ‏المقابلة باتباع الإجراءات‎ N-oxide ‏إلى أشكال‎ (RI) ‏قد تتحول المركبات من الصيغة‎ ‏الخاص به. قد يجرى‎ N-oxide ‏المعروفة في الفن لتحويل نيتروجين ثلاثي التكافؤ إلى شكل‎ ‏مع‎ (Rl) ‏المذكور بواسطة تفاعل المادة البادئة من الصيغة‎ N-oxidation ‏بصفة تفاعل‎ ‏على سبيل‎ (Adda ‏غير عضوية‎ peroxides Joli ‏عضوي أو غير عضوي ملائم.‎ 056 sodium ie ‏فلز قلوي أرضي أو فلز قلوي؛‎ peroxides chydrogen peroxide ‏المثال‎ © «peroxy acids add ‏عضوية‎ peroxides ‏قد تشمل‎ ¢potassium peroxide «peroxide benzenecarboperoxoic acid ‏أى‎ benzenecarboperoxoic acid ‏على سبيل المثال»‎ peroxoalkanoic «3-chlorobenzenecarboperoxoic acid ix chalo ‏مستبدل مع‎ t.butyl hydro— >i calkylhydroperoxides (peroxoacetic acid >i cacids ‏إلخ؛‎ cethanol ‏إن مذيبات مناسبة هي على سبيل المثال؛ ماء؛ كحولات أدنى» مثلا‎ peroxide ٠
Ole ‏مثلاء ©118000ا2-5؛ هيدروكربونات مهلجنة؛‎ (ketones toluene Jie ‏هيدروكربونات»‎ ‏وخلطات من هذه المذيبات.‎ cdichloromethane ‏تحضيرها بواسطة هؤلاء المهرة في‎ Ka ‏يمكن الحصول على كل المواد البادئة تجاريا أو‎ ‏الفن.‎ ‏عن‎ (RI) ‏قد نحصل على أشكال أيزومرية فراغية كيميائية نقية من المركبات من الصيغة‎ vo
Jie ‏طريق تطبيق الإجراءات المعروفة في الفن. يمكن فصل الدياستريومرات بواسطة طرق فيزيائية‎ ‏تحليل كروماتوجرافي سائل؛‎ Lal) ‏تفنيات التبلور الانتقائي والكروماتوجرافي؛ مثل؛ توزيع مضاد‎ ‏إلخ. إن طرق فصل فيزيائية ملائمة التي يمكن أن تستخدم بطريقة مفيدة هي؛ على سبيل المثال؛‎ ‏التحليل الكروماتوجرافي والتبلور الانتقائي؛ مثلا تحليل كروماتوجرافي عمود.‎ ‏كما هو محضر في العمليات الموصوفة‎ (RI) ‏تكون بصفة عامة المركبات من الصيغة‎ Y. ‏هنا أعلاه عبارة عن خلطات راسيمية من الإنانتيومرات التي يمكن فصلها عن بعضها البعض‎ (RI) ‏باتباع إجراءات الانحلال المعروفة في الفن. قد تتحول المركبات الراسيمية من الصيغة‎ ‏تكون حمضية أو قاعدية بدرجة كافية إلى أشكال ملح داياستريومرية مقابلة بواسطة التفاعل مع‎ ‏حمض كيرال مناسب؛ على التوالي قاعدة كيرال. يفصل بعد ذلك أشكال ملح داياستريومرية‎ ‏المذكورة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تبلور جزئي أو انتقائي وتنطلق الإنانتيومرات منها بواسطة‎ Yo
ا مادة قلوية أو حمضية. يشمل أسلوب بديل لفصل الأشكال الإنانتيومرية من مركبات الصيغة ‎(RI)‏ ‏تحليل كروماتوجرافي سائل؛ بالتحديد تحليل كروماتورجافي سائل باستخدام طور ‎nb‏ كيرال. قد تشتق أيضا الأشكال الأيزومرية الفراغية الكيميائية النقية المذكورة من الأشكال الأيزومرية الفراغية الكيميائية النقية المقابلة من المواد البادئة الملائمة؛. بشرط أن يحدث التفاعل بصورة محددة فراغيا. 0 بصورة مفضلة؛ إذا كان الأيزومر الفراغي المعين مطلوبا؛ يمكن تخليق المركب المذكور بواسطة طرق فراغية خاصة من التحضير. تستخدم هذه الطرق بصورة مفيدة مواد بادئة نقية إنانتيومريه. في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة دوائية تشمل كمية مؤثزة علاجيا من
مركب من الصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هناء أو مركب من أي من تجسيدات المركبات من الصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هناء ومادة حاملة مقبولة دوائيا. تكون كمية مؤثرة علاجيا في هذا السياق
‎٠‏ عبارة عن كمية كافية تعمل بصورة وقائية ‎can‏ لثبات أو خفض عدوى فيروسية؛ وبالتحديد عدوى فيروسية ‎(RSV‏ في كائنات مصابة بالعدوى أو كائنات معرضة لخطر الإصابة بالعدوى. لا يزال في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بعملية تحضير تركيبة دوائية كما هو محدد ‎(lia‏ التي تشمل خلط مادة حاملة مقبولة دوائيا جيدا مع كمية مؤتزة علاجيا من مركب من الصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هناء أو مركب من أي من تجسيدات المركبات للصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هنا.
‎Vo‏ بناء على ذلك؛ قد تصاغ المركبات من الاختراع الحالي أو من أي تجسيد من ذلك في أشكال دوائية متنوعة لأغراض الإعطاء. قد تذكر التركيبات الملائمة كل التركيبات المستخدمة عادة لأجل عقاقير الإعطاء النظامي.
‏لتحضير تركيبات دوائية من هذا الاختراع؛ تتحد كمية مؤثرة من المركب المحدد؛ اختياريا
‏في شكل ملح إضافة؛ كمقوم نشط في خليط جيد مع مادة حاملة مقبولة دوائياء حيث قد تأخذ المادة
‎٠‏ الحاملة تشكيلة واسعة من الأشكال اعتمادا على شكل التحضير المرغوب للإعطاء. قد تكون هذه التركيبات الدوائية مرغوبة في شكل مناسب لجرعة وحدوية؛ تحديدا؛ للإعطاء عن طريق الفم؛ ‎clas‏ أو عن طريق الجلد؛ أو بواسطة الحقن عن غير الطريق المعوي. يفضل الإعطاء المعوي. على سبيل المثال؛ في تحضير التركيبات في شكل جرعة عن طريق الفم. أي قد يستخدم وسط دوائي مألوف؛ على سبيل المثال؛ ‎ele‏ 5ا917/00؛ زيوت؛ كحولات؛ إلخ؛ في ‎Ala‏ تحضيرات سائلة
‎YO‏ فموية مثل المعلقات؛ الأشربة؛ الإكسيرات؛ المستحلبات والمحاليل؛ أو مواد حاملة صلبة مثل المواد
‏ار
سمج النشوية؛ المواد السكريةء ‎ckaolin‏ المواد المزلجة؛ المواد الرابطة؛ عوامل ‎coal‏ إلخ؛ في حالة المساحيق؛ الحبات؛ الكبسولات؛ والأقراص. بسبب سهولة إعطائها؛ تمثل الأقراص والكبسولات أشكال وحدة جرعة عن طريق الفم الأكثر فائدة؛ التي فيها تستخدم المواد الحاملة الدوائية الصلبة بوضوح. للتركيبات عن غير الطريق المعوي؛ سوف تشتمل المادة الحاملة ‎sale‏ على ماء معقم؛
0 على الأقل في جزءٍ كبير منه؛ على الرغم من تضمنها مقومات أخرى؛ على سبيل المثال؛ للمساعدة في الذوبان. قد تحضر المحاليل القابلة للحقن؛ على سبيل ‎(Jal‏ بحيث تشمل المادة الحاملة محلول ملحي؛ محلول ‎glucose‏ أو خليط من محلول ملحي ومحلول ©9011605. قد تحضر أيضا المعلقات القابلة للحقن في ‎Ala‏ استخدام مواد حاملة ‎Alu‏ عوامل تعليق ملائمة؛ إلخ. تتضمن أيضا تحضيرات شكل صلب التي تهدف إلى تحويلها؛ قبل الاستخدام بفترة قصيرة؛
‎٠‏ إلى تحضيرات شكل سائل. في تركيبة مناسبة للإعطاء عن طريق الجلد؛ تشتمل المادة الحاملة اختياريا على عامل تعزيز للاختراق و/أو عامل ترطيب مناسب؛ متحد اختياريا مع مواد إضافة مناسبة من أي نوع بنسب طفيفة؛ حيث لا يعرف عن مواد الإضافة تأثير ضار كبير على الجلد.
‏قد تعطى أيضا مركبات الاختراع الحالي بواسطة استنشاق عن طريق الفم أو عن طريق نفخ عن طريق الطرق والصيغ المستخدمة في فن الإعطاء عبر هذه الطريقة. وهكذاء بصفة عامة
‎١5‏ .قد تعطى مركبات من الاختراع ‎Jal‏ إلى الرئة في شكل محلول؛ معلق أو مسحوق جاف؛ يفضل محلول. أي نظام متطور لتوصيل المحاليل؛ المعلقات أو المساحيق الجافة عن طريق الاستنشاق عن طريق الفم أو النفخ هي أنظمة مناسبة لإعطاء المركبات الحالية.
‏لذلك؛ يوفر أيضا الاختراع الحالي تركيبة دوائية مهيأة للإعطاء عن طريق الاستنشاق أو النفخ من خلال الفم تشمل مركب من الصيغة ‎(RI)‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. بصورة مفضلة؛ ‎٠‏ تعطى مركبات الاختراع الحالي عن طريق استنشاق محلول في جرعات مرئذة أو رذاذة. من المفيد خصوصا لصياغة التركيبات الدوائية المذكورة أعلاه في شكل جرعة وحدة لسهولة الإعطاء وتوحيد الجرعة. شكل جرعة وحدة كما هو مستخدم هنا يشير إلى وحدات منفصلة فيزيائيا مناسبة كجرعات وحدوية؛ كل وحدة تحتوي على كمية محددة سلفا من المقوم النتشط محسوبة لإنتاج التأثير العلاجي المرغوب بالتعاون مع المادة الحاملة الدوائية المطلوبة. إن الأمثلة
‎Yo‏ على أشكال وحدة الجرعة هذه هي أقراص (بما في ذلك أقراص محززة أو مغلفة)؛ كبسولات؛
‏ار
— ¢ ¢ — حبات؛ تحاميل؛ عبوات مسحوق؛ رقائق؛ محاليل ‎ALE‏ للحقن أو معلقات؛ إلخ؛ واتحادات منفصلة منها. توضح مركبات الصيغة ‎(RI)‏ خصائص مضادة للفيروسات. تتضمن العدوى الفيروسية
القابلة للعلاج باستخدام مركبات وطرق من الاختراع الحالي تلك العدوى الناجمة عن ‎ortho—‏
‎Jo gparamyxoviruses ©‏ وجه الخصوص الناجمة عن فيروس مخلوي تنفسي ‎(RSV)‏ = وبقري. علاوة على ذلك إن عدد من مركبات من هذا الاختراع تكون نشطة ضد سلالات طفرية من /851. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن العديد من المركبات من هذا الاختراع توضح نمط الحركيات الدوائية المفضلة ولها خصائص جذابة من حيث الإتاحة الحيوية » بما في ذلك عمر نصف مقبول 3 ‎AUC‏ وقيم ذروة وتفتقر إلى الظواهر السلبية مثتل بداية سريعة غير كافية واستبقاء الأنسجة.
‎٠١‏ يختبر النشاط المضاد للفيروسات في المعمل ضد ‎RSV‏ من المركبات الحالية في اختبار كما هو موصوف في الجزء التجريبي من الوصف؛ ويمكن أيضا أن يظهر في اختبار ينتج خفض الفيروسات. قد يظهر النشاط المضاد للفيروسات في الجسم ‎all‏ ضد ‎REV‏ من المركبات الحالية في نموذج اختبار باستخدام جرذان القطن كما هو موصوف في ‎Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).‏
‎Yo‏ بسبب خصائصها المضادة للفيروسات 3 ‎Lali‏ خصائصها ضد ‎+٠ RSV‏ تكون مركبات الصيغة ‎(RI)‏ أو أي تجسيد من ذلك»؛ توتومرات وأشكال أيزومرية فراغية من ذلك؛ وأملاح إضافة مقبولة دوائيا؛ والمواد المنحلة من ذلك؛ مفيدة في معالجة أفراد تعاني من عدوى فيروسية؛ وخاصة عدوى ‎(RSV‏ وللوقاية من هذه العدوى ‎Ja.‏ عام ‎٠‏ قد تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في معالجة حيوانات من ذوات الدم الحار المصابة بالفيروسات؛ بالتحديد الفيروس المخلوي التنفسي.
‎Y.‏ قد تستخدم بناء على ذلك مركبات الاختراع الحالي أو أي تجسيد من ذلك كأدوية. الاستخدام المذكور كدواء أو كطريقة للمعالجة يشمل إعطاء جهازي لكائنات مصابة بفيروس أو كائنات عرضة للعدوى الفيروسية كمية مؤثرة لمكافحة الحالات المرتبطة بعدوى فيروسية؛ وبخاصة عدوى ‎RSV‏
‎£4YA
اج _ يتعلق الاختراع الحالي أيضا باستخدام المركبات الحالية أو أي تجسيد من ذلك في تصنيع دواء لمعالجة أو منع عدوى فيروسية؛ بالتحديد عدوى ‎RSV‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بطريقة لمعالجة حيوان من ذوات الدم الحار بعدوى فيروسية؛ أو معرض لخطورة الإصابة بعدوى فيروسية؛ بالتحديد عدوي ‎(REV‏ تشمل طريقة © مذكورة إعطاء كمية مؤثرة مضادة للفيروسيات من مركب من الصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هناء أو مركب من أي من تجسيدات مركبات الصيغة ‎(RI)‏ كما هو محدد هنا. تعتمد الجرعة الدقيقة والمتكررة من الإعطاء على مركب خاص من الصيغة ‎(RI)‏ ‏المستخدمة؛ حالة معينة يراد علاجهاء وشدة الحالة المراد علاجهاء العمرء الوزن ¢ الجنس»؛ ومدى الاضطراب والحالة الفيزيائية العامة للمريض الخاص بالإضافة إلى أدوية أخرى للفرد قد تم أخذهاء ‎YS‏ كما هو معروف جيدا لهؤلاء المهرة في الفن. علاوة على ذلك؛ من الواضح أنه يتم خفض الكمية اليومية المؤثرة المذكورة أو تتم الزيادة اعتمادا على استجابة الكائن المعالج و/أو اعتمادا على تقييم طبيب يصف مركبات للاختراع الحالي. تكون نطاقات الكمية اليومية الفعالة المذكورة هنا أعلاه هي لذلك إرشادات فقط. أيضاء قد يستخدم اتحاد من عامل مضاد للفيروسات آخر ومركب من الصيغة ‎(RI)‏
‎١‏ كدواء. لذلك؛ يتعلق أيضا الاختراع الحالي بمنتج يحتوي على (أ) مركب من الصيغة ([)؛ و(ب) مركب مضاد للفيروسات آخرء كمستحضر متحد لاستخدامها في وقت متزامن؛ منفصل أو متسلسل في معالجة مضادة للفيروسات ‎٠‏ قد تتحد العقاقير المختلفة في مستحضر فردي معا مع مواد حاملة مقبولة دوائيا. على سبيل المثال؛ تتحد مركبات الاختراع الحالي مع ‎interferon-beta‏ أو عامل 8 نخر ورم من أجل علاج أو منع عدوى ‎RSV‏
‎٠‏ وفيما يلي يتضح الاختراع مع الإشارة إلى الأمثلة ‎Au‏ غير المحددة. الجزء التجريبي تخليق المركبات الوسطية المركب الوسطي ١(ب):‏ تخليق
‏ار
2'.3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]—-2—-one ١ ‏الطريقة‎ ‎Br AN 0 ‏مخ صر‎ Br 12 9 ‏اس ب ا‎ ‏وو 7 اس‎ ~
LL =o THF n-BuLi TMEDA L
Hasse ‏مئوية إلى 5؟درجة‎ ds ova. FN (=)? (01 ‏هه‎ ‎(THF ‏ملليلتر» 717 مللي جزيء جرامي» ؟ جزيئي جرامي في‎ ٠١8( n-BuLi ‏يضاف‎ ‏جم؛ 87,1 مللي جزيء‎ ١١ «CAS number: 59-48-3) )أ(١‎ oxindole ‏إلى محلول من‎
TMEDA ‏ملليلتر). بعد اكتمال الإضافة. يضاف‎ ٠٠٠١( THF ‏جرامي) عند -7/4*مئوية في‎ ‏مللي جزيء جرامي) تستبقى درجة الحرارة الداخلية << لا"مئوية. بعد ساعة‎ ١ va ‏جم؛‎ Y °)
CAS number: 5414-) bis(2-bromomethyl)ether ‏واحدة عند -//ا"منوية؛ يضاف‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) ويدفاً التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد‎ YEV,A ‏جم‎ 0V,0 (19-7 ‏و1120. يستخلص المحلول‎ EtOAC ‏ساعة؛ يخمد التفاعل مع 120 ويقسم الخليط بين‎ £4
Na2S04 ‏المائي مع 510/86 وتغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏بالتصفية‎ esilica ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام‎ sald) ‏ترشح؛ وتركز بالشفط. تنقى‎ ‏صفر إلى 597:؟ لإعطاء 748 من‎ :٠٠١ = MeOH :CH2CI2 ‏مع مستوى متدرج من‎ V0 .)ب(١‎ 2',3',5',6'-tetrahydrospiro [indoline-3,4'-pyran]-2-one
Y ‏الطريقة‎ ‎- ye!
Br Ong / )
Ra, a —
Clo ‏لس‎ (CL
SEN Reda ao ‏-للادرجة منوية إلى‎ SF 1 (=) (01 9
يضاف ‎(CAS number: 59-48-3( 0 ١ Oxindole‏ 6 جم 714,194 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎Nee ) LIHMDS‏ ملليلتر ‎Ae‏ مللي جزيء جرامي) ‎die‏ - 74"مثوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند -7/2١"مثوية.‏ يضاف بعدئذ ‎(CAS number: 5414-19-7( Bis(2-bromomethyl)ether‏ ذا نتجب ¥1¢,704 © مللي جزيء جرامي) ‎٠»‏ تستبقى درجة الحرارة الداخلية <- . ‎fy 3g a0‏ التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد ‎VA‏ ساعة يخمد التفاعل مع ‎H20‏ ويقسم الخليط بين ‎EtOAC‏ و120. يستخلص المحلول المائي مع ‎EtOAC‏ وتغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ‎ale‏ تجفف فوق 4 ). ترشح؛ وتركز بالشفط. تنقى ‎sala)‏ المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام 38 بالتصفية مع مستوى متدرج من ‎١٠: = ethyl acetate :petroleum ether‏ لإعطاء ‎٠‏ 87ر١٠‏ جم (7117) من ‎2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline-3,4'-pyran]-2-one‏ ‏١(ب).‏ ‏المركب الوسطي "(ج): تخليق ‎tert-butyl 2—oxospiro[indoline—3,4'-piperidine]—1'-carboxylate‏ ‎Ae 5‏ ا ‎ENN‏ ‎H Of’‏ ليا ا 0 1 ‎Lg La New New 1‏ ‎C3 He Pac LL J (Ase 0) genio { 5‏ 5, » مكاف: حي حك ات ‎LN‏ اا ‎Ci? SLE‏ لزاه ‎o={ Ji J}‏ ب أ ‎TV HMDS os HF MeOH OF‏ مكانىئ) صخر كد ا 8 ل ‎THF‏ -#لادرجة منوية 8 ‎Ve‏ "(ج) "(ب) "0 0 خطوة ‎١‏ ‏يُخلق ‎(hy 1'-benzylspirofindoline -3,4'-piperidin]-2-one‏ بإنتاجية ‎Zod‏ ‎OY)‏ جم) يليه الطريقة ¥ المستخدمة لتخليق ‎2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'~‏ ‎١ pyran]-2-one ٠‏ (ب)؛ باستخدام ‎N,N-bis(2-chloroethyl)benzenemethanamine‏ ‎TY can ٠١ «CAS number: 55-51-6(‏ مللي جزيء جرامي) بدلا من ‎bis(2—‏ ‎.bromomethyl)ether‏
خطوة ‎Y‏ ‏يتهدرج محلول من ‎(hy 1'-benzylspiro[indoline-3,4'-piperidin]-2-one‏ (5 جم أ ولأ ‎١‏ مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎Yeo ) methanol‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة مع 00/0179 ‎(aa VA)‏ كحفاز لمدة ‎١١‏ ساعة. يزال الحفاز بالترشيح ويتبخر المذيب © بالشفط. يعاد تبلور ‎sald)‏ المتخلفة من ]010/ ‎acetonitrile‏ لإعطاء ‎Y,V‏ جم (إنتاجية ‎(ZVA‏ ‏من ‎spiro[indoline-3,4'-piperidin]-2-one‏ "(ب). خطوة ‎١‏ ‏إلى محلول من ‎spiro[indoline-3,4'-piperidin]-2-one‏ "(ب) ‎Y,YY)‏ جم؛ ا مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎A ) THF‏ ملليلتر) يضاف ‎Y,V¢ ) Boc20‏ جم؛ ‎١,87 0 V.‏ مللي جزيء جرامي) و ‎VV, VY LILY, FA) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يتبخر المذيب بعدئذ بالشفط وتعالج المادة المتخلفة مع خليط من ‎DCM ele‏ تستخلص الطبقة المائية مع ‎DCM‏ (؟ مرات) وتتحد الطبقات العضوية؛ تجفف فوق ‎Na2804‏ ترشح وتركز لإعطاء ‎tert-butyl-2—oxospiro[indoline-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate‏ )2( (7 5.0 ‎Vo‏ جم؛ إنتاجية كمية) كرخوة بلون أبيض. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44 (s, 9 H) 1.56 - 1.73 (m, 4‏ ‎H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 6.86 (dd, J=7.70, 0.40 Hz, 1 H) 6.95 (td,‏ ‎J=7.59,1.10 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=6.80,‏ ‎Hz, 1 H) 10.41 (br. s., 1 H); m/z = 303.05 (M+H)+.‏ 0.70 ‎YS‏ المركب الوسطي ؟(و): تخليق ‎tert-butyl 2'-oxospiro[azetidine—-3,3'-indoline]-1 —carboxylate‏ an ERE Wea ‏معمة‎ ١ ‏الم‎ J ‏حسم )ري واد‎ -, TTAB EDT Nf ‏و04 ا‎ C0 ‏ا‎ g 7 IN tBuONaDioxane
Br CHCl Be ‏إعادة تكثيف البخارء طوال الليل‎ a ‏اأدرجة منوية‎ : ‏لق‎ (=)7 hl ‏طوال الليل‎ 0) (=)7 ‏سل‎ 0 0 1 ‏محر‎ pe NH _ Ee nd ‏تبي‎ NC ‏رطا‎ 06846 KoCO3. \ / ‏ا‎ bs ae! Nr TFALCF,90H on 3 : 2603-1 ٍ 4 IN
Sh a ‏ميومق ليا درجة حرارة الغرفة‎ sTHF ‏كم لومعوة‎ ‏"و "(ه)‎ (7 ١ ‏خطوة‎ ‎١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ AVY can Yoo) 2-bromoaniline ‏إلى محلول مقلب من‎ °
CH2CI2 ‏مكافئ) في‎ ٠١١ ‏مللي جزيء جرامي»‎ ١١١ (aa YYA, 0) DMAP ‏مكافئ) و‎
N-(tert-butoxycarbonyl)azetidine-3-carboxylic acid ‏ملليلتر) يضاف‎ You +) ‏مكافئ) على‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ AVY ‏جم»‎ ١76 (CAS number: 142253-55-2) ‏مكافئ) على دفعة‎ ٠,١ ‏جزيء جرامي؛‎ (Ae ITY can YY) EDCI ‏دفعة واحدة يليه إضافة‎ ‏واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يغسل بعدئذ‎ ٠ ‏محلول مائي 182003 مشبع؛ ومحلول‎ ce Leccitric acid ‏محلول مائي‎ 7٠ ‏على التعاقب مع‎ 0 ‏بعد الترشيح؛ يزال المذيب بالشفط لإعطا‎ ٠. Na2S04 ‏ملحي؛ ويجفف فوق‎ ‏؟(ب)‎ tert-butyl 3—((2—-bromophenyl)carbamoyl)azetidine-1-carboxylate (Zhe ‏جم؛ إنتاجية‎ A A) ١ ‏خطوة‎ Vo tert-butyl 3-))2- ‏يعاد تكثيف بخار خليط من‎ ‏مللي‎ ATE ‏جم‎ YoY) ‏؟(ب)‎ bromophenyl)carbamoyl)azetidine—1 —carboxylate ‏مكافئ)؛‎ ١ ‏جزيء جرامي»؛‎ ‏مكافئ)‎ ٠# «ha ‏مللي جزيء‎ ١" 97 (aa YY) 4-methoxybenzylchloride
ير - ‎Yo A) K2CO3‏ جم؛ 7097 ‎(Ale‏ جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) في ‎5٠٠١١( CH3CN‏ ملليلتر) طوال الليل. يرشح المحلول بعدئذ؛ وتغسل المادة الصلبة مع 0113617 ‎٠٠٠١(‏ ملليلتر). تركز المادة المرشحة بالشفط ويسحق المنتج الخام في ‎)٠:7٠( ethyl acetate [petroleum ether‏ لإعطاء ‎tert-butyl 3—((2-bromophenyl)(4-‏ ٠ه ‎methoxybenzyl)carbamoyl)azetidine—1-carboxylate‏ ؟(ج) ‎YAY)‏ جم؛ الإنتاجية ف خطوة ‎١‏ ‏يضاف ‎Pd(OAC)2‏ (7,75 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء ‎Yo «ha‏ + ,+ مكافئ) و ‎PCy3‏ ‎Y , A)‏ جم؛ ‎١١‏ مللي جزيء ‎ve Yo (sha‏ مكافئ) إلى المحلول -2))-3 ‎tert-butyl‏ ‎(=)Y bromophenyl)(4-methoxybenzyl)carbamoyl)azetidine—]1 -carboxylate ٠‏ ‎Ya. )‏ جم؛ 6 مللي جزيء ‎١ (sha‏ مكافئ) و ‎Tee can ov, 1) t—-BuONa‏ مللي جزيء جرامي؛ 0,) مكافئ) في ‎dioxane‏ )470 ملليلتر) تحت جو 2ل. يقلب التفاعل عند ‎As”‏ ‏طوال الليل تحت جو 2ل. يرشح المحلول بعدئذ ويركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في ‎Juss .. 2‏ مع ١140لا‏ محلول ملحي وتجفف فوق 2182504. يزال المذيب بالشفط ‎٠‏ ا لإعطاء ‎١٠5/8‏ جم (إنتاجية كمية) من - 2- (الإ4-008110:0/5602)- 1 ‎tert-butyl‏ ‎oxospiro[azetidine-3,3'-indoline]-1-carboxylate‏ آ(د). خطوة ‏ يضاف ‎١5٠ lille ١١( CF3SO3H‏ مللي جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) إلى خليط من ‎tert-butyl 1'-(4-methoxybenzyl)-2'-oxospiro[azetidine-3,3'-indoline]-‏ ‎1-carboxylate ٠‏ ؟(د) ‎can YVA)‏ £00 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ خام) في ‎TFA‏ ‎Vo ١( (Trifluoroacetic acid)‏ ملليلتر). يقلب الخليط طوال الليل عند © 7 "مثوية. يزال المذيب بعدئذ بالشفط وتستخدم المادة المتخلفة (778,4 جم) مباشرة في الخطوة التالية. خطوة 0
— \ جم يصب محلول من ‎YA, £) (»)Y spiro[azetidine-3,3'-indolin]-2'-one‏ جم ‎to‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ خام) في 6112012 ‎١٠٠٠١(‏ ملليلتر) في خليط من ‎K2CO3‏ ‏)1 رأ جم ‎7٠8‏ مللي جزيء جرامي»؛ ‎Y‏ مكافئ) في ماء مثلج ) ‎YO uu‏ ملليلتر). تنفصل © الطبقة المائية وتغسل مع ‎٠0٠0 x 7) CH2CI2‏ ملليلتر). تخفف الطبقة المائية في ‎THF‏ ‎You )‏ ملليلتر) ويضاف ‎(Boc)20‏ ) 47 جم؛ 864 مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ). يقلب المحلول طوال الليل. يضاف بالتنقيط بعدئذ محلول ‎٠٠‏ © ملليلتر من ‎Wise‏ في ‎MeOH‏ ‎Y)‏ جزيئي جرامي) إلى المحلول أعلاه. يتبخر المذيب العضوي بالشفط. يستخلص المحلول ‎SW‏ ‏مع ‎Ava ) CH2CI2‏ ملليلتر ‎oY Xx‏ يغسل مع محلول ملحي؛ يجفف فوق 4 يرشح ثم ‎Ve‏ يركز بالشفط. تغسل المادة المتخلفة الناتجة مع ‎t-butyl methyl ether‏ لإعطاء المنتج الصافي ‎tert-butyl 2'-oxospiro[azetidine-3,3'-indoline]-1-carboxylate‏ ؟(و) )£8 جم؛ إنتاجية ‎.)77١‏ ‏المركبات الوسطية ؛ (ج) و؟ (د): تخليق ‎and (3R)-hydroxyspiro[cyclobutane—-1,3'-indolin]-2'-one‏ (35) 2 ‎PRN { oH‏ . 0 ‎A Q Ho! INC‏ ,= 7 { << فى ‎a An‏ مو 4500 -_ ‎IY‏ وي 1 ‎i 72 BB‏ ‎ack 7 Ere fa Tr o=( 1] "oT ay‏ ا - ‎da Vie NTE H 3‏ مثويف ‎8r Br‏ | 20 منورية؛ ‎da aT © 8 ١‏ منوية 9°( )2( ؟(ب) 0 خطوة ‎١‏ ‏في دورق مزود بمكثف؛ يسخن خليط يتكون من ‎1Y,£Y) benzylbromide‏ جم؛ ‎Yo‏ 15,07؟ مللي جزيء جرامي؟ ‎١‏ مكافئى) ‎2—(bromomethyl)oxirane‏ ل فجي 7ف مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ) ‎A ) Hg Cl2‏ مجم) مع التقليب عند ‎YEP Yoo‏ خلال ‎Al‏
— \ جم ساعة. يعزل المنتج ‎dad gs‏ التقطير بالشفط خلال مكثف ‎Ye Vigreux‏ سم ) ‎AREER RIN‏ مم ‎(HY‏ لتوفير ساثل عديم اللون. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: ‎(dichloromethane‏ لإعطاء 10 جم من -1,3))) ‎dibromopropan-2-yl)oxy)methyl)benzene‏ ¢ )0( © خطوة ‎١‏
يذاب ‎١50,7٠١ aa ٠١( (0 ١ Oxindole‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎THF‏ ‏)£04 ملليلتر) ‎HMPA‏ )£0 ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى -778١*مثوية؛‏ يضاف بعدئذ ‎ll VY YY, VY Ao) 0-81‏ 0,477 ؟؟ مللي جزيء جرامي؛ 7,7 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند -/7ا9"مثوية لمدة ساعة واحدة. بعدئذ يضاف ‎(((1,3-dibromopropan—2—‏
‎١50,7٠١ aa 41,7١( 0 ¢ yl)oxy)methyl)benzene ٠‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). يقلب الخليط بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة؛ يخمد مع ماء ويستخلص مع 00006 010010. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏
‏(مادة التصفية: ‎ether‏ 0000ا0610: ‎.)٠:٠١ ethyl acetate‏ تجمع أجزاء المنتج ويتبخر المذيب لإعطاء ‎VO‏ جم من المنتج المرغوب ‎3~(benzyloxy)spiro[cyclobutane—1,3'=‏ ‎indolin]-2'-one ١٠‏ 4 (ب). خطوة ‎١‏ ‏يتهدرج خليط من ‎3—(benzyloxy)spiro[cyclobutane—1,3'-indolin]-2"-one‏ ‏)=<( ‎can V0)‏ 57,199 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎Pd/C‏ )1,0 جم) في ‎methanol‏ ‎١5١( Yo‏ ملليلتر) تحت ضغط ‎Ve‏ رطل لكل بوصة مربعة لمدة ‎١١‏ ساعة. يرشح خليط التفاعل على طبقة ‎celite‏ التي تغسل عدة مرات مع 0113011. تتبخر المواد المرشحة المتحدة حتى الجفاف. تنقى ‎sala)‏ المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: ‎ethyl acetate :petroleum ether‏ = ؟:٠)‏ لتوفير خليط راسيمي من ‎«(3)-hydroxyspiro[cyclobutane—1,3'-indolin]-2'-one‏ تنفصل إنانتيوميراته ؛ (ج)
‎Ad —‏ جم £ )3( بتحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (شروط تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎HPLC :(high—performanc liquid chromatography)‏ العمرد ‎x Yo.
