KR20230005160A - Mdm2 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의해 유비퀴틴화 및/또는 분해를 통한 마우스 쌍 염색체 2 상동 ("MDM2") 단백질의 조정에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

MDM2 분해제 및 이의 용도
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2020년 12월 9일에 제출된 미국 가출원 번호 63/123,315, 및 2020년 3월 19일에 제출된 미국 가출원 번호62/991,763에 대한 이권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의해 유비퀴틴화 및/또는 분해를 통한 마우스 쌍 염색체 2 상동 ("MDM2; mouse double minute 2 homolog") 단백질의 조정에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway) (UPP)는 주요한 조절자 단백질을 조절하고 미스폴드된 또는 비정상 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 프로세스의 중추이고, 결함이 있거나 불균형하게 되면, 다양한 질환의 발병기전으로 이어진다. 유비퀴틴의 특이적 단백질 기질로의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가제의 작용을 통해 성취된다.
생체내 상이한 단백질의 유비퀴틴화를 가능하게 하는 600개가 넘는 E3 유비퀴틴 리가제가 있고, 이는 4개 부류로 분류될 수 있다: HECT-도메인 E3s, U-박스 E3s, 단량체성 RING E3s 및 다중-하위유닛 E3s. 일반적으로 하기 문헌을 참조한다: Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling."; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases."; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions."; 및 Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer."
UPP는, 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체 및 이온 채널의 조정, 항원 제시를 포함하는 다양한 기본 세포 프로세스에서 중요한 단수명(short-lived) 및 조절 단백질의 분해에 역할을 한다. 경로는 수개 유전 질환 (낭성 섬유증, 안젤만 증후군, 및 리들 증후군을 포함함)의 발병기전에서, 면역 감시/바이러스 발병기전에서, 및 근육쇠약의 병리학에서 수개의 형태의 악성종양(malignancy)에 연루되어 있다. 다수의 질환은 비정상 UPP와 연관되어 있고, 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조절자에 대한 세포 반응, 뉴런 네트워크의 형태발생, 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포기관의 생물발생에 부정적인 영향을 준다.
최근에 이러한 프로세스에서 일탈은 유전 및 후천 둘 다의 수개의 질환의 발병기전에 연루되어 있다. 이들 질환은 2개의 주요 그룹으로 나누어진다: (a) 특정 단백질의 수득된 안정화와 함께 기능 손실로부터 야기되는 것들, 및 (b) 기능의 이득, 즉, 단백질 표적의 비정상 또는 가속화된 분해로부터 야기되는 것들.
UPP는 선택적 단백질 분해를 유도하기 위해 사용되고, 표적 단백질 및 합성 소-분자 프로브를 인공적으로 유비퀴틴화하여 프로테아좀-의존 분해를 유도하는 융합 단백질의 사용을 포함한다. 표적 단백질-결합 리간드 및 E3 유비퀴틴 리가제 리간드로 구성된 이관능성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가제에 대한 이들의 동원 및 후속적인 유비퀴틴화를 통해 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이들 약물-유사 분자는 단백질 발현에 대해 일시적 제어의 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포의 첨가 또는 동물 또는 사람에게 투여시 관심 대상 단백질의 불활성화 유도할 수 있고, 생화학적 시약으로서 유용할 수 있고, 병원성 또는 종양발생 단백질을 제거하여 질환의 치료에 대한 신규 패러다임을 초래한다 (참조: Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
질환, 특히 과다형성 및 암, 예를 들면, 유방 암의 효과적인 치료제가 당해 기술에서 계속적으로 필요하다. 그러나, 전사 인자와 같은 특정 부류의 단백질을 전적으로 표적화하고 조절하는 것에 대한 비-특이적 효과, 및 불가능은, 효과적인 항-암 제제의 개발에 장애물로 존재한다. 이와 같이, 암-연관 단백질을 표적화하는 E3 리가제 매개된 단백질 분해에 영향을 주는 소분자 치료제, 예를 들면, 마우스 쌍 염색체 2 상동 ("MDM2")는 치료제로서 전도유망하다. 따라서, 치료제로서 유용한 MDM2 분해제인 화합물을 발견할 필요가 있다.
발명의 요지
본 출원은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제에 MDM2 단백질을 동원하는 기능을 하는 신규한 이관능성 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 본원에 기재된 바와 같이 이관능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제되는 MDM2의 표적화된 유비퀴틴화의 조절자로서 용도를 발견하는 이관능성 화합물을 제공한다. 또한 본원에 기재된 바와 같이 1가 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제되는 MDM2의 표적화된 유비퀴틴화의 유도인자로서의 용도를 발견하는 1가 화합물을 제공한다. 본원에 제공된 화합물의 이점은 MDM2의 분해/억제와 일관되는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 추가로, 본 기술 내용은 질환 상태, 예를 들면, 암, 예를 들면, 유방 암의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 유효량의 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 출원은 추가로, 세레블론-결합 모이어티(moiety)를 MDM2 단백질에 결합하는 리간드에 링크하는 이관능성 분자를 포함하는 이관능성 분자를 사용함을 통해 MDM2 단백질의 표적화된 분해에 관한 것이다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이, MDM2 단백질의 분해제로서 효과적이다. 이러한 화합물은 일반 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다는 것을 발견하였다:
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, MDM2 단백질에 연루된 신호화 경로의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한, 생물학적 및 병리학적 현상에서 MDM2 단백질의 연구; 체내 조직에서 일어나는 세포내 신호 변환 경로의 연구; 및 신규 MDM2 억제제 또는 MDM2 분해제 또는 세포 주기, 전이, 혈관형성, 및 면역 세포 회피의 다른 조절자의 시험관내 또는 생체내 비교 평가에 유용하다.
특정 실시형태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 실시형태의 일반적인 설명
본 발명의 화합물, 및 이의 조성물은, MDM2 단백질의 분해제 및/또는 억제제로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 MDM2 단백질를 분해 및/또는 억제한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식 I에서:
MBM은 MDM2 단백질에 결합할 수 있는 MDM2 결합 모이어티이고;
L은 MBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 분해 유도 모이어티, 예를 들면, 리가제 결합 모이어티 (LBM), 리신 미메틱, 또는 수소 원자이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 아부류, 및 종으로 나타낸다. 본원에 사용된 하기 정의는 달리 지시하지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 브릿징된 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급한다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭를 언급한다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자의 비분지형 쇄 또는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 7-12 환원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 하기 기재된 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00003
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체되는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조의 2가 사이클로프로필 그룹을 언급한다:
Figure pct00004
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환되어 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 또한 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 사용되어, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 언급하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프트리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환되어 사용할 수 있고, 이러한 용어 중 어느 것은 임의로 치환된 환을 포함하는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 및 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환되어 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자에 추가하여, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 하기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급한다. 헤테로사이클의 환 원자를 언급하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹으로 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있고, 환 원자 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 상호교환되어 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 환에 융합된 그룹이고, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 및 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것을 의도하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기되는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 탐지(detection), 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우 상당히 변형되지 않는 화합물을 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R°는, 이들의 개재 원자와 함께(들), 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R° (또는 2개의 독립적인 발생의 R°이 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서서 형성된 환) 상 적합한 1가 치환체는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 하기를 포함하고: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는: -O(CR* 2)2-3O-을 포함하고, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R†는, 이들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학전 판단의 범위 내에서 사람 및 하급 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있고, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산와 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염 또는 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 동안 산성 또는 염기성 이동상을 사용하여 정제의 편의성 및/또는 용이성을 위해 염 형태로 정제한다. 크로마토그래피 정제 동안 형성된 제공된 화합물의 염 형태는 본원에 고려되고, 당해 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백하다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체)) 형태를 포함하는 것을 의미한다; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체. 따라서, 본원 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것이 단지 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소의 듀테륨 또는 트리튬에 의한 교체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 교체를 포함하는 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 장치로서, 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 용어 "제공된 화합물"은 본원에 기재된 임의의 속, 아속, 및/또는 종을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 MDM2 단백질에 결합 및/또는 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 억제제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "분해제"는 MDM2 단백질의 유비퀴틴화 및 후속적인 분해를 야기하는 측정가능한 친화도로 MDM2 단백질 및 E3 리가제 둘 다에 결합 및/또는 이를 억제하는 이종이관능성 화합물로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 분해제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 DC50을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "1가"는 첨부된 E3 리가제 결합 모이어티 부재 분해제 화합물을 언급한다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 모이어티에 테터링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제에 유용한 것으로 인식될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 검출가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착된다는 것을 인식한다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 언급한다. 이러한 모이어티는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 몇가지 언급하자면, 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티 함유 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티가 제공된 화합물에 또는 테터링 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 직접적으로 부착될 수 있음을 인식할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드를 알킨으로 1,3-부가-환화하여 성취할 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 문헌[참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41:2596-9 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17:52-7]에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환되어 사용되고, 탐지될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면, 1차 표지 및 이차적인 표지에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성동위원소 (예를 들면, 트리튬, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광성 표지는 추가 조작 없이 탐지될 수 있는 리포터 그룹을 생성하는 신호이다. 검출가능한 모이어티는 또한 발광성 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이차적인 표지"는 검출가능한 신호를 생성하기 위해 두번째 중간체의 존재를 필요로 하는 모이어티, 예를 들면, 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 언급한다. 바이오틴의 경우, 이차적인 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 이차적인 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광성 그룹은 이차적인 표지로서 작용하는데, 그 이유는 이들이 비방사성 형광성 공명 에너지 전이 (FRET) 과정에서 또다른 그룹으로 에너지를 전달하고, 두번째 그룹이 탐지된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "형광성 표지", "형광성 염료", 및 "형광단"은 정의된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 언급한다. 형광성 표지의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 알렉사 플루오르 염료(Alexa Fluor) (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료 (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민(Carboxyrhodamine) 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 케스케이드 블루(Cascade Blue), 케스케이드 옐로우(Cascade Yellow), 쿠마린(Coumarin) 343, 시아닌(Cyanine) 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신(Erythrosin), 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 하이드록시쿠마린(Hydroxycoumarin), IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민(Lissamine rhodamine) B, 마리나 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌(Pyrene), 로다민(Rhodamine) B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질량-태그"는 질량분석 (MS) 탐지 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 탐지될 수 있는 임의의 모이어티를 언급한다. 질량-태그의 예는 전기이동 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들의 유도체를 포함한다. 이들 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고삭카라이드, 및 다양한 길이의 다른 합성 중합체 및 단량체 조성물을 포함한다. 광범위하게 다양한 유기 분자는, 중성 및 하전 둘다 (생체분자 또는 합성 화합물)의 적절한 질량 범위 (100-2000 달톤)가 또한 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정할 수 있게 억제함"은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 MDM2 단백질을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이의 조성물의 부재하의 MDM2 단백질을 포함하는 등가의 샘플 간의 MDM2 단백질 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 실시형태의 기술:
상기 기재된 바와 같이, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 화학식 I에서:
MBM은 MDM2 단백질에 결합할 수 있는 MDM2 결합 모이어티이고;
L은 MBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 분해 유도 모이어티, 예를 들면, 리가제 결합 모이어티 (LBM), 리신 미메틱, 또는 수소 원자이다.
MDM2 결합 모이어티 (MBM)
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, MBM은 각각 화학식 I-aaa-1, I-aaa-2, I-aaa-3, I-aaa-4, I-aaa-5, I-aaa-6, I-aaa-7, I-aaa-8, I-aaa-9, I-aaa-10, I-aaa-11, I-aaa-12, I-aaa-13, I-aaa-14, I-aaa-15, I-aaa-16, I-aaa-17, I-aaa-18, I-aaa-19, 또는 I-aaa-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 화학식 I-aaa-1 내지 I-aaa-20에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X는 -CR2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -NR-로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 원자 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 이들이 부착된 원자 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Y 및 Z는 독립적으로 -CR= 및 -N=로부터 선택되고;
환 W는 벤조 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R1 및 R2는 독립적으로 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
R6은 수소, -C(O)R, -C(O)OR, 및 -C(O)NR2로부터 선택되고;
R7은 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R8은 -C(O)R 및 RA로부터 선택되고;
R9는 환 W 상 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
R11은 -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R14는 RA이고;
R15는 -CN이고;
R16은 RA, -OR, -(CR2)0-6-C(O)R, -(CR2)0-6-C(O)OR, -(CR2)0-6-C(O)NR2, -(CR2)0-6-S(O)2R, -(CR2)0-6-N(R)S(O)2R, -(CR2)0-6-S(O)2NR2로부터 선택되고;
R17은 -(CR2)0-6-C(O)NR2로부터 선택되고;
R18 및 R19는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되거나:
R20 및 R21은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 융합된 5-7원 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R22, R23, R25, 및 R27은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -OR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2로부터 선택되고;
R24 , R26, 및 R28은 독립적으로 수소, RA, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)R, -S(O)2R, 및 -S(O)2NR2로부터 선택되고;
R1' 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -C≡CR, -CN, -CF3, 및 -NO2로부터 선택되고;
R3'는 -OR이고;
R4', R5', R6'는 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -SR, 및 -S(O)2R로부터 선택되고;
R7'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R8'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -C≡CR, -NO2, 및 -OR로부터 선택되고;
R9'는 RA이고;
Z1은 수소, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되고;
R10' 및 R11'는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
R12'는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 및 -S(O)R로부터 선택되고;
R1"는 수소 및 RA로부터 선택된다.
본원에 정의되고 상기 기재한 바와 같이, 화학식은, 예를 들면,
Figure pct00010
와 같이 대괄호를 사용하여 도시되고, L은 MBM에서 정의된 그룹의 치환 또는 대체를 포함하는 MBM 내에 변형될 수 있는 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, MBM은 각각 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, 및 I-bbb-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, 및 I-bbb-3에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
A5는 -C(R18a)= 및 -N=으로부터 선택되고;
A6은 -C(R18b)= 및 -N=으로부터 선택되고;
A7은 -C(R18d)= 및 -N=으로부터 선택되고;
R18a, R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 W는 벤조 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 환이고;
Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 그룹이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X는 -CR2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -NR-로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X는 -CR2-이다. 일부 실시형태에서, X는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NR-이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH2-이다.
일부 실시형태에서, X는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 상기 동일한 원자 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 이들이 부착된 원자 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, R은 상기 동일한 원자 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 이들이 부착된 원자 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은
Figure pct00013
이다. 일부 실시형태에서, R은
Figure pct00014
이다.
일부 실시형태에서, R은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Y 및 Z는 독립적으로 -CR= 및 -N=으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Y는 -CR=이다. 일부 실시형태에서, Y는 -N=이다. 일부 실시형태에서, Z는 -CR=이다. 일부 실시형태에서, Z는 -N=이다.