SYNERGI‏ ‎٠١ 00‏ ميكرومتر » معدل التدفق ‎Aes‏ ملليلتر/ دقيقة الطور المتحرك 0 : ماء منقى (يحتوي على ‎(TFA 76,١5‏ الطور المتحرك (ب): ‎Acetonitrile‏ مستوى متدرج: #-» 77 (7 (ب))). 0 تجمع الأجزاء المرغوبة؛ تتبخر لإزالة ‎CH3CN‏ بالشفط وتصبح قلوية مع محلول ‎NaHCO3‏ ‏لإعطاء 4,59 جم من ‎(3S)—hydroxyspiro[cyclobutane~-1,3'-indolin]-2'-one‏ ¢)=( و84 جم من ‎(3R)-hydroxyspiro[cyclobutane~-1,3'-indolin]-2'-one‏ ؟ (د). المركب الوسطي *(ج): تخليق ‎tert-butyl S5-fluoro—2-oxospiro[indoline-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate ٠‏ ‎Oo Cl‏ ‎Pa —‏ مه ‎SL N‏ ‎١ N‏ دزب) " و ‎Cl‏ ‎F ; \‏ ‎LIHMDS‏ = جما هك ‎oI)‏ ‎J‏ | © | 1146 -8”درجة منوية إلى ‎Leda ove‏ ححصم ‎NTF‏ ثم إعادة تكثيف البخار طوال الليل ‎H‏ ‎H‏ ‏°)+( ‏0 ‏يضاف ‎aa 0) )(# 5—fluoroindolin—2-one‏ 771,576 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏
‎- ‏مللي جزيء جرامي» ؟ مكافئ) عند‎ Vero ible Veo) LIHMDS ‏مكافئ) إلى محلول من‎ Vo
‏97مثوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند -/7١"مثوية؛‏ ثم يضاف ‎tert-butyl bis(2—‏
‎Ale 71,8776 can 07,0 Vo) (oo) chloroethyl)carbamate‏ جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛
‏تستبقى درجة الحرارة الداخلية <-؛ ‎ly Au 8e00‏ التفاعل بعدئذ إلى درجة الحرارة المحيطة أثناء
‏ساعتين؛ ويعاد تكثيف بخار التفاعل طوال الليل. يخمد الخليط مع 120 ويقسم الخليط بين ‎\H20 ,EtOAC ٠‏ يستخلص المحلول ‎Sl)‏ مع ‎EtOAC‏ وتغسل الطبقات العضوية المتحدة مع
_ جم محلول ‎«ale‏ تجفف فوق ‎(Na2SO4‏ ترشح, وتركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل ‎dle‏ الأداء (شروط ‎tHPLC‏ العمود: ‎٠١ =Synergi‏ ميكرومتر؛ ‎Ov X YOu‏ ممم قطر داخلي؛ معدل التدفق / ملليلتر/ دقيقة الطور المتحرك 0 ماء منقى (يحتوي على ) ‎(TFA yn‏ 3 الطور المتحرك (ب) : ‎«Acetonitrile‏ مستوى متدرج: © 215-358 (7(ب))) لإعطاء ‎5,٠ ١7‏ جم (الإنتاجية 71) من ‎tert-butyl 5—fluoro—2-‏ ‎oxospiro[indoline-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate‏ #(ج). المركب الوسطي ؟لأ): تخليق ‎5—fluoro-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]-2-one‏ ‎LQ‏ ‏م 0100-0 ] ‎Pe 8‏ ‎wo F Br Br 8 .‏ ‎TTT - - . BRN‏ ]ل ‎o~‏ ‎o= Tr‏ 5( مكافئ) ‎N | J‏ ‎N‏ في محلول ‎H THF‏ ‎da ate H‏ مئوية ‎١‏ ساعة ‎Ya‏ 0 ‎(hs‏ ‏يضاف ‎٠98,44 (aa ١( (Do 5-fluoroindolin—2-one‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ) إلى ‎Js ١( LIHMDS‏ جرامي في ‎(THF‏ 45,5478 ملليلترء 48,44 مللي جزيء جرامي؛ © مكافئ) عند -/72”مئوية. يقلب الخليط عند -/7*مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎Bay‏ إلى ‎Yo‏ صفر "مئوية . يقلب الخليط عند صفر *"مئوية لمدة ‎١ ٠‏ دقيقة ‘ ‎Xian,‏ يضاف ‎number: 5414-19-7) bis(2-bromomethyl)ether‏ كان تبت ‎(aa‏ 44ر4١‏ مللي جزيء جرامي» ‎١‏ مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ماء ‎©٠0٠١‏ ملليلتر) إلى خليط التفاعل. تزال المادة المترسبة الناتجة بالترشيح وتغسل مع ماء لإعطاء ‎VY) (1 5—fluoro-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]-2-one‏ جم؛ ‎٠‏ الإنتاجية ‎(OY‏ ‏المركب الوسطي 7١(ب):‏ تخليق ‎£4YA‏
4—fluoro-2',3',5',6'—tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]-2—-one © 0 1 0 1 \ ‏ع‎ ‎Br Br 0 re J "0 (3% © LIHMDS ©
H THF ‏في محلول‎ N ‏ساعة‎ YY ‏مثوية‎ da av +d ‏لا(ب)‎ ‎(hy ‎١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 17,857 (aa 4,0) ‏لالأ)‎ 4-fluoroindolin—2-one ‏يضاف‎ 0 ‏ملليلتر» 88,914 مللي‎ ١88,558 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١( LIHMDS ‏مكافئ) إلى‎ ‏دقائق ويدف‎ ٠١ ‏يقلب الخليط عند -/7*مثوية لمدة‎ LE CYA ‏جزيء جرامي؛ ؟ مكافئ) عند‎ ‏دقيقة ثم يضاف‎ Ye AW YEP ‏إلى صفر *"مئوية . يقلب الخليط عند صفر‎ ‏مكافئ). يقلب‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 17,881 an) £,0VY) bis(2-bromomethyl)ether ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل. تزال‎ Yoo) ole ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف‎ ٠ 4-fluoro—2',3"5',6'- ‏المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وتغسل مع ماء لإعطاء‎ (% VY ‏جم؛ إنتاجية‎ ),7Y) )ب(١‎ tetrahydrospirofindoline-3,4'-pyran]-2—-one ‏المركب الوسطي 8 (د): تخليق‎ spiro[cyclopentane-1,3'-pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)-one o ] 1! ‏ْم م تتا‎ ‏اس‎ NO, ‏لاص اط‎ = 1 8 7 TFA “oy Br NB
Lo ‏إعادة تكثيف البخار‎ THE sNaH 1 7 ‏مئوية؛‎ dai (Ci, Oy 00
N ‏ساعة‎ VE EN
A
0 {ej ‏حص صم بل"‎ ‏سي دنب“‎ - 00 LT ] MeOH-H,O-THF AN “NT 176 ‏الإنتاجية‎ H yo (=) (9A £4YA
‎h —‏ جم خطوة ‎١‏ ‏إلى محلول من ‎٠ can) 10) tert-butyl ethyl malonate‏ 85 مللي جزيء جرامي) في ‎٠ ) THF‏ ملليلتر) يضاف ‎Ae ) NaH‏ جم ل مللي جزيء جرامي) على دفحات عند صفر"مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند 0 )6° ‎dy‏ يضاف ‎4—chloro—3— a‏ ‎(Ale VT ؛مج١١١(‎ nitropyridine ©‏ جزيء جرامي) عند صفر"مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند ١١"مثوية.‏ يخمد التفاعل مع ماء ويضاف ‎١ HOI‏ عياري حتى يصل الأس الهيدروجيني إلى ©. يستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ مرتين. تغسل الطبقات العضوية مع محلول ‎«ale‏ تجفف وتتبخر بالشفط لإعطاء -2 ‎1-(tert-butyl) 3—ethyl‏ ‎(3-nitropyridin—4-yl)malonate‏ +لا) ‎You)‏ جم)؛ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية في ‎٠‏ الخطوة التالية. خطوة ‎Y‏ ‏إلى محلول من ‎2—(3-nitropyridin-4-yl)malonate‏ الا3-81 ‎1-(tert-butyl)‏ ‎A‏ 0 (خام؛ ‎You‏ جم؛ ‎Ye‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Youu ) CH2CI2‏ ملليلتر) يضاف ‎TFA‏ ‎You)‏ ملليلتر). بعد ‎VE‏ ساعة من التقليب عند ١٠>"مثوية؛‏ يتبخر الخليط. يضاف بعدئذ ‎71١‏ ‎Vo‏ محلول ‎Jk‏ 11811003 ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ مرتين. تغسل الطبقات العضوية مع محلول ملحي؛ تجفف وتبخر بالشفط لإعطاء ‎ethyl 2—(3-nitropyridin—4-yl)acetate‏ 4(ب) ‎YAY)‏ جم)؛ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. خطوة ؟ يقلب ‎YYA aa 04) ()A Ethyl 2—(3-nitropyridin—-4-yl)acetate‏ مللي جزيء ‎A)‏ جرامي)؛ ‎Ou ) 1,4—-dibromobutane‏ جم؛ ‎YYA‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎can Yeo ) K2CO3‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ومناخل جزينية جرامية € أنجستروم )2 جم) في ‎DMF‏ (200 ملليلتر) لمدة ‎١6‏ ساعة عند 0٠8”مثوية.‏ يضاف بعدئذ ‎١ HOE‏ عياري ويستخلص الخليط مع 2 مرتين. تغسل الطبقات العضوية مع ‎7٠١0‏ محلول مائي ‎NaHCO3‏ (مرتين)؛ محلول ملحي (مرتين)؛ تجفف وتبخر بالشفط. تنقى المادة المختلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎£4YA‏
_ 7 جم 28 (مادة التصفية: ‎)١/٠١ - ethyl acetate [CH2CI2‏ لإعطاء ‎Af‏ جم (إنتاجية بإجمالي ‎AR‏ لكل ‎JEN‏ خطوات) من ‎ethyl 1—(3-nitropyridin—4-yl)cyclopentane—‏ ‎.(2)A 1-carboxylate‏ خطوة ‏ ‎o‏ يقلب ‎(=)A Ethyl 1-(3-nitropyridin-4-yl)cyclopentane—]-carboxylate‏ ‎A can A, 3‏ ا مللي جزيء جرامي)؛ ‎V) Fe‏ جم؛ ‎١١‏ مللي جزيء جرامي) ‎V) NH4Cl‏ جم؛ ‎١١١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Av) CH3O0H‏ ملليلتر)؛ ‎Av) THF‏ ملليلتر) 5 ‎Av) H20‏ ملليلتر) ويعاد تكثيف بخاره لمدة © ساعات. يزال الخليط بعدئذ بالترشيح ويتبخر المذيب بالشفط. يضاف ‎7٠0‏ محلول ‎NaHCO3 Sk‏ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ (؟ مرات). تغسل ‎Y‏ الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف وتبخر بالشفط. تغسل المادة المتخلفة مع ‎CH3CN‏ (مرتين) وتجمع المادة الصلبة وتجفف لإعطاء ¢ جم (إنتاجية و %( من ‎.(39)A spiro[cyclopentane—1,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)—-one‏ المركب الوسطي 4 (ج): تخليق ‎2,3,5,6~tetrahydrospiro[pyran-4,3'-pyrrolo[2,3—-c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ ‏0 ‏إ 0 ‎٠١ HO x‏ عياري )0:1 مكافئ) بل اله ِ 0 . م ‎PaCmetanol Ly, dieopiopieter‏ ]© الي 7 ‎N‏ درجة حرارة ‎J gla R330‏ الليل ‎J‏ ذرة واحدة؛ طوال الليل ‎NO,‏ 5 1 ‎y =‏ ب 0 )2( ع ‎On ( )‏ ‎A x‏ )0 مكافئ) 5 ‎meee 0X‏ يم ‎LIHMDS {88 7, A)‏ ‎H Yo‏ ?)2( ‎£4YA‏
م جم خطوة ‎:١‏ تخليق 80861816(ال-3-8101000/11010-4)-2 ‎ethyl‏ (المركب الوسطي 4 0 يتهدرج خليط من ‎ethyl 2—-(3-nitropyridin—4-yl)acetate‏ أ(ب) )10 ‎٠١٠١ aa‏ مللي جزيء ‎APRN‏ نقاء 7968 ‎١‏ مكافئ) في ‎You ) methanol‏ ملليلتر) عند ‎EPONA | ٠‏ (إضغط جوي) مع ‎Pd/C WA ١١‏ )° ,1 جم) كحفاز لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد امتصاص 2 © (؟ مكافئ)؛ يزال الحفاز بالترشيح وتبخر ‎sald)‏ المرشحة بالشفط لإعطاء ‎٠‏ 5 جم (الإنتاجية +74( من ‎ethyl 2—(3—aminopyridin-4-yl)acetate‏ 4(أ)؛ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. خطوة ¥: تخليق ‎1,3-dihydro—2H-pyrrolo[2,3—c]pyridin-2-one‏ (المركب الوسطي 3)<(( ‎Yo‏ يذاب ‎YAS (aa ¥¢) )(4 Ethyl 2—(3~aminopyridin-4-yl)acetate‏ مللي جزيء ‎١ «dia‏ مكافئ) في ‎٠,4 HCI‏ عياري ‎٠٠٠١(‏ ملليلتر) 5 ‎٠٠٠١( diisopropyl ether‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تنفصل الطبقة العضوية المنفصلة وتغسل مع 00. تغسل الطبقات المائية المتحدة مع 2 وتبخر حتى الجفاف تقريبا. تزال المادة المترسبة الناتجة بالترشيح وتجفف (بالشفط» ‎edie‏ ساعتين) لإعطاء 77 جم ‎١‏ (الإنتاجية: 4 74) من ‎1,3-dihydro-2H-pyrmolo[2,3—c]pyridin—2-one‏ 9 (ب) كملح حمض هيدروكلوريك. خطوة ؟: تخليق ‎2,3,5,6—tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-‏ ‏86-(2)11 (المركب الوسطي 4 (ج)) ‏يضاف ‎VY) (x) 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3—c]pyridin—2-one‏ جم؛ ‎THF ALIHMDS ‏محلول‎ aha ‏جزيئي‎ ١ ‏مكافئ) إلى‎ ٠.١5 ‏مللي جزيء جرامي»‎ 0,714 0 ٠ ‏مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) عند -/7*مثوية. يقلب الخليط‎ TAY ll YAY)
YEP ‏إلى صفر *"مئوية طبيعيا . بعد التقليب عند صفر‎ faa . ‏دقائق‎ ١٠ AW YEP ON YA— ‏عند‎ ‏جم؛‎ )0,0¢) 1-bromo—2—(2-bromoethoxy)ethane ‏لمدة نصف ساعة؛ يضاف‎ ‏لمدة‎ ACY ١ ‏ويقلب عند‎ Ay PY ١ ‏الخليط إلى‎ By ‏مكافئ).‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 4
‎q —_‏ جم نصف ساعة؛ بعدئذ يعاد تكثيف بخاره طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ يخمد خليط التفاعل على التعاقب مع ‎7٠١‏ محلول ‎Yoo) NHACH‏ ملليلتر) ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ ‎Foo XY)‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي»؛ تجفف ‎«((Na2804)‏ ‏ترشح ويتبخر المذيب بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎silica‏ ‏© (ادة التصفية: ‎:CH2CI2‏ ا00610800 من ‎:١‏ صفر إلى ‎)٠:٠١‏ لإعطاء ‎٠,775‏ جم (الإنتاجية ‎VY‏ %( من -(2)11-[11010لإ2,3-0[0] 010 الام - '2-4,3/ا0] 110 0105/ا2,3,5,6-16118 ‎.(2)d one‏ المركب الوسطي ‎٠١‏ (ج): تخليق ‎tert-butyl 2'-oxo-1',2'-dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3-‏ ‎clpyridine]-1-carboxylate ٠‏ ‎a Re aC a p=‏ ‎o -‏ 1 بلا ‎Hig‏ 1 ‎Ay‏ موزعم )1,2 مكافئ) بحم ‎WA COR ay Ay a‏ 1 مين ص8 ‎AS {Se HR)‏ فط ‎J... mA Se LL‏ الا كا اي بج ‎NTN (REE 5 So, Co a‏ ‎TY‏ ل حيسي "0 ‎A‏ 0 عا ‎da AV Ae‏ ملوية ‎No‏ 8 7 الل ‎٠‏ (ج) ‎٠‏ (ب) 0 ?)=( خطوة ‎:١‏ تخليق ‎1-benzylspiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)—‏ ‎١٠‏ 0068 (المركب الوسطي ‎))(٠١‏ ‏يضاف ‎hydrochloric acid salt 1,3-dihydro—2H-pyrrolo[2,3—c]pyridin—‏ ‎2-one‏ 4(ب) ) ‎Ye‏ جم؛ ‎AYA‏ مللي جزيء جرامي»؛ ‎١‏ مكافئ) إلى ‎١‏ جزيني جرامي ‎LIHMDS‏ في ‎THF‏ (7151؟ ملليلتر؛ ‎"75١‏ مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) عند -/7*مثوية. بعد التدفئة إلى صفر *مئوية؛ يضاف ‎N-benzyl-2-chloro-N-(2—chloroethyl)ethan—‏ ‎AYA (aa YY A) 1-200108 hydrochloride ٠٠‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). ‎fay‏ الخليط إلى ٠*مثوية؛‏ بعدئذ يعاد تكثيف بخاره طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ يخمد خليط التفاعل على التعاقب مع ‎7٠١‏ محلول ‎Yoo) NHACH‏ ملليلتر) ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ qm «((Na2804) ‏تجفف‎ ¢ ale ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول‎ "٠00 XY) ‏ترشح ويتبخر المذيب بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام‎ ‏جم‎ ١ ‏لإعطاء‎ (Vio ‏صفر إلى‎ :١ wmethanol :CH2CI2 ‏التصفية:‎ sal) silica 1-benzylspiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]- ‏(الإنتاجية 7 77) من‎ .)(٠١ 2'(1'H)-one ‏ه‎ ‎spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)-one ‏خطوة ؟: تخليق‎ ))ب(٠١ ‏(المركب الوسطي‎ 1-benzylspiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]— ‏يتهدرج خليط من‎ methanol ‏مكافئ) في‎ ١ «aha ‏جم 774:11 مللي جزيء‎ Vo) )(٠١ 2)11(-00©
‎Yen) 0 ٠‏ ملليلتر) عند ‎icon‏ )00 رطل لكل بوصة مربعة) مع ‎(aa 0) 00/0 79٠١‏ كحفاز لمدة ‎VO‏ ساعة. يزال الحفاز بالترشيح ويتبخر المذيب بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود وميضي فوق هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: ‎(ethyl acetate [CH2CI2‏ ‎sia)‏ إلى صفر/١)‏ لإعطاء ‎5٠‏ جم (الإنتاجية ‎(ZF‏ من ‎spiro[piperidine—4,3'=‏ ‎pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ ١٠(ب).‏
‎tert-butyl 2'-oxo—1',2'-dihydrospiro[piperidine—4,3'- ‏خطوة ؟: تخليق‎ Yo ))ج(٠١ ‏(المركب الوسطي‎ pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1-carboxylate
‏إلى محلول من ‎spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)-one‏
‎٠‏ (ب) ‎od)‏ جم؛ 46,05 ؟ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎٠٠٠١( MeOH‏ ملليلتر) يضاف ‎Boc20‏ (14,47 جم؛ 795,77 ‎(Ale‏ جزيء جرامي؛ ‎٠,7‏ مكافئ). يقلب الخليط عند
‎٠٠‏ درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ يتبخر ‎Yom‏ حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: ‎ethyl acetate :dichloromethane‏ من ‎:١‏ صفر إلى صفر: ‎)١‏ لإعطاء 47,77 جم (الإنتاجية ‎(Z0A‏ من ‎tert-butyl 2'-0x0—‏ ‎1',2'-dihydrospiro[piperidine—4,3'-pymrolo[2,3—-c]pyridine]-1 —carboxylate‏ ‎٠‏ (ج).
المركب الوسطي ‎١١‏ (ج): تخليق ‎2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[3,2-cJpyridin]-2'(1'H)—-one‏ ‎ar PN‏ وب 1 ‎ethanol «Hy Pd/C‏ يم حي ‎Bry i;‏ )5 مكافئا ‎TS nN‏ لبي ‎٠ o=C‏ رطل لكل بوصة مربعة؛ ‎A H,ORBUOH REN A‏ 0 ‎Fe da ts H HBr‏ مباعات أ ‎oo‏ درجة حرارة الغرفة. ‎N BEY.‏ ‎Br (=‏ ‎{im‏ ‏0 ‎١‏ ‏0 ‎SN‏ : 41+ : مكافئ) 51 ‎THF /LIHMDS N ~~‏ زد 148{ ‎ia VA 3‏ منوية؛ ‎YO‏ درجة منوية : لج خطوة ‎:١‏ تخليق ‎7-tribromo—1,3-dihydro—2H-pyrrolo[3,2—c]pyridin—-2—one‏ ,3,3 (المركب الوسطي ‎))(١١‏ ‏يضاف بالتنقيط ‎5١٠ ill YT) Br2‏ مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) إلى محلول من ‎Yo) 1H-pyrrolo[3,2—c]pyridine‏ جى ‎١١١‏ زىء ‎١ (dda‏ مكافء) في ‎H20‏ ‎Py Py‏ جم ي جزيء جرامي شئ) في ‎ov) 0‏ ملليلتر) 5 ‎(illo) t-BUOH‏ عند درجة حرارة الغرفة خلال مدة ‎١‏ 5 دقيقة. بعد إضافة ‎¢Br2‏ يكون الأس الهيدروجيني للخليط تقريبا ‎.١‏ يضاف ببطء محلول 11811003 مشبع ‎Ave )‏ ملليلتر ( وبحرصض خلال ‎Ve‏ دقيقة؛ ويضبط ‎١‏ لأس الهيدروجيني للخليط إلى 58 -7. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم يزال بالترشيح. تغسل المادة الصلبة الناتجة إضافيا مع ماء وتتبخر بصورة مشتركة مع ‎ethanol‏ لإعطاء 78,5 جم (الإنتاجية )£71( من ‎3,3,7-tribromo—1,3—‏ ‏م ‎dihydro-2H-pyrrolo[3,2~c]pyridin-2-one‏ ١١لأ).‏ خطوة ‎:Y‏ تخليق ‎1,3—-dihydro—2H-pyrrolo[3,2—c]pyridin—2—one hydrobromide‏ (المركب الوسطي ١١(ب))‏ ‎£4YA‏
يجرى التفاعل في ثلاثة مفاعلات متوازية. يتهدرج خليط من ‎T-tribromo—1,3—‏ ,3,3 ‎can YA, 0) )(١١ dihydro—2H-pyrrolo[3,2~c]pyridin—2-one‏ 1,1 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎YA ١( ethanol‏ ملليلتر) عند ‎LaF‏ )00 رطل لكل بوصة مربعة) مع ‎(aa 1) Pd/C‏ كحفاز لمدة ثلاث ساعات. بعد امتصاص ‎H2‏ (؟ مكافئ)»؛ يزال الحفاز © بالترشيح وتتبخر المادة المرشحة بالشفط لإعطاء ؛١‏ جم (الإنتاجية 775) من ‎1,3-dihydro—‏ ‎2H-pyrrolo[3,2—c]pyridin—2-one hydrobromide‏ ١١(ب).‏ خطوة ؟: تخليق ‎2,3,5,6—tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[3,2—c]pyridin]-‏ ‎2'(1'H)—one‏ (المركب الوسطي ١١(ج))‏ يضاف ‎1,3—-dihydro-2H-pyrrolo[3,2—c]pyridin—2-one hydrobromide‏ ‎VY) )ب(١١ ٠‏ جم؛ 54,4 مللي جزيء جرامي؛ ؛ ‎٠١‏ مكافئ) إلى ‎١‏ جزيئي جرامي محلول ‎LIHMDS‏ في ‎7٠١ all ؟7٠١( THE‏ مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) عند -7/8*مئوية. يقلب الخليط عند ‎SOYA‏ 4 لمدة ‎٠١‏ دقائق ويدفاً إلى صفر"مئوية طبيعيا. بعد التقليب عند صفر "مئوية لمدة نصف ساعة؛ يضاف ‎VY,)) 1-bromo—2—(2-bromoethoxy)ethane‏ جم؛ 07,7 مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). ‎By‏ الخليط إلى ١٠”مئوية؛‏ بعدئذ يعاد تكثيف بخاره ‎١‏ طوال الليل. يبرد الخليط بعدئذ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخمد مع محلول ‎NHACH‏ مشبع ‎Yoo)‏ ‏ملليلتر)؛ يرشح فوق طبقة ©0611 وتستخلص المادة المرشحة مع ‎٠٠١ x Y) ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف ‎((Na2804)‏ ترشح ويتبخر المذيب بالشفط. تذاب ‎sala)‏ المتخلفة في 0112012: ‎(V:0) methanol‏ وينقى بتحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎sal) silica‏ التصفية: ‎:١ gemethanol :CH2CI2‏ صفر إلى ‎)١٠:٠١ Yo‏ لإعطاء ‎sale‏ متخلفة التي تغسل إضافيا مع ‎CH3CN‏ لإعطاء ‎AVY‏ مجم (الإنتاجية ‎(ZV‏ ‏من ‎2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[3,2—c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ ‎١١‏ (ج). المركب الوسطي ١١(د):‏ تخليق
ا ‎2,6—dimethyl-2,3,5,6—tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin] -‏ ‎2'(1'H)-one‏ ‎Ee SR‏ ركسا م ‎Hy‏ الك ‎Oy” TEA MSC Oy” HB‏ ‎AA‏ اا ءاه نذ انا ل نا الا ران ‎ar N N=‏ إعادة تكثيف البخار ‎wel’ isopropyt ether ry‏ ‎٠١ (IY‏ (ج) ‎(Hy (2) o‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎oxybis(propane-2,1-diyl) dimethanesulfonate‏ (المركب الوسطي ‎(COMM‏ ‏يتعرض للميثيلة ‎Y 2,2'-oxybis(propan—1-ol)‏ )1( (ناتج من اختزال ‎2,2'-oxydipropionate‏ الا01610 مع ‎LIAIH4‏ كما هو موصوف في ‎Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organicand ٠‏ ‎Bio—Organic Chemistry (1972-1999), (3), 245-50; 1975‏ باستخدام ‎isopropylether _itriethylamine jmesylchloride‏ لإعطاء ‎oxybis(propane-2,1-diyl) dimethanesulfonate‏ ١٠١(ب).‏ نحصل على ‎Diethyl‏ ‎2,2'-oxydipropionate‏ باتباع الإجراء المقرر في 22(11 ‎Supramolecular Chemistry,‏ ‎١٠‏ 2010 ;827-837 ,)12 &« بخلط ‎ethyl 2-hydroxypropanoate‏ المتاح تجاريا و ‎ethyl‏ ‎2-bromopropanoate‏ في وجود ‎THF NaH‏ خطوة ‎:Y‏ تخليق ‎1-bromo-2—((1-bromopropan—2-yljoxy)propane‏ (المركب الوسطي ‎(RY‏ ‏إلى محلول من ‎oxybis(propane-2,1-diyl)dimethanesulfonate‏ ١٠١(ب)‏ في ‎٠‏ | 8061006 يضاف ‎LiBr‏ ويقلب خليط التفاعل مع ‎sale)‏ تكثيف البخار حتى الاكتمال؛ لإعطاء ‎1-bromo—-2—((1-bromopropan—2-yl)oxy)propane‏ ١٠(ج).‏
خطوة ؟؛ تخليق ‎2,6—dimethyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3—‏ ‎c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ (المركب الوسطي ‎١١‏ (د)) يخلق ‎2,6—dimethyl-2,3,5,6—tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3—‏ ‎١١ ¢]pyridin]-2'(1'H)—-one‏ (د) باتباع البروتوكول المستخدم لتخليق ‎2,3,5,6-tetrahydro—‏ ‏ه ‎spiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ 4 (ج)ء باستخدام -1 ‎bromo-2~((1-bromopropan-2-yl)oxy)propane‏ ١٠(ج)‏ بدلا من ‎1-bromo-2-‏ ‎NaH 5¢(2-bromoethoxy)ethane‏ في ‎DMF‏ بدلا من ‎.LIHMDS‏ ‏المركب الوسطي ‎١١‏ (ج): تخليق ‎2',3',5',6'-tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3~c]pyridine-3,4'-thiopyran]-2(1H)~-‏ ‎one 1' 1'-dioxide ٠‏ ‎Ox ?‏ 2ق ‎TE‏ ‏اد 0 ¢ ‎or, ol Hr Hel‏ 0 ‎one htm,‏ لحك ‎HDR (Se)‏ ال 6 ‎OH Co or Tyan ol An EE 0 Bi N‏ 3 ‎H “8 NT‏ صفردرجة ‎Ho TT eda edie‏ طوال الليل ‎٠‏ (ج) ‎(NY‏ ‎(hr‏ ‏خطوة ‎:١‏ تخليق ©5130( الا015)2-510000811 (المركب الوسطي ‎VV‏ 0 ‎yo‏ إلى محلول من ا2,27-101001610800 (© ‎cpa‏ 50,9 مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ‏جاف يضاف ‎١,١ aa VY, Yo) phosphorous tribromide‏ مكافئ) عند 0 ‎ody ie’)‏ تحت 2. بعد التقليب ‎9٠ sad‏ دقيقة عند -١*مئوية؛‏ يترك خليط التفاعل ليدفاً ويقلب لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ مع محلول مائي 11811003 عند صفر"*مثوية. تنفصل الطبقة العضوية؛ تركز وتنقى بتحليل كروماتوجرافي عمود فوق هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: ‎٠/٠١ = ethyl acetate [petroleum ether ٠‏ حجم/ حجم) لإعطاء ‎Y,0‏ جم (الإنتاجية 7) من ‎bis(2-bromoethyl)sulfane‏ ١١لأ).‏
اج أ — خطوة ¥: تخليق ‎2',3",5",6'-tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3—c]pyridine—3,4'—‏ ‎thiopyran]-2(1H)-one‏ (المركب الوسطي ١١(ب))‏ يخلق ‎2',3',5',6'-tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3 —c]pyridine—-3,4'-‏ ‎thiopyran]-2(1H)-one‏ ¥ ) (ب) باتباع البروتوكول المستخدم لتخليق —2,3,5,6 ه ‎tetrahydrospiro[pyran—4,3'—pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)-one‏ 4 (ج)؛ باستخدام ‎Ybis(2-bromoethyl)sulfane‏ \ 0 بدلا من ‎«1-bromo—2-(2-bromoethoxy)ethane‏ ‎NaH‏ )¢ مكافئ) في ‎DMF‏ عند صفر "مثئوية بدلا من ‎LIHMDS‏ ‏خطوة ؟: تخليق ‎2',3",5",6'-tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3—c]pyridine—3,4'-‏ ‎thiopyran]-2(1H)-one‏ (المركب الوسطي ‎١١‏ (ج)) ‎Ya‏ يتأكسد محلول من ‎2'.3",5',6'-tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3—c]pyridine—3,4'=‏ ‎thiopyran]-2(1H)-one‏ ١٠١(ب)‏ في ‎MeOH/H2O‏ مع ‎oxone‏ لإعطاء - 2735,6 ‎٠١ tetrahydrospiro[pyrrolo[2,3—c]pyridine-3,4'-thiopyran]-2(1H)-one‏ (ج). المركب الوسطي ‎(VE‏ تخليق ‎3—(methylsulfonyl)propan—-1-amine hydrochloride‏ اس الح دم ا (ة» ‎Tm‏ ‎PP‏ 0 اي ‎i‏ 0 ى| 0 ~ ‎PBr‏ 2 ‎ys. iS re‏ لصون ا مقاط هون ‎{re (=) ¢‏ = ‎Ly‏ ‎AN Pua HCI 9‏ كه ‎opp‏ شت ‎ORT‏ ااانا اا ‎i‏ ‎SF 0 0 ١٠‏ ٠د ‎٠١‏ (ج) خطوة ‎:١‏ تخليق ‎3—(methylsulfonyl)propan—1-ol‏ (المركب الوسطي ‎VE‏ 0 qt ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠90٠0 ‏جم»‎ ٠٠١( 3—(methylthio)propan—1-ol ‏يذاب‎ ‏ملليلتر). يبرد الخليط إلى صفر"مئوية؛ ثم يضاف‎ You 0) 112012 ‏في‎ (CAS 505-10-2 ‏على‎ CAS 937-14-4 ‏مللي جزيء جرامي»‎ 0700 aa 970( ‏في ماء‎ 285 m-CPBA ‏دفعات للحفاظ على درجة الحرارة بين صفر و*"مئوية. بعد الإضافة؛ يترك الخليط ليدقا إلى‎ ‏ساعة. يرشح الخليط خلال طبقة 116ا06 وتنقى المادة المرشحة بعمود‎ V0 ‏©؟”مثوية ويقلب لمدة‎ 5 :ethyl acetate ‏ثم‎ ٠: = ethyl acetate :petroleum ether ‏وميضي (مادة التصفية:‎ .)779 ‏جم‎ Yo) )أ(١‎ 4 ‏لإنتاج المركب الوسطي‎ (Vi) + = methanol ))ب(١٠؟ ‏(المركب الوسطي‎ 1-bromo-3—(methylsulfonyl)propane ‏خطوة ¥: تخليق‎ ‏جم 547 مللي جزيء جرامي) في‎ v0) )أل١‎ 4 ‏إلى محلول من المركب الوسطي‎ phosphorus tribromide ‏ملليلتر)؛ عند صفر "مئوية؛ يضاف بالتنقيط‎ Yo.) 0012012 ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ تحفظ درجة الحرارة بين صفر و5 "مئوية. بعد‎ 5070 lll 57,7( ‏ساعة. يصب الخليط في ماء- تلج؛‎ Vo sad ‏الإضافة؛ يترك الخليط ليدفاً إلى ©7"مئوية ويقلب‎ ‏ملليلتر)؛ تجفف فوق‎ ove XY) ‏تنفصل الطبقة العضوية بعدئذ؛ تغسل مع محلول ملحي‎ .)797١ ‏جم‎ YY) )ب(١‎ 6 ‏ترشح وتبخر بالشفط لإنتاج مركب العنوان‎ (Na2804 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 2.25 - 2.40 (m, 2 H) ٠ 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).
N-(diphenylmethylene)-3—(methylsulfonyl)propan—amines ‏خطرة ؟: تخليق‎ ))ج(١؟ ‏(المركب الوسطي‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١ 4 ‏جم؛‎ YY) (QV E ‏إلى محلول من المركب الوسطي‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ YEA (aa TV) diphenylmethanimine ‏ملليلتر) يضاف‎ 1+) 01130١1 ٠ ‏؛ ساعات ثم‎ sad ‏مللي جزيء جرامي). يعاد تكثيف بخار الخليط‎ VOY ‏جم؛‎ 14,7) DIEA ‏و‎ ‏مائي عند © 7*مثوية.‎ 806116 8010 725٠ ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يتعادل الخليط بعدئذ مع‎ ‏ملليلتر). تغسل‎ 5٠١ x 7( ethyl acetate ‏ملليلتر) ويستخلص الخليط مع‎ Av) ‏يضاف ماء‎ ‏ترشح وتبخر بالشفط. تغسل‎ (Na2S04 ‏الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎
‎h 7 _‏ _ المادة المتخلفة مع ‎٠٠١ ” £) petroleum ether‏ ملليلتر). يعالج الخليط مع ‎methyl tert—‏ ‎butyl ether‏ تجمع ‎sald)‏ الصلبة وتغسل مع ‎petroleum ether‏ تجفف المادة المرشحة بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود (مادة التصفية: ‎:CH2CI2‏ ‎acetate‏ الا1© من ‎:١‏ صفر إلى ‎)٠:٠١‏ لإعطاء مركب العنوان 4 ١(ج) ‎can YE)‏ 785) © كمادة صلبة بلون أبيض. خطوة ¢: تخليق ‎3—(methylsulfonyl)propan—1-amine hydrochloride‏ (المركب الوسطي ‎(VE‏ ‏إلى محلول من المركب الوسطي 4 ٠١(ج) ‎Ale ١١ aa VE)‏ جزيء جرامي) في ‎٠٠١( 6‏ ملليلتر) يضاف محلول من ‎dioxane [HCI‏ ؛ عياري ‎١٠١(‏ ملليلتر؛ ‎EA‏ ‎Ve‏ مللي جزيء جرامي) بالتنقيط عند صفر*مثوية. بعد الإضافة؛ يترك الخليط ‎aad‏ إلى ‎Lave‏ ‏ويقلب لمدة ‎١١‏ ساعة. يرشح الخليط. تجمع المادة الصلبة وتغسل مع ‎dioxane‏ لإعطاء منتج العنوان ‎٠ can ١١,5( (VE‏ 75) كمسحوق بلون أصفر. المركب الوسطي ١١(ه):‏ تخليق ‎5-chloro-2-(chloromethyl)-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H-‏ ‎benzo[d]imidazole hydrochloride Yo‏ ع ‎o Ci.
Rs NH.
On‏ و ‎HCH Wo aney Ni PY‏ ‎Choy, NO; icc A [ON oo‏ اا حمسي لايل وا ‎Cha‏ ‎SE CO ALI - 1 | E10AC/CH,0HTH L ER‏ 1 1 ‎KOE‏ في ‎ethanol > DIEA “Fa F 0 ] > ethanol‏ حاتي إعادة تكثيف البخار 0 درجة حرارة الغرفة؛ ؟ ساعات 00] إعادة تكثيف البخار ‎Ya Pe dk‏ 5 فخ زب ) ‎LP‏ ‎(ire 0‏ به ‎OH‏ الأحتك© ‎)١‏ افج وروا عب 1 ‎i‏ ‏ردت 1 وهو > 1 ‎i‏ إعادة تكثيف البخار طوال اليل قر لصح بدت لصر | لمكت ا لوومسسسسسس سكا ‎DE‏ 1 1 بجبرام 7 اص : ك) ‎«methanol «NaBH;‏ حو ‎~FTTN‏ ‎Chall 2‏ م ‎da pot ee‏ مئوية ‎A‏ أ ‎a \ 1% ( 0‏ 1 ‎“pro Tio‏ 07 ب أ دا( ‎ped 7 ol‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎4-chloro—-N—(3—(methylsulfonyl)propyl)-2-nitroaniline‏
يعاد تكثيف بخار محلول من ‎V,7) 1-chloro-4-chloro-3-nitrobenzene‏ جم؛ ‎Ak Yo‏ جزيء جرامي) ‎3—(methylsulfonyl)propan—]1-amine hydrochloride‏ ‎YO can 1) (YN £‏ مللي جزيء جرامي) و ‎diisopropylethylamine (DIEA)‏ )0,¥ 1 جم؛ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Ye) ethanol‏ ملليلتر) لمدة ‎١4‏ ساعة. يبرد الخليط بعدئذ إلى 0 ١٠مثوية‏ وترشح ‎sald)‏ المترسبة الناتجة وتغسل مع ‎Juans ethanol‏ على ‎١١‏ جم (794) من المركب الوسطي 0 ‎(NY‏ كمسحوق بلون برتقالي. خطوة ¥: تخليق ‎4-chloro-N1-(3—(methylsulfonyl)propyl)benzene—1,2—‏ ‎diamine‏ ‏يتهدرج المركب الوسطي 0( ‎can ٠١(‏ 4,7 مللي جزيء جرامي) في ‎methanol‏ ‎You) 0٠‏ ملليلتر)؛ ‎Yoo) EtOAc‏ ملليلتر) و ‎Yoo) THF‏ ملليلتر) مع آلا ‎٠١( Raney‏ جم) كحفاز عند ١٠7”مئوية ‎١(‏ ضغط جوي) لمدة ؟ ساعات. بعد امتصاص 112 (© مكافئ)؛ يزال الحفاز بالترشيح وتبخر المادة المرشحة. ‎Caan‏ على ‎١١‏ جم ) .9 %( من المركب الوسطي ٠(ب)‏ كمادة صلبة بلون أسود. خطوة ؟: تخليق ‎5—chloro-2—(diethoxymethyl)—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)—‏ ‎1H-benzo[d]imidazole Yo‏ يقلب المركب الوسطي ‎Yo‏ (ب) ) ‎Ya,v (aa Yo‏ مللي جزيء جرامي) و ‎methyl‏ ‎dimethoxyacetate‏ (7, جم» ‎18,7١‏ مللي جزيء جرامي) في 4 ‎١‏ وزن 7 »ا في ‎aa VY, 0) ethanol‏ 8,5؟ مللي جزيء جرامي) ويعاد تكثيف البخار طوال الليل. يتبخر الخليط بالشفط. يضاف بعدئذ ماء ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ يليه ‎acid‏ 808116 ليتعادل الخليط. يستخلص الخليط .مع ‎٠٠١ x Y) ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ‎NaHCO3‏ ‏مشبع؛ محلول ملحي ويجفف فوق 4 . يزال المذيب بالشفط لإنتا ‎z‏ ا جم ) ‎a.‏ %( من المركب الوسطي ‎١١‏ (ج) كزيت بلون داكن. خطوة ¢: تخليق ‎(5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)—1H-‏ ‎benzo[d]imidazol-2-yl)methanol‏ ‎£4YA‏
‎q —‏ أ — يقلب المركب الوسطي ١١(ج) ‎YY aa YY, F)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) لمدة نصف ساعة عند + 45407 حتى اكتمال الانحلال. يضاف بعدئذ ‎HCI‏ مركز ‎YY)‏ ملليلتر) 5 ‎£Y) H20‏ ملليلتر). يعاد تكثيف بخار الخليط ‎Tad‏ ساعات ثم يبرد إلى -١٠”مثوية.‏ يضاف 0113011 )04 ملليلتر)؛ يليه بحرص إضافة ‎YE) NaBH4‏ جيب ‎YQ‏ ‏© مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط ‎Sad‏ نصف ساعة عند ١٠"مثوية‏ ويركز بالشفط. يضاف ماء ‎Yoo)‏ ملليلتر). يستخلص الخليط مع ‎٠٠١ x ( ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف فوق 8182504. يزال المذيب بالشفط. تغسل المادة الصلبة الناتجة مع ‎XV) ethyl acetate‏ © ملليلتر) ويجفف بالشفط. نحصل على ‎LA‏ جم )4714( من المركب الوسطي ‎١١‏ (د) كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.20 (dq, J=7.8,7.5 Hz, 2 H), ٠ 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=T7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d,
J=6.0 Hz, 2 H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7,1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H). 0 ‏خطوة‎ ‎Vo‏ إلى محلول من الكحول 0 )9( ‎VAY)‏ مجم؛ء ‎٠,4٠4‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Ye‏ ملليلتر ‎dichloromethane‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎YY) thionyl chloride‏ مجم؛ ‎Y‏ مكافئ) في ‎٠‏ ملليلتر ©01001010107161080. يقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند 5 “مثوية. يركز بعدئذ بالشفط لإعطاء المركب الوسطي ‎(2)V0‏ المرغوب )£80 مجم؛ 739( كملح ‎HO‏ الذي يستخدم كما هو في الخطوة التالية. ‎٠‏ المركب الوسطي ‎١١‏ (أ): تخليق ‎(5—bromo-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol -2-‏ ‎ylymethanol‏
١ «=
ROS 4
N
6 fro (5—bromo-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol- ‏يُخلق‎ ‎(5—chloro—1- ‏باتباع المسار الكيميائي المستخدم لتخليق‎ (7) V1 2-yl)methanol «(3 Ye (3—(methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methanol ‏مللي جزيء جرامي) بدلا‎ Yo ‏جم»‎ 1/,1( 1-bromo—4-fluoro-3-nitrobenzene ‏باستخدام‎ © ‏جم من‎ LA ‏في الخطوة الأولى. نحصل على‎ 1 -chloro—4-fluoro-3-nitrobenzene ‏من‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة.‎ (N11 ‏المنتج المرغوب‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.20 (dq, J=7.8,7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d,
J=6.0 Hz, 2 H), 5.73 ) J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7,1.9 Hz, 1 H), ٠ 7.63 (d, J=8.5Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H); m/z = 347 & 349 (M+H)+Br pattern*. ‏نمط‎ = pattern * ‏المركب الوسطي 7١١(ب): تخليق‎ (5—chloro—1-(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2-yl)methanol د٠١‎
Clem
Ci Sop LO he gh Wa 9 ‏ا اموا‎ ps NaH, DMF LAYS | LAH Ly “No a \ THF ‏ل‎ ‎(=e 1 L oF 0 0 oF & © (hry (2) ethyl 5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H-indole-2— ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎(NY ‏(المركب الوسطي‎ carboxylate
“vy ‏مللي جزيء‎ AT ‏جم»‎ ¥,Y) Ethyl 5—bromo-1H-indole-2-carboxylate ‏يذاب‎ ‎sodium ‏ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف‎ 00) DMF ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ ١,8 ‏معلق في زيت معدني )1,0 جم»‎ 200 56 1-510000-3- ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ ١,8“ ‏جم؛‎ YLT) )ب(١٠‎ 4 (methylsulfonyl)propane © ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يصب الخليط في محلول ثلج/ ماء ويستخلص مع‎ ‏تجفف الطبقة العضوية فوق 1/9504 وتركز لإنتاج زيت خام بلون بني. ينقى‎ ethyl acetate ‏لإنتاج مركب‎ dichloromethane /methanol ‏الخام بتحليل كروماتوجرافي عمود باستخدام‎ ethyl 5—chloro-1-(3—(methylsulfonyl) propyl)-1H-indole-2- ‏العنوان‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (797 aa YY) ()) V carboxylate). m/z = 344 (M+H)+. (5-chloro—1—-(3—(methylsulfonyl)propyl)—1H-indol-2— ‏خطوة ¥: تخليق‎ (LY ‏(المركب الوسطي‎ yl)methanol
THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AYE aa YOY) 0 ١١ ‏إلى محلول من المركب الوسطي‎ ‏جرامي‎ SY) lithium aluminum hydride ‏ملليلتر) يضاف عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠٠١( No ‏حرارة‎ dap ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج عند‎ ٠٠١,4 ‏ملليلترء‎ 0,7 (THE ‏محلول في‎ ‏وا617800. يصب الخليط الناتج‎ ethyl acetate ‏الغرفة طوال الليل. يخمد خليط التفاعل بإضافة‎ x ¥) ethyl acetate ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ .celite ‏في محلول ثلج/ ماء ثم يرشح على‎ ‏ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي‎ ٠ ‏ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ (MgSO ‏ملليلتر)؛ تجفف فوق‎ Veo) 0 ‏كمادة تصفية لإعطاء‎ methanol [dichloromethane ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود باستخدام‎ (5—chloro—1-(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2— ‏المنتج المرغوب‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (ZAA aa ¥,0) )ب(١١7‎ yl)methanol m/z = 302 (M+H)+.
المركب الوسطي ‎١١8‏ (ج): تخليق ‎4-(5-chloro—2—(hydroxymethyl)—1H-indol-1-yl)butanenitrile‏ ‎oY QEt ZEN TX "8 OH‏ حصب إن ‎Clo = OE? aN‏ ‎D8 ot‏ .اس ال 8 © ‎ORS Gmail‏ ‎Dioxane/H.O‏ با ‎MeCN «Cs,C0;‏ لات يسا يا ‎=EN‏ يع ‎{=p 8‏ 008 ‎OH‏ سر ‎Gl RECN‏ 3 ‎Dia thr tomate |] D>‏ ‎DIEATHE formate {Ay‏ با 7) ‎THF «NaBH,‏ \ ير : 1ج خطوة ‎:١‏ تخليق ‎ethyl 5—chloro—1-(3-cyanopropyl)-1H-indole-2—-carboxylate‏ (المركب الوسطي ‎(NYA‏ ‏يذاب ‎le Yor «aa YY, 00) Ethyl-5-chloroindol-2-carboxylate‏ جزيء جرامي) في ‎٠٠١( acetonitrile‏ ملليلتر) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة. بعدئدذ يضاف ‎YYO (aa VY, YY) 665100682000816 | ٠‏ مللي جزيء جرامي) ويستمر التقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة. يضاف ‎٠83١ ill YA AY) 4-Bromobutyronitrile‏ مللي جزيء جرامي) على دفعات صغيرة خلال مدة ساعة واحدة ويستمر التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. يرشح خليط التفاعل وتبخر المادة المرشحة حتى الجفاف. تذاب المادة المتخلفة في ‎dichloromethane‏ ‎VO‏ وتغسل مع ماء. تجفف الطبقة العضوية فوق 10504/ا؛ ترشح وتبخر لإعطاء 57,5 جم (الإنتاجية £24( من ‎ethyl 5—chloro-1-(3—cyanopropyl)-1H-indole-2-‏ ‎١١ carboxylate‏ (أ)؛ الذي يستخدم كما هو في الخطوة التالية. ‎m/z = 290 (M+H)+.‏ ‎£4YA‏
اسل خطوة ؟: تخليق ‎5-chloro—1—(3—-cyanopropyl)-1H-indole-2—carboxylic acid‏ (المركب الوسطي ‎(SA‏ ‏يذاب ‎VA Ethyl 5—chloro—1-(3-cyanopropyl)indol-2-carboxylate‏ 0 (4,11 جم؛ ‎١9,59‏ مللي جزيء ‎(ha‏ في ‎١( 1,4-dioxane‏ 85 ملليلتر) ويقلب عند © درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ محلول من ‎٠,7//8( lithiumhydroxide‏ جم؛ £00 مللي جزيء جرامي) في ماء مقطر ‎Vo)‏ مليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف. تذاب ‎sald)‏ المتخلفة في ‎5٠٠‏ ملليلتر ‎ele‏ ويتعادل مع حمض هيدروكلوريك مائي ‎١‏ عياري )£00 ملليلتر). تزال المادة المترسبة ذات اللون الأبيض بالترشيح وتجفف بالشفط لإنتاج 9,8 ؟ جم (إنتاجية ‎(aS‏ من ‎5—chloro—1—(3-cyanopropyl)-1H-‏ ‎indole—2~-carboxylicacid ٠‏ 8٠(ب).‏ ‎m/z = 262 (M+H)+.‏ خطوة ¥: تخليق ‎4-(5-chloro-2—-(hydroxymethyl)—1H-indol-1-yl)butanenitrile‏ ‏(المركب الوسطي ‎(2))A‏ ‏يذاب 8010 ‎A) 5—chloro-1-(3-cyanopropyl)indol-2—carboxylic‏ )=( ‎٠‏ (1,4؟ جم؛ ‎١5,54‏ مللي جزيء جرامي) وقاعدة ‎o) 14) Hunigs‏ ملليلتر؛ ‎٠٠١0‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( tetrahydrofuran‏ 00 ملليلتر) ويقلب عند -١٠١”مثوية‏ تحت جو نيتروجين. ‎Yaa‏ يضاف بالتنقيط محلول من ‎tetrahydrofuran _iisobutylchloroformate‏ )+ © ملليلتر) ويستمر التقليب لمدة ساعة واحدة عند -١٠*مثوية‏ وساعة واحدة عند درجة ‎Shall‏ ‏المحيطة. يضاف بعدئذ على دفعات ‎١7,0 Y) sodiumborohydride‏ جم؛ £00 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) عند -١٠”مثوية‏ ويقلب لمدة ساعة واحدة؛ بعد ذلك يضاف ماء مقطر ‎Yoo)‏ ملليلتر) بصورة مستمرة إلى خليط التفاعل ويستمر التقليب لمدة ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة تحت جو نيتروجين. يتعادل الخليط مع ‎79٠١0‏ 8010 610016 في ‎cl‏ ثم يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎(MISO‏ ترشح وتبخر. تنقى المادة المتخلفة فوق 51/168 مع ‎١/8 ٠ methanol [dichloromethane heptane‏ 8 صفر -> صفر/١٠٠/‏ صفر =<
A= ‏كمستوى متدرج. تتبخر الأجزاء المقابلة لإنتاج 7,9 جم (الإنتاجية 7714) من‎ 1/49) ha ‏(ج) كمسحوق‎ ٠١ (5—chloro-2-(hydroxymethyl)-1H-indol-1-yl)butanenitrile ‏بلون أبيض.‎ m/z = 248 (M+H)+. ‏تخليق‎ (eA ‏المركب الوسطي‎ 0 (5-chloro-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-yl)- methanol
Ci__N.__NH, = Ch NN oH
Om 1 I HO 1 0 ‏ملا‎ ‎ci I Noy NH: CFs FN OH NF , 0 1
LAA ‏يل‎ /
NH, F \ Vr ‏حا‎ - ‏د‎ ِ =P ‏حم‎ ‏(المركب‎ 6—chloro—-N3-(4,4,4-trifluorobutyl)—pyridine—2,3—-diamine :١ ‏خطوة‎ ‎))(١؟ ‏الوسطي‎ ٠ ‏؟ مللي جزيء جرامي) في‎ 4,87 aa ©) 6-chloropyridine-2,3-diamine ‏يذاب‎ ‎4,4,4- ‏نقطة) ويضاف‎ ٠١( 86616 8610 ‏ملليلتر)»‎ Y. +) dichloromethane ‏دقيقة‎ Vo ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج لمدة‎ VELA ‏جم؛‎ 5,74( trifluorobutanal ‏مللي جزيء جرامي).‎ ٠١,8 (aa YY, ( sodium triacetoxyhydroborate ‏ثم يضاف‎
Na2CO3 785 ٠ ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويضاف بالتنقيط محلول‎ ١٠ ‏يتوقف انبعاث الغاز. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على 1/0504؛ ترشح وتبخر حتى‎ Sa ‏ير‎ EtOAc [heptane ‏الجفاف. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود باستخدام‎ 6-chloro-N3-(4,4,4-trifluorobutyl) -- ‏نقي. يسترجع المركب الوسطي‎ EtOAC ‏إلى‎ ‎TT) ‏كمادة صلبة بلون أبيض ويجفف بالشفط طوال الليل‎ 0 ١٠١ pyridine-2,3—diamine (ZY ٠ ‏جم‎ Y ٠
اج ‎١‏ ‎m/z = 254 (M+H)+.‏ خطوة ¥: تخليق ‎(5—chloro—-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin—‏ ‎2-ylymethanol‏ (المركب الوسطي ؟9١(ب))‏ يقلب خليط من المركب الوسطي 5 ١ل(أ)‏ (8,14 جم» ‎YY, ET‏ مللي جزيء جرامي) ‎aa €,YYV) 2-hydroxyaceticacid ; ©‏ 01,7 مللي جزيء جرامي) عند ‎V0‏ لمدة ؛ ساعات. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويعالج بحرص مع حمض هيدروكلوريك ؟ عياري. يصبح الخليط الناتج قاعدي مع ‎Skammonia‏ ويستخلص مع ‎CH2CI2‏ ‎Yow)‏ ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق 95©04/ا ويتبخر حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود على 51108 باستخدام 0112012 إلى ‎EtOAc‏ لإعطاء (5—chloro-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-imidazo[4,5-b]- ‏جم )0 1( من‎ £,YV 0٠ ‏(الإ-01010-2/ا0 9١(ب) كمادة صلبة بلون بني.‎ 0081800١ m/z = 294 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ‏ة‎ ppm 1.00 (s, 2H), 1.12 - 1.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.12 = 2.31 (m, 2
H), 2.91 (spt, J=3.50 Hz, 1 H), 4.38 - 4.54 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=5.27,0.50 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.53 ٠
Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H). ‏المركب الوسطي ١٠(ه): تخليق‎ )3-01010-1-)4-0010 ‏(ال-1010-2/ا10]3,2-5[0 1:9 لام- 1 - ( الأ‎ 0618 00
‎Cla Ny a ©‏ م ‎Cl Ny = Bra AcOH Cin N_.Br he OK Cho Nyon‏ ‎DE‏ مدا ا 2( ‎Zi, Fh, SN oe a‏ 7+( ‎{hr (=‏ 0 ذلا ‎Civ‏ ‎A TN HM‏ إٍْ باخنا 0 اس ‎Nx‏ من أن ~~ ‎Bre‏ ‏من" ‎ye me‏ ‎THE \‏ 0 1 0 5 ‎CA ye‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎2-bromo—6-chloropyridin—3-amine‏ (المركب الوسطي ‎(OY ٠‏ يضاف ‎١55,5١ (aa 7 4,87( Bromine‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎١95,017 aa ٠١( 6-chloropyridin-3-amine‏ مللي جزيء جرامي) و ‎sodium acetate‏ ‎YI), VE aa Yo,0F) 0‏ مللي جزيء جرامي) في 8610 866116 ‎YAY)‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتبخر ‎acid Mam‏ 06116. تذاب المادة المتخلفة في ‎(EtOAc‏ تغسل مع 182003 مائي مشبع؛ ماء ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق 1/9504 ترشح وتبخر» لإنتاج ‎77,٠١‏ جم من المنتج المرغوب + ‎(NY‏ ‎A)‏ ,44 %( . ‎m/z = 206.96 (M+H)+, Cl+Br pattern. ٠‏ خطوة ؟: تخليق ‎5—chloro—1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine—2-carboxylic acid‏ (المركب الوسطي ١٠(ب))‏ يضاف ‎acid‏ 2-0«*0010080016 (1,77؟ ‎511,7١ (aa‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎palladium(l acetate‏ 3 الاجم 4,19 مللي جزيء جرامي) ‎Et3N‏ ) 14,1 جم؛ ‎TAY, 48 Yo‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎2-bromo—6—chloropyridin—3-amine‏ ‎AL ٠55,7١ aa YY, ¥4) )(٠‏ جزيء جرامي) ‎TPP;‏ (2,87؟ ‎(aa‏ 171,09 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ جاف ‎Ye)‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند ١٠٠”مثوية‏ طوال الليل. يتبخر المذيب بعدئذْ» يضاف ماء وتغسل طبقة الما ء مع ‎٠ EtOAc‏ تتحمض طبقة الما ء مع ‎HCI‏ مركز. ‎£4YA‏
تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف؛ لإنتا ‎7١ z‏ جم من المنتج المرغوب ‎Yo‏ (ب) ‎AY)‏ %( . ‎m/z = 197.1 (M+H)+, Cl pattern.‏ خطوة ؟: تخليق ‎methyl S5—chloro—1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine—2 carboxylate‏ 0 (لمركب الوسطي ١٠(ج))‏ يضاف ‎S—chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid‏ ١٠(ب)‏ ‎75,7٠(‏ جمء ‎YVAN A‏ مللي جزيء جرامي) إلى خليط معاد تكثيف بخاره من ‎sulfuricacid‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) 5 ‎+o) methanol‏ £ ملليلتر). يعاد تكثيف بخار الخليط طوال الليل. يتبخر الخليط بعدئذ ويضاف محلول ‎NaHCO3‏ بارد حتى يصبح الأس الهيدروجيني قاعديا. تزال المادة ‎٠‏ المترسبة بالترشيح وتجفف؛ لإنتاج ‎١6,19‏ جم من المنتج المرغوب ‎(2)Y ٠‏ (759,8). ‎m/z = 211.17 (M+H)+, CI pattern.‏ خطوة ¢: تخليق ‎methyl 5—-chloro—1-(4-fluorobutyl)-1H-pyrrolo[3,2—‏ ‎b]pyridine—2—carboxylate‏ (المركب الوسطي + ‎(()Y‏ ‏إلى محلول من ‎methyl 5—chloro-1H-pyrrolo[3,2—-b]pyridine-2—‏ ‎٠١ carboxylate ١٠‏ (ج) (5, جم؛ ‎(AL ١,7‏ جزيء جرامي) في ‎DMF‏ )04 ملليلتر) يضاف على التعاقب ‎١,7 «aa ¢) cesium carbonate‏ مللي جزيء جرامي) و ‎1-bromo—4-fluorobutane‏ ‎٠,(‏ ملليلترء ‎١,7‏ مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط الناتج عند ١٠*مثوية‏ طوال الليل. يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يصب في ماء مثلج ويستخلص المنتج ثلاث مرات ‎Yo‏ مع ‎.DCM‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎(Na2S04‏ ترشح وتبخر لإعطاء المنتج المستهدف ‎(Vr‏ كمادة صلبة بلون ضارب للصفرة. يستخدم المنتج كما هو في الخطوة التالية. ‎m/z = 313 (M+H)+, CI pattem.‏ ‎£4YA‏
خطوة 0: تخليق ‎(5—chloro—1—(4-fluorobutyl)-1H-pyrrolo[3,2-bJpyridin-2-yl)—‏ ‎methanol‏ (المركب الوسطي + ‎((2)Y‏ ‏إلى محلول من ‎methyl 5—-chloro—1-(4-fluorobutyl)-1H-pyrrolo[3,2—‏ ‎YAY) )د(٠١ b]pyridine-2-carboxylate‏ جم» ‎٠١,“‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ جاف ‎٠٠١( 0‏ ملليلتر) يضاف ‎١‏ جزيئي جرامي محلول من ‎V1,47) lithium aluminumhydride‏ ‎١١,47 sill‏ مللي جزيء جرامي) عند -75”مثوية. يزال بعدئذ حمام التبريد ويحفظ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. يضاف ‎(EtOAC‏ يليه محلول ‎NHAC‏ مشبع. يقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تجفف الطبقة العضوية فوق 4 ترشح وتبخر لإعطا زيثتث بلون أصفرء التي تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود لإنتاج المنتج المستهدف -5) ‎(#)Y + chloro—1-(4-fluorobutyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin—2-yl)methanol ~~ ٠‏ ‎A)‏ ب جم؛ ‎A‏ 74( ‎m/z = 257 (M+H)+, Cl pattem.‏ المركبات الوسطية ١"(ب)‏ و١‏ ؟"(ج): تخليق ‎4-(5-chloro-2—(hydroxymethyl)—1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile‏ ‎١‏ المركب الوسطي ١"(ب))و‏ ‎4-(6—chloro-2—(hydroxymethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile‏ ‏المركب الوسطي ‎١‏ )2(
0 ‏ص‎ N
Cl Ay NH, PN Cl ‏ص3 1 ب‎ ‏مب ص ل ] ااا ا‎ ‏منوية ريض‎ ةجرد٠#١‎ 6 ETN OM <CH,CN Cs,CO, 1 H ‏مئوية؛ ساعثين‎ ةجرد٠٠٠‎
OM A
Cl N OH ‏الح‎ OH
TT 3 It I ‏بسلا‎ ‏اج + يز - كت‎ <> N { / ‏ا‎ ‎)ب(7١‎ CN {(=)¥' 08 ‏(المركب الوسطي‎ (5—-chloro—1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methanol ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎(07 ‏مللي جزيء‎ 776 cpa) 2 0) 4—chlorobenzene—1,2—-diamine ‏يقلب خليط من‎ ‏جرامي»؛‎ o ‏ملليلتر) عند‎ Vou) xylene ‏مكافئ) في‎ ¥ «aa VV Y) hydroxyaceticacid ‏مكافئء) و‎ ١
EA) ‏؟ عياري‎ HCI ‏"مثوية ويعالج مع‎ ٠١ ‏مثوية لمدة ؛ ساعات. يبرد الخليط بعدئذ إلى‎ 0 ‏بإضافة 807010018 مائي. يرشح الخليط‎ 4-١7 = ‏ملليلتر)؛ ثم يصبح قاعديا إلى أس هيدروجيني‎ ‏جم‎ ١١١ ‏لإعطاء‎ tert-butyl methyl ether sH20 ‏وتجمع المادة الصلبة؛ تغسل مع‎ (OY ١ (5—chloro—1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methanol ‏من‎ (ZAY ‏(الإنتاجية‎ ٠ 4-(5-chloro-2-(hydroxymethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1- ‏خطوة ¥: تخليق‎ 4-(6—chloro—2—(hydroxymethyl)— ‏؟ (ب)) و‎ ١ ‏(المركب الوسطي‎ yl)butanenitrile ))ج("7١( ‏(المركب الوسطي‎ 1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile (5—-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methanol ‏يعاد تكثيف بخار خليط من‎ £11) 4-bromobutyronitrile ‏مكافئ)‎ ١ «ha ‏مجم 7,774 مللي جزيء‎ 500 )07١ ٠ potassium iodide ‏مكافئ) ر‎ V,0 ‏جم؛‎ ١ YA) cesium carbonate ‏مكافئ)؛‎ ٠,١٠ cana ‏ملليلتر) طوال الليل. يبرد الخليط بعدئذ ويرشح.‎ ©) acetonitrile ‏مكافئ) في‎ ١.٠ ‏مجم؛‎ £0) ‏ملليلتر) ومحلول‎ Yo) ethyl acetate ‏تتبخر المادة المرشحة بالشفط وتعالج المادة المتخلفة مع‎
=« - ملحي ‎Yo)‏ ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية المنفصلة ‎(Na2S04)‏ ترشح ويتبخر المذيب بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود (مادة التصفية: ‎methanol :CH2CI2‏ من ‎:١‏ صفر إلى ‎(VV‏ لإنتاج 777 مجم )708( من خليط يحتوي على أيزومرين موضعين ١7(ب)‏ و١7(ج)‏ بنسبة ‎١ /١‏ ينفصل هذا الخليط ‎Lilia)‏ بواسطة ‎SFC‏ لتوفير أيزومر موضعي ثقي ‎(IM‏ ‏المركب الوسطي ؟ 7"(ج) تخليق ‎3—aminospiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one‏ ‎ACT pac‏ ‎HON Ha‏ و عضب > ‎HO‏ ‏> 2 بم همزا ‎J‏ ‏6 رتت تلم م ‎“La 5 as NH OHH‏ جسن ‎|e‏ | اسح يهلد ص( د ا الى ‎MeOH 8 NH; WN‏ لعي لأسي 9 ‎ BOHALO‏ لهى. | = ‎o 1 DEM‏ 1 8 ١٠٠درجة‏ منوية ‎H 7 H‏ 7 (ج) 77(ب) ‎Ya‏ "07 4(ج) أو ؛(د) خطوة ‎:١‏ ‏إلى الكحول ؛ (ج) أو ؛(د) )0 ‎can‏ 71,575 مللي جزيء جرامي) في ‎DCM‏ يضاف ‎١٠ A) Dess—martin periodinane‏ جم؛ ‎V,0‏ مكافئ) عند صفر"مئوية. بعد ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يزال خليط التفاعل ‎RM (reaction mixture)‏ بالترشيح ويضاف محلول ‎Yo‏ مشبع من ‎Cu ) NaHCO3‏ ملليلتر) ومحلول ‎Ou ) NaS203‏ ملليلتر) ‎٠‏ بعد التقليب لمدة ‎٠‏ ‏دقيقة؛ تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎(Na2S04‏ وتركز بالشفط لتوفير ‎YY spiro[cyclobutane—1,3'-indoline]-2',3—dione‏ 0 المرغوب كخليط راسيمي؛ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. خطوة ‎Y‏ ‎Y.‏ يسخن خليط من ‎ketone‏ 7 ؟() ‎Y)‏ جم ‎Ale ٠١,14‏ جزيء جرامي)؛ ‎¥,¥4V) sodium carbonate‏ جم؛ ؟ مكافئ) ر ‎},£A0) hydroxylamine hydrochloride‏ ‎£4YA‏