일부 실시형태에서, Y 및 Z는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 W는 벤조 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 W는 벤조이다. 일부 실시형태에서, 환 W는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 융합된 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 환 W는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1 및 R2는 독립적으로 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 5-10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00015
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00016
이다. 일부 실시형태에서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 5-10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00017
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00018
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00019
이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R4는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 5-10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00020
이다.
일부 실시형태에서, R5는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6은 수소, -C(O)R, -C(O)OR, 및 -C(O)NR2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시형태에서, R6은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R6은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R6은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R6은
Figure pct00021
이다.
일부 실시형태에서, R6은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7은 수소 및 RA로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 RA이다.
일부 실시형태에서, R7은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RA는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RA는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RA는 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, RA는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R8은 -C(O)R 및 RA로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R8은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R8은 RA이다.
일부 실시형태에서, R8은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R9는 환 W 상 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R9는 환 W 상 모노-치환체이다. 일부 실시형태에서, R9는 환 W 상 비스-치환체이다. 일부 실시형태에서, R9는 환 W 상 트리-치환체이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R9는 할로겐 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R9는 클로로이다.
일부 실시형태에서, R9는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R10은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R10은 임의로 치환된 5-10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, R10은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R10은
Figure pct00022
이다. 일부 실시형태에서, R10은
Figure pct00023
이다.
일부 실시형태에서, R10은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R11은 -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R11은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R11은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R11은 -C(O)OH이다. 일부 실시형태에서, R11은
Figure pct00024
이다. 일부 실시형태에서, R11은
Figure pct00025
이다. 일부 실시형태에서, R11은
Figure pct00026
이다. 일부 실시형태에서, R11은
Figure pct00027
이다. 일부 실시형태에서, R11은
Figure pct00028
이다.
일부 실시형태에서, R11은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나, R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R12는 수소이다. 일부 실시형태에서, R12는 RA이다. 일부 실시형태에서, R13은 수소이다. 일부 실시형태에서, R13은 RA이다. 일부 실시형태에서, R12 및 R13은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, R12 및 R13은 함께 합쳐져서
Figure pct00029
를 형성한다. 일부 실시형태에서, R12 및 R13은 함께 합쳐져서
Figure pct00030
를 형성한다.
일부 실시형태에서, R12 및 R13은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R14는 RA이다.
일부 실시형태에서, R14는 RA이다. 일부 실시형태에서, R14는
Figure pct00031
이다.
일부 실시형태에서, R14는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R15는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R15는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R15는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R16은 RA, -OR, -(CR2)0-6-C(O)R, -(CR2)0-6-C(O)OR, -(CR2)0-6-C(O)NR2, -(CR2)0-6-S(O)2R, -(CR2)0-6-N(R)S(O)2R, -(CR2)0-6-S(O)2NR2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R16은 RA이다. 일부 실시형태에서, R16은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R16은 -(CR2)0-6-S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R16은
Figure pct00032
이다.
일부 실시형태에서, R16은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R17은 -(CR2)0-6-C(O)NR2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R17은 -(CR2)0-6-C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R17은
Figure pct00033
이다. 일부 실시형태에서, R17은
Figure pct00034
이다.
일부 실시형태에서, R17은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R18 및 R19는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R18은 수소이다. 일부 실시형태에서, R18은 RA이다. 일부 실시형태에서, R18은
Figure pct00035
이다. 일부 실시형태에서, R19는 수소이다. 일부 실시형태에서, R19는 RA이다. 일부 실시형태에서, R18은
Figure pct00036
이다.
일부 실시형태에서, R18 및 R19는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R20 및 R21은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되거나, R20 및 R21은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 융합된 5-7원 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R20은 수소이다. 일부 실시형태에서, R20은 RA이다. 일부 실시형태에서, R20은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R20은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R20은 -OMe이다. 일부 실시형태에서, R20은 -OiPr이다. 일부 실시형태에서, R21은 수소이다. 일부 실시형태에서, R21은 RA이다. 일부 실시형태에서, R21은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R21은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R21은 -OMe이다. 일부 실시형태에서, R21은 -OiPr이다. 일부 실시형태에서, R20 및 R21은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 융합된 5-7원 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R20 및 R21은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R22, R23, R25, 및 R27은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -OR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 수소이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 RA이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27 중 하나 이상은 -S(O)2NR2이다.
일부 실시형태에서, R22, R23, R25, 및 R27은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R24 , R26, 및 R28은 독립적으로 수소, RA, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)R, -S(O)2R, 및 -S(O)2NR2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 수소이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 RA이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 RA -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 RA이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28 중 하나 이상은 -S(O)2NR2이다.
일부 실시형태에서, R24 , R26, 및 R28은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1' 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -C≡CR, -CN, -CF3, 및 -NO2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -C≡CR이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1'는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R2'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2'는 -C≡CR이다. 일부 실시형태에서, R2'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2'는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R2'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2'는 클로로이다.
일부 실시형태에서, R1' 및 R2'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3'는 -OR이다.
일부 실시형태에서, R3'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R3'는 -OEt이다.
일부 실시형태에서, R3'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R4', R5', 및 R6'는 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -SR, 및 -S(O)2R로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 수소이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 RA이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6' 중 하나 이상은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R4'는 3급-부틸이다.
일부 실시형태에서, R4', R5', 및 R6'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7'는 모노-치환체이다. 일부 실시형태에서, R7'는 비스-치환체이다. 일부 실시형태에서, R7'는 트리-치환체이다. 일부 실시형태에서, R7'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7'는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R7'는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R7'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R8'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -C≡CR, -NO2, 및 -OR로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R8'는 모노-치환체이다. 일부 실시형태에서, R8'는 비스-치환체이다. 일부 실시형태에서, R8'는 트리-치환체이다. 일부 실시형태에서, R8'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R8'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R8'는 RA이다. 일부 실시형태에서, R8'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R8'는 -C≡CR이다. 일부 실시형태에서, R8'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R8'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R8'는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R8'는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R8'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R9'는 RA이다.
일부 실시형태에서, R9'는 RA이다.
일부 실시형태에서, R9'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1은 수소, 할로겐, 및 -OR로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Z1은 수소이다. 일부 실시형태에서, Z1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Z1은 -OR이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R10' 및 R11'는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R10'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R10'는 RA이다. 일부 실시형태에서, R11'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R11'는 RA이다.
일부 실시형태에서, R10' 및 R11'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R12'는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 및 -S(O)R로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R12'는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R12'는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, R12'는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1"는 수소 및 RA로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1"는 수소이다. 일부 실시형태에서, R1"는 RA이다. 일부 실시형태에서, R1"는 n-펜틸이다. 일부 실시형태에서, R1"는 n-헥실이다.
일부 실시형태에서, R1"는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, A5는 -C(R18a)= 및 -N=로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A5는 -C(R18a)=이다. 일부 실시형태에서, A5는 -N=이다.
일부 실시형태에서, A5는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, A6은 -C(R18b)= 및 -N=으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A6은 -C(R18b)=이다. 일부 실시형태에서, A6은 -N=이다.
일부 실시형태에서, A6은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, A7은 -C(R18d)= 및 -N=으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A7은 -C(R18d)=이다. 일부 실시형태에서, A7은 -N=이다.
일부 실시형태에서, A7은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R18a, R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R18a, R18b, R18c, 및 R18d 중 하나 이상은 수소이다. 일부 실시형태에서, R18a, R18b, R18c, 및 R18d 중 하나 이상은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R18a, R18b, R18c, 및 R18d 중 하나 이상은 RA이다. 일부 실시형태에서, R18a, R18b, R18c, 및 R18d 중 하나 이상은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R18c는 클로로이다.
일부 실시형태에서, R18a, R18b, R18c, 및 R18d는 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 그룹이다.
일부 실시형태에서, Q1은 임의로 치환된 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, Q1은 임의로 치환된 페닐레닐이다. 일부 실시형태에서, Q1은 임의로 치환된 헤테로아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, Q1은 임의로 치환된 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, Q1은 임의로 치환된 헤테로사이클레닐이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00037
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00038
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00039
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00040
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00041
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00042
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00043
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00044
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00045
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00046
이다. 일부 실시형태에서, Q1은
Figure pct00047
이다.
일부 실시형태에서, Q1은 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00048
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00049
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00050
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00051
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00052
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00053
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00054
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00055
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00056
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00057
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00058
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00059
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00060
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00061
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00062
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00063
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00064
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00065
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00066
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00067
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00068
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00069
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00070
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00071
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00072
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00073
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00074
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00075
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00076
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00077
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00078
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00079
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00080
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00081
이다. 일부 실시형태에서, MBM은
Figure pct00082
이다.
리가제 결합 모이어티 (LBM)
일부 실시형태에서, LBM은 E3 리가제 리간드이다.
본원에 정의되고 하기 기재한 바와 같이, 화학식은, 예를 들면,
Figure pct00083
와 같이 대괄호를 사용하여 도시하고, L은 DIM 또는 LBM에서 정의된 그룹의 치환 또는 대체를 포함하는 DIM 또는 LBM 내에 변형될 수 있는 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00084
상기 화학식 I-a에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00085
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고,
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹의 위치를 차지한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹의 위치를 차지한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-a의 화합물은 화학식 I-a' 또는 화학식 I-a"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00090
상기 화학식 I-a' 또는 화학식 I-a"에서:
MBM, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00091
상기 화학식 I-b에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00092
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00093
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고, 여기서, 환 B는 이미다조 또는 벤조,
Figure pct00094
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00095
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
가 아니다.
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹의 위치를 차지한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹의 위치를 차지한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-b의 화합물은 화학식 I-b' 또는 화학식 I-b"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00102
상기 화학식 I-b' 또는 I-b"에서:
MBM, 환 A, L, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00103
상기 화학식 I-c에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00104
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고,
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹의 위치를 차지한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹의 위치를 차지한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-c' 또는 화학식 I-c"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00108
상기 화학식 I-c' 또는 I-c"에서:
MBM, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00109
상기 화학식 I-d에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00110
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00114
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-d의 화합물은 화학식 I-d' 또는 화학식 I-d"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00115
Figure pct00116
상기 화학식 I-d' 또는 I-d"에서:
MBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, n, m, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00117
상기 화학식 I-e에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00118
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00122
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-e의 화합물은 화학식 I-e' 또는 화학식 I-e"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00123
Figure pct00124
상기 화학식 I-e' 또는 I-e"에서:
MBM, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, n, m, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00125
상기 화학식 I-f에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00126
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-f의 화합물은 화학식 I-f' 또는 화학식 I-f"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00132
Figure pct00133
상기 화학식 I-f' 또는 I-f"에서:
MBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, m, n, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00134
상기 화학식 I-g에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00135
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2, R3a, 및 R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-g의 화합물은 화학식 I-g' 또는 화학식 I-g"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00141
상기 화학식 I-g' 또는 I-g"에서:
MBM, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, m, n, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00142
상기 화학식 I-h에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00143
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
Figure pct00144
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00145
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00146
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00147
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-h의 화합물은 화학식 I-h' 또는 화학식 I-h"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00148
상기 화학식 I-h' 또는 I-h"에서:
MBM, 환 E, 환 F, 환 G, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-i의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00149
상기 화학식 I-i에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00150
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 0-3개의 질소를 포함하는 6-원 아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00151
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00152
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-i의 화합물은 화학식 I-i' 또는 화학식 I-i"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00153
Figure pct00154
상기 화학식 I-i' 또는 I-i"에서:
MBM, L, 환 E, 환 F, 환 G, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-k의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00155
상기 화학식 I-k에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00156
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00157
의 부착점이 환 E 또는 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00158
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00159
의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00160
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-k의 화합물은 화학식 I-k' 또는 화학식 I-k"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00161
상기 화학식 I-k' 또는 I-k"에서:
MBM, 환 E, 환 H, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-l의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00162
상기 화학식 I-l에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00163
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00164
의 부착점이 환 E 또는 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00165
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00166
의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00167
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-l의 화합물은 화학식 I-l' 또는 화학식 I-l"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00168
상기 화학식 I-l' 또는 I-l"에서:
MBM, 환 E, 환 H, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-m의 화합물은 화학식 I-m-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00169
상기 화학식 I-m-1에서:
MBM, L, 환 E, X1, R1, R2, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-n의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00170
상기 화학식 I-n에서:
X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00171
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 I 및 J 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00172
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00173
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00174
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00175
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-n의 화합물은 화학식 I-n' 또는 화학식 I-n"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00176
상기 화학식 I-n' 또는 I-n"에서:
MBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-o의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00177
상기 화학식 I-o에서:
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00178
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 I 및 J 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00179
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00180
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00181
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00182
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-o의 화합물은 화학식 I-o' 또는 화학식 I-o"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00183
상기 화학식 I-o' 또는 I-o"에서:
MBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-o의 화합물은 화학식 I-o-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00184
상기 화학식 I-o-1에서:
MBM, L, 환 I, 환 K, X1, R1, R2, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-o-2 또는 I-o-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00185
Figure pct00186
상기 화학식 I-o-2 또는 I-o-3에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이고;
R4, R10, R11, R15, W1, W2, 및 X는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/099868에 정의된 바와 같다.
Figure pct00187
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00188
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
Figure pct00189
또는
Figure pct00190
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00191
또는
Figure pct00192
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있음을 의도하고 당해 기술 분야의 숙련가가 이를 인식할 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00193
상기 화학식 I-ii에서, L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
환 M은
Figure pct00194
Figure pct00195
로부터 선택되고;
X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00196
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X3 및 X5 각각은 독립적으로 공유결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X4는
Figure pct00197
Figure pct00198
로부터 선택된 3가 모이어티이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나;
R7 및 X1 또는 X3은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 스피로 융합된 환 또는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-13 원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로사이클릭 환, 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
환 D는 6 내지 10-원 아릴 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1은 공유결합, -CH2-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF3)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는
Figure pct00199
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X1은 공유결합이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(R)2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH(R)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH(CF3)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(OR)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(R)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(NR2)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00200
이다.
일부 실시형태에서, X1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이다.
일부 실시형태에서, X2는 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, X2는 규소 원자이다.
일부 실시형태에서, X2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X3은 -CH2-, -C(R)2-, -N(R)-, -CF2-, -CHF-, -S-, -CH(R)-, -Si(R2)-, 또는 -O-로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X3은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(R)2-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CF2-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CHF-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -S-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CH(R)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -Si(R2)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -O-이다.
일부 실시형태에서, X3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나, R1 및 X1 또는 X4는 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 중수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(R)3이다. 일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 및 X1 또는 X4는 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 중수소이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 수소이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 중수소이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -R6이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -Si(OH)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OH이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NH2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCOMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCONHMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCOMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCONHEt이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe3이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe2OH이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe(OH)2이다. 일부 실시형태에서 R2 및 R3a는 독립적으로
Figure pct00201
이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Br이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Cl이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 F이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Me이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NMe2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCO2Et이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2Ph이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCO2tBu이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CO2tBu이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R2 또는 R3a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(NR2)2, -OP(O)(OR)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, 또는 -Si(R)3이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 중수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NR(OR)이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(R)3이다.
일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 클로로이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, 또는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R4는 -R6이다. 일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R4는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R4는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 또는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 중수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일반적으로 상기 정의된 바와 같이, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나, R7 및 X1 또는 X3은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 스피로 융합된 환 또는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-13 원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로사이클릭 환, 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 중수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R7은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R7은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R7은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Si(R)3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -P(O)(R)2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R7은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Si(OH)R2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R7은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7 및 X1 또는 X3은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 스피로 융합된 환 또는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-13 원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로사이클릭 환, 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3- 또는 4-원 스피로 융합된 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R7은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는
Figure pct00202
Figure pct00203
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00204
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00205
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00206
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00207
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00208
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00209
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00210
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00211
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00212
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00213
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00214
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00215
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00216
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00217
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00218
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00219
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00220
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00221
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00222
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00223
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00224
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00225
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00226
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00227
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00228
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00229
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00230
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00231
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00232
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00233
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00234
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00235
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00236
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00237
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00238
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00239
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00240
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00241
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00242
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00243
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00244
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00245
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00246
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00247
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00248
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00249
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00250
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00251
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00252
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00253
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00254
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00255
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00256
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00257
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00258
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00259
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00260
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
일부 실시형태에서, 환 B는 융합된 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 융합된 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00261
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00262
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00263
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00264
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00265
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00266
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00267
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00268
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00269
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00270
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00271
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00272
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00273
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00274
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00275
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00276
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00277
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00278
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00279
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00280
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00281
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00282
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00283
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00284
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00285
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00286
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00287
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00288
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 B는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 C는
Figure pct00292
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00293
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00294
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00295
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00296
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00297
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00298
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00299
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00300
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00301
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00302
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00303
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00304
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00305
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00306
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00307
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00308
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00309
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00310
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00311
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00312
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00313
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00314
이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00315
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00316
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00317
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00318
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00319
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00320
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00321
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00322
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00323
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00324
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00325
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00326
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00327
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00328
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00329
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00330
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00331
이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00337
Figure pct00338
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00339
Figure pct00340
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 C는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 D는 6 내지 10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
일부 실시형태에서, 환 D는 6 내지 10-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 D는 이소퀴놀린이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 이미다조[1,2-a]피리딘이다.
일부 실시형태에서, 환 D는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00341
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00342
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00343
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00344
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00345
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00346
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00347
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00348
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00349
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00350
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00351
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00352
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00353
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00354
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00355
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00356
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00357
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00358
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00359
이다.
일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00360
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00361
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00362
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00363
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00364
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00365
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00366
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00367
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00368
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00369
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00370
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00371
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00372
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00373
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00374
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00375
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00376
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00377
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00378
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00379
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00380
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00381
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00382
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00383
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00384
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00385
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00386
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00387
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00388
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00389
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00390
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00391
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00392
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00393
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00394
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00395
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00396
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00397
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00398
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00399
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00400
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00401
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00402
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00403
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00404
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00405
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00406
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00407
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00408
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00409
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00410
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00411
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00412
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00413
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00414
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00415
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00416
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00417
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00418
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00419
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00420
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00421
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00422
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00423
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00424
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00425
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00426
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00427
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00428
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00429
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00430
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00431
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00432
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00433
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00434
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00435
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00436
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00437
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00438
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00439
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00440
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00441
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00442
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00443
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00444
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00445
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00446
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00447
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00448
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00449
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 H는
Figure pct00450
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 H는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00451
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00452
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00453
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00454
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00455
이다.
일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00456
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00457
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00458
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로부터 선택된 융합된 환이다. 일부 실시형태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 실시형태에서, 환 K는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00459
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00460
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00461
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00462
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00463
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00464
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00465
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00466
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00467
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00468
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00469
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00470
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00471
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00472
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00473
이다.
일부 실시형태에서, 환 I, 환 J, 및 환 K는
Figure pct00474
이다.
일부 실시형태에서, 환 I, 환 J, 및 환 K는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 M은
Figure pct00475
Figure pct00476
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00477
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00478
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00479
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00480
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00481
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00482
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00483
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00484
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00485
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00486
이다. 일부 실시형태에서, 환 M은
Figure pct00487
이다.
일부 실시형태에서, 환 M은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
일부 실시형태에서, L1은 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(D)(H)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(D)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NRS(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)2NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NRC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)NR-이다.
일부 실시형태에서, 환 L1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00488
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00489
는 단일 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00490
는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00491
는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다. 일부 실시형태에서, m은 5이다. 일부 실시형태에서, m은 6이다. 일부 실시형태에서, m은 7이다. 일부 실시형태에서, m은 8이다. 일부 실시형태에서, m은 9이다. 일부 실시형태에서, m은 10이다. 일부 실시형태에서, m은 11이다. 일부 실시형태에서, m은 12이다. 일부 실시형태에서, m은 13이다. 일부 실시형태에서, m은 14이다. 일부 실시형태에서, m은 15이다. 일부 실시형태에서, m은 16이다.
일부 실시형태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다.
일부 실시형태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다.
일부 실시형태에서, p는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00492
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00493
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00494
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00495
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00496
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00497
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00498
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00499
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00500
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00501
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00502
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00503
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00504
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00505
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00506
,
Figure pct00507
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00508
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00509
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00510
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00511
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00512
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00513
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00514
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00515
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00516
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00517
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-p-1, I-p-2, 또는 I-p-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00518
Figure pct00519
상기 화학식 I-p-1, I-p-2, 또는 I-p-3에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X,
Figure pct00520
, 및 n은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2017/197051에 정의된 바와 같고,
Figure pct00521
는 R1, R1 및 R2를 합하여 형성된 환, 또는 R17에 R12의 부착 부위에서 WO 2017/197051에 정의된 바와 같이 부착되어
Figure pct00522
는 R12 치환체의 위치를 차지한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-p-4, I-p-5, I-p-6, 또는 I-p-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00523
Figure pct00524
상기 화학식 I-p-4, I-p-5, I-p-6, 또는 I-p-7에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X,
Figure pct00525
, 및 n은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2018/237026에 정의된 바와 같고,
Figure pct00526
는 R1 또는 R16에 R12의 부착 부위에서 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이, 부착되어
Figure pct00527
는 R12 치환체의 위치를 차지한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 MDM2 (즉, 사람 쌍 염색체 2 또는 HDM2) E3 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-q-1, I-q-2, I-q-3, I-q-4, I-q-5, I-q-6, I-q-7, I-q-8, I-q-9, I-q-10, I-q-11, I-q-12, I-q-13, I-q-14, I-q-15, I-q-16, I-q-17, 또는 I-q-18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
상기 I-q-1 내지 I-q-18에서,
L 및 MDM2는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1", A, A', A", X, Y, 및 Z는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2017/011371 및 US 2017/008904에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 I-q-1, I-q-2, I-q-3, I-q-4, I-q-5, I-q-6, I-q-7, I-q-8, I-q-9, I-q-10, I-q-11, I-q-12, I-q-13, I-q-14, I-q-15, I-q-16, I-q-17, 또는 I-q-18의 화합물은 상기한 화학식 I-aaa-1, I-aaa-2, I-aaa-3, I-aaa-4, I-aaa-5, I-aaa-6, I-aaa-7, I-aaa-8, I-aaa-9, I-aaa-10, I-aaa-11, I-aaa-12, I-aaa-13, I-aaa-14, I-aaa-15, I-aaa-16, I-aaa-17, I-aaa-18, I-aaa-19, 또는 I-aaa-20의 정의에 의해 정의된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 MDM2 (즉, 사람 쌍 염색체 2 또는 HDM2) E3 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-q-19, I-q-20, 또는 I-q-21의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00531
상기 화학식 I-q-19, I-q-20, 또는 I-q-21에서,
L 및 MDM2는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R12c, R12d, R13, R17, R18b, R18c, R18d, A5, A6, A7, Q1, 및 Ar은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2017/176957 및 US2019/127387에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 I-q-19, I-q-20, 또는 I-q-21의 화합물은 상기 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, 및 I-bbb-3의 정의에 의해 정의된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-r-1 또는 I-r-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00532
Figure pct00533
상기 화학식 I-r-1 또는 I-r-3에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R14, 및 R16은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2018/237026에 정의된 바와 같고,
Figure pct00534
는 R1 또는 R16에 R12의 부착 부위에서 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이, 부착되어
Figure pct00535
는 R12 치환체의 위치를 차지한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-s의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00536
상기 화학식 I-s에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 A, B, C, W, X, Y, 및 Z는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 US 5,721,246에 기재되거나 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-t의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00537
상기 화학식 I-t에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, 및 n은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/043214에 기재되거나 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, LBM은 문헌[참조: Varfolomeev, E. et al., IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81]에 기재된 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, 예를 들면,
Figure pct00538
이고:
여기서,
Figure pct00539
는 변형될 수 있는 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-u-1, I-u-2, I-u-3, 또는 I-u-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00540
상기 화학식 I-u-1, I-u-2, I-u-3, 또는 I-u-4에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2017/011590 및 US 2007/037004에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 IAP 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-v의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00541
상기 화학식 I-v에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2014/044622, US 2015/0225449. WO 2015/071393, 및 US 2016/0272596에 기재되거나 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 MDM2 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Hines, J. et al., Cancer Res. (DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 I-w의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00542
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 DCAF16 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Zhang, X. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/443804)에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 I-x의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00543
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 RNF114 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/436998)]에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 I-y의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00544
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 RNF4 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/439125)]에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 I-z의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00545
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 VHL 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aa-1 또는 I-aa-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00546
Figure pct00547
상기 화학식 I-aa-1 또는 I-aa-2에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, R3, X, 및 Y는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/084026에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 VHL 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aa-3 또는 I-aa-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00548
화학식 I-aa-3 또는 I-aa-4에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R3, 및 Y는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/084030에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-bb-1, I-bb-2, I-bb-3, 또는 I-bb-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00549
상기 화학식 I-bb-1, I-bb-2, I-bb-3, 또는 I-bb-4에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2, 및 X는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/099868에 정의된 바와 같고,
Figure pct00550
는 R17 또는 R16에 R12의 부착 부위에서 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이, 부착되어
Figure pct00551
는 R12 치환체의 위치를 차지한다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00552
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00553
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00554
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00555
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00556
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00557
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00558
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00559
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00560
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00561
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00562
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00563
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00564
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00565
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00566
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00567
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00568
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00569
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00570
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00571
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00572
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00573
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00574
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00575
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00576
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00577
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00578
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 화학식 I-cc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00579
상기 화학식 I-cc에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고:
각각의 X1은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00580
, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00581
이고;
X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00582
이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
환 Ax는 벤조 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고;
Lx는 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3로부터 선택되거나;
2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나:
상기 동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ry는
Figure pct00583
또는 수소로부터 선택되고;
환 Bx는 페닐, 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 Bx는 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3으로부터 선택되고;
각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00584
는 단일 또는 이중 결합이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X1은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00585
, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00586
이다.
일부 실시형태에서, X1은 공유결합이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -NR-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00587
이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00588
이다.
특정 실시형태에서, X1은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00589
이다.
일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로
Figure pct00590
이다.
특정 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다.
특정 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ax는 벤조 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 Ax는 벤조이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00591
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00592
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00593
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00594
이다.
특정 실시형태에서, 환 Ax는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Lx는 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, Lx는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, Lx는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, Lx는 -C(O)-이다.
특정 실시형태에서, Lx는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3로부터 선택되거나, 2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rx는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rx는 중수소이다. 일부 실시형태에서, Rx는 Rz이다. 일부 실시형태에서, Rx는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CF2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CR2(OR)이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CR2(NR2)이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(S)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -Si(OR)R2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rx는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Rx는 브로모이다. 일부 실시형태에서, Rx는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OH이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHCH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHCH(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHSO2CH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CH2OH이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CH2NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NHCH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00595
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00596
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00597
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00598
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00599
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00600
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00601
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00602
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00603
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00604
이다.
특정 실시형태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 상기 동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ry는
Figure pct00605
또는 수소로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 Ry는
Figure pct00606
이다. 일부 실시형태에서, Ry는 수소이다.
특정 실시형태에서, Ry는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Bx는 페닐, 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 Bx는 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 Bx는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00607
이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00608
이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00609
이다. 일부 실시형태에서 환 Bx는
Figure pct00610
이다. 일부 실시형태에서 환 Bx는
Figure pct00611
이다.
특정 실시형태에서, 환 Bx는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Rw는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rw는 중수소이다. 일부 실시형태에서, Rw는 Rz이다. 일부 실시형태에서, Rw는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CF2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CR2(OR)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CR2(NR2)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -SiR3이다.
특정 실시형태에서, Rw는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, Rz는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Rz는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, Rz는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, Rz는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00612
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00613
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00614
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00615
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00616
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00617
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00618
이다.
특정 실시형태에서, Rz는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00619
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00620
는 단일 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00621
는 이중 결합이다.
특정 실시형태에서,
Figure pct00622
는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, w는 0이다. 일부 실시형태에서, w는 1이다. 일부 실시형태에서, w는 2이다. 일부 실시형태에서, w는 3이다. 일부 실시형태에서, w는 4이다.
특정 실시형태에서, w는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, x는 0이다. 일부 실시형태에서, x는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, x는 3이다. 일부 실시형태에서, x는 4이다.
특정 실시형태에서, x는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, y는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, y는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 2이다.
특정 실시형태에서, y는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00623
상기 화학식 I-cc-1에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 이미다졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00624
상기 화학식 I-cc-2에서,
MBM, L, Lx, 및 Ry 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 이미다졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00625
상기 화학식 I-cc-3에서,
MBM, L, Lx, 및 Ry 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 옥사졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00626
상기 화학식 I-cc-4에서,
MBM 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 0이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00627
상기 화학식 I-cc-5에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -O-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00628
상기 화학식 I-cc-6에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -NR-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00629
상기 화학식 I-cc-7에서,
MBM, L, Lx, R, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -CF2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00630
상기 화학식 I-cc-8에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은
Figure pct00631
이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00632
상기 화학식 I-cc-9에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 피리딜이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00633
상기 화학식 I-cc-10에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 피리딜이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00634
상기 화학식 I-cc-11에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는 벤조이고, y는 1이고, X1, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같이 탄소 원자인, 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00635
상기 화학식 I-cc-12에서,
MBM, L, Lx, Rx, Ry, 및 x 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00636
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00637
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00638
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00639
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00640
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00641
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00642
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00643
이다.