جم؛ ؟ مكافئ) في ‎٠٠١ ؛٠/١( H20 [EtOH‏ ملليلتر) عند ١٠٠*مثوية‏ خلال ساعة واحدة. يركز بعدئذ ‎RM‏ بالشفط وتزال المادة المترسبة الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء وتجفف في فرن شفط لإعطاء ‎3—(hydroxyimino)spiro[cyclobutane—1,3'-indolin]-2'-one‏ 7 7(ب) )0,) جمء الإنتاجية 773( © خطوة ‎١‏ ‏يتهدرج ‎oxime‏ 7 "(ب) فوق ‎١ aan 870) RaNi‏ مكافئ) في 10113 ‎١‏ عياري في ‎١( MeOH‏ 5 ملليلتر) طوال الليل. يرشح المحلول بعدئذ فوق 46038186 ويركز بالشفط. بعدئذ يسحق الخام في ‎(E20‏ وتزال المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وتجفف في الفرن لإعطاء ‎YY aminospiro[cyclobutane—1,3'-indolin]-2'-one‏ (ج) ‎can V,Y)‏ الإنتاجية ‎(Zhe‏ ‎٠‏ كخليط من أيزومرين. تخليق مركبات نهائية المركب ‎:١‏ تخليق ‎tert-butyl 1'-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2-‏ ‎yl}methyl)-2'-oxo-1',2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—]-‏ ‎pyridine]-1—-carboxylate ١٠١‏ ‎٠‏ المركب ‎١‏ ‏إلى معلق من ‎{5—chloro-1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2—‏ ‏ا061800[الا ‎١٠١‏ (ب) )0 ‎tov‏ مجم» ‎١,769‏ مللي جزيء جرامي) ‎tert-butyl 2'-oxo—‏ ‎£4YA‏
AY
1',2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1 - ‏مجم؛‎ EVYYY) TPP; ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,94 (aaa ££YY) ‏(ج)‎ ٠١ carboxylate ‏(874,؟ ملليلتر؛‎ DIAD ‏جاف )47 ملليلتر) يضاف‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 12,4) ‏مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة ويقلب خليط التفاعل طوال الليل. يتبخر‎ ٠ ‏وينقى الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود. بعد تبخير الأجزاء ذات الصلة؛ يعاد تبلور‎ THE © heptane ‏المادة المتخلفة في ماء. تزال البلورات المتشكلة بالترشيح وتغسل مع بعض الماء و‎ .)115,8 - ١ ‏مجم‎ VYTY) ‏كمسحوق بلون بيج‎ ١ ‏لإعطاء منتج العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.45 (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 ٠ (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23(M+H)++Cl pattern. ‏المركب ؟: تخليق‎ 1'-({5—chloro—1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2-yl}- ١٠ methyl)spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)—-one
N cl Das
N
‏يهب‎ ‎Y ‏المركب‎ 0 tert-butyl 1'-({S—-chloro—1-[3—-(methylsulfonyl)propyl]— - ‏إلى محلول من‎ 1H-indol-2-yl}methyl)2'-oxo-1",2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'- ‏جم» 7,75 مللي جزيء جرامي) في‎ ¥,¥4) ١ pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1-carboxylate ٠
‎٠١( DCM‏ ملليلتر) يضاف ‎TFA‏ (87/7,؟ ملليلترء 37,57 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء بعدئذ ويصبح خليط التفاعل قاعديا مع محلول ‎.Na2CO3‏ يتبخر ‎DCM‏ ويقلب المعلق المائي المتبقي لمدة ؟ ساعات. تزال المادة الصلبة بالترشيح؛ تغسل مع ماء ثم تنقى بتحليل كروماتوجرافي عمود للحصول على زيت زجاجي بلون © قرنفلي. يسحق المنتج في ‎diethyl ether‏ لإعطاء المنتج المرغوب ¥ كمسحوق بلون قرنفلي الذي
‎CANTY cane £717) ‏يجفف في فرن شفط‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.62 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 -
‎7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2H); mjz= ٠ 487.27 (M+H)++Cl pattern. ‏المركب ؟: تخليق‎ 1'=({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2-yl}methyl)-1- (methylsulfonyl) spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3~c]pyridin]-2'(1'H)-one
‎Vo‏ . المركب ؟
‎1'=({5—chloro—1-[3- (methylsulfonyl)propyl] -1H-indol-2- ‏يذاب‎
‎o ++) 7 yl}methyl)spiro[piperidine-4,3'-pyrrolo[2,3—c] pyridin]-2'(1'H)-one methanesulfonyl chloride ‏ملليلتر)؛ بعدئذ‎ 0) DCM ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +, VY cana ‏مللي جزيء‎ 1١٠ ‏ملليلتر‎ "١ ) Et3N ‏ملليلتر 6 را مللي جزيء جرامي) ويضاف‎ ١ )
‎٠‏ جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎3١‏ دقيقة. يضاف ماء ويصبح خليط التفاعل
‎£4YA
قاعدي مع محلول 11811003. يستخلص المنتج مع ‎DCM‏ (مرتين). تجفف الطبقات العضوية فوق ‎<MgSO4‏ ترشح وتبخر. تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي عمود تحضيري لإعطاء المنتج المرغوب ‎١ YY) Y‏ مجم؛ ‎tv, ee =Y‏ %( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.88 - 2.16 (m, 6 H) 3.00 (s, 3‏ ٠ه‏ 3.64 - 3.52 ‎H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H)‏ (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd,
J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H); m/z = 565.03 (M+H)++Cl pattern. ‎١١‏ المركب : تخليق ‎tert-butyl 1'-({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-‏ ‎yl}methyl)-2'-oxo-1",2'~dihydro-1H-spiro[azetidine-3,3'-indole]-1‏ ‎carboxylate‏ ‏. المركب ؛ ‎Tert-butyl 2'-oxo-1',2'-dihydro-1H-spiro[azetidine-3,3'- ‏يذاب‎ yo ‏جاف‎ DMF ‏مجم»؛ 7,159 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠٠١( ‏؟(و)‎ indole]-1 carboxylate 5—chloro-2-(chloromethyl)—-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]— ‏ملليلتر)؛ ثم‎ YY) ‏مجم؛ 7,14 مللي جزيء‎ ٠١١١ 4( )ه(١٠١‎ 1H-benzimidazole hydrochloric acid ‏؟ مجم» 7,976 مللي جزيء جرامي). يقلب خليط‎ 2017 ( cesium carbonate ‏جرامي) ويضاف‎ ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ماء مثلج ويقلب الخليط طوال الليل. تزال
اج ‎A‏ _ المادة الصلبة المتشكلة بالترشيح وتغسل مع ماء وكمية قليلة من +6078. بعد التجفيف في فرن شفط نحصل على المنتج المرغوب ؛ كمادة صلبة بلون قرنفلي ‎(ZAY,0 = ١ aaa V190)‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44 (s, 9 H) 2.10 - 2.21 (m, 2‏ ‎H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 4.47 (t,‏ ٠ه ‎J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d,‏ ‎J=7.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 3 H); m/z =‏ ‎559.21(M+H)++Cl pattern.‏ المركب ©: تخليق ‎1'=({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-‏ ‎yl}methyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)-one ~~ ٠‏ . المركب > إلى محلول من - ‎tert-butyl 1'-({S—-chloro—1-[3—-(methylsulfonyl)propyl]—‏ ‎1H-benzimidazol-2-yl}methyl) —2'-oxo-1',2'-dihydro-1H-spiro[azetidine-‏ ‎V,0) 4 3,3'-indole]-1 carboxylate‏ جم» 7,17 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( DCM‏ ‎Vo‏ مليلتر) يضاف ‎١( TFA‏ ملليلتر؛ © مكافئ) عند درجة ‎Sa‏ الغرفة. بعد ‎١١‏ ساعة؛ يضاف المزيد من ‎TFA‏ ‎Y)‏ ملليلتر) ويقلب الخليط ‎sad‏ ؛ 7 ساعة. يتعادل التفاعل بعدئذ بمحلول 8182003. يتبخر ‎isis DCM‏ المادة الصلبة المتشكلة بالترشيح وتغسل مع ‎ole‏ و ‎ether‏ لإعطاء ملح ‎TFA‏ من المنتج المرغوب © كمسحوق بلون رمادي 9 ‎٠١‏ جم؛ ‎(AT o=Y‏ ‎£4YA‏
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3‏ ‎H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H)‏ ‎(s, 2H) 7.18 = 7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36‏ 5.22 ‎(td, J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz,‏ ‎H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (br. s., 2H); mjz= ©‏ 1 ‎459.18(M+H)++Cl pattern.‏ المركب 01 تخليق ‎1'=({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-‏ ‎yl}methyl)—1—(2-hydroxy—2-methylpropanoyl)spiro[azetidine—3,3'-indol]-‏ ‎2'(1'H)-one ٠‏ . المركب 6+ يقلب بقوة ‎1'-({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H—‏ ‎٠٠١( © benzimidazol-2-yl}methyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)-one‏ مجم؛ ‎٠‏ 0,+ مللي جزيء جرامي)؛ ‎VY) 2-hydroxy—2-methylpropanoic acid‏ 1 مجم؛ ‎Yo‏ ل مللي جزيء جرامي) ‎Et3N‏ ) 7 ملليلتر ‎Y, Ae‏ مللي جزيء جرامي) ‎an die‏ حرارة الغرفة في ‎DMF‏ جاف )£ ملليلتر)؛ مع إضافة ‎YAN) DECP‏ ملليلترء ‎٠,٠١١‏ مللي جزيء جرامي) بالتنقيط. يستمر التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة في ‎slog‏ ‏مغلق. يضاف بعض الثلج يليه محلول بيكربونات صوديوم مشبع . يقلب المعلق الناتج لمدة ساعتين وتزال المادة الصلبة بالترشيح وتنقى إضافيا بتحليل كروماتوجرافي عمود بالتصفية مع مستوى ‎٠‏ متدرج من 001/4 ‎MeOH;‏ تتبخر كل الأجزاء النقية لإعطاء رغوة بلون ضارب للصفرة التي تسحق إضافيا في ‎ether‏ وتزال بالترشيح لإعطاء منتج العنوان 1 ) ‎¢Y=Y ‘ade ١١١‏ %(
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.31 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2H) 3.00 (s, 3H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - 4.20 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.3THz, 2 H) 4.55 - 4.75 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.25 (s, 1
H) 7.11 = 7.23 (m, 2 H) 7.27 = 7.35 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 545.41 (M+H)++Cl pattern. ٠ المركب ‎:١‏ تخليق 1'=({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- yl}methyl)—1—(pyridin—-3-yl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)-one . المركب 7 1" يزال غاز خليط من ‎1'-({5—chloro—1-[3—-(methylsulfonyl)propyl]-1H-‏ ‎Yo4) o benzimidazol-2-yljmethyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)—-one‏ مجم؛ ال مللي جزيء جرامي) و ‎ve AE ) 3-bromopyridine‏ ملليلترء و مللي جزيء جرامي) في ‎toluene‏ ‏)0,) ملليلتر) مع غاز نيتروجين خلال © دقائق. يضاف بعدئذ ‎٠١( Pd2(dba)3‏ مجم؛
BINAP ‏مجم؛ ص مللي جزيء جرامي) ويضاف‎ oy ) NaOtBu ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ +١ Yo ‏مللي جزيء جرامي). يزال غاز الخليط مرة أخرى ثم يسخن في فرن موجة‎ 07 aaa ٠١(
DCM ‏يتبخر خليط التفاعل؛ يرفع في ماء ويستخلص مع‎ B®) Yo ‏ميكرو لمدة ساعتين عند‎ ‏يزال بعض المواد غير القابلة للذوبان بالترشيح. ينفصل الطورين وتجفف الطبقة العضوية فوق‎ ‏الخام بتحليل كروماتوجرافي عمود وميضي‎ sald) ‏ترشح وتبخر حتى الجفاف. تنقى‎ . 4 (% Vo =Y ‏مجم؛‎ Yo) 7 ‏لإعطاء منتج العنوان‎ Yo £4YA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3
H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.25, 2.75, 1.32 Hz, 1 H) 7.12 = 7.17 (m, 1
H) 7.20 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.14, 4.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 3H) 7.98 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.02 (dd, ©
J=4.62,1.32 Hz, 1 H); m/z = 536.07 (M+H)++Cl pattern. المركب ‎tA‏ تخليق 1'=({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- yl}methyl)—1-(2-hydroxy—2-methylpropyl)spiro[azetidine—3,3'-indol]- 2'(1'H)-one ٠ . المركب ‎A‏ ‏إلى محلول من ‎1'-({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H—-‏
Vo) o benzimidazol-2-yl}methyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)-one
Et3N ‏ملليلتر) يضاف‎ 0) DMF ‏ملليلتر) و‎ Yo) EtOH ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,77 cans ‏ملليلتر؛‎ ,777( ve 7 مللي جزيء جرامي) و©0*130الا2,2-0107610 ‎AY)‏ ,+ ملليلترء 54 مللي جزيء جرامي) . يسخن خليط ‎Je lal)‏ عند ‎YEP Te‏ لمدة 6 ‎dela‏ يتوقف التسخين ويضاف ‎sc La‏ مثلج. يتبخر ‎(EtOH‏ ترشح المادة الصلبة المتشكلة وتغسل مع ماء ‎ether‏ لإعطاء مسحوق بلون رمادي. ينقى الخام بعمود تحليل كروماتوجرافي لإعطاء منتج العنوان ‎A‏ كمادة صلبة بلون أبيض ‎Yo‏ بعد التجفيف في فرن شفط ‎VE)‏ مجم ‎١‏ - 6749,7).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.12 (s, 6 H) 2.06 - 2.17 (m, 2
H) 2.46 (s, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.54 (q, J=7.04 Hz, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.45 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H); m/z = 531.09 (M+H)++Cl pattern. ٠
ENECEL GEE] 1'=[[5—chloro—1~-(3-methylsulfonylpropyl)benzimidazol-2-ylJmethyl]-1- (2,2,2-trifluoroethyl)spiro[azetidine-3,3'-indoline]-2'-one 4 ‏المركب‎ . 1" يقلب محلول من ‎1'-[[5—chloro—1-(3-methylsulfonylpropyl)benzimidazol-‏ ‏2-06-[©1100110-'0]32610106-3,3١1م5[ال0161[ا/-2‏ 0 ‎0YY)‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane—1-sulfonate‏ الا2,2,2-1111110006 ‎FEN YAY )‏ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎¢_jllk «,0Y) N—ethyl-N-isopropyl-propan—-2-amine‏ ؟ ‎V0‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( dioxane‏ ملليلتر) عند ‎٠‏ **مثوية خلال يومين. يترك خليط التفاعل بعدئذ ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. يتبخر الخليط حتى الجفاف وتتبلور المادة المتخلفة في ا811800/ ‎.١/٠٠١ acetonitrile‏ تجمع البلورات ذات اللون الأبيض ‎Jile‏ للصفرة بالترشيح وتجفف بالشفط لإعطاء منتج العنوان 9 ‎57٠0(‏ مجم ‎(VY‏ ‎1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.13 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.22 (m, J=15.4 Hz, 2 H), 3.42 (q, J=10.0 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=7.0 ٠
—4 «=
Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 = 7.79 (m, 3 H); m/z = 540.99 (M+H)++Cl pattern; ‏"مثوية.‎ ٠١ ‏نقطة الانصهار: غاب‎ ‏المركب ؟١: تخليق‎ 0 (1R,3R)-1'-((5—chloro-1—(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-3-hydroxyspiro[cyclobutane—-1,3'-indolin] - 2'-one
HoH
NN N
To ‏ب‎ 0
Se ١١ ‏ل المركب‎ (3R)=1'-({5—chloro—1~[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H- ‏يخلق‎ ٠١ benzimidazol-2-yl}methyl)-3-hydroxyspiro[cyclobutane—1,3'-indol]- (BR)— ‏باتباع شروط التفاعل المستخدمة في تخليق المركب 4؛ باستخدام‎ ١١ 2'(1'H)—one tert-butyl 2 - ‏(د) بدلا من‎ ¢ hydroxyspiro[cyclobutane—-1,3'-indolin]-2'-one (5)Y oxo-1',2'-dihydro—1H-spiro[azetidine-3,3'-indole]-1-carboxylate
JAY ‏ونحصل عليه كمادة صلبة بلون قرنفلي طفيف؛ بإنتاجية‎ ١ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.08 - 2.21 ) 2 H) 2.27 - 8 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=6.82
Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80,
‎Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.63 = 7.71 (m, 2 H); m/z = 474.05‏ 1.98 ‎(MH)‏ ‏نقطة الانصهار: عم ‎١5‏ "مثوية. المركب ‎Galas) vg‏ ه ‎(1R,3R)-1'-((5—chloro—-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)-1H-‏ ‎benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'-oxospiro[cyclobutane-1,3'-indoline]-3-‏ ‎yl methylcarbamate‏ ‎oN‏ ‏~ ‎Cl “oN N‏ ‎TL‏ ‏0 ب ‎iP‏ ‎J‏ المركب ‎٠١6‏ ‏يقلب محلول من ‎(3R)—1'-({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]-1H-‏ ‎benzimidazol-2-yl}methyl)-3-hydroxyspiro[cyclobutane-1,3'-indol]- ٠‏ ‎٠5 cane ٠٠١( VY 2'(1'H)-one‏ مللي جزيء جرامي) ‎triethylamine‏ (ت كل ملليلتر» ‎٠١77‏ مللي جزيء جرامي) و ‎carbonate‏ الإ15016617010010- "لاارلاا )+ ‎YY‏ مجم؛ ‎AY‏ ,+ مللي جزيء جرامي) في ‎DCM‏ )0,) ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ¥ جزيثي جرامي محلول من ‎7,١٠ ill ٠,5 4( methyl amine‏ مللي جزيء ‎V0‏ جرامي) ويقلب ‎RM‏ إضافيا لمدة ‎Fo‏ دقيقة. يركز بعدئذ وتنقى ‎sald)‏ المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎MeOH‏ (صفر إلى ‎(Ze‏ في ‎DCM‏ ‏لإعطاء ‎٠١١‏ مجم (إنتاجية 7949) من ‎1'-({5-Chloro-1-[3—(methylsulfonyl)propyl]‏ ‎—1H-benzimidazol-2-yl;methyl)-2'-oxo-1",2'-dihydrospiro[cyclobutane—-‏ ‎methylcarbamate‏ الإ-3-[ا1000- 1,3 ‎٠٠‏ كمادة صلبة بلون قرنفلي طفيف.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 2.16 (quin, J=7.59 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.25 - 5.35(m, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 7.33 (m, 1H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H); m/z = 531.15 ‏هه‎ ‎(M+H)+. ‏تخليق‎ :١١١7 ‏المركب‎ ‎N-[(1'-{[5—-Chloro-1-(3-cyanopropyl)-1H-indol-2-yl]methyl}-2'-oxo- ‎1',2'-dihydro—]1H-spiro[azetidine—3, 3'~indol]-1-yl)sulfonyljacetamide ١١١7 Sal ١ 4-)5-001010-2-1])2' ‏يسخن خليط من -[ا1700-'110]32610108-3,3م005-‎ ‏مللي‎ ٠,١" ‏مجم»‎ 0AA) 04 1'(2'H)—yl)methyl]-1H-indol-1-yl}butanenitrile ‏ملليلتر)‎ ٠ ١( dioxane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7,4 aaa VY) sulfamide ‏جزيء جرامي) و‎ ‏بالشفط ويعاد تبلور‎ RM ‏؟ دقيقة. بعد التبريد؛ يركز‎ ٠ ‏في فرن ميكروويف عند ١٠٠١*مثوية خلال‎ ‏مللي جزيء‎ ETA aaa YI TV) ‏تعاد إذابة هذه المادة الخام‎ .methanol ‏المادة المتخلفة من‎ ١ ‏مللي جزيء‎ +, AYT ‏ميكرولتر»‎ AY) acetic anhydride ‏ملليلتر) و‎ Yo) DCM ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويضاف‎ +, AYT ‏ميكرولتر»‎ 471) N-methylmorpholine ‏جرامي)؛‎ ‏مللي جزيء جرامي). بعد ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛. يضاف‎ ٠.07 aaa YY) DMAP ‏طوال الليل.‎ RM ‏ويقلب‎ N-methylmorpholine ‏و‎ 866116 anhydride ‏مكافئين إضافيين من‎ ‏ملليلتر) ويركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بتحليل‎ ١( MeOH ‏يخمد ذلك بعدئذ مع‎ Yo
كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ باستخدام مستوى متدرج من ‎MeOH‏ (صفر إلى ‎(Zo‏ في ‎DCM‏ ‏لإعطاء ‎٠660‏ مجم (الإنتاجية 757) من -1-(الام3-0/800010)-5-6001010-1])-'1)]-حلا ‎indol-2-yl] methyl}-2'-oxo-1",2'-dihydro—1H-spiro [azetidine-3,3'-indol]-‏ ‎١١١ 1-yl) sulfonyl]acetamide‏ كمادة صلبة بلون أبيض. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.16 (s,3 ©
H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 2
H), 4.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.9
Hz, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 ) 1 H), 7.48 = 7.55 (m, 2
H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.84 - 10.85 (m, 0 H), 11.75 (br. s., 2 H); m/z = 524 (M-H)—; ٠ ‏"مئوية.‎ ٠87,85 = ‏نقطة الانصهار‎ ‏تخليق‎ :١١١ ‏المركب‎ ‎Diethyl ‏-(الا1 0726 [الإ-111-5611210108201-2-(الام3-0/800010)-5-00100-1])-'1)‎ 2'-oxo-1',2'-dihydro-1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1-yl)— phosphonate ١٠ ١١١ ‏المركب‎ ٠ 4-(5—chloro—2-((2'-oxospiro[piperidine—4,3'= ‏يقلب خليط من‎ pyrrolo[2,3-c]pyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-
A¢ yl)butanenitrile hydrochloride £4YA
‎ot)‏ مجم؛ 5/85,» مللي جزيء ‎١,4 £ A) diethoxycyanophosphonate «(sha‏ ملليلترء ؟ مكافئ) و ‎triethylamine‏ (511,؛ ملليلترء ؟ مكافئ) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) عند ‎dap‏ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يستخلص الخليط بعدئذ مع ‎DOM‏ ويغسل مع ماء. تجفف المواد العضوية بعدئذ فوق 9504/؛ تركز بالشفط وتنقى بتحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏© باستخدام مستوى متدرج من ‎MEOH‏ (صفر إلى + ‎(ZY‏ في ‎(DCM‏ يليه التنقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (طور ثابتث: ‎١٠١ —RP Vydac Denali C18‏ ميكرومتر؛ ‎Yeo‏ مجم؛ 5 ‎(ps‏ الطور المتحرك: 5 ‎٠ ,Y‏ 7 محلول ‎NH4HCO?3‏ في ‎«(CH3CN ie lo‏ لإعطاء ‎YY.‏ مجم (الإنتاجية )من ‎Diethyl (1'—{[5—chloro—1-(3-cyanopropyl)-1H-benzimidazol -2-yl]-‏ ‎methyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—‏ ‎Vo c]pyridin}-1-yl)phosphonate ٠‏ ‎m/z = 571 (M+H)+.‏ المركبات ‎EA‏ 51 £9 )1 تخليق ‎4=(2—(((1r,3r)—-3—amino-2'-oxospiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-1'-‏ ‎yl)methyl)-5-chloro—1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile, 4-)2-‏ ‎(((1s,3s)-3—amino-2'-oxospiro[cyclobutane—1,3'-indolin}-1'-yl)methyl)-5- ١٠‏ ‎chloro—1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile‏ ‎NH, NH,‏ ‎ey 0‏ ‎Cl N N cl N N‏ \ ) ب ‎To‏ ‎J 0‏ ‎YEA‏ ‎١48‏
— q ‏اج‎ ‎DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠, ‏أده مجم؛‎ 3 (=)Y Y amine ‏إلى محلول من‎ ‏مكافي) عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١ ‏(95/مجم»‎ sodium hydride ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( Gala 4-(5-chloro-2—(chloromethyl)—1H-benzo[d]imidazol-1- «iad ٠١ ‏بعد‎ ‏عند درجة حرارة‎ RM ‏مكافئ) ويقلب‎ ١ ‏مجم؛‎ YYY) yl)butanenitrile hydrochloric acid ‏الغرفة لمدة ساعتين. يزال الخام بعدئذ بالترشيح وتركز المادة المرشحة بالشفط. ينقى الخام الناتج‎ 0 ‏الطور‎ cas Yo x ٠١ Chiralcel Diacel OJ ‏تحضيري (طور مستقر:‎ SFC ‏بواسطة‎ Lil) ‏مجم؛‎ AC) YEA ‏لإعطاء الأيزومرات النقية‎ ¢(IPrNH2 7١.7 ‏[01امع‎ (CO2 ‏المتحرك:‎ ‎(ZY ‏مجم الإنتاجية‎ YON) ١9و‎ )7149 ‏الإنتاجية‎ ‎NEA ‏لأجل‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 ٠ (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 4 H) 3.78 (quin, J=8.03 Hz, 1 H) 4.38 (t,
J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.10, 1.54 Hz, 2 H) 7.20 (td,
J=7.70,1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H); m/z = 420 [M+H]+.
Ved ‏ا لأجل‎ ١ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H) 2.20 2.34 (m, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H). ٠ ‏تخليق‎ :١ ‏و44‎ ١67 ‏المركبات‎ ‏(الام 800010ل3-0)-3-001019-1))-'1-(15,35))-1‎ - 11-0626 ]0[01108201-2- ylymethyl)—2'-oxospiro[cyclobutane~-1,3'-indolin]-3-yl)-3-isopropylurea, £4YA
-؟؟- ‎1=((1r,3r)=1'-((5—chloro—1~(3-cyanopropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-‏ ‎ylymethyl)—2'-oxospiro[cyclobutane~-1,3'-indolin]-3-yl)-3-isopropylurea.‏ ‎١‏ ‎١ 2‏ يقلب خليط من ‎4~(2—(3—amino-2'-oxospiro[cyclobutane~-1,3'-indolin]-‏ ‎1'-yl)methyl)—5-chloro—1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile‏ (خليط راسيمي؛ ‎٠٠‏ © مجم» ‎٠,١9١‏ مللي جزيء ‎«(a‏ ©808100100810/ا2-1500 )£ )+ ملليلترء ‎Y‏ مكافئ) 5 ‎«ill YY Vo) DIPEA‏ ؟ مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ‎Ve‏ .يركز ‎RM‏ بعدئذ بالشفط وينقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎sh)‏ مستقر: ‎RP Vydac Denali‏ ‎٠١- 8‏ ميكرومتر» ‎can Yoo‏ © سم)ء؛ طور متحرك: 74,70 محلول ‎NHAHCO3‏ في ماء؛ ‎(CH3CN‏ لإعطاء خليط نقي من إنانتيوميرات؛ التي تنفصل بعد ذلك بواسطة ‎SFC‏ تحضيري (طور ثابت: ‎Yoo x 7١ Chiralpak Diacel AD‏ مم)؛ الطور المتحرك: ‎MeOH (CO2‏ مع ‎(IPPNH2 7‏ لإنتاج ‎Yiu‏ مجم (إنتاجية ‎(X80‏ من ‎YYY 5 VEY‏ مجم (الإنتاجية ‎)77١0‏ من ‎Nee Vo‏ تُخلق المركبات في الجدول التالي طبقا للبروتوكولات الموصوفة أعلاه؛ ولطرق معروفة في الفن عن طريق الصيدلي الماهر.