일부 실시형태에서, LBM은 표 1의 것들로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, LBM은 RPN13 결합 모이어티이고, 이에 의해 화학식 I-dd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00644
상기 화학식 I-dd에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 A, Y, 및 Z는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/165229에 기재되거나 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790]에 기재된 바와 같이, LBM은 Ubr1 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ee-1 또는 I-ee-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00645
상기 화학식 I-ee-1 또는 I-ee-2에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ff의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00646
상기 화학식 I-ff에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, Q, X, 및 n은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 US 2019/276474에 기재되거나 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-gg-1, I-gg-2, I-gg-3 또는 I-gg-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00647
상기 화학식 I-gg-1, I-gg-2, I-gg-3 또는 I-gg-4에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 Y, A1, 및 A3은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/236483에 기재되거나 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00648
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00649
상기 화학식 I-hh-1에서,
X1, R1, R2, 환 A, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는
Figure pct00650
이고, MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00651
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00652
상기 화학식 I-hh-2에서,
X1, R1, R2, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00653
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00654
상기 화학식 I-hh-3에서,
X1, R1, R2, 환 A, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는
Figure pct00655
이고, MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00656
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00657
상기 화학식 I-hh-4에서,
X1, R1, R2, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00658
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-5의 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00659
상기 화학식 I-hh-5에서,
X1, R1, R2, 환 A, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는
Figure pct00660
이고, MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00661
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00662
상기 화학식 I-hh-6에서,
X1, R1, R2, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00663
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00664
상기 화학식 I-hh-7에서,
X1, R1, R2, 환 A, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는
Figure pct00665
이고, MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00666
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-hh-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00667
상기 화학식 I-hh-8에서,
X1, R1, R2, m, 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00668
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00669
상기 화학식 I-ii-1에서,
환 M, 환 D, L, L1, R3a, R7, n, 및 q 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은
Figure pct00670
이고, LBM은 나타낸 바와 같이
Figure pct00671
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00672
상기 화학식 I-ii-2에서,
L, R3a, 및 n 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은
Figure pct00673
이고, LBM은 나타낸 바와 같이
Figure pct00674
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00675
상기 화학식 I-ii-3에서,
L, R3a, 및 n 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은 기재된 바와 같이
Figure pct00676
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00677
상기 화학식 I-ii-4에서,
환 M, 환 D, L, L1, R3a, R7, n, 및 q 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은
Figure pct00678
이고, LBM은 나타낸 바와 같이
Figure pct00679
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00680
상기 화학식 I-ii-5에서,
L, R3a, 및 n 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MBM은
Figure pct00681
이고, LBM은 나타낸 바와 같이
Figure pct00682
인, 화학식 I-ii의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00683
상기 화학식 I-ii-6에서,
L, R3a, 및 n 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-bbb-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00684
상기 화학식 I-bbb-4에서:
R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택되고;
Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 임의로 선택된 치환된 2가 그룹이고;
L은 공유결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
X1은 공유결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00685
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 A는
Figure pct00686
Figure pct00687
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고;
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-bbb-4의 화합물을 하기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
상기 화학식 I-bbb-5 내지 I-bbb-14에서, X1, R1, R2, 환 A, m, L, R1", R10, R12, 및 R13 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-bbb-4의 화합물을 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00691
상기 화학식 I-bbb-15에서:
R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택되고;
Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 임의로 선택된 치환된 2가 그룹이고;
L은 공유결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
환 M은
Figure pct00692
로부터 선택되고;
X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00693
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X3 및 X5 각각은 독립적으로 공유결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X4는
Figure pct00694
로부터 선택된 3가 모이어티이고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나;
R7 및 X1 또는 X3은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 스피로 융합된 환 또는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-13 원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로사이클릭 환, 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
환 D는 6 내지 10-원 아릴 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-bbb-15의 화합물을 하기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
상기 화학식 I-bbb-16 내지 25에서,
R3a, R7, 환 D, n, q, L, R1", R10, R12, 및 R13 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
분해 유도 모이어티 (DIM)
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00698
상기 화학식 I에서,
L 및 MBM은 상기 및 본원에 기재된 바와 같고, DIM은 LBM, 리신 미메틱, 또는 수소 원자로부터 선택된 분해 유도 모이어티이다.
일부 실시형태에서, DIM은 상기 및 본원에 기재된 LBM이다. 일부 실시형태에서, DIM은 리신 미메틱이다. 일부 실시형태에서, 유비퀴틴의 MDM2 단백질에 대한 공유 부착은 리신 미메틱의 작용을 통해 성취된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 MDM2로의 결합시, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP)를 통해 분해를 위한 MDM2를 만든다.
일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00699
이다. 일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00700
이다. 일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00701
이다.
일부 실시형태에서, DIM은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 I-aaaa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00702
상기 화학식 I-aaaa에서,
STAT 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 I-bbbb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00703
상기 화학식 I-bbbb에서,
STAT 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 I-cccc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00704
상기 화학식 I-cccc에서,
STAT 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 DIM은 리신 미메틱
Figure pct00705
,또는
Figure pct00706
인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-dddd-1, I-dddd-2, 또는 I-dddd-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00707
Figure pct00708
상기 화학식 I-dddd-1, I-dddd-2, 또는 I-dddd-3에서,
L 및 MBM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z', 및 k는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 번호 7,622,496에 정의되고 기재된 바와 같다.
수소 원자
일부 실시형태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 실시형태에서, 유비퀴틴 MDM2 단백질의 공유 부착은, DIM은 수소 원자인, 제공된 화합물을 통해 성취된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 MDM2에 결합시, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하여 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP)를 통해 분해를 위한 STAT1을 만든다.
일부 실시형태에서, DIM은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM은 수소 원자인, 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-dddd-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00709
상기 화학식 I-dddd-4에서,
STAT 및 L 각각은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
링커 (L)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 MBM을 LBM에 연결하거나 MBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 MBM을 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 MBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 MBM을 리신 미메틱에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 공유결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
Figure pct00710
로 대체되고:
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 실시형태에서, L은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 및 임의로 치환된 2가 페닐레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 및 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 및 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 및 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 및 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00711
이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, r은 0이다. 일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, r은 2이다. 일부 실시형태에서, r은 3이다. 일부 실시형태에서, r은 4이다. 일부 실시형태에서, r은 5이다. 일부 실시형태에서, r은 6이다. 일부 실시형태에서, r은 7이다. 일부 실시형태에서, r은 8이다. 일부 실시형태에서, r은 9이다. 일부 실시형태에서, r은 10이다.
일부 실시형태에서, r은 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pct00712
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00713
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00714
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00715
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00716
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00717
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00718
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00719
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00720
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00721
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00722
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00723
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00724
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00725
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00726
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00727
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00728
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00729
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00730
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00731
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00732
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00733
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pct00734
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00735
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00736
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00737
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00738
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00739
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00740
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00741
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00742
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00743
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00744
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00745
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00746
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00747
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00748
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00749
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00750
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00751
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00752
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00753
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00754
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00755
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00756
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00757
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00758
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00759
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00760
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00761
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00762
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00763
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00764
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00765
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00766
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00767
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00768
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00769
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00770
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00771
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00772
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00773
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00774
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00775
이다.
일부 실시형태에서, L은
Figure pct00776
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00777
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00778
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00779
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00780
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00781
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00782
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00783
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00784
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00785
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00786
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00787
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00788
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00789
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00790
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00791
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00792
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00793
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00794
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00795
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00796
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00797
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00798
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00799
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00800
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00801
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00802
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00803
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00804
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00805
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00806
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00807
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00808
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00809
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00810
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00811
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00812
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00813
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00814
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00815
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00816
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00817
이다.
일부 실시형태에서, L은 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
제한 없이, MBM 및 DIM에 대한 L의 부착점은, 예를 들면, L이
Figure pct00818
,
Figure pct00819
또는
Figure pct00820
중 하나인 경우, 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00821
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00822
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00823
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00824
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00825
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00826
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00827
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00828
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00829
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00830
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00831
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00832
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00833
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00834
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00835
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00836
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00837
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00838
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00839
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00840
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00841
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00842
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00843
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, MBM이
Figure pct00844
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00845
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00846
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00847
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00848
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00849
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00850
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00851
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00852
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00853
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00854
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, MBM이
Figure pct00855
이고, LBM이 하기 표 A에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되고, L이 하기 표 B에 기재된 것 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
표 A. 예시된 E3 리가제 결합 모이어티 (LBM)
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
표 B. 예시된 링커 (L)
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Figure pct00887
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재되고 개시된 MDM2 결합 모이어티, 상기 표 A에 기재된 LBM, 및 상기 표 B에 기재된 링커를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00888
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일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
4. 본원 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법으로 및 본원 실시예에 상세하게 기재된 방법으로 제조 또는 단리될 수 있다.
하기 반응식에서, 특정한 보호 그룹, 이탈 그룹, 또는 전환 조건이 도시되는 경우, 당해 기술분야의 숙련가는 다른 보호 그룹, 이탈 그룹, 및 전환 조건이 또한 적합하고 고려된다는 것을 인식할 수 있다. 이러한 그룹 및 전환은 문헌[참조: March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 구절 "산소 보호 그룹"은, 예를 들면, 카보닐 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹 등을 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 문헌 [참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 하이드록실 보호 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함한다. 이러한 에스테르의 예는 포메이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 특정한 예는 포메이트, 벤조일 포메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들면, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 문헌 [참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 아미노 보호 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함한다. 이러한 그룹의 예는 t-부틸옥시카보닐 (BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 (Alloc), 벤질옥소카보닐 (CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질 (Bn), 플루오레닐메틸카보닐 (Fmoc), 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
하기 반응식에서, 반응성 모이어티 (예를 들면, 아민, 알콜 등)를 갖는 제공된 화합물이 형성되는 경우, 이를 나타내지 않지만, 상기 반응성 모이어티의 반응성은 동일계내애서(in situ) 또는 별개의 합성 단계 동안 나중에 제거될 수 있는 적합한 보호 그룹을 이용하여 차폐할 수 있다는 것이 일반적으로 당해 기술분야의 통상의 숙련가가 인식하고 이들에게 잘 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식에 따라서 제조한다:
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00935
상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 아민 A-1을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한(squiggly) 결합,
Figure pct00936
는, 각각 MBM과 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 2에 따라서 제조한다:
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00937
상기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 아민 A-1을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00938
는, 각각 MBM과 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 3에 따라서 제조한다:
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00939
상기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 산 A-3을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00940
는, 각각 MBM과 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 4에 따라서 제조한다:
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00941
상기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 산 A-3을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00942
는, 각각 MBM과 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 5에 따라서 제조한다:
반응식 5: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00943
상기 반응식 5에 도시한 바와 같이, 아민 A-5에 의한 플루오라이드 A-6의 SNAr 전위를 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00944
는, MBM와 A-5의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 6에 따라서 제조한다:
반응식 6: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00945
상기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 아민 A-8에 의한 플루오라이드 A-7의 SNAr 전위를 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00946
는, DIM과 및 A-8의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
반응식 7: 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00947
상기 반응식 7에 도시한 바와 같이, 알데히드 A-9 및 아민 A-10의 혼합물의 환원적 아민화를 DMF/THF 중 NaHB(OAc)3 및 KOAc의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct00948
는, DIM과 및 A-8의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 관능기가, 예를 들면, 지방족 그룹, 알콜, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 및 수화를 포함하는 당해 기술 분야에 잘 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조하고 [참조: "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001], 이들 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 이러한 상호전환은 상기한 기술 중 하나 이상을 필요로 할 수 있고, 본 발명의 화합물의 특정 합성 방법은 예시에서 하기에 기재된다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는데 효과적이도록 하는 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 함께 제형화되는 경우 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방 산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소디나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수령자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 억제 또는 분해 활성 대사물질 또는 이의 잔기를, 직접적으로 또는 간접적으로, 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이의 억제제인 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "분해 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이의 분해제인 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구로, 또는 흡입 스프레이로, 국소, 직장, 코, 협측, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 건초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화 버젼과 같은, 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있고, 이는, 통상 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 제형에서 사용된다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여량 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제를 또한 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체가 되어 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여, 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부, 또는 하위 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형을 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조한다.
하위 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바세린(petrolatum), 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바세린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술에 잘-공지된 기술에 따라서 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태의 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료 용법이 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 또한 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 MDM2 단백질 활성의 분해 및/또는 억제에 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 분해 및/또는 억제되고 본원에 기재된 방법이 유용한 MDM2 단백질은 MDM2 유전자로 암호화되는 마우스 쌍 염색체 2 상동 (MDM2) 단백질 또는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 MDM2의 단백질을 포함한다. MDM2는 p53 종양 억압제의 중요한 음성 조절제이다. p53 종양 억압제는 광범위한 어레이의 세포 손상에 반응하는 성장 정지, 노쇠, 및 아폽토시스의 주요 매개체이다. 다양한 응력 유형에 의한 높은 p53 단백질 수준의 신속한 유도는 잠재적 돌연변이유발, 손상된 DNA를 포함하는 세포의 부적합한 전파를 방지한다. p53은 핵에서 및 미토콘드리아에서 이중 전사-의존 및 전사-비의존 기능을 통해 세포를 사멸시킬 수 있다. 세포 p53 단백질 수준이 이의 기능의 유일한 가장 중요한 결정인자인 것으로 입증되었다. 정상 비응력 세포에서, p53은 5 내지 30 분 범위의 반감기를 갖는 매우 불안정한 단백질이고, MDM2에 의해 크게 조정되는 연속 분해로 인해 매우 낮은 세포 수준으로 존재한다. 반대로, 다수의 세포 응력 경로의 특징, 예를 들면 DNA 손상, 저산소증, 텔로미어 단축, 및 종양유전자 활성화는 이의 분해의 차단을 통한 p53의 신속한 안정화이다. MDM2는 p53 종양 억압제 기능을 제한하여 p53의 주요 세포 길항제로서 나타났다. 문헌을 참조한다 [참조: Moll and Petrenko, Mol. Cancer Res. 2003, 1:1001].
MDM2는 p53 및 MDM2에 의해 전사 활성화되고, 차례로, p53 활성을 적어도 3개의 메카니즘에 의해 억제한다. 문헌을 참조한다 [참조: Wu et al., Genes Dev. 1993, 7:1126]. 첫번째로, MDM2 단백질은 p53 전사활성화 도메인에 직접적으로 결합하고, 이에 의해 p53-매개된 전사활성화를 억제한다. 두번째, MDM2 단백질은 핵 수출 신호 서열을 포함하고, p53에 결합시, p53의 핵 수출을 유도하고, p53이 표적화된 DNAs에 결합하는 것을 방지한다. 세번째, MDM2 단백질은 E3 유비퀴틴 리가제이고, p53에 결합시 p53 분해를 촉진할 수 있다.
MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이의 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과 중 어느 것의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 억제제가 MDM2 단백질에 결합하는 능력을 수량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성표지화하고, 억제제/MDM2 복합물을 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 측정하여 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있고, 여기서, 신규 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 MDM2 단백질과 함께 인큐베이팅한다. MDM2 억제제를 검정하는데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은, 예를 들면, 문헌 [참조: Zhange et al., "Fluorescence polarization assay and inhibitor design for MDM2/p53 interaction" Anal. Biochem. 2004, 333(1):138; Herman et al., "Discovery of Mdm2-MdmX E3 Ligase Inhibitors Using a Cell-Based Ubiquitination Assay" Cancer Discovery. 2011, 1(4):312]에 기재되고 개시된 것들을 포함한다. STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은, 하기 실시예에 기재되어 있다.
p53-MDM2 상호작용을 표적화하는 대표적인 소분자 억제제는 암 및 다른 질환을 치료하기 위한 치료학적 잠재력을 갖는다. [참조: Chene, Nat. Rev. Cancer 2003, 3:102 and Vassilev et al., Science 2004, 303:844]. p53-MDM2 상호작용의 길항제는 미국 특허 번호 7,759,383; 7,737,174; 8,518,984; 8,680,132; 8,629,141; 6,617,346; 6,734,302; 7,132,421; 7,425,638; 7,579,368; 7,060,713; 7,553,833; 6,916,833; 7,495,007; 7,638,548; 7,576,082; 7,625,895; 및 7,083,983; 및 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0288287; 2009/0143364; 2009/0312310; 2006/0211718; 2010/0048593; 2005/0227932; 2008/0261917; 2009/0227542; 2008/0171723; 2006/0211757; 2005/0137137; 2002/0132977; 및 2009/0030181에 기재되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재시 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들면 이들의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 지속될 수 있다.
제공된 화합물은 MDM2 단백질의 분해제 및/또는 억제제이고, 따라서 MDM2 단백의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MDM2-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "MDM2-매개된" 장애, 질환, 및/또는 상태는, MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이가 역할을 한다는 것이 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시형태는 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이가 역할을 한다는 것이 공지된 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 완화에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환, 및/또는 상태의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 장애, 질환, 또는 상태는 암, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증 장애, 유전 장애, 호르몬-관련 장애, 대사 장애, 기관 이식술과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 또는 CNS 장애이다.
본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 질환 및 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환자에서 암 (예를 들면, 문헌 참조: Vassilev, Trends in Mol. Med. 2007, 13(1):23), 당뇨병 (예를 들면, 문헌 참조: Secchiero et al., Acta Diabeto. 2013, 50:899), 심혈관 질환, 바이러스 질환 (예를 들면, 문헌 참조: Yang et al., Protein & Cell 2013, 4:71), 자가면역 질환, 예를 들면, 홍반루푸스 (예를 들면, 문헌 참조: Thomasova et al., Neoplasia 2012, 14(12):1097), 및 류마티스 관절염 (예를 들면, 문헌 참조: Zhang et al., Int. Immunopharm. 2016, 30:69), 자가염증 증후군, 죽상동맥경화증 (예를 들면, 문헌 참조: Ihling et al., J. Pathol. 1998, 185(3):303), 건선 (예를 들면, 문헌 참조: Assmann et al., Rheumatol. Int. 2010, 30:1273), 알레르기 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Han et al., J. Invest. Dermatol. 2014, 134(10):2521), 염증성 장 질환 (예를 들면, 문헌 참조: Zimmer et al., Digestion 2019, 81:246), 염증 (예를 들면, 문헌 참조: Ebrahim et al., Histol. Histopathol. 2015, 31(11):1271), 급성 및 만성 통풍 및 통풍 관절염, 신경계 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Engel et al., Brain 2013, 136(2):577), 대사 증후군, 면역결핍 장애, 예를 들면, AIDS 및 HIV (예를 들면, 문헌 참조: Izumi et al., Retrovirology 2009, 6:1), 파괴 골 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Jatiani et al., Genes & Can. 2011, 1(10):979), 골관절염 (예를 들면, 문헌 참조: 미국 특허 번호 9,993,472), 증식 장애 (예를 들면, 문헌 참조: 미국 특허 번호 8,658,170), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 감염 질환, 예를 들면, 패혈증 (예를 들면, 문헌 참조: Kleiman et al., Am. J. Surg. 2009, 197(1):43), 세포 사멸 관련 상태, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 및 CNS 장애를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 사람 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클로 치료되고, 여기서, 상기 화합물은 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 액상 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위장, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립샘, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘의 암종, 육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종, 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종, 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립샘 과다형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 유도 장애, MyD88 유도 장애, 무증상(Smoldering) 무통 다발골수종, 또는 혈액 암(hematological malignancies) (백혈병, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 다발골수종, 형질세포종, 혈관내 큰 B-세포 림프종을 포함함)으로부터 선택된 증식 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본원 개시내용은 양성 증식 장애, 예를 들면, 이에 제한되는 것을 아니지만, 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 눈꺼풀 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발내분비샘종양, 코폴립, 뇌하수체 종양, 프로락틴분비종양, 가성뇌종양, 지루각화증, 위 폴립, 갑상샘 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 폴립, 및 낭종, 캐슬만병, 만성 모발둥지 질환, 피부섬유종, 모낭 낭종, 화농 육아종, 및 소아 폴립증 증후군를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본원 개시내용은 치료학적 유효량의 제공된 화합물을 이를 필요로 하는 개체, 예를 들면, 사람에게 투여하여 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 관심 대상 질환 또는 상태는 MDM2 단백질의 분해에 의해 치료가능하고, 예를 들면, 암, 만성 자가면역 장애, 염증 상태, 증식 장애, 패혈증, 또는 바이러스 감염이다. 또한 치료학적 유효량의 제공된 화합물을 원치않는 증식 세포를 특징으로 하는 상태를 발병할 위험이 있는 대상자에게 투여함을 포함하여 대상자에서 예를 들면 암에서 원치않는 증식 세포의 증식을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 이들 세포에서 아폽토시스를 유도하여 원치않는 세포의 증식을 감소시킨다.
MDM2 과다활동은, ARF 유전자좌의 증폭/과발현 또는 돌연변이 비활성화로 인해, 야생형 p53의 기능을 억제하고, 광범위한 암의 발병을 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 MDM2 과다활동은 사람 암이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 사람 암은 신경아교종, 유방 암, 전립샘 암, 두경부 편평세포 암종, 피부 흑색종, 및 난소 암으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 부신 암, 샘꽈리 세포 암종, 청신경초종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 거대모구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 샘암종, 샘낭 암종, 샘종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 침습 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 포상연부 육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성큰세포 림프종, 역형성 갑상샘 암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 별아교세포종, 비정형 기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방 암, 뇌 암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 데고스병, 섬유조직형성 소 원형 세포 종양, 미만성 큰 B-세포 림프종, 이형성 배아성 신경상피 종양, 이상종자세포종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 식도 암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포 림프종, 소포 갑상샘 암, 신경절신경종, 위장관 암, 배아세포 종양, 임신융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 뼈의 거대세포 종양, 신경교세포 종양, 다형성아교모세포종, 신경아교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립층세포 종양, 음양모세포종, 담낭 암, 위 암, 털세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부 암, 혈관주위세포종, 혈액 암, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습 소엽 암종, 장 암, 신장 암, 후두 암, 악성흑색점, 치사성 중심선 암종, 백혈병, 라이디히세포 종양, 지방육종, 폐 암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간 암, 소세포 폐 암, 비-소세포 폐 암, MALT 림프종, 악성섬유조직구종, 악성 말초신경집 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포 백혈병, 종격 배아세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상샘 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이 요로상피 암종, 혼합 뮐러리안 종양, 점액 종양, 다발골수종, 근육조직 신생물, 균상식육종, 점액모양 지방육종, 점액종, 점액육종, 코인두두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절 흑색종, 안구 암, 희돌기교별세포종, 희소돌기아교세포종, 호산과립세포종, 시신경집 수막종, 시신경 종양, 구강 암, 골육종, 난소 암, 팬코스트 종양, 유두모양 갑상샘 암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막 암, 전립샘 암, 췌장 암, 인두 암, 복강가성 점액종, 콩팥 세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형, 직장 암, 육종, 신경초종증, 고환종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선간질 종양, 반지 세포 암종, 피부 암, 소 푸른 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척수 종양, 비장 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 윤활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평 암종, 위 암, T-세포 림프종, 고환 암, 난포막종 갑상샘 암, 이행 세포 암종, 인후 암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁 암, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경아교종, 외음 암, 질 암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 워틴 종양, 및 윌름스 종양으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 백혈병, 예를 들면, 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합된 계통 백혈병 (MLL)로부터 선택된 백혈병이다. 또다른 실시형태에서 암은 NUT-중심선 암종이다. 또다른 실시형태에서 암은 다발골수종이다. 또다른 실시형태에서 암은 폐 암, 예를 들면, 소세포 폐 암 (SCLC)이다. 또다른 실시형태에서 암은 신경모세포종이다. 또다른 실시형태에서 암은 버킷 림프종이다. 또다른 실시형태에서 암은 자궁경부 암이다. 또다른 실시형태에서 암은 식도 암이다. 또다른 실시형태에서 암은 난소 암이다. 또다른 실시형태에서 암은 결장직장 암이다. 또다른 실시형태에서, 암은 전립샘 암이다. 또다른 실시형태에서, 암은 유방 암이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 삼중 음성 유방 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 악성 말초신경집 종양 (MPNST)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 조직 손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행을 야기하여 염증 또는 폐쇄 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명이 이용가능한 염증 또는 폐쇄 기도 질환은 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다, 경증 천식, 중간정도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발된 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면, 천명 증상을 나타내고 "천명 유아(wheezy infants)"로 진단되거나 진단될 수 있는 4 또는 5 세 미만 연령의 대상자, 및 현재 종종 초기의 또는 초기 단계 천식환자로서 확인되는 주요한 의학적 우려를 갖는 확립된 환자 범위의 치료를 포용하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물은 헤테로면역 질환의 치료에 유용하다. 이러한 헤테로면역 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이식편대 숙주 질환, 이식술, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 화분, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염을 포함한다.
천식의 치료에서 예방적 효능은, 예를 들면, 급성 천식의 증상 발작 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과다반응으로 입증될 수 있다. 추가로, 다른 대증 요법, 예를 들면, 소염 또는 기관지확장이 발생하는 경우 증상 발작을 제한하고 도중하차시키기 위한 또는 이를 위해 의도된 요법의 감소된 요구로 입증될 수 있다. 천식의 예방적 이익은 특히 "모닝 디핑(morning dipping)"의 경향이 있는 대상자에서 분명할 수 있다. "모닝 디핑"은 상당한 비율의 천식환자에게 공통적이고 천식 발작을 특징으로 하는 인지된 천식 증후군이고, 예를 들면, 약 4 내지 6 am 사이의 시간에 발생하고, 즉, 임의의 이전에 투여된 대증 천식 요법과 일반적으로 상당히 동떨어진 시간이다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 이용가능하고, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐, 만성 기관지염 또는 이와 연관된 호흡곤란을 포함하는 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화를 포함하는 다른 염증 또는 폐쇄 기도 질환 및 상태를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드산, 카타르, 크루프, 만성 또는 결핵양 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염의 치료에 이용가능하다. 본 발명이 이용가능한 추가 염증 또는 폐쇄 기도 질환은, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (염증, 통상 직업, 폐의 질환, 빈번하게 기도 폐쇄를 수반함, 만성 또는 급성, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 야기됨)을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 억제에 관한 이들의 소염 활성에 관련하여, 본 발명의 화합물은 또한 호산구 관련 장애, 예를 들면, 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증 뿐만 아니라, 예를 들면, 로플러 증후군의 결과로 일어나거나 이에 수반되는 기도의 호산구- 관련 장애를 포함하는 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 이환 호산구 침윤에 연루), 호산구 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처크-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증 또는 알레르기 상태, 예를 들면 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 전신홍반루푸스, 보통천포창, 낙엽천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 보통여드름, 및 다른 염증 또는 피부의 알레르기 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 눈의 질환 및 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각막결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 발병하는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발 저혈소판증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 공피증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양 결장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복강 질환, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발경화증, 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선 관절염, 전신 소아 특발 관절염, 크리오피린-연관 주기 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 사이질 방광염, 사구체신염 (콩팥 증후군의 존재 또는 부재, 예를 들면, 특발 콩팥 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피라병 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 국소 통증 증후군, 심장 비대, 근육쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전 주기성 발열 증후군, 천식 (알레르기 및 비-알레르기, 경증, 중간정도, 중증, 기관지염, 및 운동-유도된), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 부비동염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, COPD (손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신경화증 동반 근육 염증, 봉입체 근육염, 중증근육무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 사이질 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염과 같은 염증 성분을 갖는 질환 또는 상태와 같은 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 피부의 질환이다. 일부 실시형태에서, 피부의 염증 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 보통천포창, 낙엽천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증 또는 알레르기 상태로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발 관절염 (SJIA), 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS), 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 TH17 매개 질환이다. 일부 실시형태에서 TH17 매개 질환은 전신홍반루푸스, 다발경화증, 및 염증성 장 질환 (크론병 또는 궤양 결장염을 포함함)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 눈의 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각막결막염 및 봄철 결막염, 및 코에 발병하는 질환, 예를 들면, 알레르기 비염으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중, 울혈 심부전, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐색, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 및 심부정맥 혈전증을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈, 외상 손상으로 야기되는 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병의 치료, 대사 증후군, 비만, 기관 이식술 및 이식편대 숙주 질환을 포함한다.
일부 실시형태에서 본 발명은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 중증도의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서 본 발명은 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 질환 또는 상태는 기관 이식술, 기관 이식 거부, 및 이식편대 숙주 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 대사 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 대사 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 대사 증후군, 및 비만으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하여 전신 염증 반응 증후군, 예를 들면, LPS-유도된 내독소 쇼크 및/또는 박테리아-유도된 패혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 바이러스 감염 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료되는 바이러스 감염 및 질환의 예는 에피솜-계 DNA 바이러스를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람 유두종바이러스, 헤르페스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스, 및 C형 간염 바이러스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 요법을 필요로 하는 대상자에게 투여하여 상기 언급된 질환, 특히 암, 염증 질환, 및/또는 바이러스 질환에서 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 생체내 아폽토시스를 조절하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 세포를 제공된 화합물과 접촉하여 내인성 또는 이종 프로모터 활동을 조절하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 증식 질환, 염증 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 바이러스 질환, 또는 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 장애의 치료용 의약 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료될 특정 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제를, 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용하여 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 제공된 병용물, 또는 이의 조성물을, 또다른 치료제와 병용하여 투여한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 유효량의 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 것들을 동시에 또는 순차적으로 공동-투여함을 포함하는 개시된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 2개의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시된 화합물 및 추가 치료제 또는 제제의 병용물은 상승적으로 작용한다.
병용될 수 있는 본 발명의 병용 제제의 예는, 제한 없이: 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발경화증 (MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열병 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로??, 및 할로페리돌; 소염 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련유발제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨병 제제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 클레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약동학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여한다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 제공된 병용물 요법과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에 일반적으로 서로 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물(combination)", "병용된(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 병용물을 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 개별적인 단위 투여량 형태로 또는 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 치료학적 활성제 단독으로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별개로 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제는, 단일 조성물 중에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법으로 투여하는 경우, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에, 예를 들면, 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 내에 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다중 투여량 용법으로서 24 시간 초과 간격으로 투여한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 제공된 화합물과 함께 투여할 수 있거나, 제공된 화합물의 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 적합한 치료제는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 치료 전 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 이내에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 제공된 화합물은 치료 후 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 이내에 투여될 수 있다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 투여하여 염증 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있고, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트 (Uloric®), 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실라민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 카나키누맙 (Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙 (Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®), 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 클레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경약, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 및 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌츠 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 보르테조밉 (Velcade®), 및 레날리도마이드 (Revlimid ®)와 병용한 덱사메타손 (Decadron ®), 또는 이의 임의의 조합(들)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀 및 페북소스타트 (Uloric®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 통풍의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실라민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙 (Actemra®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 아자티오프린 (Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 메살라민 (Asacol®) 설파살라진 (Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙 산 결합 제제, 예를 들면, 클레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 진경약, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항생제, 예를 들면, 플라길 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌츠 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 HIV의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액 암의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 고슴도치 (Hh) 신호화 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혈액 암은 DLBCL이다 (참조: Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함됨).
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 보르테조밉 (Velcade®), 및 덱사메타손 (Decadron®), 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 레날리도마이드 (Revlimid®)와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 다발골수종의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®, Neosar®), 플루다라빈 (Fludara®), 클라드리빈 (Leustatin®), 리툭시맙 (Rituxan®), 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 고슴도치 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 고슴도치 경로 억제제는 둘 다 기저 세포 암종의 치료를 위한 소니데깁 (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데깁 (Erivedge®, Genentech)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파리브 (Lynparza®, AstraZeneca); 루카파리브 (Rubraca®, Clovis Oncology); 니라파리브 (Zejula®, Tesaro); 탈라조파리브 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파리브 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이다. 일부 실시형태에서, HDAC 억제제는 보리노스타트 (Zolinza®, Merck); 로미뎁신 (Istodax®, Celgene); 파노비노스타트 (Farydak®, Novartis); 벨리노스타트 (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스타트 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다미드 (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CDK 억제제, 예를 들면, CDK4/CDK6 억제제이다. 일부 실시형태에서, CDK 4/6 억제제는 팔보시클립 (Ibrance®, Pfizer); 리보시클립 (Kisqali®, Novartis); 아베마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 엽산 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 엽산 억제제는 페메트렉세드 (Alimta®, Eli Lilly)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CC 케모킨 수용체 4 (CCR4) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 CCR4 억제제는 모가물리주맙 (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 이소시트레이트 데하이드로게나제 (IDH) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 억제제는 AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아르기나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나제 억제제는 AEB1102 (페길화 재조합 아르기나제, Aeglea Biotherapeutics)를 포함하고, 이는 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군 (NCT02732184) 및 고형 종양 (NCT02561234); 및 CB-1158 (Calithera Biosciences)에 대한 제1상 임상적 시도에서 연구되고 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글루타미나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나제 억제제는 CB-839 (Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 종양 세포의 세포 표면 상 발현된 단백질인, 종양 항원에 결합하는 항체이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙 (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙 (항-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); 오비누투주맙 (항-CD20, Gazyva®, Genentech), 이브리투모맙 (항-CD20 및 Yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙 (항-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), 디누툭시맙 (항-글리콜리피드 GD2, Unituxin®, United Therapeutics); 트라스투주맙 (항-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-트라스투주맙 엠탄신 (항-HER2, 엠탄신에 융합됨, Kadcyla®, Genentech); 및 페르투주맙 (항-HER2, Perjeta®, Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴 (항-CD30-약물 접합체, Adcetris®, Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸 (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸 (Hycamtin®, GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 토포이소머라제 억제제는 픽산트론 (Pixuvri®, CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항-아폽토시스 단백질의 억제제, 예를 들면, BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-아폽토시스제는 베네토클락스 (Venclexta®, AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙 (Blincyto®, Amgen)을 포함한다. 본 발명에 사용할 수 있는 임상적 시험 중인 아폽토시스 단백질을 표적화하는 다른 치료제는 나비토클락스 (ABT-263, Abbott), BCL-2 억제제 (NCT02079740)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드 (Xtandi®, Astellas/Medivation)를 포함하고; 안드로겐 합성의 승인된 억제제는 아비라테론 (Zytiga®, Centocor/Ortho); 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체의 승인된 길항제 (데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 간섭하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)이다. 본 발명에 유용한 승인된 SERMs는 랄록시펜 (Evista®, Eli Lilly)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 뼈 흡수의 억제제이다. 뼈 흡수를 억제하는 승인된 치료제는 데노수맙 (Xgeva®, Amgen), 뼈 전이를 갖는 고형 종양에서 뼈 병리학을 중재하는 파골세포, 이들의 전구체, 및 파골세포-유사 거대 세포의 표면에서 발견되는 RANKL에 결합하고, 이의 수용체 RANK에 결합을 방지하는 항체이다. 뼈 흡수를 억제하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예를 들면, 졸레드론산 (Zometa®, Novartis)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 2개의 1차 p53 억제인자(suppressor) 단백질, MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억압 단백질의 억제제는 ALRN-6924 (Aileron), MDMX 및 MDM2의 p53과의 상호작용을 방해하고 이에 동일역가(equipotently)로 결합하는 스테이플드(stapled) 펩타이드를 포함한다. ALRN-6924는 현재 AML, 진행 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGFß)를 전환하는 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 억제제는 NIS793 (Novartis), 유방, 폐, 간세포, 결장직장, 췌장, 전립샘 및 신장 암 (NCT 02947165)을 포함하는 다양한 암의 치료를 위해 병원에서 시험되는 항-TGF-베타 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, TGF-베타 단백질의 억제제는, 흑색종 (NCT00923169); 신장 세포 암종 (NCT00356460); 및 비-소세포 폐 암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레솔리무맙 (GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 추가로, 일부 실시형태에서, 추가 치료제는, 예를 들면, 문헌[참조: Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 기재된 TGF-베타 트랩이다. 현재 고형 종양의 치료에 대한 임상적 시도에서 하나의 치료학적 화합물은, 이중특이적, 항-PD-L1/TGFß 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)인 M7824 (Merck KgaA - 이전에 MSB0011459X)이다. M7824는 TGFß "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합된 PD-L1에 대항하는 완전 사람 IgG1 항체로 구성된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) (Celldex), 세포독성 MMAE에 링크된 항-당단백질 NMB (gpNMB) 항체 (CR011)로부터 선택된다. gpNMB는 암 세포의 전이 능력에 연관된 다중 종양 유형에 의해 과발현된 단백질이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항증식 화합물이다. 이러한 항증식 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/저하하는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변경인자(biological response modifiers); 항증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZd6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 도네페질 (Aricept®), 리바스티그민 (Excelon®), 갈란타민 (Razadyne®), 타크린 (Cognex®), 및 메만틴 (Namenda®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 미세관의 방해를 야기하고, 세포 분열에 필수적인 탁산 화합물이다. 일부 실시형태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (Abraxane®; Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (Jevtana®, Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 정상 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제에 간섭하거나, 그렇지 않으면 신속하게 증식하는 세포를 억제할 것인 뉴클레오시드 억제제, 또는 치료제이다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오시드 억제제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, Yondelis®, Janssen Oncology), 메클로레타민 (알킬화제, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); 테모졸로미드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 전구약물 Temodar®, Merck); 시타라빈 주사 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체, Vidaza®, Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세프할로탁신 에스테르) (단백질 합성 억제제, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미 (아스파라긴의 고갈을 위한 효소, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Halaven®, Eisai); 카바지탁셀 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Jevtana®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 신타제 억제제, Xeloda®, Genentech); 벤다무스틴 (이관능성 메클로레타민 유도체, 가닥간(interstrand) DNA 가교-링크를 형성하는 것으로 고려됨, Treanda®, Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반-합성 유사체, 미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체의 전구약물, 뉴클레오시드 대사 억제제, Arranon®, Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제의 전구약물, 데옥시시티딘의 경쟁 억제제, Clolar®, Sanofi-Aventis); 및 트리플루리딘 및 티피라실 (티미딘-계 뉴클레오시드 유사체 및 티미딘 포스포릴라제 억제제, Lonsurf®, Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 키나제 억제제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에 유용한 승인된 VEGF 억제제 및 키나제 억제제는 다음을 포함한다: 베바시주맙 (Avastin®, Genentech/Roche) 항-VEGF 모노클로날 항체; 라무시루맙 (Cyramza®, Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-아플리베르셉트, 또한 VEGF 트랩으로서 공지됨 (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). VEGFR 억제제, 예를 들면, 레골라페닙 (Stivarga®, Bayer); 반데타닙 (Caprelsa®, AstraZeneca); 악시티닙 (Inlyta®, Pfizer); 및 렌바티닙 (Lenvima®, Eisai); Raf 억제제, 예를 들면, 소라페닙 (Nexavar®, Bayer AG and Onyx); 다브라페닙 (Tafinlar®, Novartis); 및 베무라페닙 (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK 억제제, 예를 들면, 코비메타닙 (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙 (Gleevec®, Novartis); 닐로티닙 (Tasigna®, Novartis); 다사티닙 (Sprycel®, BristolMyersSquibb); 보수티닙 (Bosulif®, Pfizer); 및 포나티닙 (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 억제제, 예를 들면, 게피티닙 (Iressa®, AstraZeneca); 에를로티닙 (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (Tykerb®, Novartis); 아파티닙 (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (활성화된 EGFR를 표적화함, Tagrisso®, AstraZeneca); 및 브리가티닙 (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 억제제, 예를 들면, 카보자니티브 (Cometriq®, Exelexis); 및 멀티키나제 억제제, 예를 들면, 수니티닙 (Sutent®, Pfizer); 파조파닙 (Votrient®, Novartis); ALK 억제제, 예를 들면, 크리조티닙 (Xalkori®, Pfizer); 세리티닙 (Zykadia®, Novartis); 및 알레크티닙 (Alecenza®, Genentech/Roche); 브루톤 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이브루티닙 (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 억제제, 예를 들면, 미도스타우린 (Rydapt®, Novartis).
본 발명에 사용될 수 있는 개발 중인 다른 키나제 억제제 및 VEGF-R 길항제는 티보자닙 (Aveo Pharmaceuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 키아우아닙 (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); 룩솔리티닙 (Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자르티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 기관 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 BTK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신홍반루푸스 (SLE), 혈관염, 특발저혈소판자색반병 (ITP), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드(Ord's) 갑상선염, 그레이브병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 전신경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안간대경련-근간대경련 증후군, 강직 척추증, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성빈혈, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발저혈소판자색반병, 시신경염, 공피증, 원발쓸개관간경화증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 탈모 전신성, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 막성 사구체신장병증, 자궁내막증, 사이질 방광염, 보통천포창, 물집유사천포창, 신경근긴장증, 공피증, 외음부통, 과증식 질환, 이식된 기관 또는 조직의 거부, 후천 면역결핍 증후군 (AIDS, 또한 HIV로서 공지됨), 1형 당뇨병, 이식편대 숙주 질환, 이식술, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 화분, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 사이질 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식 장애, 예를 들면, 미만성 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 다발골수종 (또한 형질세포 골수종으로서 공지됨), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절외 변연대 B 세포 림프종, 결절 변연대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (가슴샘) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양육아종증, 유방 암, 전립샘 암, 또는 비만 세포의 암 (예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증), 골 암, 결장직장 암, 췌장 암, 제한 없이, 류마티스 관절염을 포함하는 뼈 및 관절의 질환, 혈청반응음성 척추관절염 (강직척추염, 건선 관절염 및 라이터병을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신경화증, 골다공증, 골 암, 뼈 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐색, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부정맥 혈전증), 염증 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양 결장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 자가면역 다분비선 질환 (또한 자가면역 다분비선 증후군으로서 공지됨), 자가면역 탈모, 악성빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판감소성 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 전신홍반루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발저혈소판자색반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 공피증, 균상식육종, 급성 염증 반응 (예를 들면, 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브병으로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 암, 신경변성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증 장애, 호르몬-관련 장애, 기관 이식술과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 뇌, 신장 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위장, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립샘, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘의 양성 또는 악성 종양, 암종 또는 고형 종양, 육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립샘 과다형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (또한 호지킨스 또는 호지킨병으로 칭명됨)을 포함함), 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병으로부터 선택된다. 질환은 코든 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상 활성화된 질환, 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다, 경증 천식, 중간정도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐, 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드산, 카타르, 크루프, 만성 또는 결핵양 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (염증, 통상 직업, 폐의 질환, 빈번하게 기도 폐쇄를 수반함, 만성 또는 급성, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 야기됨), 로플러 증후군, 호산구, 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 결막염, 건성 각막결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 발병하는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발 저혈소판증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경화부종, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (콩팥 증후군의 존재 또는 부재, 예를 들면, 특발 콩팥 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함함), 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중 및 울혈 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상 손상에 의해 야기되는 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 포스파티딜이노시톨 3 키나제 (PI3K) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PI3K 억제제는 이델랄리시브 (Zydelig®, Gilead), 알펠리시브 (BYL719, Novartis), 타셀리시브 (GDC-0032, Genentech/Roche); 피크틸리시브 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코판리시브 (BAY806946, Bayer); 두벨리시브 (이전에 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); 및 TGR1202 (이전에 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은, 암, 자가면역 장애, 증식 장애, 염증 장애, 신경변성 또는 신경계 장애, 정신분열병, 뼈-관련 장애, 간 질환, 또는 심장 장애의 치료 또는 이의 중증도 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라서 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 물리적으로 분리된 단위의 제제를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용량이 담당 의사에 의해 건전한 의학적 판단 범위 내에서 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 투약 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 잘 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료될 감염의 중증도에 좌우되어 사람 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이 등으로서 투여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일 1회 1일당 대상자 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 통상 당해 기술에서 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및, 유화제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 유지 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 추가로, 지방 산, 예를 들면, 올레산을 주사 제제에 이용한다.