_qy— ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎tert-butyl 1'-({5—chloro-1-[3- (methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2-yl}methyl)— 2'-oxo-1',2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'- pyrrolo[2,3—c]pyridine]—1-carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.45 J (s, 9 H) 1.80 (t, J=5.50 Hz, 4 H) 2.03 2.16 ~ (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 2 H) ‏از«‎ ١ 3.60 - 3.83 (m, 4 H) 4.37 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2 5.20 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, ’ 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 587.23(M+H)++Cl pattern. 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- N 1H-indol-2-yl}methyl)spiro[piperidine—4,3'- Lo Y pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)—one RON 2 <2 0
_ q ‏م‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.62 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 5 H) 3.11 - 3.24 (m, 4 H) 4.38 (t,
J=7.48 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 — 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 2 H); m/z = 487.27 (M+H)++Cl pattern. 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-indol-2~yl}methyl)spiro[piperidine—4,3'- pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)—one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.88 - 2.16 (m, 6 H) 3.00 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.17 A - 3.26 (m, 2H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - P v 3.64 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.20 ¢ (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09
Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d,
J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H); m/z = 565.03 (M+H)++Cl pattern. £4YA
العد البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية د ‎tert-butyl 1'-({5—chloro-1-[3-‏ ‎(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-‏ ‎ylimethyl)-2'-oxo-1',2-dihydro-1H-‏ ‎spiro[azetidine-3,3'-indole]-1 —carboxylate X‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44 N‏ ‎(s, 9 H) 2.10 — 2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) “on :‏ ‎(m, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 4 H) 1‏ 3.25 - 3.19 ‎(t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.13‏ 4.47 ‎(td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz,‏ ‎H)7.27-"71.34 (m, 2 H) 7.65 = 7.69 (m, 3‏ 1 ‎H); m/z = 559.21(M+H)++Cl pattern.‏ ‎1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 4‏ @ > ‎1H-benzimidazol-2-yl}methyl)spiro[azetidine— | © N‏ بي ض ‎3,3'-indol]-2'(1'H)—one‏ ‏يى-
-١ ‏ا‎ ‎dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2
H) 4.16 - 4.35 (m, 4 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2
H) 5.22 (s, 2 H) 7.18 = 7.28 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=7.90, 0.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.27 (br. s., 2 H); m/z = 459.18(M+H)++Cl pattern. 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}methyl)—1—(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]- 2'(1'H)-one 0 ‏على امد‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.31 20 0 )5, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) ROS 4 . 3.00 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 4.02 - “ 0 4.20 (m, 2 H) 4.47 (t, ‏7.37حل‎ Hz, 2 H) 4.55 - I= 4.775 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 7.11 = 7.23 (m, 2H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 545.41 (M+H)++Cl pattern £4YA
_ \ ٠ \ —_ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- ‎1H-benzimidazol-2-yl}methyl)-1—(pyridin-3- ‎yl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)~-one ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.09 - ‏زر‎ ‎= ‎2.21 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 N
H) 4.13 - 4.27 (m, 4 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 0
Cl N N
H) 5.26 (s, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.25, 2.75, CL ‏ملا‎ ‎N ‎1.32Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, 5 ) (m. 1 H) 7.20 ( 7
J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.14, 4.62 Hz, 1 0
H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 3 H) 7.98 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=4.62, 1.32 Hz, 1 H); m/z = 536.07 (M+H)++Cl pattern 1'-({5-chloro-1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- XX 0 N 1H-benzimidazol-2-yl}methyl)—1—(2-hydroxy-
A
2-methylpropyl)spiro[azetidine—3,3'—indol]— | ° ylpropyl)spiro| ] ss .ٍ 2(1'H)-one pty \ £4YA
-١ ٠ Y-— ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2 (s, 6 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.99 (s, 3H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.54 (q,
J=7.04 Hz, 4 H) 4.12 (s, 1 H) 4.45 (t, J=7.37
Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.10 = 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98
Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 = 1.77 (m, 1 H); m/z = 531.09 (M+H)++Cl pattern 1'-[[5—chloro—-1-(3- methylsulfonylpropyl)benzimidazol-2-yl]- methyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)spiro[azetidine— 3,3'-indoline]-2'-one 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.13 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.22 (m, Xs
J=15.4 Hz, 2 H), 3.42 (q, J=10.0 Hz, 2 H), ao 9 3.64 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=7.0 Hz, 2 Wu
H), 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1
H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 3 H); m/z = 540.99 (M+H)++ClI pattern;
YEP Yoo, TA: ‏نقطة الانصهار‎
١, ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- ‎1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-6—fluoro- ‎2'.3"5',6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]— ‎2-one ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.63 - o 1.92 (m, 4 H) 2.12 - 2.26 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 0
H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 2 H) Cy ‏اع‎ ‎3.98 - 4.13 (m, 2 H) 4.46 (t, ‏6.93-ل‎ Hz, 2 H) - 5 5.24 (s, 2 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 7.14 (dd, A ‏كل‎ 9.57, 1.65 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.36, 1.32
Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.92, 5.72 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 506.13 (M+H)+Cl pattern
DALY ١97,١4 ‏نقطة الانصهار:‎ (35)-1'-({5-chloro-1-[3- "NY (methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- ‏ص يبه‎ 0 yl}methyl)-3—hydroxyspiro[cyclobutane-1,3'- TO indol]-2'(1'H)-one pv £4 YA
_ \ ٠ _ ‏العد‎ ‎i ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) 2.99 (s, 3
H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.26 Hz, 2
H) 4.63 - 4.79 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.57 (br.s., 1H) 7.00 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) m/z = 474.05(M+H)+Cl pattern; ‏نقطة الانصهار: 7,11 77"مثوية‎ (3R)-1'-({5-chloro-1—[3- NT (methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- 2s
Nes adil yl}methyl)-3—hydroxyspiro[cyclobutane-1,3'- AN indol]-2'(1'H)-one 7 0
-١ ١م‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2
H) 4.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.50 - (m, 1
H) 5.20 (s, 2 H) 5.45 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 = 7.25 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.45 7.55 (m, 1H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 474.05 (M+H)+ClI pattern;
YEP Y.9 , ANE: ‏نقطة الانصهار‎ 1’—=((5—chloro—1-(3—(methylsulfonyl)propyl)- ٠ 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1- 0 ‏ل “بده‎ (quinoxalin—6-ylsulfonyl)spiro[piperidine-4,3’~ N pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2’(1’H)—-one ey
Cl >< 1 N ZN ~~ °N
Le 0 0
ال ل البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية د 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.00 (t,
J=7.2 Hz, 2 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 4.36 - 4.47 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.10 (d, J=4.4Hz, 1 H), 7.24 (m, J=1.8
Hz, 2 H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd,
J=8.8,2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1
H), 8.70 (s, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 2 H); m/z = 681 (M+H)+Cl pattern tert-butyl 1°—((5—-chloro-1—-(3- 7 (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d] imidazol- 5 2-yl)methyl)-2’-oxo-1’,2’-dihydrospiro- ‏حا‎ " [piperidine—4,3’—pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- ROS 72 carboxylate ‏م‎
A
0 £4 YA
-١ ٠ ‏ل‎ ‎dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44 (s, 9 H), 1.79 (m, J=5.6, 5.6 Hz, 4 H), 2.18 (m, J=7.6,7.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.61 - 3.81 (m, 4 H), 4.47 (t,
J=7.4 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.31 (dd,
J=8.6,2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 589 (M+H)+ClI pattern 1-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1"—(6- chloropyridazin—3-yl)spiro[indoline-3,4’~ piperidin]-2-one 1H NMR (400 MHz, DMSO—-d6) 5 ppm 1.83 - 0 1.98 (m, 4 H), 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 3.01 (s, S 0 ١ 5 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.92 - 4.13 ) 4 a NC or
H), 4.48 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), ‏حا‎ ‎7.05 (t, ‏7.4حل‎ Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), a 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H) m/z = 600 (M+H)+Cl pattern £4YA
“yA me ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‏الام 10م (الا100انكالإط0081)-3)-5-001010-1))-1‎ ( - 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1’- (quinoxalin—6-ylsulfonyl)spiro[indoline-3,4’- piperidin]-2-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.85 (m, J=14.1Hz, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 4 H), ١ 2.93 (s, 3 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.28 (td, 9
J=11.6, 2.9 Hz, 2 H), 3.62 - 3.74 (m, 2 H), ind 4.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.75 (s, ‏حب‎ 8
LH), 7.02 (td, J=7.5, 09 Hz, 1 07.12 ‏نز ) ايم‎
J=7.5Hz, 1 (, 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 ‏يس‎ ‎(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 °
H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.6
Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.10 - 9.19 (m, 2 H); m/z = 680 (M+H)+Cl pattern tert-butyl 1-((5-bromo-1—(3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d] imidazol- De 2-yl)methyl)—2—-oxospiro[indoline-3,4’— . 0 piperidine]-1’—carboxylate es) 0 £4 YA
-١١4- dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM~-d) § ppm 1.51 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 4 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 2.96 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.2
Hz, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 4 H), 4.49 (t, J=7.8
Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29 (m, J=8.5Hz, 2H), 7.28 - 7.28 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1
H); m/z = 632 (M+H)+Br pattern 4~(1~((5-chloro~1~(3~(methylsulfonyl)propyl)- 2 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2- at 0-5 YA oxospiro[indoline-3,4’—piperidine]-1’- N ylsulfonyl) benzonitrile ey
Cl ‏جم‎ N N
NF SN
‏ميا‎ ‎5 ‎5 ‎£4YA
Ayam ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.83 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 1.98 - 2.22 (m, 4 H), 2.97 (s, 3H), 3.13 - 3.28 (m, 4H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 (dd,
J=8.7,1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1
H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.3
Hz, 1 H); m/z = 653 (M+H)+ClI pattern 1-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- 0 1H-benzo[d]imidazol-2-yl) methyl)-5-fluoro- ‏بحت‎ ‎2’,3’,5’,6’—tetrahydrospiro[indoline-3,4’— ROSS pyran]-2-one av
J
£4 YA
-١١١- ‏اا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 (m, J=18.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.17 (m, J=7.6, 7.6, 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 4.07 (ddd, J=11.7, 8.9, 3.2 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 = 7.22 (m, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd,
J=8.7,2.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 506 (M+H)+Cl pattern 5-bromo—1—((5-chloro—-1-(3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d] imidazol- 2-yl)methyl)—1"—(6—chloropyridazin—3- yl)spirofindoline~3 4’~piperidin]-2-one ve 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.81 - £4 YA
-١١١- ‏ا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎(m, J=7.3,7.3 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 - 0 3.28 (m, 2 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 4.06 - I 4.17 (m, 2 H), 4.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.26 Se (5. 2H), 7.16 (d, J-8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, | ‏بآ‎ ‎J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), ng 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1
H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.0
Hz, 1 H); m/z = 679 (M+H)+ClI/Br pattern 1-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2- yl)methyl)spiro[indoline—3,4’—piperidin]-2-one
IH NMR (400 MHz, DMSO—d6) 5 ppm 1.91 - 1 2.10 (Mm, 4 H), 2.21 - 2.32 )0, 2 H), 2.97 (s, ey 3H), 3.17 (br. s., 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), ROS 0 3.41 (br.s., 2 H), 4.49 (t, J=7.3 Hz, 2 H), Sp 5.22 (s, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 5 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.44 (d,
J=6.9 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.5
Hz, 1 H); m/z = 488 (M+H)+ClI/Br pattern t4YA
-11©- ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎5-bromo—1—((5-chloro—-1-(3- ‎(methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d] imidazol- 2-yl)methyl)-1’—isonicotinoylspiro[indoline— 3,4’ —piperidin]-2—one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.72 (d, J=13.2Hz, 1 H), 1.86 (d, J=13.9 Hz, 1 H), Ne, x 2.02 (m, J=13.9 Hz, 2 H), 2.12 2.24 (m, 2 ‏ا‎ ‎H), 3.01 (s, 3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.45 Sy vy (d, J-13.6Hz, 1 H), 3.74 (m, J-103 Hz, 1 | CH
H), 4.28 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=7.5 ‏ب"‎ ‎Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 ’
H), 7.30 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd,
J=8.4,2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1
H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 2 H); m/z = 672 (M+H)+Cl pattern tert-butyl 5—bromo-1-((5—chloro-1-(3- oA (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol- N 0" 2-yl)methyl)-2-oxospiro[indoline-3,4’- L ١ 27 piperidine]-1’—carboxylate ROS 0 7
-١١5- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5 (s, 9 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3
H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.770 = 3.79 (m, 2 H), 4.45 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.0
Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d,
J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H); m/z = 667 (M+H)+Cl pattern 1’—acetyl-5-chloro—-1—((5—chloro-1—(3- 2 (methylsulfonyl)propyl)-1H-benzo[d]imidazol—- ye
Y¢ —yl)methyl)spiro[indoline-3,4’ —piperidin]-2- | © NS 2-yl)methyl)spiro[indoline-3,4’—piperidin]-2 AOS one =p ‏ص‎
-١١- ee ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.68 - 1.87 (m, 3 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.18 (quin, J=7.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3
H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 - 3.64 ) 1
H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=9.7, 3.3
Hz, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.46 (t, J=7.5
Hz, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1
H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=4.3, 2.1
Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 564 (M+H)+ClI pattern 5-chloro—1—((5—chloro-1—-(3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d] imidazol- 2-yl)methyl)—1"~(2-hydroxy-2- Yo methylpropyl)spiro[indoline-3,4’—piperidin]-2- one £4 YA
-١١1- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.13 Ho
N
(s, 6 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 2.16 (m, 0 Cl
J=7.3,71.3 Hz, 2 H), 2.35 (s, 2 H), 2.69 - ١ «© NN on 2.78 (m, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 3.01 (s, Sp ‏خط‎ ‎3 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 4.08 (s, 1 H), © 4.45 (t, J=7.5Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J=8.5, 6.5, 2.1
Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d,
J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H); m/z = 594 (M+H)+Cl pattern 4-chloro—1—({5—chloro-1-{3- (methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-
Al yl}methyl)spiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)- one
-١١- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.51 ‏ذا‎ ‏مقط‎ 2 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 2.42 -4 A
Cl (Mm, 2 H) 2.73 - 2.86 (M, 2 H) 3.02 (s, 3 H) ‏نور‎ ‎N ‎3.21 - 3.28 (mM, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 2 H) ‏يح‎ 5 ‏ب‎ ‎4.47 (t, J=7.3THz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.04 ‏ا‎ ‎(d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 521.01 (M+H)+2*Cl pattern 1'-acetyl-4-chloro—1—({5-chloro-1-[3- ©
N
(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- 1 0 AR yl}methyl)spiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)- Ct N one '. 0 ‏مى-‎ ‏ارا‎
“VV ‏م‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.61 - 1.79 (m, 2 H) 2.07 (s, 3 H) 2.14 2.26 (m, 2
H) 2.37 - 2.64 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.31 - 3.39 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 4.47 (t,
J=7.37 Hz, 2H) 5.26 (s, 2 H) 7.07 (d, J=8.14
Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 563.05 (M+H)+2*Cl pattern 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol -2-yl}methyl)-1—-(2- methylpropanoyl)spirofazetidine-3,3'-indol]- 2'(1'H)-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.00 - ~~ 1.10 (m, 6 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.52 - Bee ‏اه‎ N N YA 2.60 (m, 1 H) 3.00 (5,3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2| [I>
H) 4.01 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 - 4.55 (m, 4 H) pt” 5.17 - 5.31 (m, 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.62 = 7.74 (m, 3 H); m/z = 529.11 (M+H)+Cl pattem;
LACYYLTE 50 ACIYY NY = ‏نقطة الانصهار‎
-١١- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- ‎1H-benzimidazol-2-yl;methyl)—-1- ‎(cyclopropylsulfonyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]- ‎2'(1'H)-one ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.00 - 5 1.19 (m, 4 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.93 - ‏اي‎ ‎95 ‎3.03 )0, 4 H)3.20- 3.27 (m, 2H) 4.12 -١ _ 0
N
4.34 (m, AH) 447 (4 9737 ‏معد‎ Hy 5.03 | Ld 0 (s, 2 ( 7.14 - 7.25 )0, 2H) 7.28 = 7.37 (m, ‏ب‎ ‎0 ‎2 H) 7.63 - 7.71 (m, 3 H); m/z = 563.05 (M+H)+ClI pattern;
LCV), V0 = ‏نقطة الانصهار‎ 1-acetyl-1'-({5—chloro—-1-[3- oN
N
(methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- 0 0 Ye yl}methyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]-2'(1'H)- 9 NN or one ‏ريك‎ ‎5 ‎£4YA
‎-١ \ «=‏ العد البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية
‏د ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.87‏ ‎(s, 3 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H)‏ ‎(m, 2 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H)‏ 3.27 - 3.19 ‎(m, 2 H) 4.47 (t, J=7.59 Hz, 2 H)‏ 4.44 - 4.36 ‎(m, 2 H) 7.10 = 7.17 (m, 1 H)‏ 5.31 = 5.16 ‎(m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H)‏ 7.23 = 7.18 ‎(m, 3 H); m/z = 501.11(M+H)+Cl‏ 7.73 - 7.64 ‎pattern;‏ ‏نقطة الانصهار = ‎LACYYY, YE‏
‎1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- Ca
‎1H-benzimidazol-2-yl} methyl)-1-
‎i. 5 J | ١١
‎(trifluoroacetyl)spiro[azetidine-3,3'-indol]- ROSS 2'(1'H)-one ‏يأ‎ ‏مب‎
-١"١٠- ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2
H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 1 H) 4.48 (t, J=7.37Hz, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 = 4.77 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.64 - 7.72 (m, 2H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H); m/z = 554.99 (M+H)+Cl pattern; ‏نقطة الانصهار = 49,58 7"مئوية‎ 1'-acetyl-1-({5—chloro—-1-[3- (methylsulfonyl)propyl]-1H-benzimidazol-2- i. yl}methyl)spiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)- one £4 YA
-١"- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.67 - oO"
N
1.94 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.12 2.24 (m, 2 ‏مب‎ ‎0 ‎0 N N
H) 3.01 (s,3 H) 3.20 = 3.28 (m, 2H) 3.62 =| Ly 4.04 (m, 4 Hy 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.24 ptt (s, 2 H) 7.06 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.19 (d,
J=7.48 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.26
Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.67 (d,
J=8.80 Hz, 1 H); m/z = 529.11 (M+H)+Cl pattern;
LACYEY, AA = ‏نقطة الانصهار‎ 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- (3 1H-benzimidazol-2-yl;methyl)-1-[(4- A 79 fluorophenyl)sulfonyl]spiro[azetidine-3,3'- . o=_ oS 0 0001-2 )111(-006 ‏م‎
ضف العد البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية د ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.02 -‏ ‎(m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.12 = 3.24 (m, 2‏ 2.17 ‎H) 3.91 - 4.12 (m, 4 H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2‏ ‎H) 5.13 (s, 2 H) 6.98 (d, J=7.26 Hz, 1 H)‏ ‎(t, J=7.30 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.70 Hz,‏ 7.06 ‎H) 7.23 -7.35(m, 2H) 7.56 - 7.72 (m, 4‏ 1 ‎H) 7.97 - 8.07 (m, 2 H); m/z = 617.40‏ ‎(M+H)+ClI pattern‏ ‎1-({5—chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 0‏ 0 بده -4)]-'1- (الاط78(ا11-66210103201-2-7 ‎N Y¢‏ ‎fluorophenyl)sulfonyl]spiro[indole-3,4'-‏ ‏0 ب ,| ‎piperidin]-2(1H)-one‏ ‏قا زر مي
\ ‎£4YA‏
-١"4- ‏ال ل‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.77 - 1.90 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 4 H) 2.97 (s, 3
H) 3.08 - 3.23 (m, 4 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1
H) 7.35 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.80
Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H); m/z = 645.47 (M+H)+ClI pattern;
LACYAY, AY = ‏الانصهار‎ dass 1-({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}methyl)-1'- 0 (cyclopropylsulfonyl)spirofindole-3,4'- piperidin]-2(1H)—one £4 YA
-١؟ه-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 - A
A
1.10 (m, 4 H) 1.84 - 2.04 (m, 4 H) 2.10 - ١ 2 0 2.24 (m, 2 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.01 )5,3 © NON oy
H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.49 - 3.73 (m, 4 H) ‏يما‎ ‏ا‎ ‎4.47 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.03 - i 7.12 (m, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 3H) 7.50 (d,
J=T7.48 Hz, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H); m/z = 591.04 (M+H)+Cl pattern;
LACIE AS = ‏نقطة الانصهار‎ 1-({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol-2-ylimethyl)-1'-[(4- 1 methoxyphenyl)sulfonyl]spiro[indole—3,4'- piperidin]-2(1H)—one £4YA
-١؟-‎ ‏ال ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.74 - LO 1.87 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 4 H) 2.96 (s, 3
H) 3.06 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) ‏مم‎ ‎3.87 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.15 )5 pt 2 H) 7.03 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.92
Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 7.20 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2
H); m/z = 657.05 (M+H)+Cl pattern;
LACYTY, TY = ‏نقطة الانصهار‎ 1'-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2- yl)methyl)spiro[cyclopentane—1,3'-pyrrolo[2,3- c]pyridin]-2'(1'H)-one 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM~-d) § ppm 1.79 - 2.30 (m, 10 H) 2.91 (s, 3 H) 3.10 (t, oe rv
J=7.15 Hz, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H) 5.18 ‏ا‎ ٍ (s, 2 H) 7.10 (dd, J=4.77, 0.75 Hz, 1 H) 7.17 A - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.68 (d,
J=1.76 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H); m/z = 473 (M+H)+ £4YA
-١797/- ‏ا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- ‎1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2,3,5,6- ‎tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3— ‎c]pyridin]-2'(1'H)-one ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.83 (t, J=5.39 Hz, 4 H) 2.19 (quin, J=7.65 Hz, 2 5
H) 3.02 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.78 - “Ory [| ™ 3.91 (m, 2 H) 4.04 (dt, J=11.72, 5.69 Hz, 2 \
H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.31 77 (dd, 02-8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76
Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.70 (d,
J=4.84 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H); m/z = 489 (M+H)+ tert-butyl 1-((5-chloro-1—(3- > 0 (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imida ‏-ا20‎ 2 0 2-yl)methyl)—2—-oxospiro[indoline-3,4’— o SN piperidine]-1’—carboxylate ‏برآ‎
-١ ١م‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 1.51 (s, 9 H), 1.73 - 1.91 (m, 4 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.96 (d, J=0.75 Hz, 3 H), 3.11 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.72 - 3.92 (m, 4 H), 4.49 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.05 = 7.11 (m, 1 H), 7.30 (s, 4 H), 7.49 (d,
J=7.718 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H) m/z = 587 (M+H)+, Cl pattern 1-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2’,3’,5°,6'- tetrahydrospiro[indoline—3,4’—pyran]-2-one 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm : 1.80 - 1.96 (m, 4 H), 2.29 (quin, J=7.47 Hz, : : 0 2 H), 2.95 (s, 3H), 3.12 (t, J=7.28 Hz, 2 H), “Cry 0 3.88 - 4.02 (m, 2 H), 4.23 (ddd, J=11.80, ‏ا‎ ‎0 ‎7.28, 4.52 Hz, 2 H), 4.44 - 4.56 (m, 2 H), ~ 0 5.19 )5, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 488 (M+H)+, Cl pattern £4YA
-١؟؟-‎ ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1”=((5—chloro-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)—- ‎1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2,3,5,6- ‎tetrahydrospiro[pyran—4,3’—pyrrolo[3,2- ‎c]pyridin]-2’(1’H)-one ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H), 2.01 (ddd, J=13.64, 7.37, 3.63 Hz, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), i 2.99 (s, 3 H), 3.14 (d, J=14.30 Hz, 2 H), 3.94 , . Ln 2 (ddd, J=11.72,7.54, 3.63 Hz, 2 H), 4.19 ‏برآ‎ ‎(ddd, J=11.66, 7.37, 3.85 Hz, 2 H), 4.45 - pv 4.57 (m, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.46 (d, J=5.28
Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.51 (d,
J=5.28 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H); m/z = 489 (M+H)+, Cl pattern 1-acetyl-1'-((5—chloro-1-(3- 7 (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imida ‏-ا20‎ ‎2-yl)methyl)spiro[piperidine-4,3'-pyrrolo[2,3— | ‏ه‎ ea 0 clpyridin]-2'(1'H)-one pee
١ ‏ال لح‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.19 (m, J=7.4, 7.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3
H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 2
H), 3.80 - 3.93 (m, 2 H), 4.48 (t, J=7.5Hz, 2
H), 5.31 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.7,1.9 Hz, 1
H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.6
Hz, 1 H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1
H) 4-fluorophenyl 1°—((5-chloro-1-(4,4,4~ trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imida zol-2- yl)methyl)-2’—oxospiro[azetidine-3,3’- indoline]-1—carboxylate 0
IH NMR (400 MHz, 01150-06( ppm 1.89 - TCL 2.04 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H), 4.27 (br. oC $Y s., 2 H), 4.44 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 5.25 (s, 2 0
H), 7.17 (td, J=7.5,0.8 Hz, 1 H), 7.21 7.28 ts (m, 5H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.65 - 3 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H); m/z = 587 (M+H)+, Cl pattern
-١؟١-‎ ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎tert-butyl 1°’—((5—chloro-1-(4,4,4- trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)methyl)-2’—oxospiro[azetidine-3,3’- indoline]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 5 1.47 - 1.53 (m, 9 H), 1.95 (m, J=7.8, 7.8 Hz, N 0 2 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 4.08 (d, J=8.3 | ‏وي ه‎
Hz, 2 H), 4.33 - 4.41 (m, 4 H), 5.19 (s, 2 H), LOR 7.13 = 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), pte 7.29 = 7.35 (m, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 ]
H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.8
Hz, 1 H); m/z = 587 (M+H)+, Cl pattern isobutyl 1’—((5—chloro—-1-(4,4,4-trifluorobutyl)- 2 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2’- 6 005110 ‏-1-[©10ا32©110106-3,37-1700]‎ 0) 0 carboxylate ROSS =
E
£4 YA
-١©- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.88 2.03 (m, 3
H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=7.8
Hz, 2 H), 4.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2
H), 7.12 = 7.20 (m, 1 H), 7.21 = 7.30 (m, 2
H), 7.33 (td, J=7.8,1.3 Hz, 1 H), 7.53 (4,
J=7.2 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H); m/z = 549 (M+H)+, Cl pattern 1’=((5-chloro—1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl) methyl)spiro[azetidine— 3,3’—indolin]-2’-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.92 - 1
N
2.05 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 4.19 - 7 2 0 4.26 (m, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 4.43 (t, ROS -
J=7.7Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.20 (t, J=7.4 ‏بط‎ ‎RF ‎Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, y
J=8.8,2.0 Hz, 1 H), 7.33 = 7.40 (m, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 7.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 9.39 (br. s., 1 H); m/z = 449 (M+H)+, Cl pattern
١ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎Cyclopentyl 1-))5-0010:0-1-)4,4,4- trifluorobutyl)—1H-benzo[d]imidazol -2- yl)methyl)—2-oxospiro[indoline-3,4’- piperidine]-1’—carboxylate 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm Q : 0 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 2.06 (m, 12 H), X tA 2.22 (m, J=10.2, 8.1, 8.1 Hz, 2 H), 3.75 - Ze cl N N 3.96 (m, 4 H), 4.32 - 4.41 (m 2H), 5.14-| [> 5.23 (m, 3 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - ptr 7.25 (m, 1 H), 7.27 = 7.32 (m, 2 H), 7.52 - 1 7.61 (m, 1 (7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H) m/z = 590 (M+H)+, Cl pattern tert-butyl 1-((5—chloro-1-(4,4,4- trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-
EA yl)methyl)—2—-oxospiro[indoline—3,4’- piperidine]-1’—carboxylate
AE
‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.51 (s, 10 H), 1.73 - 1.89 (m, 4H), 1.91 - = 2.02 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 3.74 - ‏حلب‎ ‎3.91 (m, 4H), 4.32 - 4.40 ‏م)‎ 2H), 5.19(s, | [> 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 — 7.24 (m, 1 pty
H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, - 1 H), 7.77 (d, J-1.8 Hz, 1 H) m/z = 577 (M+H)+, Cl pattern 1-((5—chloro-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)methyl) spirofindoline—- 3,4’ —piperidin]-2—one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.89 - 2.03 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.34 - ١ 2.47 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.52 (br. ‏حب‎ 0 s., 2 H), 4.42 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.24 2 ROS
H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 ‏بن‎ ‎H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, ; 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J-8.8
Hz, 1 H), 8.76 (br. s., 1 H); m/z = 477 (M+H)+, Cl pattern £4YA
١+8 dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎benzyl 1-((5-chloro—1-(4,4,4-trifluorobutyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2- oxospiro[indoline-3,4’—piperidine]-1"- carboxylate 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM~-d) § ppm 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.91 = 2.03 ‏مم ارعس‎ 2.21 (m, J=10.4, 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 3.84 - ‏مب‎ ‎0 ‎4.01 )0, 4H), 4.31 - 4.42 (m, 2H), 5.15-| ‏نيج"‎ ‎5.25 (m, 4 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - ‏من‎ ‎7.30 (M, 4 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - j 7.43 (m, 3 H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H) m/z = 612 (M+H)+, Cl pattern 1’—benzyl-1—-((5-chloro-1-(4,4,4- © ‏الرأنا010نا1111‎ ( -11-66120]0[00108201-2- N 5١ yl)methyl)spiro[indoline~3,4’ —piperidin]-2-one ‏حب‎ ‎cl N 0
ERE
NF Sy £4YA
-١؟-‎
IS
‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 (t,
J=7.7Hz, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.83 (m, J=7.7, 7.7, 3.8, 3.8
Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 4.40 (t, J=7.7 Hz, 2
H), 5.22 (s, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7 ~ 7.41 (m, 8 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1
H); m/z = 568 (M+H)+, Cl pattern 1-((5—chloro-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H- benzol[d]imidazol-2-yl)methyl) -27,37,57,6:- tetrahydrospiro[indoline—3,4’—pyran]-2-one 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 56 ppm 1.87 (t, J=5.52Hz, 4 H), 1.91 2.02 (m, 2 0
H), 2.14 - 2.33 (m, 2 H), 3.95 (dt, J-11.73, Zo 0 4.93 Hz, 2 H), 4.24 (dt, 1-11.86, 5.99 Hz, 2 ‏نض"‎ ‎H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.04 av - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - a 7.32 (m, 2 H), 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 478 (M+H)+, Cl pattern £4YA ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎tert-butyl 1'-((5—-chloro—1-(3-cyanopropyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl) methyl)-2'-oxo- 1',2'-dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3— c]pyridine]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44 od (s, 9 H), 1.79 (m, J=5.7, 5.7 Hz, 4 H), 2.02 - N oy 2.16 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.61 - : ‏ا‎ ‎3.78 (m, 2 H), 4.39 (4 =T.5 Hz 1H) 5.30] ‏اليا‎ ‎(s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 7 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.32 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H) 1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-indol-2-yl}methyl)spiro [cyclopentane— 1,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)—one
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.81 - | ‏حت‎ ‎2.16 (m, 10 H) 3.00 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, To |, 2 H) 4.37 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.37 (s. 1 H) 7.16 (dd, J-8.78, 2.01 Hz, 1 H) IY 7.43 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.55 (m, J=5.40, 3.40 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H); m/z = 472.44 (M+H)+, Cl pattern
—\YA- we ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'=({5-chloro—1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- ‎1H-indol-2-yl}methyl)-2'-oxo-1',2'-dihydro- ‎1H-spiro[piperidine-4,3'-pyrmrolo[2,3— ‎c]pyridine]-1—carboxylate ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.73 - om 1.92 (m, 4 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 51
H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 - 1 ‏حب‎ ‎3.85 (m, 4 H) 4.38 (1, J=1.59 Hz, 2 H) 5.201 [LY (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 “ge
Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.55 (d,
J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 545.04 (M+H)+, Cl pattern;
LACYYE YA = ‏نقطة الانصهار‎ 1-acetyl-1'-({5—chloro-1-[3- ‏مده‎ ‎(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-2- ey a ylimethyl)spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3- ROS ZN i
-١“4- ‏اا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.75 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.17 (m, 5 H) 3.01 (s, 3H) 3.17 - (m, 2
H) 3.64 - 3.95 (m, 4 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2
H) 5.21 (s, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 (dd,
J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1
H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=4.62
Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1
H); m/z = 529.07 (M+H)+, Cl pattern;
BARTON YY = ‏نقطة الانصهار‎ 1’—((5—chloro-1-(3—(methylsulfonyl)propyl)- 1H-indol-2-ylymethyl)-2,3,5,6— tetrahydrospiro[pyran—4,3’—pyrmrolo[3,2-c]- 0 pyridin]-2’(1"H)—one
Nga ‏لا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm i 1.85 (ddd, J=13.64, 7.15, 3.63 Hz, 2 H), 2.01 | ‏حك‎ ‎(ddd, J=13.59,7.10, 3.74 Hz, 2 H), 2.31 0 \ (quin, J=7.26 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.07 ) pv
J=7.15 Hz, 2 H), 3.95 (ddd, J=11.72, 7.43, 3.74 Hz, 2 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 4.40 (t,
J=7.37 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.99 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1
H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H); m/z = 488 (M+H)+, Cl pattern tert-butyl 1'-{[5—chloro—1-(3-cyanopropyl)- 1H-indol-2-yllmethyl}-2'-oxo-1",2'-dihydro— 1H-spiro[azetidine—3,3'-indole]-1 —carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5 be 0 (s, 9 H) 1.87 - 2.03 (m, 2 H) 2.57 ) J=7.37 X
Hz, 2 H) 4.03 - 4.21 (m, 4 H) 4.30 (t, J=7.59| ‏ه‎ 0) 2A
Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.08 (d, Ty
J=7.92Hz, 1H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.25 - ‏بي‎ ‎7.31 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.68 (d,
J=6.82 Hz, 1 H) ; m/z = 505.42 (M+H)+, Cl pattern
-١61- dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-{5-chloro—-2-[(2'-oxospiro[azetidine-3,3'- ‎indol]-1'(2'H)—yl)methyl}-1H-indol-1- ‎yl}butanenitrile ‎H ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.83 - 2 0 2.00 (m, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 2H) 3.45 )55 1 c Wh 04
H) 3.51 - 3.85 (m, 4 H) 4.21 - 4.39 (m, 2 H) 0 1 5.13 )5, 2 H) 6.25 - 6.45 (m, 1 H) 6.99 - ‏ا‎ ‎7.20 (m, 3H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 2 H) 7.78 (d, J=6.82 Hz, 1 H); m/z = 405.03 (M+H)+, Cl pattern 1'—{[5—chloro—1—-(3-cyanopropyl)-1H-indol-2- yllmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro—1H- spiro[azetidine-3,3'-indole]-1 —carboxylate
O° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.97 N (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 . =< -
H) 3.65 (s, 3 H) 4.11 - 4.36 (m, 6 H) 5.13 (s, To 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) ‏ب‎ ‎=N ‎7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.29 (td, J=7.81, 1.10
Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.70 7.76 (m, 1 H) ; m/z = 463.09 (M+H)+, Cl pattern £4YA
-١؟7-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(5-chloro-2—{[1-(cyclopropylsulfonyl)-2'- ‎oxospiro[azetidine-3,3'-indol]-1'(2'H)- ‎yllmethyl}-1H-indol-1-yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.99 - A 0 1.08 (m, 2 H) 1.12 - 1.20 (m, 2 H) 1.90 - 0 2.02 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 2.93 - 0 1 cl N 3.04 (m, 1 H) 4.13 - 4.37 (m, 6 H) 5.13 (s, 2 N (m. 1H) (m 6H) 5.13 (5. 2| IY
H) 6.38 (s, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 3 H) 7.27 - 5 =N 7.35 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.67 (d,
J=7.04 Hz, 1 H); m/z = 509.07 (M+H)+, CI pattern 4—-{2-[(1-acetyl-2'-oxospiro[azetidine-3,3'- ©
N indol]-1'(2'H)-yl)methyl]-5-chloro—1H-indol- TY » 1-yl}butanenitrile | © a
Co =N £4YA
١60- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.88 (s, 3H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.48
Hz, 2 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 4.31 (t, J=7.59
Hz, 2 H) 4.37 - 4.47 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 7.29 (td,
J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=6.82, 0.70 Hz, 1 H) ; m/z = 447.42 (M+H)+, Cl pattern; ةيوثم”١‎ 95,75 = ‏نقطة الانصهار‎ tert-butyl 1'-((5—-chloro—1-(3-cyanopropyl)- 1H-indol-2-yl)methyl)-2'-oxo-1',2'- dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—]- pyridine]—-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.45 ‏ل‎ ‎)5, 9 H) 1.80 (t, J=5.61 Hz, 4 H) 1.92 2.04 ne (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 3.58 3.82 TN cl N _ (m, 4H) 4.29 (1, J-7.59 Hz, 2H) 5.20 (5, 2| LL)
H) 6.36 (s, 1 H) 7.10 — 7.18 (m, 1 H) 7.48 - - 7.57 (m, 2 H) 7.69 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 534 (M+H)+ a ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(2—((1-acetyl-2'-oxospiro[piperidine—4,3'- ‎pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-5- ‎chloro—]H-indol-1-yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 {(t, "1
J=7.48 Hz, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.59 (t, J=7.37 cl ‏لسر‎ 1¢
Hz, 2 H) 3.60 - 3.96 (m, 4 H) 4.20 - 4.37| [> (m, 2H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.09 - 58 7.19 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 (d,
J=4.62 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) m/z = 476 (M+H)+ 1’=((5-chloro—1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H- imidazo[4,5-b]pyridin—2- yl)methyl)spiro[cyclopentane—1,3’—pyrrolo[2,3- c]pyridin]-2’(1’H)-one £4YA
١و‎ > 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm >" 1.81 - 1.92 (m, 2H), 1.94 - 2.06 m 4H), | ‏بللا‎ ‎2.07 - 2.32 (m, 7 H), 4.39 - 4.47 (m, 2 H), or 5.26 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=4.8, 1.0 Hz, 1 H), ‏بن‎ ‎7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, 2-8.3 Hz, 1 '
H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=0.5
Hz, 1 H); m/z = 464 (M+H)+ tert-butyl-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)— 1H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)methyl)-1',2'- dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3— c]pyridine]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.44 5" (s, 9 H) 1.79 (t, J=5.61 Hz, 4 H) 1.94 - 1 ١ (Mm, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.51 3.83 TO ow (m, 4 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 2
H) 7.28 (dd, J=8.03, 4.73 Hz, 1 H) 7.69 (d, Ly
J=4.84 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.14, 1.32 Hz, 1
H) 8.34 (d, J-4.84 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J-4.62, 1.32 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H); m/z = 476 (M+H)+ £4YA
-١؟55-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'=((5—chloro—1-(4,4,4trifluorobutyl)-1H- ‎imidazo[4, 5-b]pyridin—2-yl)methyl)-2,3,5,6- tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3— c]pyridin]-2'(1'H)-one
LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.69 - Sy 0 N N ° N } 7 1.89 (m, 4 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.28 - ‏بحن"‎ 2 2.45 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.96 - he 4.09 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.34 4" (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.70 (dd,
J=4.73,0.55 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.36 Hz, 1
H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H)+ tert-butyl-1"—((5—chloro-1-(4,4,4- trifluorobutyl)-1H-imidazo[4,5-b] pyridin-2- yl)methyl)—2’—oxo-1",2’—-dihydrospiro— TA [piperidine—4,3’—pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- carboxylate £4YA
-١69/- ‏ب لا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm nD 1.51 (s, 9H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1 1.92 (m, 2 H), 1.97 = 2.10 (m, 2 H), 2.19 - ‏حت ب‎ 2.36 (m, 2 H), 3.67 ~ 3.80 ‏ميد رعسم‎ Lp > 3.91 (m, 2 H), 4.44 (t, J=7.90 Hz, 2 H), 5.24 pw (s, 2 H), 7.24 (dd, J=4.84, 0.66 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H)+, Cl pattern tert-butyl 1’—((5—chloro—1-(4—fluorobutyl)—-1H- pyrrolo[3,2-bJpyridin—2-yl)methyl)-2’—oxo- 1’,2’—dihydrospiro[piperidine—4,3’—pyrolo[2,3- c]pyridine]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm J 1.51 (s, 9 H), 1.68 - 1.95 (m, 8 H), 3.69 - 9 ‏ف اك‎ 3.82 (m, 2 H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 4.20 - “Cr [_] 4.29 (m, 2 H), 4.43 (t, J=5.61 Hz, 1 H), 4.55 \ (t, J=5.50 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 hs
H), 7.12 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=0.66
Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.58, 0.66 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.40 (d, J=4.84 Hz, 1 H); m/z = 542 (M+H)+, Cl pattern
-١؟0-‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎tert-butyl 1'-((5—-chloro—1-(3-cyanopropyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- oxospiro[azetidine-3,3'-indoline]-1- carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.44
A
(s, 9 H) 2.06 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.62 (t, ‏ته‎ ‎J=7.37 Hz, 2 H) 3.97 - 4.23 (m, 4 H) 4.39 (t, 20 0
Cl N N
J=7.48 Hz, 2H) 5.22 (s, 2 H) 7.08 - 7.22 ‏نير‎ ‎(m, 2H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.60 - 7.73 ‏يب‎ ‎(m, 3 H) m/z = 506.14 (M+H)+Cl pattem;
LACES Nv = ‏نقطة الانصهار‎ 1-((5—chloro-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)methyl) —~6-fluoro- ال١‎ 2',3',5",6'-tetrahydrospiro[indoline—3,4'-pyran]- 2-one
-١؟4-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.68 - ١ 0 1.89 (m, 4H) 1.90 - 2.04 (m, 2H) 2.34 =| « (m. 4H (m. 2H) rR 3 2.47 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.99 - hu . 4.13 (m, 2 H) 4.41 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.23 F (s, 2 H) 6.80 - 6.91 (m, 1 H) 7.16 (dd,
J=9.46, 2.20 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.76
Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.14, 5.50 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H); m/z = 496.11(M+H)+Cl pattern;
LACYYY, Y= ‏نقطة الانصهار‎ 1-acetyl-1'-((5—chloro-1-(3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol—- 77 2-yl)methyl)spiro[azetidine—3,3'-indolin]-2'- one £4YA
-١ ‏م8‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 ~°
N
(s, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 0 3.19 - 3.27 (M, 2 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) “Cr
N
4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.48 Hz, 2 H) - o 8 5.13 - 5.35 ), 2 H) 7.09 = 7.17 (m, 1 H) S 7.20 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.25 — 7.36 (m, 2
H) 7.64 - 7.74 (m, 3 H); m/z = 501.03 (M+H)+ClI pattern;
LAYTON = ‏نقطة الانصهار‎ 4~(5-chloro-2—~((1-(2-hydroxy-2- ‏ميكل‎ ‎methylpropanoyl)—-2'-oxospiro [azetidine-3,3'- N 7 indolin]-1'-yl)methyl)-1H-indol-1-yl)butane—| ¢ TD
A nitrile To =N
-١- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎
د ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.32‏ ‎(s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.98 (quin, J=7.21 Hz,‏ ‎H) 2.57 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=9.46‏ 2 ‎Hz, 1 H) 4.18 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.31 (t,‏ ‎J=7.3THz, 2 H) 4.60 (d, J=9.68 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J=9.68 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 5.27‏ 4.73 ‎(s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1‏ ‎H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H)‏ ‎(m, 2 H) 7.64 (d, J=7.26 Hz, 1‏ 7.56 - 7.46 ‎H); m/z = 491.13 (M+H)+Cl pattern;‏ نقطة الانصهار = ‎L ACA AT‏
1'=((5-chloro-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)- oon 1H-indol-2-ylymethyl)—-1-(2-hydroxy-2- 0 7 : : ‏سال‎ 'ِ 0 A methylpropanoyl)spiro[piperidine—4,3 0 ‏أ / ا‎ pyrrolo[2,3-cpyridin]-2'(1'H)—one CL 9 0 yoy ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.38 (s, 6 H) 1.72 - 1.97 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.69 - 4.04 (m, 2H) 4.07 - 4.33 (m, 2 H) 4.38 (t,
J=7.59 Hz, 2H) 5.21 (s, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.84
Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H); m/z = 573.08 (M+H)+ClI pattern 1'=((5—chloro—1-(4,4,4~trifluorobutyl)-1H- imidazo[4, 5-b]pyridin—2-yl)methyl)-2,3,5,6- tetrahydrospiro[pyran—4,3'-pyrrolo[2,3— 5 c]pyridin]-2'(1'H)-one
4 ‏سرج‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.69 - © 1.89 (Mm, 4 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.28 -
Cl Ny N N ZN 2.45 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.96 - JP 4.09 (m, 2 H) 4.45 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.34 ‏ب"‎ ‎F ‎(s, 2 H) 7.36 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.70 (dd, "
J=4.73,0.55 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.36 Hz, 1
H) 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H); m/z = 480 (M+H)+Cl pattern; ‏"مئوية‎ ١88,197 = ‏نقطة الانصهار‎ methyl 1'-((5-chloro-1~(3-cyanopropyl)—1H- indol-2-yl)methyl)-2'-oxo-1',2'- dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—]- pyridine]—-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO—d6) § ppm 1.71 - ‏لبي‎ ‎( ) = 1.90 (m, 4 H) 1.98 (dt, J=14.96, 7.48 Hz, 2 0
H) 2.58 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.69 ‏افا‎ ‎0) A N 0 - 3.84 (m, 4H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 5.19 (s, TT 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.48 - - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.18 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 492 (M+H)+Cl pattern £4YA
_ \ o ¢ —_ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎isopropyl 1'-((5—chloro—1—(3-cyanopropyl)- 1H-indol-2-yl)methyl)-2'-oxo-1',2'- dihydrospiro[piperidine-4,3'-pyrrolo[2,3—]- pyridine]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.23 ON ( ) Yr (d, J=6.38 Hz, 6 H) 1.69 - 1.90 (m, 4 H) _ _ 0 Novy 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 2.58 (t, J=7.90 Hz, 2 H) | ‏ل‎ ‎N — 3.57 - 3.90 (m, 4 H) 4.15 - 4.40 (m, 2 H) To 4.72 - 4.91 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 ‏ب‎ ‎H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.71 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H)+Cl pattern 4-(5-chloro-2—((2'-oxospiro[piperidine-4,3'- pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1H- YA indol-1-yl)butanenitrile hydrochloride £4YA
-١
HS ‏“ا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ > 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.97 - ‏ا‎ ‎2.12 )0, 4 H) 2.16 - 2.30 (mM, 2 H) 2.52 - ‏حم‎ ‎2.58 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 2 H) 3.47 - ‏نما‎ 72 3.64 (m, 2 H) 4.29 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 5.19 - )5, 2 H) 6.17 - 6.51 (m, 1 H) 7.13 (dd, 0
J=8.58, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 9.08 (br. s, 2 H); m/z = 434 (M+H)+Cl pattern; ‏نقطة الانصهار - 87,07"مثوية‎ 1-(1'=((5—chloro—1-(3—cyanopropyl)-1H- indol-2-yl)methyl)-2'-oxo-1',2'- dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3— c]pyridin]-1-yl)-2-methyl-1-oxopropan—2-yl acetate 0
IH NMR (360 MHz, DMSO—d6) ppm 5 SAG (s. 6 H), 1.80 (br. s., 4 H), 1.91 - (m, 2 ‏حم‎ 79
H), 2.08 (s, 3 H), 2.59 ) J=7.3 Hz, 2 H), ROSS = 3.93 (br. s., 4 H), 4.29 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5 5.20 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.6, = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 7.65 (d,
J=4.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.50 (m, 2 H); m/z = 562 (M+H)+ClI pattern t4YA
EE
‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎oxetan-3-yl 1 -))5-00100-1-)3- cyanopropyl)-1H-indol-2-ylmethyl)-2'-oxo- 1',2'-dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo— [2,3—c]pyridine]-1-carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.84 <Q (br. s., 4 H) 1.99 (quin, J=7.54 Hz, 2 H) 2.59 hd (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.60 - 3.97 (m, 4 H) 4.21 5
NY As - 4.35 (m, 2H) 4.48 - 4.60 (m, 2 H) 4.80 (t, To =N
J=7.04 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 3.31 5.40 79 ) 1H) 6.37 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.80, 2.42
Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (d,
J=4.84 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 534 (M+H)+ClI pattern;
EPONA | AYE = ‏نقطة الانصهار‎ 4-(5-chloro—-2—((1—-(cyclopropylsulfonyl)-2'- oxospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]- AY 1'(2'H)-yl)methyl)-1H-indol-1-yl)butanenitrile
-١ ‏الاج‎ ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (360 MHz, 01150-06( 5 ppm 0.94 - NY 1.11 (m, 4 H), 1.86 - 2.11 (m, 6 H), 2.59 (t, 0 ‏7.3-ل‎ Hz, 2 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.46 - “Co [3 3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 4.20 - ‏بحا‎ ‎4.39 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), ‏ب‎ ‎7.10 = 7.20 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.31 - (m, 2
H); m/z = 538 (M+H)+Cl pattern; ‏م (7"مثوية‎ o= ‏نقطة الانصهار‎ oxetan-3-yl 1 -))5-00100-1-)3- <Q cyanopropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2- O°
N yl)methyl)—-2'-oxo-1",2'-dihydro- AY 0 spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- (a , ‏لا‎ N
Crp carboxylate N £4 YA
مه ‎-١‏ ‏العد ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية
د ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.84‏ ‎(d, J=13.4Hz, 4H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H),‏ ‎(t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.65 - 3.93 (m, 4 H),‏ 2.63 ‎(t, J=7.5Hz, 2 H), 4.48 - 4.60 (m, 2 H),‏ 4.39 ‎(t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.32 -‏ 4.79 ‎(m, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H),‏ 5.40 ‎(m, 3 H), 8.34 (d, J=4.6 Hz, 1‏ 7.73 - 7.59 ‎H), 8.47 (s, 1 H); m/z = 535 (M+H)+Cl‏ ‎pattern;‏ ‏نقطة الانصهار = ‎EPONA | ٠ Y, ١٠‏ ‎4-(2—((1-acetyl-2'-oxospiro[piperidine—4,3'-‏ pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-5- AY chloro—1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile
-١ه4-‎ ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.71 - > 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.08 (s, ‏حلت‎ ‎3H), 2.09 - 2.15 (m, 2 H), 2.63 (t =T.4 Hz, | ‏نحن‎ = 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 3.80 - (m, 2 Se
H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 9 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1
H); m/z = 477 (M+H)+CI pattern; ‏نقطة الانصهار = 777,57"مئوية‎ 4-(5-chloro-2—((2'-oxospiro[piperidine-4,3'- pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1H- benzo[d]imidazol-1-yl)butanenitrile hydrochloride 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 2.15 - MH 2.35 (m, 4H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.74 (t, ‏مات‎ ‏عدا 7.3-ل‎ 2H), 3.41 (brs, 4H), 453 ‏نحن أ‎ =| A
J=7.0 Hz, 2 H), 5.22 (br. s., 10 H), 5.62 (br. ‏ب‎ ‎s., 3 H), 7.49 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1
H), 9.00 (s, 1 H), 9.67 (br. s., 2 H); m/z = 435 (M+H)+Cl pattern
_ \ ‏أ‎ «= ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1'-((5—chloro—1—(3—(methylsulfonyl)propyl)- ‎1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1- ‎(cyclopropylsulfonyl)spiro[piperidine—4,3'- ‎pyrrolo[2,3-cpyridin]-2'(1'H)—one ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.86 - JL 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.13 - © 0 N 2.26 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 | ° ® 2 =
Ao
H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) yy 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.84
Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); m/z = 592 (M+H)+Cl pattern; ‏"مئوية‎ ١٠١٠.67 = ‏نقطة الانصهار‎ 4~(5-chloro-2~((1~(2~hydroxy-2- oon methylpropanoyl)-2'-oxospiro [piperidine—4,3'- ١
AT
N pyrrolo[2,3—clpyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1H- ‏ع ندحم"‎ indol-1-yl)butanenitrile SL ‏يب‎ ‎£4YA
-١١1- ‏ا ل‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.71 - 1.90 (m, 4 H), 1.90 2.08 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2 H), 4.09 - 3 (m, 4H), 5.21 (s, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 7.15 (m, J=10.6 Hz, 1 H), 7.48 - 9 (m, 2 H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.35 (d,
J=4.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H)+ClI pattern isopropyl 1'=((5—chloro—1—(3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol—- 2-ylymethyl)—-2'-oxo-1',2'-dihydrospiro- [piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.23 TX (d, J=6.16 Hz, 6 H) 1.65 - 1.90 (m, 4 H) AOR AY 2.19 (quin, J=7.59 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) x 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.62 - 3.83 (m, 4 H) { 4.48 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.84 (quin, J=6.22
Hz, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.58, 1.98
Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.69 (d,
J=2.42 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H); m/z = 574 (M+H)+ClI pattern £4 YA
-١١؟-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(2—((1-acetyl-2'-oxospiro[azetidine-3,3'- ‎indolin]-1'-yl)methyl)-5-chloro—1H- ‎benzo[d]imidazol-]1-yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.87 (s, 3 H) 2.07 (quin, J=7.59 Hz, 2 H) 2.63 (t, ~
J=7.37 Hz, 2 H) 3.98 - 4.18 (m, 2 H) 4.34 - 2 A 4.47 )0, 4H) 5.16 - 5.31 (m, 2H) 7.14 (td, | CL
J=7.48,0.88 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 ‏بك‎ ‎H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H); m/z = 448.04 (M+H)+Cl pattern 1'=((5—chloro—1~(3-cyanopropyl)-1H-benzo[d]- EN imidazol-2-yl)methyl)-2'-oxo-1',2'- 5 o Ad dihydrospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo- | , ‏ب‎ + ydrospiro[pip Py “Or ‏مك‎ ‎[2,3—c]pyridine]-1-sulfonamide N £4YA
-١1- ee ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.80 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 (quin, J=7.43 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7.37Hz, 2 H), 3.26 - (m, 2
H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.88 (br. s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.84
Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.66 (d,
J=8.58 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H): ‏عام‎ = 514 (M+H) + Cl pattern 1'-({5-Chloro-1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol-2-yl;methyl)—-1- (cyclopropylcarbonyl)spiro[piperidine —4,3'- pyrrolo[2,3-cpyridin]-2'(1'H)—one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.60 - 0.88 (m, 4 H) 1.67 - 1.96 (m, 4 H) 1.98 - Ap 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 So 4
H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.71 - 4.12 (m, 4 H) ROH = 4.48 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 7.31 Lys (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 3 0
H) 8.34 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H); m/z = 556 (M+H)+;
LACY ATE = ‏نقطة الانصهار‎ £4 YA
A
‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(5-Chloro-2-{[2'-oxo-1—(thiophen—2- ‎ylsulfonyl)spiro[azetidine—3,3'-indol]-1'(2'H)- ‎ylJmethyl}—1H-benzimidazol-1-yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.03 i = _ XN (Quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.59 (t, J=7.37 Hz, 2 Re - = N
H) 3.91 - 4.20 (m, 4 H) 4.35 ) J=7.59 Hz, 2 1
H) 5.15 (s, 2 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 7.03 | _ =, (td, J=7.54,0.77 Hz, 1 H) 7.12 = 7.19 (m, 1 Ty
H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=4.95, - 3.85 ‏,ها‎ 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.92 (dd,
J=3.74,1.10 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=5.06, 1.32
Hz, 1 H); m/z = 552.04 (M+H)+
Oxetan-3-yl 1'={[5—chloro-1-(3~ cyanopropyl)-1H-benzimidazol-2-ylJmethyl}- ay 2'-oxo-1",2'-dihydro—1H-spiro[azetidine-3,3'- indole]-1 carboxylate £4YA
-١١9- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 o~"
H) 4.09 - 4.35 (m, 4 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 0 0 4.50 - 4.57 (m, 2 H) 4.76 - 4.84 (m, 2 H) ‏مور‎ ‎5.23 (s, 2 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 7.11 - 5 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.63 - = 7.69 (m, 2 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H); m/z = 506.09 (M+H)+ 4-[5-Chloro-2—-({1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]- 2'-oxospiro[azetidine—3,3'-indol]-1'(2'H)- yltmethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]butanenitrile
IH NMR (400 MHz, DMSO—d6) 8 ppm 2.02 ] 2 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.37 Hz, 2 \ ay
H) 3.92 - 4.09 (m, 4 H) 4.32 (t, J=7.59 Hz, 2 “0
H) 5.13 (5,2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 -| [Lo 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 - SL 7.33 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 4 H) 7.99 - 8.07 (M, 2 H); m/z = 564.06 (M+H)+ 4-(5-Chloro—-2—{[1-(methylsulfonyl)-2'- oxospiro[azetidine-3,3'-indol]-1'(2'H)- 9 ylJmethyl}—1H-benzimidazol-1-yl)butanenitrile £4YA
-١١56- ‏ا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.01 - od 2.14 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.21 Ze (s, 3 H) 4.12 - 4.27 (m, 4 H) 4.40 (t, J=7.59 Oh
Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) ‏سن‎ ‎7.27 - 7.37 (Mm, 2 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H); =» m/z = 484.04 (M+H)+;
LACYYENY = ‏نقطة الانصهار‎
N-[(1'={[5-Chloro-1~(3-cyanopropyl)-1H- benzimidazol-2-yljmethyl}-2'-oxo-1',2'- dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3- c]pyridin]-1-yl)sulfonylJacetamide 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 5ppm pel 1.92 - 2.01 (m, 4 H), 2.09 - 2.17 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.38 (s, 6 H), 2.49 (s, 2 H), | i hy 10 2.55 (br. s., 8 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.75 Toy 0 - 3.81 (m, 8 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 4.38 - ‏ب‎ ‎4.47 (m, 2 H), 4.61 - 4.80 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.72 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H); m/z = 556 (M+H)+
-١97-
HE
‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(5-Chloro-2-{[2'-oxo-1—(thiophen—2- ‎ylsulfonyl)spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3- ‎clpyridin}-1'(2'H)-ylJmethyl}—-1H-indol-1- ‎yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.86 - £2 2.00 (m, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.52 - o=s=0 2.57 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - US 3 3.58 (m, 2 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 5.11 (s, 2 “Or >
H) 6.28 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 El
H) 7.33 (dd, J=5.06, 3.74 Hz, 1 H) 7.44 - =n 7.55 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=3.74, 1.32 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=5.06, 1.32 Hz, 1 H) 8.31 - 6 (m, 2 H); m/z = 580 (M+H)+ tert-Butyl 1'-{[1-(3-methylbutyl)-1H- pyrrolo[3,2—clpyridin—2-ylmethyl}-2'-oxo- 1',2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'- 1 pyrrolo[2,3—c]pyridine]—1-carboxylate
-١١8- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) & ppm < 2 1.05 (d, J=6.38 Hz, 6 H), 1.51 (s, 9 H), 1.63 N - 1.84 (m, 3H), 1.93 (t, J=5.39 Hz, 4 H), Lo 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), | ‏نر‎ > 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 5.20 - 5.38 (m, 2 H), pe 6.90 (s, 1 H), 7.63 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 Hj; m/z = 504 (M+H)+
Methyl 1'={[S—chloro—1—(3-cyanopropyl)-1H- benzimidazol-2-ylJmethyl}-2'-oxo-1',2'- dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3- c]pyridine]-1—carboxylate ad 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.66 - ! 1.93 (m, 4 H), 2.09 (quin, J=7.5Hz, 2 H), ‏حت‎ 97 2.63 ‏,عا 7.4-ل م‎ 2H), 3.65 (s, 3H), 3.71 -| ‏نر‎ > 3.84 )00, 4 H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.30 ‏ان‎ ‎)5, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.56 - "ّ 7.75 (m, 2 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H); m/z = 493 (M+H)+ £4YA
-١١4- ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1-Methylethyl 1'-{[5-chloro-1—(3- cyanopropyl)-1H-benzimidazol-2-ylJmethyl}- 2'-oxo0-1",2'-dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'- pyrrolo[2,3—c]pyridine]—1-carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 - YY 1.27 (m, 6 H), 1.72 - 1.89 (m, 4 H), 2.09 0 0 : 0 N uin, J=7.4 Hz, 2 H), 2.63 ) J=7.4 Hz, 2 H), | « wd (a ) ( ) ROS ‏آرت نلا‎ 3.65 - 3.83 (m, 4 H), 4.39 (t, J=7.5 Hz, 2 H), N 4.84 (dt, J=12.5,6.2 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), pu 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 8.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1
H); m/z = 521 (M+H)+ 4-{5-Chloro-2-[(2'-oxospiro[azetidine-3,3'- indol]-1'(2'H)—-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1- yl}butanamide 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 - 7 0 2.00 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 4.15 - “Cry 4.32 (m, 4 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 \
H) 7.16 = 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) hv 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H); m/z = 425.02 (M+H)+
AY. me ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-{5-Chloro-2-[(2'-oxospiro[azetidine-3,3'- ‎indol]-1'(2'H)—-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1- ‎yl}butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.00 1 (Quin, J=7.54 Hz, 2 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 20 ٠١ 3.56 (d, J=7.26 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=7.48 Hz, ROSS 2 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) = 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.82 (m, 1 Hj; m/z = 405.96 (M+H)+ 1-({5-Chloro-1-[3—(methylsulfonyl)propyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}methyl)-1'-(thiophen— ٠١ 2-ylsulfonyl)spiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)- Y one
-١ل-‎ dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.79 - ] ‏مل‎ ‎5 \ 1.94 (m, 2 H) 2.00 - 2.26 (m, 4 H) 2.98 (s, 3
H) 3.07 - 3.25 (m, 4 H) 3.42 - 3.78 (m, 2 H) | ‏ه‎ = ) ( ) ( ) ROS 4.41 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 6.98 - N 7.09 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.20 pt” - 7.42 (m, 4H) 7.54 - 7.78 (m, 3 H) 8.03 - 8.15 (m, 1 H); m/z = 632.94 (M+H)+; ‏"مئوية‎ YYYy,.1 = ‏نقطة الانصهار‎
Cyclobutyl 1'-{[5—chloro—1—(3—cyanopropyl)- 1H-indol-2-yllmethyl}-2'-oxo-1",2'-dihydro— 1H-spiro[piperidine-4,3'-pyrmrolo[2,3— c]pyridine]-1—carboxylate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.50 - oo 1.65 (m, 1 H) 1.66 - 1.90 (m, 5 H) 1.91 - a T 0 2.09 (m, 4 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.58 (t, So "
Cl N ‏ل‎ ‏7.37-ل‎ Hz, 2H) 3.56 - 3.90 ‏4س‎ H) 4.16 =| [I~ 4.38 (m, 2 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 7
H) 6.36 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1
H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 532 (M+H)+ £4YA
AR
‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎)1 3 (-1-))5-001000-1-)3- (methylsulfonyl)propyl)—1H-benzo[d]imidazol—- 2-yl)methyl)-2'-oxospiro[cyclobutane-1,3'- indoline]-3-yl methylcarbamate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.16 1 ‏الالح‎ ‎(quin, J=7.59 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) H T 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.73 - (m, 2 2s Vu 0 ‏اليب‎ رآل‎
H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 4.47 (t, ‏م"‎ ‏7.37-ل‎ Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.25 - 5 7 (m, 1H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 7.28 : (m, 1H) 7.28 - 7.33 ) 1 H) 7.48 - 4 (m, 1 H) 7.64 = 7.70 (m, 2 H); m/z = 531.15 (MH)
EPONA | EY = ‏نقطة الانصهار‎ 4-(5-Chloro—-2—{[1-(methylsulfonyl)-2'-
Ya oxospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]- lo} 1'(2'H)-yl]methyl}-1H-indol-1-yl)butanenitrile
Sh A ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.85 - ol 2.12 (m, 6 H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.01 on 5,3 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.51 - 3.64 « =A ( ) ( ) ROS ‏ب‎ ‎(m, 2 H), 4.30 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 N
H), 6.38 (s, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.47 pu - 7.59 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H); m/z - 512 (M+H)+;
LAC 5,30 = ‏نقطة الانصهار‎ 1'-)]5-601010-1-)4-71100 ‏الا‎ (- 11-10001-2- yllmethyl}—1—(2-hydroxy—2- methylpropanoyl)spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo— [2,3-c]pyridin]-2'(1'H)-one
IH NMR (400 MHz, DMSO—d6) § ppm 1.40 ‏رس‎ ‎(s, 6 H) 1.58 - 1.98 (m, 8 H) 3.99 - 4.16 (m, US ١ 4H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 « SLY ‏أ‎ ‎) ( ) ( AOD, i
H) 4.46 - 4.54 (m, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 5.16 (s, N 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.02 = 7.15 ) 1 H) 7.41 RS - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 8.29 - 8.35 (m, 2 H); m/z = 527 (M+H)+
-١/4- ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‏-2-/0100لا-2)-5-601010-2-41)-4‎ ‎methylpropanoyl)—-2'-oxospiro[piperidine—4,3'- ‎pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yl]methyl}-1H- ‎benzimidazol-1-yl)butanenitrile ‎1H NMR (400 MHz, DMSO—d6) § ppm 1.37 Ph (s, 6 H), 1.83 (br. s., 4 H), 2.04 - (m, 2 hy IK
H), 2.64 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.69 - 4.01 (m, 2 ROSS 7
H), 4.12 - 4.34 (m, 2 H), 4.39 ) J=7.5 Hz, 2 5
H), 5.31 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.0 1 =
H), 7.63 - 7.69 (m, 3 H), 8.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 521 (M+H)+ 4—{5-Ch loro-2-[(1 ' 1'-dioxido—2—oxo— ‏له‎ ‎ ‎clpyridine=3 4thiopyran]—1(2H)-y)metnyll-| ‏نج"‎ 0 1 1H-benzimidazol-1-yl}butanenitrile SL £4 YA
-١ Vo-— ‏العد‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.12 (quin, J=7.26 Hz, 2 H) 2.25 (m, J=15.19 Hz, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.65 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 2 H) 3.56 — 3.76 (m, 2
H) 4.40 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.69, 1.65 Hz, 1 H) 7.56 - (m, 3
H) 8.37 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); m/z = 484.07 (M+H)+ 4-{5-Chloro-2-[(3~-hydroxy-2'- oxospiro[cyclobutane—-1,3'-indol]-1'(2'H)- yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}butanenitrile 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.96 (quin, J=7.65 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) HQ 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 2 H) 8 ١ 0 ٠ 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.58 (d, ROSA .