주사가능한 제형을, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균화제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에서 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이를 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수를 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 수행한다. 주사가능한 데포(depot) 형태를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 좌우되어, 화합물 방출 속도를 제거할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 리포솜 또는 신체 조직에 적합한 미세에멀젼에 포착하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체가 되어 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 알약, 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천--한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태를 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에 잘 공지되어 있는 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물에 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 일반적인 수행에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체, 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체로 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적합한 매질 중 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하거나 단백질 키나제를 분해하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 MDM2, 또는 이의 돌연변이 활성을 억제 또는 분해하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 MDM2 단백질, 또는 이의 돌연변이로부터 선택된 단백질의 억제 및/또는 분해 활성은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 기관-이식술, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 단백질 키나제를 분해하고/하거나 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 MDM2 또는 이의 돌연변이 활성을 분해 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 MDM2, 또는 이의 돌연변이 중 하나 이상에 의해 매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료될 특정 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제가, 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 본원에 사용된 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식 화합물과 병용하여 유리하게 사용할 수 있다. 이러한 항증식 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변경인자; 항증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZD6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 Afema™하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 Femara™ 또는 Femar™하에 시판된다. 아미노글루테티미드는 상표명 Orimeten™하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포 증식, 혈관형성 및 글루코스 흡수를 억제하는 mTOR 억제제이다. 일부 실시형태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스 (Afinitor®, Novartis); 템시롤리무스 (Torisel®, Pfizer); 및 시롤리무스 (Rapamune®, Pfizer)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아로마타제 억제제이다. 일부 실시형태에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄 (Aromasin®, Pfizer); 아나스타졸 (Arimidex®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (Femara®, Novartis)로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™하에 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비칼루타미드 (Casodex™)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 이리노테칸은, 예를 들면, 상표명 Camptosar™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 (리포솜 제형, 예를 들면, Caelyx™을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 상표명 Etopophos™하에 시판된다. 테니포시드는 상표명 VM 26-Bristol하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화, 미세관 불안정 화합물 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함한다. 사이클로포스파미드는 상표명 Cyclostin™하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물제 항대사물질"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 데메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™하에 시판된다. 겜시타빈은 상표명 Gemzar™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들면, 상표명 Carboplat™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면, 상표명 Eloxatin™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커쿠민 (및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; 참조: WO2008118802), 나비토클락스 (및 이의 유사체, 참조: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스 (및 이의 유사체, 참조: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 소분자 치료제이다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 본원에 사용된 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판-유도 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) PDGFR 부류의 부분인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이, 예를 들면, c-Abl 부류 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 및 이들의 유전자 융합 생성물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (제조원: ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 부류의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine을 포함함; llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소치놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제); k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머를 포함함; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나제 (단독- 또는 헤테로이량체로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 표피 성장 인자 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체임; 트라스투주맙 (Herceptin™), 세툭시맙 (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) 하나 이상의 JAK 부류 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 룩솔리티닙을 포함함; o) PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델랄리시브를 포함함; 및; q) 고슴도치 단백질 (Hh) 또는 평활화 수용체 (SMO) 경로의 신호화 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함함;을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자 길항제, 예를 들면, 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF), 또는 표피 성장 인자 (EGF) 또는 이의 수용체 (EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올라라투맙 (Lartruvo®; Eli Lilly)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 세툭시맙 (Erbitux®, Eli Lilly); 네시투무맙 (Portrazza®, Eli Lilly), 파니투무맙 (Vectibix®, Amgen); 및 오시메르티닙 (활성화된 EGFR을 표적화함, Tagrisso®, AstraZeneca)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 부류에서 하나 이상의 효소에 대항하여 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델랄리시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AVL-292 및 이브루티닙을 포함하는 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, 및 포스타마티닙을 포함하는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
BTK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
PI3K 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
JAK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
추가 항-혈관형성 화합물은, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않는, 이들의 활성에 대한 또다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 (Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레티노산, α- γ- 또는 δ- 토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함한다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브 (Celebrex™), 로페콕시브 (Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 Bonefos™하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 Fosamax™하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 예를 들면, 시롤리무스 (Rapamune®), 에베롤리무스 (Certican™), CCI-779 및 ABT578이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI-88을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 변경인자"는 림포킨 또는 인터페론을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소폼의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는, Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다; 예를 들면, "파르네실 트렌스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra™). 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉 (Velcade™), ); 카르필조밉 (Kyprolis®, Amgen); 및 익사조밉 (Ninlaro®, Takeda), 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐 펩티도미메틱 및 논펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 암의 치료에 사용되는 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식 항체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (Avastin™), 리툭시맙 (Rituxan®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 적어도 2개의 온전한 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 표준 백혈병 요법과 병용하여 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 파르네실 트렌스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티눔 및 PKC412와 병용하여 투여할 수 있다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들면, Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한, 하이포산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A 및 이에 제한되는 것은 아니지만, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2- 프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오타이드, 및 SOM230을 언급한다. 종양 세포 손상 접근법은 접근법, 예를 들면, 이온화 방사선을 언급한다. 상기 및 하기에 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기 선 (예를 들면, X-선 및 감마 선) 또는 입자 (예를 들면, 알파 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사선 요법으로 제공되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다 [참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)].
또한 EDG 결합제 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억압제의 부류, 예를 들면, FTY720을 언급한다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대항하여 ara-C와 병용함) 및/또는 펜토스타틴을 포함하는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 언급한다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (Avastin™)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학적 요법은 암을 치료 또는 예방하는 광민감 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 언급한다. 광역학적 요법의 예는 Visudyne™ 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관형성억제(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 이는 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 언급한다.
다른 화학요법 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변경인자, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 미공지 작용 기전을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량(dosaging) 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 특히 폐쇄 또는 염증 기도 질환의 치료시 다른 약물 물질, 예를 들면, 상기 언급된 것들, 예를 들면, 소염, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공동-치료학적 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 함께 혼합할 수 있거나, 다른 약물 물질 전에, 이와 동시에 이후에 개별적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 소염, 기관지확장, 항히스타민 또는 항-해소성 약물 물질과의 병용물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물이다.
적합한 소염 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
소염 약물과의 본 발명의 화합물의 다른 유용한 병용물은 케모킨 수용체의 길항제, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)를 갖는 것들이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실질적 편집본으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 수집할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 과정, 예를 들면, 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 특히 방사선요법에 열악한 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위해 방사선민감제로서 사용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 가능한 병용물 요법은 고정된 병용물이거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 간격을 두거나 서로 독립적으로 제공되거나, 고정된 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여이다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 중재, 또는 이들의 조합과 병용하여 투여할 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 맥락에서 보조제 요법과 등등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는 예를 들면 위험에 처한 환자에서 종양 회귀 후, 또는 심지어 예방적 화학요법에서 환자의 상태를 유지하는 요법이다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물-함유 조성물로부터 개별적으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에 정상적으로 서로 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물", "병용된", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여량 형태로 또다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여량 형태를 제공한다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서 당해 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 단독으로 이용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01 내지 1,000 μg/kg 체중/일의 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 하나 이상의 다른 치료제의 양은 단일 치료학적 활성제로서의 당해 제제를 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 당해 제제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에 사용된 구절 "일반적으로 투여되는"은 FDA 승인된 치료제가 FDA 표지 삽입물에 따라 투약을 위해 제공되는 양을 의미한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관벽의 재-협소화)을 극복하기 위해 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화 위험이 있다. 이들 원치않는 효과를 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 예방 또는 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태 내에 있다.
예시적인 면역항암제
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역항암제이다. 본원에 사용된 용어 "면역항암제"는 대상자에서 면역 반응을 향상, 자극, 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 면역항암제의 투여는 암의 치료에서 상승적 효과를 갖는다.
면역항암제는, 예를 들면, 소분자 약물, 항체, 또는 생물학적 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역항암제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 백신, 항체, 및 사이토킨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시형태에서, 모노클로날 항체는 사람화 또는 사람 모노클로날 항체이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 (i) 자극성 (공동-자극성을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제를 포함함) 신호의 길항제이고, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킴을 야기한다.
특정한 자극성 및 억제 분자는 면역글로불린 상위 부류 (IgSF)이다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체가 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 부류는 B7 부류이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또다른 부류는 인지체 TNF 수용체 부류 구성원에 결합하는 분자의 TNF 부류이고, CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨 (예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토킨) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 면역항암제의 병용물은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 다음과 같다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectin 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 NK 세포 상에서 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상에서 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 리릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 마크로파지 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, CSF-1R 길항제, 예를 들면, RG7155를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 양성 공동자극성 수용체를 결찰하는 작용성 제제, 억제 수용체를 통해 신호화를 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내의 명백한 면역 억압 경로를 극복하는 제제 (예를 들면, 억제 수용체 진입 (예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Tregs를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들면, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들면, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예를 들면, IDO을 억제하거나, 또는 T 세포 에너지 또는 소진을 역전/예방함) 및 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 예정 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 AMP-224로 언급되는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성되는 재조합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 실시형태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 실시형태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 GITR 작용제이다. 일부 실시형태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 실시형태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO006/105021, WO009/009116), 또는 MK-4166 (WO11/028683)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 실시형태에서, IDO 길항제는 에파카도스타트 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 카프마니티브 (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌을 파괴하는 효소 (Kynase, Kyn Therapeutics); 및 NLG-919 (WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40 작용제이다. 일부 실시형태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO06/029879)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 길항제이다. 일부 실시형태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD27 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 실시형태에서, CD27 항체는 바를릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상적 시도에서 종래 면역요법 민감성으로 고려되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하는 종양 조직학의 수 증가시 오래가는 항-종양 응답을 유도하는 것으로 나타났다. 문헌[참조: 예를 들면, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, 또한 ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로서 공지됨)은, 사전 항-혈관형성 요법 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한 RCC를 갖는 환자에서 전체적 생존을 개선시킬 잠재성을 나타내었다.
일부 실시형태에서, 면역조절 치료제는 종양 세포의 아폽토시스를 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (Pomalyst®, Celgene); 레날리도마이드 (Revlimid®, Celgene); 인게놀 메부테이트 (Picato®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 암 백신이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 무증상, 또는 최소 증상 전이 거세-저항성 (호르몬-무반응성) 전립샘 암의 치료를 위해 승인된 시풀류셀-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 탈리모겐 라헤르파레프벡 (Imlygic®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로서 공지됨), 흑색종에서 절제불가능 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전적으로 변형된 종양용해 바이러스 요법으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 종양용해 바이러스 요법, 예를 들면, 펙사스티모겐 데바시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)을 위해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나제- (TK-) 결핍 우두 바이러스; 펠라레오레프 (Reolysin®, OncolyticsBiotech), 결장직장 암 (NCT01622543); 전립샘 암 (NCT01619813); 두경부 편평세포 암 (NCT01166542); 췌장 샘암종 (NCT00998322)을 포함하는 다수 암에서 RAS-활성화되지 않는 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 오르판 바이러스 (리오바이러스)의 변종; 및 비-소세포 폐 암 (NSCLC) (NCT 00861627); 에나데노투시레브 (NG-348, PsiOxus, 이전에 ColoAd1로 공지됨), 난소 암 (NCT02028117)에서 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 전체 길이 CD80 및 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노바이러스; 예를 들면, 결장직장 암, 방광 암, 두경부 편평세포 암종 및 침샘 암 (NCT02636036)에서 전이 또는 진행 상피 종양; ONCOS-102 (Targovax/이전 Oncos), 흑색종 (NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장 암 또는 난소 암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스; GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), 각각 베타-갈라토시다제 (beta-gal)/베타-글루코로니다제 또는 beta-gal/사람 나트륨 요오다이드 동시수송체 (hNIS)를 발현하도록 조작된 우두 바이러스를, 복막 암종증 (NCT01443260); 난관 암, 난소 암 (NCT 02759588); 또는 CG0070 (Cold Genesys)에 대해 연구 중임; 방광 암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 JX-929 (SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 전구약물 5-플루오로시토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환할 수 있는, 시토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 우두 성장 인자-결핍 우두 바이러스; TG01 및 TG02 (Targovax/이전 Oncos), 치료-곤란 RAS 돌연변이에 대해 표적화된 펩타이드-계 면역요법제; 및 TILT-123 (TILT Biotherapeutics), 지정된 조작된 아데노바이러스: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; 및 VSV-GP (ViraTherapeutics), 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 상승시키기 위해 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작할 수 있는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작된 소수포 구내염 바이러스 (VSV)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 키메라 항원 수용체, 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로서 언급된다.
CAR은 천연 리간드로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, T 림프구에서 활성화 신호를 발생시킬 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호화 도메인과 같은 T-세포 수용체 (TCR)의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된 세포-표면 항원에 특이적인 모노클로날 항체로부터 유도된 단일 쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어져서 작제되었다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호화 경로에 링크되고, TCR 복합물에 의해 개시된 것과 유사한 활성화 신호를 발생시킨다.