N
J=6.60 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=7.48, 0.88 Hz, 1 ) 7:07 ( ‏م7‎ ‎H) 7.10 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (td, J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.58 Hz, 1
H) 7.66 (d, J=1.98 Hz, 1 H); m/z = 421 (M+H)+ £4YA
-١/5- dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎4-(5—chloro-2—(((1S,3S)-1'-((5—chloro-1—(3- ‎cyanopropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2- ‎yl)methyl)-2'-oxospiro[cyclobutane-1,3'- ‎indoline]-3—-yloxy)methyl)-1H- ‎benzo[d]imidazol-]1-yl)butanenitrile ‎Cl ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.97 0
N
(quin, J=7.54 Hz, 2 H) 2.15 (quin, J=7.37 Hz, sr ‏الي‎ 0 2 H) 2.44 - 2.56 (m, 4 H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, | RIN
Cl N 2 H) 2.66 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.29 - 4.46 (m, A ) 2.66 ( ) | ‏مجر‎ ‎4 Hy 4.75 - 4.87 (m, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.06 =
CN
= 7.15 (m, 2H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 652 (M+H)+ 1'-{[5-Chloro—1—(4—fluorobutyl)-1H-indol-2- yllmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro—1H- ١١ spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- ١ sulfonamide £4YA
-١ ‏لال‎ ‎dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, 01150-06( 5 ppm 1.60 - lo 1.81 (m, 4 H), 1.84 - 2.09 (m, 4 H), 3.31 (s, hn 0 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 4.27 (t, J=7.04 | 4 ‏ل‎ ‎) ( ) ( TD nl
Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.83 Hz, 1 H), 4.47 - N 4.57 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 6.38 - 6.47 (m, 7 1 H), 6.89 (s, 2 H), 7.13 (dd, J=8.69, 2.09
Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.53 (d,
J=1.98 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.28 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.62 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H); m/z = 520 (M+H)+; 4-(5-Chloro-2-{[1—(cyclopropylsulfonyl)-2'- oxospiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]- 1'(2'H)-yl]methyl}—1H-benzimidazol-1- yl)butanenitrile 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.94 - ‏بل‎ ‎1.11 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.98 - 0 ١١ 2.15 (m, 4 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.68 -١ « N ‏اال‎ "١ (m, 4 H), 2.64 ( ) ory 2.78 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 - El 3.72 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.31 =n (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.7,1.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 3 H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 539 (M+H)+; £4YA
—\VA- ee ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎tert-Butyl 2 -0:40-1'-4]11-)4,4,4-011 1010 ‏(ال1ا0‎ - 1H-indol-2-yllmethyl}-1',2'-dihydro—1H- spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- carboxylate
IH NMR (400 MHz, CHLOROFORM—d) § ppm ‏لد‎ ‎1.51 )5, 9H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 56 5 1.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.11 - v 2.27 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.84 - CD ‏ا‎ ‎3.96 (m, 2 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 5.10 (s, \ 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.12 (ddd, J=7.81, 6.60, pe 1.43 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.58 (d,
J=7.92 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.62 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 543 (M+H)+;
N=[( 1'-{[5-Chloro-1 —(4-fluorobutyl) —1H- indol-2-yllmethyl}-2'-oxo-1",2'-dihydro—1H- ١١ spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1- ¢ ylhsulfonyl]acetamide £4 YA
-١74- ‏ا‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, 01150-06( d ppm 1.60 - he 1.78 (m, 4 H), 1.85 - 2.02 (m, 4 H), 2.04 (s, 1 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.68 (ddd, ] oh ‏,12.71-ل‎ 8.97, 3.63 Hz, 2 H), 4.27 (t 3=7.04 | [ID =
Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.72 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 7
H), 5.17 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 7.13 (dd, 1
J=8.69, 2.09 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.84 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H); m/z = 562 (M+H)+;
LACYTTAY = ‏نقطة الانصهار‎
Diethyl (1'-{[5—chloro—1-(3-cyanopropyl)-1H- benzimidazol-2-ylmethyl}-2'-oxo-1",2'- ١١ dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'-pyrrolo[2,3- o c]pyridin]-1-yl)phosphonate
-١ A «= ‏العد‎ ‎03 ‏د‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.28 ‏ات‎ ‎(t, J=7.70 Hz, 6 H) 1.66 - 1.89 (m, 4 H) 9 I - 2.16 (m, 2 H) 2.63 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 3.26 hy 0 N N / N - 3.38 (Mm, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 2 H) 3.89 - TL ‏ابا بلا‎ 4.07 (m, 4 Hy 4.37 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 7 58 )5, 2 H) 7.30 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.54 0 - 7.71 (m, 3 H) 8.34 (d, J=6.16 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 571 (M+H)+ 4-(5-Chloro-2—{[2'-ox0-1—(3,3,3-trifluoro-2- hydroxy —2-methylpropanoyl)spiro[piperidine— 4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-yllmethyl}- 1H-benzimidazol-1-yl)butanenitrile 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.55 X 0 (s, 3 H) 1.70 - 1.99 (m, 4 H) 2.02 - 2.17) Tn 2 H) 2.63 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.73 - 3.99 (m, oh 1
J
2 H) 4.15 - 4.29 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.90 Hz, “Cr -
N
2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.17 (br. s, 1 H) 7.29 (dd, -ِ ‏,8.58-ل‎ 1.98 Hz, 1 H) 7.56 - 7.74 (m, 3 H) = 8.32 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); m/z = 575 (M+H)+ £4YA
-١81- dell ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏د‎ ‎N-[(1'={[5-Chloro-1~(3-cyanopropyl)-1H- ‎indol-2-yllmethyl}-2'-oxo-1",2'-dihydro—1H- ‎spiro[azetidine-3,3'-indol]-1-yl)- ‎sulfonyl]acetamide ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.4 ~~
Hz, 2 H), 4.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.27 - "> "١ 4.35 (m, 2 H), 4.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.12 <0 7 0 N 5. 2H). 6.38 (5, LH), 7.08 ‏وديم‎ Hz, 1 | I)
H), 7.11 = 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 5 ~=N
H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.84 - 10.85 (m, 0 H), 11.75 (br.s., 2
H); m/z = 524 (M-H)-;
LACYAY, AC = ‏نقطة الانصهار‎ ‏ال‎ ‏الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ s ‏البنا‎ I= a £4YA
-١87- ‏ال‎ ‏ع | البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏دد‎ ‎(1r,3r)—1'-((5—chloro—1-(4- ‎fluorobutyl)-1H-indol-2~ ‎yl)methyl)-2'- ‎oxospiro[cyclobutane—1,3'- ‎indolin]-3-yl methylcarbamate 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ‏أ‎ ‎ppm 1.58 - 1.76 (m, 4 H) 2.59 (d, J=4.62 Hz, 3 H) 2.78 (ddd, A
J9.96,7.32, 2.53 Hz, 2 H) 4.28 ‏نيح‎ ١ (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.38 (t, )
J=5.61 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=5.39 1
Hz, 1 H) 5.08 - 5.14 (m, 2 H) 1 5.31 (quin, J=7.32 Hz, 1 H) 6.33 - 6.37 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.92
Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.46 - 5 (m, 3 H); m/z = 484 (M+H)+
-١ ‏م‎ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎(R)-1-({5-Chloro-1-[3- ‎(methylsulfonyl)propyl]-1H- ‎benzimidazol-2-yljmethyl)-1'-(2- ‎hydroxy—-2- ‎methylpropanoyl)spiro[indole—-3,3'- ‎pyrrolidin]-2(1H)—-one ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 "6 ppm 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1 > ١ 1.36 (d, J=9.5 Hz, 3 H), 2.05 - ROSS Y
N
2.39 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 ‏رما‎ ١ (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.59 - 5 i (m, 2H), 4.04 (s, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.47 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.17 - 5.35 (m, 3 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 = 7.41 (m, 4
H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H); m/z = 559 (M+H)+ £4 YA
-١ AE ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎)5(-1-))5-0010:0-1-)3- ‎(methylsulfonyl)propyl)—-1H- ‎benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1'- ‎(2-hydroxy—2- ‎methylpropanoyl)spiro[indoline- ‎3,3'-pyrrolidin]-2—one ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 "6 ppm 1.27 (d, J=7.3 Hz, 3 H), ) 5 ١ 1.37 (d, J=9.5 Hz, 3 H), 2.05 - ROSS Y
N
2.39 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 ‏ل مما‎ (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.59 -6 0 (m, 2H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.48 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.18 = 5.35 (m, 3 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 4
H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H); m/z = 559 (M+H)+ £4 YA
-١م8-‎ ال = البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية دد ‎(1r,3r)=1'=((5—chloro—1—(3-‏ ‎cyanopropyl)—-1H-indol-2-‏ ‎yl)methyl)-2'-‏ ‎oxospiro[cyclobutane—1,3'-‏ indolin]-3-yl methylcarbamate ١ ‏"لبه‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 : ppm 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.54 - ‏ا‎ ١ 2.61 (m, 5 H) 2.79 (ddd, J=9.96, ‏ل نح‎ 7.32, 2.75 Hz, 2 H) 4.31 (t, 7 r
J=7.48 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) S 5.31 (quin, J=7.37 Hz, 1 H) 6.27 " (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.20 - 8 (m, 1H) 7.49 - 7.56 (m, 3 H); m/z = 478 (M+H)+ cyclopropyl ((1s,3s)-1'-((5- A chloro—1-(3-cyanopropyl)-1H- ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- o N 25 Y oxospiro[cyclobutane-1,3'- CO ° indolin]-3-yl)carbamate
N
-١8- ال ع | البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) §‏ ‎ppm 0.46 - 0.73 (m, 4 H) 1.86 -‏ ‎(m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 6‏ 2.05 ‎H) 3.79 - 4.07 (m, 1 H) 4.34 (t,‏ ‎J=7.70 Hz, 2 H) 4.49 - 4.65 (m,‏ ‎H) 5.20 (s, 2 H) 7.07 - 7.15‏ 1 ‎(m, 2 H) 7.24 (td, J=8.80, 1.10‏ ‎Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 2.20‏ ‎Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.26 Hz, 1 H)‏ ‎(m, 2 H) 7.79 (d,‏ 7.67 — 7.62 ‎J=6.82 Hz, 1 H); m/z = 504‏ ‎(M+H)+‏ cyclopropyl ((1r,3r)-1'-((5—chloro- AL, 1-(3-cyanopropyl)—1H- A ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- o \ 20 Y oxospiro[cyclobutane—1,3'- CO 1 indolin]-3-yl)carbamate
N
—VAV- ال = البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية دد ‎1H NMR (400 MHz, 0150-6‏ ‎ppm 0.50 - 0.69 (m, 4H) 1.97 -‏ ‎(m, 2 H) 2.531 2.56 (m, 2‏ 2.11 ‎H) 2.57 - 2.71 (m, 4 H) 3.89 -‏ ‎(m, 1 H) 4.39 (t, J=7.30 Hz,‏ 4.02 ‎2H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 5.21‏ ‎(s, 2H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H)‏ ‎(td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H)‏ 7.23 ‎(dd, J=8.69, 1.87 Hz, 1 H)‏ 7.29 ‎(d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.65‏ 7.53 ‎(dd, J=5.28, 3.30 Hz, 2 H) 7.69‏ ‎(br. d, J=8.60 Hz, 1 H); m/z =‏ ‎(M+H)+‏ 504 ‎(S)—4—(5—chloro-2—((1-(2,3-‏ dihydroxypropanoyl)-2'- Ho oxospiro[azetidine-3,3'-indolin]- ‏م‎ ‏(الاطا08 (ال7-'1‎ -11-10001-1- <0 yl)butanenitrile ROSS
N a h =N
-١ ‏حم‎ ‏ال‎ ‏الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ s ‏البنا‎ I= a (R)—4-(5—chloro-2-((1-(2,3- dihydroxypropanoyl)-2'-
HO oxospiro[azetidine—3,3'-indolin]- ad
N
I'-ylymethyl)~1H-indol-1- 7 : 0 ‏ل‎ Y yl)butanenitrile c TT
N ١ m/z = 493 (M+H)+ ~__ =N
Cyclopropyl 1'={[5—chloro—-1-(3— 0 cyanopropyl)-1H-indol-2- J N ١ ylmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro- 2 ‏لا‎ 1 1 H-spiro[piperidine—4,3'- RO
N Y pyrrolo[2,3—clpyridine]-1- 5 carboxylate SN £4YA
-١ ‏4م‎ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.49 - 0.74 (m, 4 H) 1.60 - 1.90 (m, 4 H) 1.92 - 2.05 (m, 2
H) 2.58 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.61 - 3.84 (m, 4 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); m/z = 518 (M+H)+ (1r,3r)=1'=((5—chloro—1—(3- (3 (methylsulfonylpropyl)-1H- wb benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- Re . oxospiro[cyclobutane-1,3'- ROS . indolin]-3-yl morpholine—4- . carboxylate pt” £4 YA
SN 4am
ال
= البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية
دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 2.16 (dt, J=15.24, 7.67 Hz,‏ ‎H)2.53-2.62 (m, 2H) 2.72 -‏ 2 ‎(m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19‏ 2.84 ‎(m, 2 H) 3.33 - 3.55 (m,‏ 3.27 - ‎H) 3.55 - 3.66 (m, 4 H) 4.47‏ 4 ‎(t, J=7.37 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H)‏ ‎(quin, J=7.43 Hz, 1 H) 7.06‏ 5.33 ‎(m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m,‏ 7.17 - ‎H) 7.30 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1‏ 1 ‎H) 7.56 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.64‏ ‎(m, 2 H); m/z = 587.17‏ 7.72 = ‎(M+H)+‏
1'-({5-Chloro—-1-[3- 0 (methylsulfonyl)propyl]-1H-indol- 0 \ 2-ylymethyl)spiro[azetidine-3,3'- ROH v ‏مر‎ ‎m/z = 458 (M+H)+ :
-١١- ‏ال‎ ‏ع | البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏دد‎ ‎methyl ((1s,3s)-1'-((5—chloro-1- (3—cyanopropyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- oxospiro[cyclobutane—1,3'- indolin]-3-yl)carbamate 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 0 ppm 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 - Ay 2.49 (m, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 4 2
H) 3.55 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.70 ‏نل رم‎
Hz, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) ١ 5.22 (s,2 H) 7.06- 1 (m, 2 hi
H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (dd, ’
J=8.58, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (d,
J=7.48 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80
Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H); m/z = 478 (M+H)+
-١47- ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎methyl ((1r,3r)-1'-((5-chloro-1- (3—cyanopropyl)-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- oxospiro[cyclobutane—1,3'- indolin]-3-yl)carbamate
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § A. ppm 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 2.51 - ‏ؤ‎ 2 : 2.57 ) 2 H) 2.58 - (m, 4 cnn LO
H) 3.58 (s, 3 H) 4.35 (t, J=7.50 TY :
Hz, 2 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) J 5.17 (s, 2 H) 7.06 —= 7.16 (m, 2 og
H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.19 (td,
J=7.70, 1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd,
J=8.80, 1.98 Hz, 1 H) 7.54 (d,
J=7.26 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H); m/z = 478 (M+H)+ 4-[5-Chloro-2—({1[(1- oon hydroxycyclopropyl)carbonyl]-2'- N ١ oxospiro[azetidine-3,3'-indol]- “ <0 1 1'(2'H)-yl}methyl)-1H-indol-1- TO 7 yl]butanenitrile nu
-١6- ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.87 (d, J=3.7T Hz, 2 H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.12 (d,
J=5.5Hz, 1 H), 1.98 (s, 1 H), 2.58 (t, J=7.5Hz, 1 H), 3.60 (t,
J=6.0 Hz, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.21 (br. s., 1 H), 6.35 (s, 1 H), 7.06 = 7.19 (m, 2
H), 7.29 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.69 (d, J=6.6
Hz, 1 H); ‏عام‎ = 489 (M+H)+ 1-((5—chloro-1—(3- (methylsulfonyl)propyl)—-1H- "6 : benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1'- ‏د‎ 0 . (2-hydroxy-2- AOR 1 methylpropanoyl)spiro[indoline- ‏م7‎ ‎3,3'-pyrrolidin]-2—one 0
-١46- ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.27 (d, J=7.3 Hz, 6 H),‏ ‎(m, 4 H), 3.01 (s, 3‏ 2.28 - 2.06 ‎H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.59‏ ‎(m, 2 H), 4.05 (s, 1 H),‏ 3.86 - ‎(br. s., 1 H), 4.48 (t, J=7.5‏ 4.20 ‎Hz, 2 H), 5.18 - 5.36 (m, 2 H),‏ ‎(m, 1 H), 7.17 -‏ 7.12- 7.04 ‎(m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2‏ 7.23 ‎H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H); m/z =‏ ‎(M+H)+‏ 559 1-((1s,3s)-1'-((5—chloro—1—-(3- BE cyanopropyl)-1H- = ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- a 1 © 6. ¢ oxospiro[cyclobutane-1,3'- ADS 1 indolin]-3-yl)-3-isopropylurea
W
£4 YA
-y40- ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.04 (d, J=6.60 Hz, 6 H)‏ ‎(m, 2 H) 2.32 2.46‏ 2.06 = 1.90 ‎(m, 2 H) 2.60 (t, J=7.48 Hz, 2 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.24 - 85‏ 3.81 - 3.50 ‎(m, 2 H) 4.54 - 4.75 (m, 1 H)‏ ‎(s, 2 H) 5.65 (d, J=8.80 Hz,‏ 5.23 ‎H) 6.32 (d, J=9.02 Hz, 1 H)‏ 1 ‎(m, 2 H) 7.23 (dd,‏ 7.15 - 7.05 ‎J=8.14,1.32 Hz, 1 H) 7.29 (dd,‏ ‎J=8.58,1.98 Hz, 1 H) 7.58 (d,‏ ‎J=8.36 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m,‏ ‎H); m/z = 505 (M+H)+;‏ 2 نقطة الانصهار = £9 ‎LACYEY,‏ 1-((1r,3r)=1'=((5-chloro-1~(3- BW cyanopropyl)-1H- A 3 ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- a 1 0 ¢ oxospiro[cyclobutane-1,3'- AOR ¢ indolin]-3-yl)-3-isopropylurea
WV, £4 YA
-١1- ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.04 (d, J=6.60 Hz, 6 H)‏ ‎(m, 2 H) 2.37 2.48‏ 2.12 = 1.92 ‎(m, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 4 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.24 - 6‏ 3.79 - 3.52 ‎(m, 2 H) 4.48 - 4.65 (m, 1 H)‏ ‎(s, 2 H) 5.75 (d, J=7.70 Hz,‏ 5.21 ‎H) 6.26 (d, J=8.58 Hz, 1 H)‏ 1 ‎(dd, J=15.19, 7.92 Hz, 2 H)‏ 7.09 ‎(s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80,‏ 7.22 ‎Hz, 1 H) 7.57 (d, J=6.60 Hz,‏ 1.98 ‎H) 7.65 (dd, J=5.17, 3.19 Hz, 2‏ 1 ‎H); m/z = 505 (M+H)+;‏ نقطة الانصهار = ‎LACT‏
N-((1s,3s)~-1"=((5—chloro-1—+(3~ "5 cyanopropyl)-1H- ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- o N 25 ¢ oxospiro[cyclobutane-1,3'- CO ° indolin]-3-yl)acetamide
N
£4 YA
-١6/- ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.85 (s, 3 H) 1.93 - 2.07‏ ‎(m, 2 H) 2.52 - 2.65 (m, 6 H)‏ ‎(m, 2 H) 4.66 4.87‏ 4.48 - 4.17 ‎(m, 1H) 5.24 (s, 2H) 7.07 -‏ ‎(m, 2 H) 7.20 = 7.27 (m, 1‏ 7.16 ‎H) 7.30 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1‏ ‎H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H) 8.45 (d,‏ ‎J=7.92 Hz, 1 H); m/z = 462‏ ‎(M+H)+;‏ ‏نقطة الانصهار = 0,91 ‎LACY0‏
N—((1r,3r)=1"=((5—chloro-1-(3- A, cyanopropyl)-1H- 2 ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- 0: ّ ‏حي‎ $ oxospiro[cyclobutane-1,3'- Cr 1 indolin]-3-yl)acetamide
N
£4 YA
-١ ‏م‎
ال
= البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية
دد ‎1H NMR (400 MHz, 0150-6‏ ‎ppm 1.84 (s, 3 H) 1.96 - 2.10‏ ‎(m, 2 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H)‏ ‎(m, 5 H) 4.37 (t,‏ 2.67 - 2.57 ‎J=7.30 Hz, 2 H) 4.61 - 4.75 (m,‏ ‎H) 5.12 (s, 2 H) 7.04 - 5‏ 1 ‎(m, 2 H) 7.22 (td, J=7.70, 1.10‏ ‎Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.58,1.76‏ ‎Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.80, 0.88‏ ‎Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H)‏ ‎(d, J=9.68 Hz, 1 H); m/z =‏ 8.26 ‎(M+H)+;‏ 462 نقطة الانصهار = ‎LACIE YY‏ ‎2-Hydroxyethyl 1'-{[5-chloro—1-‏
(3—cyanopropyl)—-1H-indol-2- DOs ylmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro- ] Hn 1 H-spiro|[piperidine—4,3'- To 2 v pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- 5 carboxylate 0
-١4-
ال
= البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية
دد ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.95 -‏ ‎(m, 2 H), 2.56 (t, J=7.4 Hz,‏ 2.08 ‎H), 3.61 (t, J=5.1 Hz, 2 H),‏ 2 ‎(m, 4 H), 4.03 -‏ 3.89 - 3.69 ‎(m, 2 H), 4.25 - 4.35 (m, 2‏ 4.13 ‎H), 4.61 (br.s., 1 H), 5.18 (s, 2‏ ‎H), 6.35 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8,‏ ‎Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=5.5, 3.3‏ 2.0 ‎Hz, 2 H), 7.63 (dd, J=4.8, 0.7 Hz,‏ ‎H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H),‏ 1 ‎(s, 1 H); m/z = 522 (M+H)+‏ 8.36 نقطة الانصهار = 45,5 ١"مثوية‏
4-(2—(((1r,3r)-3—-amino-2'- Wa oxospiro[cyclobutane—1,3'- <0 ١ indolin]-1'-yl)methyl)-5-chloro- ROS 3
1H-benzo[d]imidazol-1- A yl)butanenitrile S £4 YA
Yam ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.91 - 2.10 (m, 2H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 4
H) 3.78 (quin, J=8.03 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.10, 1.54 Hz, 2
H) 7.20 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1
H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1
H) 7.53 = 7.70 (m, 3 H); m/z = 420 (M+H)+ 4-(2~(((1s,3s)-3-amino-2'- § oxospiro[cyclobutane—1,3'- ge ١ indolin]-1'-yl)methyl)-5-chloro— ory 3 1H-benzo[d]imidazol-1- q yl)butanenitrile S £4 YA xy ‏ال‎ ‏ع | البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏دد‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 1.80 - 2.20 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 2.36 — 2.47 (m, 2
H) 2.59 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (t, J=7.50
Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1
H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1
H) 7.55 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d,
J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 420 (M+H)+ 2—(Acetyloxy)ethyl 1'-{[5—chloro- 1-(3-cyanopropyl)—-1H-indol-2- yllmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro— o ond 1H-spiro[piperidine—4,3'- 08 ١ pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- a N ‏رز أ‎ ° carboxylate = ١
ل" ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1'-({5-Chloro—-1-[3-‏ ‎(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol-‏ ‎2-yltmethyl)-1-(2-hydroxy-2-‏ ‎methylpropanoyl)spiro[azetidine—‏ ‎3,3'-indol]-2'(1'H)-one‏ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.32 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) om Cor‏ ‎2.02-2.14(m, 2H) 2.99 (s, 3 N \‏ 1 و 1 - 4.03 ‎(Mm, 2 H)‏ 3.23 - 3.14 1 ‎(m, 2 H) 4.39 (t, J=7.48 Hz, To .‏ 23. ريح 5.14 ‎H) 4.55 - 4.78 (m, 2 H)‏ 2 ‎(s. 2 H) 5.26 (s, 1 H) 6.38 (s, 1‏ ‎H) 7.08 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.12‏ ‎(m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m,‏ 7.19 - ‎H) 7.52 (d, J=1.98 Hz, 1 H)‏ 1 ‎(d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.64‏ 7.55 ‎(dd, J=7.37,0.77 Hz, 1 H); m/z =‏ ‎(M+H)+‏ 544.08 ‎YA‏ £4
ا ال = البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية دد ‎5-Chloro—1—(4-fluorobutyl)-2-‏ ‎{[1-(2-hydroxy-2-‏ ‎methylpropanoyl)-2'-‏ ‎oxospiro[piperidine—4,3'-‏ ‎pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1'(2'H)-‏ ‎ylJmethyl}—-1H-indole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.37 (s, 6 H), 1.54 - 1.69 Pho‏ ‎Be ١‏ د ‎(m, 4H), 1.71 - 1.91 (m, 4 H),‏ لا للم - 4.13 ‎(m, 2 H),‏ 4.06 - 3.63 ‎r‏ أ 2 ‎(Mm, 2 H), 4.14 - 4.23 (m,‏ 4.31 ‎H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.47 (t, Y‏ ‎J=5.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H),‏ ‎(s, 2 H), 7.26 (dd, J=8.9,‏ 5.53 ‎Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.0 Hz,‏ 2.1 ‎H), 7.61 (d, J=4.8 Hz, 1 H),‏ 1 ‎(m, 2 H), 7.84 (d,‏ 7.73 - 7.63 ‎J=2.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=4.8‏ ‎Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H); m/z =‏ ‎(M+H)+‏ 570
Yi ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎4-(5-Chloro—2-{[1'-(2~hydroxy-‏ ‎2-methylpropanoyl)-2-‏ ‎oxospiro[indole—3,3'-pyrrolidin]—‏ ‎1(2H)-yllmethyl}-1H-‏ ‎benzimidazol-1-yl)butanenitrile‏ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ 80ppm 1.22 - 1.43 (m, 6 H), 76 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 2.15 - 0 5 cl NN 2.38 (m, 2 H), 2.62 (t, ‏7.4حل‎ Hz, A 2 Hj, 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.04 = (s, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.39 " (t, ‏7.9حل‎ Hz, 2 H), 5.16 - 5 (m, 3H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.15-17.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 3 H), 7.61 - 7.69 (m, 2
H); m/z = 506 (M+H)+
Yio ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎1'-)]5-60100-1-)4- ‎hydroxybutyl)—1H-indol-2- ‎yllmethyl}—1—(2-hydroxy-2- ‎methylpropanoyl)spiro[piperidine- ‎4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)- ‎one ‎1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) § oon ppm 1.37 (s, 6 H), 1.41 - 1 " (m, 2 H), 1.65 (m, J=6.6 Hz, 2 . 0 8
H), 1.83 (br. s., 4 H), 3.37 - 6 To ~ 8 ) 2 H), 3.73 - 4.41 (m, 4 H), 7 4.24 (t, J=7.5Hz, 2 H), 4.48 ) >
J=5.1Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H); m/z = 525 (M+H)+
Yt ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎tert—Butyl 1'-{[3—carbamoyl-5- chloro—1-(4-fluorobutyl)-1H- indol-2-yllmethyl}—2'-oxo-1',2'- dihydro—1H-spiro[piperidine—4,3'- pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- carboxylate 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ‏لح‎ ‎ppm 1.45 (s, 9 H), 1.54 - 0 N° (M, 4H), 1.77 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 0 ١ 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - o ْ 2 ° 3.80 (m, 2 H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, J 1 2 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 4.48 7 (t, ‏5.6-ل‎ Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), j 7.26 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d,
J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2
H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H); m/z = 584 (M+H)+
Yay ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎tert-Butyl 1 -{[5—chloro-1-(3- cyanopropyl)-1H-benzimidazol- 2-yllmethyl}-2-oxo-1,2—dihydro- 1'H-spiro[indole—3,3'-pyrrolidine]—- 1'-carboxylate 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0 ppm 1.35 - 1.52 (m, 9 H), 2.02 - ‏ل‎ ١ 2.14 (m, 2 H), 2.18 - 0 (m, 2 5 20 5
H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.50 TO v - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.77 (m, ‏ب‎ ‎2 H), 4.39 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.17 - 5.33 (m, 2 H), 7.08 (td,
J=7.5,0.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H); m/z = 521 (M+H)+ 1'={[5-Chloro—1~(4-fluorobutyl)—- 7 1H-benzimidazol-2-yllmethyl}- 25 3H-spiro[cyclobutane-1,3'- ROSS ) indole]-2',3(1'H)~dione ‏أ‎ 1
Xu A-
ال
= البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية
دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 3.39 -‏ ‎(m, 2 H) 3.60 3.74 (m, 2‏ 3.50 ‎H) 4.32 - 4.42 (m, 3 H) 4.50 (t,‏ ‎J=5.50 Hz, 1 H) 5.26 (s, 2 H)‏ ‎(dd, J=7.48, 0.88 Hz, 1 H)‏ 7.11 ‎(d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.24 -‏ 7.19 ‎(m, 2 H) 7.60 — 7.69 (m, 3‏ 7.30 ‎H); m/z = 426 (M+H)+‏
1'={[5-Chloro—1~(4-fluorobutyl)—- N
1H-indol-2- 0 ‏جا‎ ‎yl]methyl}spiro[piperidine—4,3'- ‏ا مم‎ pyrrolo[2,3-c]pyridin]-2'(1'H)-one he ١
Ya 4—
ال
= البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية
دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.53 - 1.85 (m, 8 H) 2.77 -‏ ‎(m, 2 H) 3.03 - (m, 2‏ 3.00 ‎H) 4.26 (t, J=6.93 Hz, 2 H) 4.40‏ ‎(t, J=5.72 Hz, 1 H) 4.47 - 6‏ ‎(m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.40 (s, 1‏ ‎H) 7.13 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1‏ ‎H) 7.50 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.53‏ ‎(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.64 (d,‏ ‎J=4.62 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.84‏ ‎Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H); m/z = 441‏ ‎(M+H)+‏ tert—Butyl 1'-({5-chloro-1-[3- A
(methylsulfonyl)propyl]-1H-indol- ~ ١
2-yl}methyl)-2'-oxo-1",2'- <0 1 dihydro—1H-spiro[azetidine-3,3'- ROS 3 indole]-1-carboxylate ‏رحا‎ o ‏ب‎
TR
ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.45 (s, 9 H) 1.98 —- 2.13‏ ‎(m, 2H) 2.99 (s, 3H) 3.13 -‏ ‎(m, 2H) 4.01 - 4.24 (m, 4‏ 3.22 ‎H) 4.38 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.13‏ ‎(s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 7.05 7.19‏ ‎(m, 3H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H)‏ ‎(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.54 (d,‏ 7.52 ‎J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m,‏ ‎H); m/z = 558.23 (M+H)+‏ 1 1'-{[5-Chloro-1-(4- ‏كله‎ ‎OH hydroxybutyl)—1H-benzimidazol—- N \ 2-yl]methyl}~1—(2-hydroxy-2- ] 5 . methylpropanoyl)spiro[piperidine- CO =N . 4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)- as one OH £4 YA
-؟1١-‎ ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.37 (s, 6 H), 1.40 — 1.57 (m, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 4 H), 3.42 (q, J=6.1
Hz, 2 H), 3.85 (br. s., 2 H), 4.34 (m, J=7.5,7.5 Hz, 4 H), 4.50 (t,
J=5.1Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.75 (m, 3
H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 526 (M+H)+;
LACYIV,AY = ‏نقطة الانصهار‎ 4—(5-chloro-2—((1-(2.3- NY: dihydroxypropanoyl)-2'- 2 ١ oxospiro[azetidine—3,3'-indolin]- a 0 1 1'-yl)methyl)—1H-indol-1- Toy o yl)butanenitrile nu
-؟١؟-‎ ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.83 - 2.05 (m, 2 H) 2.56 (t,‏ ‎J=7.30 Hz, 2 H) 3.44 - 3.66 (m,‏ ‎H) 4.01 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 -‏ 2 ‎(m, 2 H) 4.43 - 4.67 (m, 2‏ 4.34 ‎H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 5.13 (s,‏ ‎H) 5.30 (dd, J=49.08, 5.50 Hz,‏ 2 ‎H) 6.32 (d, J=2.86 Hz, 1 H)‏ 1 ‎(br. 0, J=9.00 Hz, 1 H) 7.10‏ 7.05 ‎(m, 2H) 7.22 - 7.31 (m,‏ 7.16 = ‎H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 -‏ 1 ‎(m, 1 H); m/z = 493 (M+H)+‏ 7.69 1'~{[5-Chloro—1-(4- ox oon hydroxybutyl)—1H-indol-2~ 0 ١ yllmethyl}-1~(2-hydroxy-2-~ Cle 8 =O 1 methylpropanoyl)spiro[azetidine— N 1 3,3'-indol]-2'(1'H)-one 7
OH
£4 YA
١١+ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.33 (d, J=5.9 Hz, 6 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.61 (m,
J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (q, J=6.2
Hz, 2 H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.24 (t,
J=7.7T Hz, 2 H), 4.46 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.02 - 17.18 (m, 3 H), 7.27 (m,
J=7.0Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8
Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1 H); m/z = 496 (M+H)+;
LACYOV NY = ‏نقطة الانصهار‎ 1'={[5—-Chloro-1—-(4—fluorobutyl)- Ho, 1} ° 1H-indol-2-yl]methyl}-1-(2,3- <2 ١ dihydroxypropanoyl)spiro[piperidin o oe 1 e—4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]— ‏نل‎ =N | vy 2'(I'H)-one 7
-؟١4-‎ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.55 - 1.95 (m, 8 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.53 - (m, 1
H) 3.74 - 4.02 (m, 4 H) 4.17 - 4.31 (m, 2 H) 4.38 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.71 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 4.95 (dd,
J=21.13,6.82 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2
H) 6.40 (s, 1 H) 7.11 (dd,
J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 (d,
J=8.80 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.20
Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 8.32 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H); m/z = 530 (M+H)+ (1r,3r)=1'~((5-chloro-1~(3- 5 cyanopropyl)-1H- ob ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- 20 1 oxospiro[cyclobutane-1,3'- ROSS A indolin]-3-yl methylcarbamate El £4 YA
"١م‎ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.07 (quin, J=7.48 Hz, 2 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H) 2.56 - 7 (m, 5H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 4.40 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.30 (quin, J=7.37 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.22 - 7 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.80, 1.98
Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H); m/z = 478.10 (M+H)+ 1'={[5-Chloro—1~(4-fluorobutyl)—- ed 1H-benzimidazol-2-yllmethyl}-1- ! (2-hydroxy-2- o methylpropanoyl)spiro[piperidine- TO ‏ا‎ ‎N 3 4,3'-pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2'(1'H)- 8 006
-؟١1-‎ ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎80ppm 1.40 (s, 6 H), 1.69 - 3‏ ‎(m, 8 H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 4 H),‏ ‎(t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.40 (t,‏ 4.35 ‎J=6.1 Hz, 1 H), 4.52 (t, J=5.8 Hz,‏ ‎H), 5.06 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H),‏ 1 ‎(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H),‏ 7.24 ‎(dd, J=4.6,0.7 Hz, 1 H),‏ 7.53 ‎(m, 1 H), 8.32 (d,‏ 7.61 - 7.55 ‎J=4.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H); m/z‏ ‎(M+H)+;‏ 528 = نقطة الانصهار = ‎LACYYY,VY‏
N-[(1'~{[5-Chloro-1~(3- ‏مل‎ cyanopropyl)-1H-benzimidazol- ar ١ ل 0< -2-0*0-1,2-(ال/0©1[ا2-7 dihydro—1H-spiro[azetidine—-3,3'- RO . indol]-1-yl)sulfonyl]acetamide ‏بحا‎ ‎=N ‎£4 YA
—YyV- ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 4 H) 5.21 (s, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.56 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.62 -7.68 (m, 2H) 11.73 (s, 1
H); m/z = 527 (M+H)+
N-[(1'-{[5-Chloro-1-(3- ‏مركن‎ ‎cyanopropyl)—-1H-indol-2- 71 A ylmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro- 2a , 1H-spiro[piperidine-4,3'- ROSSA 2 pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1- ‏حا‎ ١ yl)sulfonyl]acetamide SN
-؟١‎ 8 ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.84 - 2.08 (m, 9 H) 2.58 (t,
J=7.37 Hz, 2 H) 3.49 - 3.74 (m, 4 H) 4.24 - 4.37 (m, 2 H) 5.19 (s, 2H) 6.34 (s, 1 H) 7.15 (dd,
J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 8.36 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 11.54 (s, 1 H); m/z = 555.06 (M+H)+;
LACYY oF = ‏نقطة الانتصهار‎ (1r,3r)~1'~((5~chloro-1~(3- 5 cyanopropyl)-1H- ~ ١ benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-2'- 7 7 oxospiro[cyclobutane—1,3'- or 1 indolin]-3-yl cyclopropylcarbamate N
SN
£4 YA
-؟١-‎ ‏ال‎ ‏ع | البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &ppm 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H) 2.06 (quin,
J=7.43 Hz, 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 3 H) 2.62 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 4.40 (t,
J=7.48 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.31 (quin, J=7.37 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.58, 1.98 Hz, 1
H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H); m/z = 504.15 (M+H)+ 1'-({5—Chloro-1-[3- (methylsulfonyl)propyl]-1H- 0 benzimidazol-2-yl}methyl)-2,6- 5 0 1 ‏ا 2 إ‎ dimethyl-2,3,5,6— AO ١ tetrahydrospiro[pyran—4,3'- pte pyrrolo[2,3—c]pyridin]-2' ( 1 'H) —one
ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz,‏ ‎CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.23‏ ‎(d, J=6.16 Hz, 6 H) 1.59 - 4‏ ‎(m, 4 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H)‏ ‎(s, 3 H) 3.12 (t, J=7.04 Hz,‏ 2.98 ‎2H) 4.33 - 4.43 (m, 2 H) 4.48 -‏ ‎(m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.10‏ 4.56 ‎(m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m,‏ 7.14 = ‎H) 7.73 (d, J=1.54 Hz, 1 H)‏ 2 ‎(d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.69 -‏ 8.43 ‎(m, 1 H); m/z = 517.05‏ 8.74 ‎(M+H)+‏ 1'~{[5-Chloro—1-(4- oon hydroxybutyl)—1H-benzimidazol—- 8 ١ 2-yl]methyl}~1—(2-hydroxy-2- yo 7 methylpropanoyl)spiro[azetidine— N ° 3,3'-indol]-2'(1'H)~-one 7
OH
£4 YA
-؟؟7١-‎ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3
H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 2
H), 4.02 - 4.18 (m, 2 H), 4.33 (t,
J=7.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.54 - 4.74 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2
H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 (d,
J=1.8 Hz, 1 H); m/z = 497 (M+H)+ 4-(5-chloro—-2—(((1r,3r)-3- He OF hydroxy —2'-oxospiro[cyclobutane— 2 ١ 1,3'-indolin]-1"-yl)methyl)-1H- or 7 benzo[d]imidazol-1- ‏بحا‎ 1 yl)butanenitrile SN £4 YA
ال = البناء ‎fan)‏ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 2.03 (quin, J=7.54 Hz, 2 H)‏ ‎(m, 2 H) 2.57 - 2.73‏ 2.40 - 2.27 ‎(m, 4 H) 4.38 (t, J=7.48 Hz, 2 H)‏ ‎(sxt, J=7.35 Hz, 1 H) 5.20‏ 4.56 ‎(s, 2 H) 5.45 (d, J=7.26 Hz, 1 H)‏ ‎(m, 2 H) 7.22 (td,‏ 7.14 - 7.05 ‎J=7.70, 1.10 Hz, 1 H) 7.29 (dd,‏ ‎J=8.58,1.76 Hz, 1 H) 7.48 -‏ ‎(m, 1 H) 7.61 — 7.68 (m, 2‏ 7.54 ‎H); m/z = 421.01 (M+H)+;‏ نقطة الانصهار = ‎LACYIV, YO‏ مم ‎Methyl 1'—{[5—chloro-1—(4-‏ ‎fluorobutyl)—1H-benzimidazol-2- N‏ ‎ylmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro- o‏ ‎H-spiro[piperidine—4,3'- = ١‏ 1 ‎N A‏ ‎pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- 58‏ ا ‎carboxylate‏
١١ ‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.65 - 1.91 (m, 8 H), 3.66 (s, 3H), 3.71 - 3.81 (m, 4 H), 4.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t,
J=5.9 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 7.29 (dd,
J=8.7,1.9 Hz, 1 H), 7.62 - 0 (m, 3H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z = 500 (M+H)+;
LACYAY, TA = ‏نقطة الانصهار‎ 1-Methylethyl 1'-{[5-chloro-1-(4~ oo fluorobutyl)-1H-benzimidazol-2- Y he ylmethyl}-2'-oxo-1',2'-dihydro- ‏ات‎ ١ 1 H-spiro[piperidine—4,3'- RON ZN : pyrrolo[2,3—c]pyridine]-1- 83 carboxylate £4 YA
A
‏ال‎ ‏البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.65 - 1.91 (m, 8 H), 3.65 - 3.81 (m, 4 H), 4.37 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=5.4, 3.2 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=4.7, 0.6 Hz, 1 H), 8.33 (d,
J=4.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H); m/z = 528 (M+H)+;
LACYIAAY = ‏نقطة الانصهار‎ 4~(5-Chloro-2-{[1- IF (cyclopropylsulfonyl)-2'- N ١ oxospiro[azetidine—3,3'-indol]- : <0 A 1'(2'H)-ylImethyl}-1H- TO benzimidazol-1-yl)butanenitrile 5 =N £4 YA
هن" ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.01 - 1.19 (m, 4H) 2.01 -‏ ‎(m, 2 H) 2.63 (t, J=7.26 Hz,‏ 2.14 ‎H)2.93-3.03(m, 1H)4.12-‏ 2 ‎(m, 4 H) 4.40 (t, J=7.59 Hz,‏ 4.34 ‎2H) 5.23 (s, 2H) 7.12 - 7.24‏ ‎(m, 2H) 7.27 = 7.37 (m, 2 H)‏ ‎(m, 3 H); m/z =‏ 7.72 - 7.61 ‎(M+H)+;‏ 510.10 نقطة الانصهار = ‎LACEY‏ ‎4-[5-Chloro-2—({2'-oxo-1- od‏ ‎[3,3,3—trifluoro—2-hydroxy—2- E‏ ‎(trifluoromethyl)propanoyl]spiro[pip SH‏ ‎eridine—4,3'-pyrrolo[2,3- “Or 4‏ ‎clpyridin]-1'(2'H)-yl}methyl)-1H- N‏ ‎benzimidazol-]1-yllbutanenitrile‏ ‎YA‏ £4
ال = البناء الاسم/ تفاصيل تحليلية دد ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6‏ ‎ppm 1.72 - 2.01 (m, 4H) 2.03 -‏ ‎(m, 2 H) 2.64 (t, J=7.50 Hz,‏ 2.16 ‎H) 3.81 - 4.03 (m, 2 H) 4.22 -‏ 2 ‎(m, 2 H) 4.35 - 4.45 (m, 2‏ 4.35 ‎H) 5.32 (s, 2 H) 7.29 (dd,‏ ‎J=8.58,1.98 Hz, 1 H) 7.57 -‏ ‎(m, 3 H) 8.35 (d, J=4.62 Hz,‏ 7.73 ‎H) 8.49 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H);‏ 1 ‎m/z = 629 (M+H)+;‏ نقطة الانصهار = ‎LACYE EY)‏ ‎1'={[5-Chloro—1~(4-fluorobutyl)—- - 0‏ ‎1H-benzimidazol-2-ylJmethyl}-1- N ١‏ ‎(2-hydroxy-2- 0 \ ~~ A‏ ‎methylpropanoyl)spiro[azetidine— AOS 1‏ 7 ©00-(11) 2-[10001- 3,3 3
—YYy- ‏ال‎ ‏تفاصيل تحليلية‎ fan) ‏البناء‎ = ‏دد‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.33 (d, J=7.70 Hz, 6 H) 1.60 - 1.83 (m, 4 H) 4.06 (d,
J=9.68 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=9.68
Hz, 1 H) 4.27 - 4.45 (m, 3 H) 4.52 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 4.59 (d,
J=9.68 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=9.68
Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.25 - (m, 2
H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.67 (d,
J=1.76 Hz, 1 H); m/z = 499 (M+H)+ :
LACYYAYY = ‏نقطة الانصهار‎
N-[(1'—{[5-Chloro—-1—(4- As fluorobutyl)-1H-indol-2- Lo ylJmethyl}—2'-oxo-1',2'-dihydro— N ١ 1H-spiro[piperidine—4,3'- : ‏يت‎ A pyrrolo[2,3—c]pyridin]-1- To =N ylhsulfonyl]cyclopropanecarboxami 7 de F
-YYA— ‏ال‎ ‏البنا ءِِ الاسم/ تفاصيل تحليلية‎ r=
Ad : ‏كه ض‎
النشاط المضاد للفيروسات تعباً أطباق دقيقة العيار ذات قاع نقى لها 47 عين سوداء ‎(Corning, Amsterdam,‏ ‎The Netherlands)‏ في نسختين باستخدام نظام آلي معد خصيصا مع تخفيفات ؛ أضعاف متتابعة لمركب في حجم نهائي من وسط زراعة ‎٠٠‏ ميكرولتر [وسط ‎RPMI‏ بدون أحمر ٠ه ‎(phenol‏ + )2 مصل بقري جنيني ‎gentamycin 7 .,. ¢ (FBS (Fetal bovine serum)‏ )+0 مجم/ ملليلتر) 5 0, +7 ‎L[DMSO‏ بعد ذلك؛ يضاف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من معلق خلية ‎Hela‏ ‎x 0)‏ ١٠؛‏ خلية/ ملليلتر) في وسط مزرعة لكل عين ثم إضافة ‎5٠‏ ميكرولتر فيروس ‎٠.١7 = MOI) rgRSV224‏ ) في وسط مزرعة باستخدام موزع متعدد القطرات ‎(Thermo‏ ‎Scientific, Erembodegem, Belgium)‏ يكون الفيروس ‎١91451/224‏ هو فيروس معدل ‎٠‏ هندسيا يتضمن جين بروتين استشعاع أخضر ‎GFP (green fluorescent protein)‏ إضافي ‎(Hallak et al, 2000)‏ ويصرح به من ‎(National Institute of Health) NIH‏ (معا هد الصحة الوطنية) ‎(Bethesda, MD, USA)‏ يتم تضمين الوسط؛ عينات مقارنة مصابة بفيروس أو بفيروس وهمي في كل اختبار. تحضن الخلايا عند ١"مثوية‏ في جو 75 002. ثلاثة أيام بعد التعرض للفيروسات؛ يقدر كميا تنسخ الفيروس بواسطة قياس إظهار ‎GFP‏ في خلايا بواسطة ‎V0‏ ميكروسكوب ليزر ‎.(Tibotec, 866156, Belgium) MSM‏ تحدد القيمة ‎EC50‏ بأنها تركيز تثبيطي ‎٠‏ 75 لأجل إظهار ‎LGFP‏ بصورة موازية؛ تحضن المركبات لمدة ثلاثة أيام في مجموعة أطباق ذات عيار دقيق لها 97 عين بيضاء ‎(Corning)‏ وتتحدد السمية الخلوية للمركبات في خلايا ‎Hela‏ عن طريق قياس محتوى ‎(ATP) Adenosine triphosphate‏ للخلايا باستخدام مجموعة ‎(PerkinElmer, Zaventem, Belgium) ATPlite‏ طبقا لتعليمات الصانع. تتحدد ‎٠٠‏ القيمة 6050 على أنها تركيز بنسبة ‎٠‏ 75 من السمية الخلوية. يحسب ‎SI‏ على أنه 0650 ‎.JEC50‏ ‏المراجع ‎Spillmann D, Collins PL, Peeples ME.
Glycosaminoglycan Hallak LK‏ , ‎sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection.
J.
Virol.740,‏ ‎veo‏ .)2000( 10508-10513
0
-١1©؟‏ الي
-7©؟ م
-؟؟- سس
١+4
وم ‎Vary‏ >4 رجت ‎£4YA‏
وم ‎oY £4,Y< 9,1‏
ام
—YYA-
I
£4YA
=« ¢ \ — عناصر الحماية ‎-١‏ مركب من الصيغة ‎(RI)‏ ‎Ww‏ ‏ب ‏-2 0 > * 0 0 ‎Prat‏ إ 1 لين الصيغة ‎(RI)‏ ‏أو أي شكل أيزومري فراغي 516160150076110 من ذلك ؛ حيث ‎Het o‏ هو دائرة مغايرة من سواء الصيغ التالية (أ)؛ (ب) (ج)ء (د): فلج ‎I‏ ‎R12‏ ماج ‎NX N N‏ > ال ‎I >‏ ‎DG an‏ ‎TX N N‏ اصن ‎R | \ R!2 \‏ ‎R2‏ ماج ‎RID R?‏ 0( (ب) ‎I 3 1c R3‏ عبج ‎RY‏ ‏#ال_> ‎i a \‏ ‎Xo &‏ ‎ZN N‏ ‎Rd i \ gle \‏ 2 علج ‎Ru R‏ ‎x‏ لج )3( كل ‎X‏ على حدة هو © أو ‎¢N‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎X‏ هما 6؛ ينتقى كل على حدة 418 410 416 أو ‎R1d‏ من المجموعة المتكونة من ‎H‏ مالوجين ‎.CO(R7) .N(R6)2 .C1-Cbalkyloxy .C3-C7cycloalkyl .C1-C6alkyl ٠١‏ ‎£4YA‏
-١؛؟-‏ ‎.C(=NOH)NH2 .CN .CH20H .CH2NH2‏ 2لالا(100113١-)ن.‏ ‎«OCF3,CF3 .C(=NH)NH2‏ ‎R1b‏ أو ‎R1d‏ غائبان ‎Lexie‏ يرتبط ‎X‏ مع لا؛ كل ‎R2‏ هو 0589(0-410)-؛ ‎mM °‏ هو عدد صحيح من صفر إلى 6؛ ينتقى كل ‎R3‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎heteroaryl «aryl (pads (H‏ ‎.C1-C6alkyl‏ الإ6اا03-07017/0108) ‎¢tCO(RT7) C1-Co6alkyloxy‏ ينتقى كل 46 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎COOCH3 (C1-Coalkyl (H‏ ‎¢«CONHSO2CH3‏ ‎٠١‏ ينتقى كل 47 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OH (C1-Coalkyl H‏ لما/وال 1-068 ‎«(NHSO2NHCH3 ~~ (NHSO2N(C1-Co6alkyl)2 ~~ (NH2‏ ‎NHSO2(C3-CT7cycloalkyl) (NHSO2(C1-Co6alkyl)‏ و ‎N(C1-C6-alkyl)2‏ ‎tNROR10 5 NR8R9S‏ ينتقى كل 48 و49 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎C3-, C1-Cl0alkyl (H‏ ‎«CTcycloalkyl ١‏ أو ‎RO SRS‏ يؤخذان معا لتشكيل حلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي اختياريا على 5 مغايرة أو أكثر تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎IN‏ 8 و0؛ ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«CF2H (CN (OH (paddle (H‏ ‎C3-CTcycloalkyl «C1-C6 alkyl (CF3‏ الوال0(01-068-)0؛ ‎C(=0)C3-‏ ‎«C(=O)N(R8)SO2R9 50248 (C(=0)OR8 (C(=O)NRBRY (C7cycloalkyl‏ ‎ C(=O)N(R8)SO2N(R8R9) ٠‏ وا قفالا ‎«OC(=O)R8 (NRBC(=O)OR9‏ ‎«OC(=O)NRBR9 50248 (SO2NR8R9 014850249 (O-benzyl‏ ‎N(R8)C(=0)OR12 R11 «N(R8)C(=O)N(R8R9) .00)-- 2‏ 0411 ‎C(=O)R11‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 76 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين؛ ‎R11‏ هرو ‎¢pyrazolyl pyridinyl (phenyl‏ قد يستبدل منهما اختياريا مع بديل واحد ‎Yo‏ أو أكثر ينتقى كل واحد منهما على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«OCH3 (CH3 (CF3‏ 03 وهالوجين؛
2 هو ‎C1-C6 alkyl‏ أو ‎8¢C3-CTcycloalkyl‏ يستبدل كل منهما مع بديل واحد أو أكثر ينتقى كل منهما على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(OCH3 0113 (CF3‏ 0073 وهالوجين؛ يكون كل ‎LZ‏ حدة هو © أو ‎N‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎(Cla Z‏ ‎SVQ Jia °‏ منهما على حدة 6-0؛ 502 أو 820821 ؛ يمثل ‎P‏ و5 كل منهما على حدة عدد صحيح من صفر إلى ؛ حيث أن مجموع © و5 يجب أن يكون بصورة أدنى ‎oF‏ وعندما يكون © = صفر أو 5 = صفر بعدئذ ترتبط بصورة مباشرة ذرة الكربون المرسومة بعلامة * مع //ا؛ ‎ay‏ 420 و 421 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎hydroxyl‏ ‎«<C1-C3alkyl ٠‏ الاا08ا03-070/0» 073 ‎OCF3 («OCH3‏ وهالوجين؛ ينتقى 22+ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl hydroxyl‏ ‎OCF3 «OCH3 (CF3 «C3-C7cycloalkyl‏ وهالوجين؛ ينتقى //ا من المجموعة المتكونة من ‎(SO‏ 502؛ 5؛ )؛ ‎(NO‏ حيث يستبدل اختياريا © أو لا مع 23> واحد أو أكثر؛ ‎yo‏ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl hydroxyl‏ ‎«aryl «SO2N(R24)2 SO2R24 C1-Co6alkyl-R24 C3-CTcycloalkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 )2 «C(=0)R24 OR24 C(=O)OR24 heteroaryl‏ ‎«N(R24 )2 P(=0)-(O-C1-Co6-alkyl)2 OC(=O)N(R24 )2‏ ‎NR25SO2R24 (NR25C(=O)N(R24)2 (NR25C(=0)OR24‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى ‎١ ٠٠‏ أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين» حيث يستبدل اختياريا أي من ‎«C1-Coalkyl‏ ‎aryl «C3-C7cycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة المتكونة من هالوجين» ‎¢OCH3 (CN (OH‏ حيث ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎OH‏ هالوجين» -1© الواا068؛ ‎:C3-C7cycloalkyl Yo‏ الوال01-068 ‎C3-CT7cycloalkyl .C(=O)‏ (0-)ث. ‎«aryl‏ ‎benzyl cheteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي على 33 أكسجين حيث قد
—viv— ‏اختياررر_ سا أي مسن‎ Jaw 000000000
C(=0) C3- «C(=0) C1-Co6alkyl «C3-C7cycloalkyl :C1-Co6alkyl ‏مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة‎ benzyl cheteroaryl aryl (C7cycloalkyl ‏مستبدل‎ C1-C3alkyl ‏00113؛ (0(0113-)00 و‎ (CN OH (CF3 ‏المتكونة من هالوجين»‎ ‏واحد على الأقل؛‎ CN ‏مع‎ © ¢C1-C3 alkyl 5 ‏ينتقى 425 من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ ‏الا 2م08 ؛‎ J phenyl (Ji aryl ‏دائرة مغايرة أروماتية لها © 1 أعضاء أحادية دائرية تحتوي على‎ heteroaryl Jie ‏أو دائرة‎ NSS 0 ‏ذرة مغايرة واحدة أو أكثر ينتقى كل منها على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ‏مغايرة واحدة أو أكثر ينتقى كل‎ sd ‏عضو ثنائية دائرية تحتوي على‎ ١١ ‏مغايرة أروماتية لها 8 إلى‎ ٠ tN 5S 0 ‏منها على حدة من المجموعة المتكونة من‎ d(X) ‏لا يلبي الصيغة‎ Het ‏بشرط أن‎ ِ
NC N N
\ 2 d(x) ‏منحلة من ذلك.‎ sale ‏أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو‎ ‏كما تحدد في عنصر الحماية ١ء أو أي شكل أيزومري فراغي‎ (RI) ‏؟- مركب من الصيغة‎ ١ ‏من ذلك ؛ حيث:‎ 5]16601506116© ‏هو دائرة مغايرة من سواء الصيغ التالية (أ)؛ (ب) (ج)ء (د):‎ Het
I ‏فلج‎ ‎RID Rla
No -X N N
XT
\ >
I
DE on
ZN N N
RIP | \ Rla \ ‏فلج‎ R? Rla R? () ‏(ب)‎ Y ٠ £4YA
3ج" مج 3ج ‎i‏ ‎RY RE‏ ‎Sr \‏ ‎Ce” Xs \ 0 \‏ ‎RI R? Rle R®‏ )= 0 كل ‎X‏ على حدة هو © أو لا؛ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎X‏ هما 6؛ ° ينتقى كل على ‎R1c (R1b (Rla saa‏ أو ع1 من المجموعة المتكونة من ‎H‏ ‏هالوجينء ‎:C1-Co6alkyl‏ لول«مالا»اا1-068ن 013 و0013 ؛ ‎R1b‏ أو ‎R1d‏ غائبان ‎Lexie‏ يرتبط ‎X‏ مع لا؛ كل ‎R2‏ هو 0589(0-410)-؛ ‎am "‏ عدد صحيح من ‎TAY‏ ‏كل 3 هو ‎(H‏ هالوجين أو ‎«C1-C6alkyl‏ ‏ينتقى 48 و49 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎¢C1-Cl0alkyl s H‏ ينتقى كل ‎R10‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(H‏ هالوجين» ‎«CF2H (CN OH‏ ‎¢SO2R8 , «C(=0O)OR8 C(=O)NRBR9 (C3-C7Tcycloalkyl 1-06 alkyl «CF3‏ ‎Vo‏ كل ‎LZ‏ حدة هو © أو ‎iN‏ بشرط أن اثنين على الأقل من ‎Z‏ هما 6؛ ‎Jin‏ © و/ا كل على حدة ‎¢CR20R21‏ ‎Jia‏ 0 و5 كل منهما على حدة عدد صحيح من صفر إلى ؛ حيث أن مجموع © و5 يجب أن يكون بصورة أدنى ‎oF‏ وعندما يكون © = صفر أو 5 = صفر بعدئذ ترتبط بصورة مباشرة ذرة الكربون المرسومة بعلامة * مع ‎W‏ ‏.أ يكون 420 و 421 هما هيدروجين؛ ينتقى ‎R22‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎«CF3 (C1-Co6alkyl (hydroxyl‏ ‎«OCH3‏ 0073 وهالوجين؛
هع" ينتقى //ا من المجموعة المتكونة من 502؛ ‎(NOC‏ حيث يستبدل اختياريا © أو ‎N‏ ‏مع ‎R23‏ واحد أو أكثر؛ ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«C1-Coalkyl hydroxyl‏ ‎aryl SO2N(R24)2 502424 (Cl1-Coalkyl-R24 C3-C7cycloalkyl‏ ‎«C(=O)N(R24 )2 «C(=0)R24 OR24 (C(=O)OR24 heteroaryl ©‏ ‎«N(R24 )2 «P(=0)—-(0-C1-Co6-alkyl)2 OC(=O)N(R24 )2‏ ‎NR25SO2R24 (NR25C(=0O)N(R24)2 (NR25C(=0)OR24‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين» حيث يستبدل اختياريا أي من ‎«C1-Coalkyl‏ -03 ‎aryl (C7cycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة ‎٠‏ المتكونة من ‎(CN (OH pasa‏ 00113 ؛ ينتقى 424 من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎(OH‏ هالوجين» ‎«C1-Coalkyl‏ ‏ا7وا3-070/0108 الوال 01-068 ‎C3-C7cycloalkyl .C(=0)‏ (0ح)ث ‎aryl‏ ‎cheteroaryl‏ الا0602؛ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين حيث قد ‎EF FS‏ أي مسن ‎C(=0) C3- «C(=0) C1-Co6alkyl «C3-C7cycloalkyl <C1-C6alkyl ١٠١‏ ‎benzyl cheteroaryl aryl (C7cycloalkyl‏ مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة المتكونة من هالوجين» ‎(CN OH (CF3‏ 00113؛ (0(0113-)00 و ‎C1-C3alkyl‏ مستبدل مع ‎CN‏ واحد على الأقل؛ ينتقى 425 من المجموعة المتكونة من هيدروجين 5 ‎¢C1-C3 alkyl‏ ‎J phenyl (Ji aryl 7٠.‏ الا 2م08 ؛ ‎«pyridazinyl «pyridinyl «thiophenyl furanyl sa Heteroaryl‏ الا10 010 الام ‎tbenzimidazolyl J (quinoxalinyl «pyrazinyl‏ أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو ‎sale‏ منحلة من ذلك. "- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎oY‏ حيث ينتقى ‎R23‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎(C3-C7cycloalkyl (C1-C6alkyl hydroxyl Yeo‏ 424-/0»ا01-068؛ ‎«SO2R24‏ ‎«C(=O)R24 0424 (C(=O)OR24 heteroaryl «aryl SO2N(R24)2‏
‎(OC(=O)N(R24 (2 (C(=O)N(R24 )2‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 1 أعضاء تحتوي على ذرة أكسجين» حيث يستبدل اختياريا أي من ‎aryl «C3-C7cycloalkyl «C1-C6alkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مع واحد أو أكثر من البدائل منتقى من المجموعة المتكونة من هالوجين؛ ‎OH‏ ‎¢«OCH3 (CN‏ ° ينتقى ‎R24‏ من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎OH‏ هالوجين» ‎(C1-C6alkyl‏ ‎aryl (C(=0) C3-C7cycloalkyl .C(=0) C1-Co6alkyl «C3-C7cycloalkyl‏ ‎<benzyl cheteroaryl‏ وحلقة مشبعة لها ؛ إلى 7 أعضاء تحتوي على 33 أكسجين حيث قد ‎EF FS‏ أي مسن ‎C(=0) C3- «C(=0) C1-Co6alkyl «C3-C7cycloalkyl :C1-C6alkyl‏ ‎benzyl cheteroaryl aryl (C7cycloalkyl ٠‏ مع بديل واحد أو أكثر منتقى من المجموعة المتكونة من هالوجين» ‎OC(=0)CH3) 5 00113 «CN (OH (CF3‏ ؛ ؟- المركب طبقا للصيغة ‎(RI)‏ كما تحدد في عنصر الحماية ١؛‏ يتمثل ‎Het‏ بواسطة الصيغة ‎(a)‏ )© )©( )@( ‎fa i” 1‏ ‎n-‏ عر ع ل أ 0 الع ا م © © ‎R ©) R‏ @ ‎Gua yo‏ واحد على الأقل من ‎X‏ هو لا؛ و818؛ 815 816 ‎R2,R1d‏ هم كما تحددوا في عنصر الحماية ‎.١‏ ‏0— المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث لأجل الصيغة )07( و(”0) يكون واحد من 26 ‎Ns‏ ‏= المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ينتقى على ‎(Rla saa‏ 415 ‎٠‏ 816 أو ‎R1d‏ من المجموعة المتكونة من ‎H‏ وهالوجين. "- المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية السابقة؛. حيث ينتقى على ‎(Rla saa‏ 415 ‎Rlc‏ أو ‎R1d‏ من المجموعة المتكونة من ‎bromo «chloro‏ و ‎fluoro‏ ‎—A‏ المركب طبقا لعنصر الحماية ؛؛ حيث يكون كل 18 15 16 ‎R1d J‏ هو ‎.chloro‏
—Yev- - ‏عبارة عن‎ R2 ‏المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون‎ -4 ‏إلى ؛ ويختار كل 48 و9 على‎ ١ ‏هو عدد صحيح من‎ M ‏وحيث يكون‎ (CRERI)M-R10 ‏أو‎ ١ ‏حدة من‎ .C1-Co6alkyl
C1-C6 alkyl- ‏هو‎ R2 ‏المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية السابقة. حيث يكون‎ -٠١ 0 . +10 ‏من المجموعة‎ RIO ‏لأي واحد من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ينتقى‎ Lida ‏المركب‎ -١١ «SO2-C1-C3alkyl 3 (CF2H ‏ا‎ (CN (OH ‏با‎ 61-03 alkyl ‏المتكونة من‎ .502C3-Cocycloalkyl ‏و‎ ‎RIN ‏حيث يكون للمركب الصيغة‎ ald) ‏المركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -١" ٠ (RVIl ‏أى‎ RVI (RV (RIV ‏انلق‎ ‎2 ‏3ج‎ R23
N N
= ~~ AN ‏يوي لجو لجو‎
RII ‏الصيغة‎ RI ‏الصيغة‎ RIV ‏الصيغة‎ ‎: o R23
AS
Het Het— Het
RV ‏الصيغة‎ RVI ‏الصيغة‎ RVI ‏الصيغة‎ ٠ ‏كما تحدد في‎ R23 5 X (Het ‏أو أي شكل أيزومري فراغي 516601501007816 من ذلك ؛ حيث‎ ‏أي واحد من عناصر الحماية السابقة.‎ ‏من المجموعة المتكونة من‎ R23 ‏حيث ينتقى‎ ١١ ‏المركب كما تحدد في عنصر الحماية‎ -٠ 0-٠424 (SO2R24 (C1-C3alkyl-R24 (C1-C6alkyl hydroxyl ‏هيدروجين‎ Yo ‏حيث أي من‎ «C(=0)R24 (C(=0)OR24 pyrazolyl pyridinyl pyrimidyl phenyl
—YtA-
‎pyrazolyl cpyrimidyl «pyridinyl «phenyl «C1-Co6alkyl‏ يستبدل اختياريا مع واحد أو
‏أكثر من البدائل التالية؛ ‎<OCH3‏ هالوجين» ‎OH‏ أو ‎.CN‏
‎-٠6‏ المركب كما تحدد في عنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون المركب هو
‏0 ‎AN,‏ ‏= ‎BY‏ ‎TD‏ ‎N\‏ ‎To‏ ‎J‏ ‏© أو ملح إضافة مقبول دوائيا أو ‎sale‏ منحلة من ذلك.
‎-١‏ المركب كما تحدد في أي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎VE‏ للاستخدام كدواء.
‏- تركيبة دوائية تشمل مادة حاملة مقبولة دوائياء وكمقوم نشط كمية مؤثرة علاجيا من مركب
‏كما تحدد في أي واحد من عناصر الحماية ‎NEY‏
‎-١"‏ مركب كما تحدد في أي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎٠4‏ أو تركيبة دوائية كما تحدد في ‎Yo‏ عنصر الحماية ‎١٠‏ للاستخد ‎a‏ في معالجة عدوى فيروس الجهاز التنفسي المخلوي
‎respiratory syncytial virus
‎£4YA
مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360258A 2012-10-16 2015-04-09 مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي SA515360258B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12188694 2012-10-16
EP13159431 2013-03-15
PCT/EP2013/071525 WO2014060411A1 (en) 2012-10-16 2013-10-15 Rsv antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360258B1 true SA515360258B1 (ar) 2016-07-16

Family

ID=49385250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360258A SA515360258B1 (ar) 2012-10-16 2015-04-09 مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9617289B2 (ar)
EP (1) EP2909195B1 (ar)
JP (1) JP6375300B2 (ar)
KR (1) KR102280918B1 (ar)
CN (1) CN104903313B (ar)
AR (1) AR093020A1 (ar)
AU (1) AU2013334001B2 (ar)
BR (1) BR112015008325B1 (ar)
CA (1) CA2884491C (ar)
CL (1) CL2015000925A1 (ar)
CY (1) CY1119566T1 (ar)
DK (1) DK2909195T3 (ar)
EA (1) EA026628B1 (ar)
EC (1) ECSP15014941A (ar)
ES (1) ES2640446T3 (ar)
HK (1) HK1210462A1 (ar)
HR (1) HRP20171351T1 (ar)
HU (1) HUE033476T2 (ar)
IL (1) IL237857A (ar)
LT (1) LT2909195T (ar)
ME (1) ME02835B (ar)
MX (1) MX363717B (ar)
MY (1) MY172021A (ar)
NZ (1) NZ705759A (ar)
PE (1) PE20150723A1 (ar)
PH (1) PH12015500780A1 (ar)
PL (1) PL2909195T3 (ar)
PT (1) PT2909195T (ar)
SA (1) SA515360258B1 (ar)
SG (1) SG11201503025WA (ar)
SI (1) SI2909195T1 (ar)
TW (1) TWI598351B (ar)
UA (1) UA114531C2 (ar)
WO (1) WO2014060411A1 (ar)
ZA (1) ZA201502532B (ar)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
ES2640916T3 (es) 2012-04-26 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor 4 activados por proteasa (PAR4) para tratar agregación plaquetaria
KR102092612B1 (ko) 2012-06-15 2020-03-25 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 헤테로사이클로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
ES2790419T3 (es) 2013-01-15 2020-10-27 Incyte Holdings Corp Los compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida útiles como inhibidores de quinasa de PIM
CA2910508A1 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Song Feng Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
RU2016105970A (ru) * 2013-08-12 2017-09-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые азаоксоиндолы для лечения и профилактики инфекции респираторного синцитиального вируса
MX2016001858A (es) * 2013-08-15 2016-05-24 Hoffmann La Roche Aza-oxo-indoles novedosos para el tratamiento y profilaxis de la infeccion por el virus sincicial respiratorio.
CA2921959A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2757570T3 (es) 2013-12-10 2020-04-29 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Derivado de imidazol usado como agente antiviral y uso del mismo en la preparación de un medicamento
TWI671299B (zh) 2014-04-14 2019-09-11 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201417707D0 (en) 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016197908A1 (zh) * 2015-06-08 2016-12-15 南京明德新药研发股份有限公司 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型
US9957281B2 (en) 2015-07-22 2018-05-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3380467B1 (en) 2015-11-27 2021-07-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
LT3405466T (lt) 2016-01-20 2021-01-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Arilu pakeistieji pirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju
EP3414247B1 (en) * 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
HUE054772T2 (hu) 2016-08-04 2021-09-28 Reviral Ltd Pirimidinszármazékok és alkalmazásuk respiratorikus szinciciális vírusfertõzés kezelésében vagy megelõzésében
WO2018038667A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Medivir Ab Respiratory syncytial virus inhibitors
WO2018038668A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Medivir Ab Respiratory syncytial virus inhibitors
EP3582784B1 (en) 2017-02-16 2022-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
GB201711704D0 (en) * 2017-07-20 2017-09-06 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN107383011B (zh) * 2017-08-01 2019-05-10 深圳百奥捷生物科技有限公司 一种分离自连翘叶黄芩的抗病毒生物碱及其制备方法
CN107253951B (zh) * 2017-08-01 2019-05-10 深圳百奥捷生物科技有限公司 一种嘌呤生物碱及其作为抗rsv病毒药物的应用
CN109369658B (zh) * 2017-08-08 2020-01-31 沈阳药科大学 一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法
JP7198811B2 (ja) 2017-09-29 2023-01-04 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としての組み合わせ医薬剤
IL274534B (en) 2017-11-13 2022-07-01 Enanta Pharm Inc Processes for the separation of 2-one benzodiazepines and 2-one benzodiazepine derivatives
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
CR20210166A (es) 2018-09-06 2021-07-27 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones virales
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
AU2020291940A1 (en) * 2019-06-13 2022-02-10 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
US11427567B2 (en) 2019-08-14 2022-08-30 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
CN114761016A (zh) 2019-10-04 2022-07-15 英安塔制药有限公司 抗病毒杂环化合物
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
MX2022005257A (es) * 2019-10-30 2022-06-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Sintesis de 3-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1h-indol-2-il} metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2h-imidazo[4,5-c]pirid in-2-ona.
CN114269747B (zh) * 2019-11-18 2023-04-18 苏州恩华生物医药科技有限公司 一种1’,2’-二氢-3’h-螺[环丁烷1,4’-异喹啉]-3’-酮衍生物及其应用
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
AU2022227674A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2022184606A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of rilematovir
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023109926A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 南京药石科技股份有限公司 螺环氧化吲哚类化合物及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途
WO2023200441A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489338B2 (en) * 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) * 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
GB0304640D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
TWI527814B (zh) * 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA201590748A1 (ru) 2015-07-30
CN104903313A (zh) 2015-09-09
US9617289B2 (en) 2017-04-11
DK2909195T3 (en) 2017-09-25
MY172021A (en) 2019-11-12
BR112015008325A2 (pt) 2017-07-04
SG11201503025WA (en) 2015-06-29
PE20150723A1 (es) 2015-05-15
ZA201502532B (en) 2017-11-29
WO2014060411A1 (en) 2014-04-24
ES2640446T3 (es) 2017-11-03
JP6375300B2 (ja) 2018-08-15
BR112015008325B1 (pt) 2022-01-25
NZ705759A (en) 2019-01-25
HRP20171351T1 (hr) 2017-11-03
CY1119566T1 (el) 2018-03-07
ECSP15014941A (es) 2016-01-29
PL2909195T3 (pl) 2017-12-29
EP2909195A1 (en) 2015-08-26
CA2884491C (en) 2021-08-31
TWI598351B (zh) 2017-09-11
HUE033476T2 (en) 2017-12-28
CN104903313B (zh) 2017-12-29
EP2909195B1 (en) 2017-06-14
JP2015534966A (ja) 2015-12-07
KR102280918B1 (ko) 2021-07-23
AU2013334001A1 (en) 2015-04-02
UA114531C2 (uk) 2017-06-26
TW201427983A (zh) 2014-07-16
PH12015500780B1 (en) 2015-06-15
KR20150070168A (ko) 2015-06-24
HK1210462A1 (en) 2016-04-22
US20150259367A1 (en) 2015-09-17
LT2909195T (lt) 2017-09-25
CA2884491A1 (en) 2014-04-24
PH12015500780A1 (en) 2015-06-15
ME02835B (me) 2018-01-20
SI2909195T1 (sl) 2017-10-30
EA026628B1 (ru) 2017-04-28
IL237857A (en) 2017-02-28
CL2015000925A1 (es) 2015-08-28
AU2013334001B2 (en) 2017-07-20
AR093020A1 (es) 2015-05-13
MX363717B (es) 2019-03-29
PT2909195T (pt) 2017-09-13
MX2015004787A (es) 2015-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360258B1 (ar) مركبات مضادة لفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي
KR102641030B1 (ko) Pd-l1 내재화 유도제로서의 테트라하이드로 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체
ES2929369T3 (es) Indolinas espirocíclicas como moduladores de IL-17
JP2024050811A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
ES2666353T3 (es) Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
CN107660205B (zh) 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
RU2675850C2 (ru) Ингибиторы alk-киназы
US20220356185A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
ES2921020T3 (es) Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo
AU2023248127A1 (en) Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
SG193002A1 (en) Dispiropyrrolidine derivative
KR20170044144A (ko) 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물
AU2013290054A1 (en) Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
JP2023509366A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
BRPI0906871A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para tratar uma infecção bacteriana, uso do composto, e, processo para preparar um composto
JP2014520887A (ja) 複素環式化合物及びその使用
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
EP4100004A1 (en) Irak degraders and uses thereof
CN115348957A (zh) 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
AU2013276521A1 (en) 1,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
JP2024503300A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
TW201625616A (zh) 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物
KR20230005160A (ko) Mdm2 분해제 및 이의 용도
WO2005085228A1 (ja) シクロアルカノピリジン誘導体