예를 들면, 일부 실시형태에서 CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682 (June; 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 기재된 것들 중 하나이고, 이는 T 세포 항원 수용체 복합물 제타 쇄 (예를 들면, CD3 제타)의 세포내 신호화 도메인에 융합된 항원 결합 도메인 (예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현되는 경우, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지시할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포 상에서 발현된다. 현재 광범위한 징후에서 CAR-T를 이용하는 200회 넘는 임상적 시도가 진행되고 있다. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 실시형태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 오르판 수용체 γ (RORγt)의 활성화제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지, 뿐만 아니라 NK 세포와 같은 선천 면역 세포 부분모집단를 발현하는 IL-17의 분화에서 주요한 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 실시형태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716 (Lycera)이고, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료용으로 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체 (TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면, SD-101 (Dynavax) 를 포함한다. SD-101은 B-세포, 소포 및 다른 림프종 (NCT02254772)에 대해 연구 중인 면역자극 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부의 편평세포 암 (NCT02124850) 및 난소 암 (NCT02431559)에 대해 연구 중인 모토리모드 (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역항암제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 모노클로날 항체; 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 모노클로날 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 모노클로날 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 모노클로날 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 모노클로날 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 모노클로날 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제, 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 요법과 같이 병원에서 시험되었다. 일부 실시형태에서, 면역자극제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 실시형태에서, IL-15 기반 면역요법은 헤테로이량체 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐 암 및 두경부 편평세포 암종 (NCT02452268)에 대한 제1상 임상적 시도에서 시험된 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 복합체화된 내인성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합물이다. 일부 실시형태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams ET. AL.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 면역항암제 표적을 표적화하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 소분자이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소분자 면역항암제로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood]에 기재된 바와 같이 경로를 표적화하는 제제이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 T 세포 관여자(engager) (BiTE®) 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 CD19/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 EGFR/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시키고, 이는 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 방관자(bystander) 세포 상 FAS의 사이토킨 유도 상향조절을 해제한다(release). 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시켜서 이로서 유도된 방관자 세포 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 용해된 방관자 세포는 BiTE®-활성화된 T 세포 근접하여 존재한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 종양-연관 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 생체외 확장된 종양-침윤 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 항체 작제물 또는 T 세포를 종양-연관 표면 항원 (TAAs)과 함께 직접적으로 연결하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 실시형태에서, 면역항암제는 본원에 기재된 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "체크포인트 억제제"는 환자의 면역계를 회피하는 것으로부터 암 세포의 예방에 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역 전복의 주요한 기전 중 하나는 "T-세포 소진(exhaustion)"으로 공지되어 있고, 이는 억제 수용체의 상향-조절을 야기하는 항원에 대한 만성 노출로부터 야기된다. 이들 억제 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 체크포인트로서 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체, 예를 들면, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 Gene-3 (Lag-3; CD223), 및 다른 것은 종종 체크포인트 조절자로서 언급된다. 이들은 세포 주기 진행 및 다른 세포내 신호화 프로세스가 진행되어야 하는지 세포외 정보를 지시하는 분자 "게이트키퍼(gatekeepers)"로서 역할을 한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은, 수용체가 억제 리간드 PDL-1에 결합하여 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억압하는 능력을 무시하는(overriding) 것을 예방하기 위해 예정 세포 사멸 1 수용체 (PD-1)에 결합한다.
하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 또다른 측면에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체, 사람화 항체, 완전 사람 항체, 융합 단백질 또는 이의 조합이다. 추가 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질를 억제한다. 추가 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 면역자극제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이의 조합이다. 추가 측면에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정한 측면에서, 인터류킨은 글리코실화된 IL-7이다. 추가 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 통계적으로 유의한 방식으로 면역계의 억제 경로를 차단 또는 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (이는 CD2 부류의 분자를 포함하고, 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에 속함), CD160 (또한 BY55로서 언급됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR, 및 다양한 B-7 부류 리간드 상에서 발현된다. B7 부류 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함한다. 체크포인트 억제제는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상에 결합하고 이의 활성을 차단 또는 억제하는 소분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 모노클로날 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS- 936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 체크포인트 억제제)을 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (Opdivo®), 이필리무맙 (Yervoy®), 및 펨브롤리주맙 (Keytruda®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙 (항-PD-1 항체, Keytruda®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙 (항-PD-L1 항체, Imfinzi®, AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, Tecentriq®, Genentech)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376)을 갖는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체; 피딜리주맙 (CureTech), 또한 미만성 큰 B-세포 림프종 및 다발골수종에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 항체, CT-011로서 공지됨; 아벨루맙 (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), 또한 MSB0010718C)로서 공지됨, 비-소세포 폐 암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장 암, 난소 암, 방광 암, 두경부 암, 및 위 암에 대한 임상적 시도에서 완전 사람 IgG1 항-PD-L1 항체; 또는 PDR001 (Novartis), 비-소세포 폐 암, 흑색종, 삼중 음성 유방 암 및 진행 또는 전이 고형 종양에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 억제 항체이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은 다음을 포함하는 다수의 징후에 대한 임상적 시도에서 CTLA-4에 대항하는 완전 사람 모노클로날 항체이다: 중피종, 결장직장 암, 신장 암, 유방 암, 폐 암 및 비-소세포 폐 암, 췌장관 샘암종, 췌장 암, 생식세포 암, 두경부의 편평세포 암, 간세포 암종, 전립샘 암, 자궁내막 암, 간에서 전이 암, 간 암, 큰 B-세포 림프종, 난소 암, 자궁경부 암, 전이 역형성 갑상샘 암, 요로상피 암, 난관 암, 다발골수종, 방광 암, 연조직 육종, 및 흑색종. AGEN-1884 (Agenus)는 진행 고형 종양 (NCT02694822)을 위한 제1상 임상적 시도에서 연구된 항-CTLA4 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 단백질-3을 포함하는 T-세포 면역글로불린 뮤신(TIM-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양 (NCT02817633)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양 (NCT03099109)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453 (Novartis)은 진행 악성종양 (NCT02608268)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인, 또는 TIGIT, 특정 T 세포 및 NK 세포 상 면역 수용체를 갖는 T 세포 면역수용체의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 Gene-3 (LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), 항-LAG-3 항체는, 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에 대해 연구 중이다. REGN3767 (Regeneron)은, 또한 항-LAG-3 항체이고, 악성종양 (NCT03005782)에 대해 연구 중이다. IMP321 (Immutep S.A.)은 LAG-3-Ig 융합 단백질이고, 흑색종 (NCT02676869); 샘암종 (NCT02614833); 및 전이 유방 암 (NCT00349934)에 대해 연구 중이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 OX40 작용제는 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), 전이 신장 암 (NCT03092856) 및 진행 암, 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서 작용성 항-OX40 항체; GSK3174998 (Merck), 제1상 암 시도 (NCT02528357)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI6469, 결장직장 암 (NCT02559024), 유방 암 (NCT01862900), 두경부 암 (NCT02274155) 및 전이 전립샘 암 (NCT01303705)을 갖는 환자에서 작용성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca); 및 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 진행 암 (NCT02737475)에서 작용성 항-OX40 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137 (또한 4-1BB로 칭명됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD137 작용제는 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer) 미만성 큰 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용성 항-CD137 항체; 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 흑색종 및 피부 암 (NCT02652455) 및 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에서 작용성 항-CD137 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD27 작용제는 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 편평세포 두경부 암, 난소 암종, 결장직장 암, 신장 세포 암, 및 아교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경아교종 및 별아교세포종 (NCT02924038)에서 작용성 항-CD27 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 GITR 작용제는 TRX518 (Leap Therapeutics), 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용성 항-GITR 항체; GWN323 (Novartis), 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서 작용성 항-GITR 항체; INCAGN01876 (Incyte/Agenus), 진행 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용성 항-GITR 항체; MK-4166 (Merck), 고형 종양 (NCT02132754)에서 작용성 항-GITR 항체 및 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02583165)에서 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용성 육량체성 GITR-리간드 분자를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유발가능 T-세포 공동-자극물질 (ICOS, 또한 CD278로서 공지됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 ICOS 작용제는 MEDI-570 (Medimmune), 림프종 (NCT02520791)에서 작용성 항-ICOS 항체; GSK3359609 (Merck), 제1상 (NCT02723955)에서 작용성 항-ICOS 항체; JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 제1상 (NCT02904226)에서 작용성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 KIR 억제제는 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서 항-KIR 항체; 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 IPH4102 (Innate Pharma), 림프종 (NCT02593045)에서 긴 세포질 테일의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체 (KIR3DL2)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD47/SIRPa 억제제는 ALX-148 (Alexo Therapeutics), 제1상 (NCT03013218)에서 CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호화를 예방하는 (SIRPa)의 길항성 변종; TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), 사람 IgG1의 Fc 도메인과 함께 SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 링크하여 만들어진 가용성 재조합 융합 단백질은, 사람 CD47을 결합하고, 이를 마크로파지에 이의 "섭식하지 않기(do not eat)" 신호로부터 전달하는 것을 방지하여 작용하고, 제1상 (NCT02890368 및 NCT02663518)에서 임상적 시도 중임; CC-90002 (Celgene), 백혈병 (NCT02641002)에서 항-CD47 항체; 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수성 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD73 억제제는 고형 종양 (NCT02503774)에서 MEDI9447 (Medimmune), 항-CD73 항체; 및 고형 종양 (NCT02754141)에서 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), 항-CD73 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질의 자극물질의 작용제 (STING, 또한 막횡단 단백질 173, 또는 TMEM173로서 공지됨)를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서 MK-1454 (Merck), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드; 및 제1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제/분해는 CDN-유도 STING 신호화 및 항종양 면역을 유의하게 향상시킬 수 있다 (참조: Pei et al., Can. Lett. 2019, 450:110).
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CSF1R 억제제는 결장직장 암, 췌장 암, 전이 및 진행 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐 암, 편평세포 두경부 암, 위장관 간질 종양 (GIST) 및 난소 암 (NCT02452424)에서 펙시다르티닙 (PLX3397, Plexxikon), CSF1R 소분자 억제제; 및 췌장 암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), 항-CSF-1R 항체; 및 진행 고형 종양 (NCT02829723)에서 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis), CSF1R의 경구 이용가능한 억제제를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 NKG2A 수용체 억제제는 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma), 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙로부터 선택된다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토니트릴
Ad: 아다만틸
AIBN: 2,2'-아조 비스이소부티로니트릴
Anhyd: 무수
Aq: 수성
B2Pin2: 비스 (피나콜라토)디보론-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: 3급-부톡시카보닐
Boc2O: 디-3급-부틸 디카보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카보닐디이미다졸
COD: 사이클로옥타디엔
d: 일
DABCO: 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디하이드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마르틴 퍼요오디난
DMSO-디메틸 설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
ee: 에난티오머적 과량
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-요오독시벤조산
IPA: 이소프로필 알콜
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실아지드
K2CO3: 칼륨 카보네이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
M: 몰농도(molar)
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 나트륨 메틸레이트
MeI: 요오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰농도
mmol: 밀리몰
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 3급-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 나트륨 니트라이트
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4: 나트륨 설페이트
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵 자기 공명
℃: 섭씨 온도
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 포스페이트 완충된 염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 인 옥시클로라이드
PPh3: 트리페닐포스핀
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대적
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 황 디클로라이드
tBuOK: 칼륨 3급-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오르아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반적 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 의도하고, 이를 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 그렇지 않다고 언급되지 않는 경우, 모든 증발이 감압하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조를 표준 분석 방법, 예를 들면, 미량분석 및 분광학적 특성화, 예를 들면, MS, IR, NMR로 확인한다. 사용된 약어는 당해 기술 분야에서 통상의 것들이다.
발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다 (참조: Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 추가로, 본 발명의 화합물을 하기 실시예에 나타낸 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다.
모든 반응을 달리 기재되지 않는 한 질소 또는 아르곤하에 수행한다.
양성자 NMR (1H NMR)을 중수소화 용매에서 수행한다. 특정한 본원에 개시된 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동은 잔여 단백질(proteo) 용매 신호와 중첩되고; 이들 신호는 이후 제공되는 실험에서 기록되지 않았다.
Figure pct00949
산성 LCMS 데이터에 대해: LCMS를 전기-분무 이온화 및 4중(quadruple) MS 검출기 [MH+를 제공하기 위해 ES+ve]가 장착되고, 물 중 0.0375 vol% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.01875 vol% TFA (용매 B)로 용리되는 Chromolith Flash RP-18e 25*2.0 mm가 장착된 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS2020 상에 기록하였다. 다른 LCMS를 Agilent 6120 질량 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC 상에 기록하였다. 사용되는 컬럼은 BEH C18 50*2.1 mm, 1.7 마이크론이었다. 컬럼 유동은 0.55 ml /min이고, 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1% 포름산 중 2 mM 암모늄 아세테이트 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산.
염기성 LCMS 데이터에 대해: LCMS를 전기-분무 이온화 및 4중 MS 검출기 [MH+를 제공하기 위해 ES+ve]가 장착되고, 물 중 0.05 vol% NH3ㆍH2O (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B)로 용리되는 5 mm C18-코팅된 실리카로 충전된 XBridge C18, 2.1X50 mm 컬럼 또는 5 mm C18-코팅된 실리카가 충전된 Kinetex EVO C18 2.1X30mm 컬럼이 장착된 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS 2020 상에서 기록하였다.
HPLC 분석 방법: HPLC를 X Bridge C18 150*4.6 mm, 5 마이크론 상에서 수행하였다. 컬럼 유동은 1.0 ml /min이고, 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1 % 암모니아 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1 % 암모니아.
Prep HPLC 분석 방법: 화합물을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기에서 정제하였다. 사용된 컬럼은 X-BRIDGE C18 (250*19)mm, 5μ였다. 컬럼 유동은 16.0 ml/min이었다. 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴 염기법을 사용하였다: (A) 5mM 암모늄 비카보네이트 및 물 중 0.1% NH3 및 (B) 아세토니트릴 또는 (A) 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드 및 (B) 아세토니트릴. UV 스펙트럼을 202nm & 254nm에서 기록하였다.
NMR 방법: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm 프로프 (BBFO) 상에 기록하였다. 화학적 이동을 백만부(part-per-million)로 기록한다.
하기 실시예에 도시한 바와 같이, 특정 예시적인 실시형태에서, 화합물을 하기 일반적 절차에 따라서 제조한다. 상기 일반적 방법에 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적 방법, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 모든 화합물, 및 이들 각각의 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 인식할 수 있다.
중간체:
[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 A)
Figure pct00950
단계 1 - 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실산
2-아미노펜탄디오산 (210 g, 1.43 mol, CAS# 617-65-2)의 H2O (800 mL) 및 HCl (12 M, 210 mL) 중 용액에 NaNO2 (147 g, 2.13 mol)의 H2O (400 mL) 중 용액을 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하고, 이어서, EA (500 mL)에 용해시키고, 여과하고, EA (3 X 100 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척된 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
단계 2 - N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-카복스아미드
5-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실산 (120 g, 922 mmol)에 SOCl2 (246 g, 2.07 mol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 무수 DCM (1 L) 중에 0℃에서 N2하에 용해시켰다. Et3N (187 g, 1.84 mol) 및 4-메톡시벤질아민 (101 g, 738 mmol)의 DCM (400 mL) 중 용액을 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 물 (600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 X 300mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 0.5 M HCl (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (138 g, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na)+.
단계 3 - 3-하이드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-카복스아미드 (138 g, 553 mmol)의 무수 THF (1500 mL) 중 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, t-BuOK (62.7 g, 559 mmol)의 무수 THF (1000 mL) 중 용액을 서서히 -78℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 1500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (128 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).
단계 4 - [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트
3-하이드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (43.0 g, 173 mmol) 및 피리딘 (27.3 g, 345 mmol)의 DCM (500 mL) 중 용액에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (73.0 g, 258 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (PE: EA = 20:1/8:1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45.0 g, 68% 수율)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 B)
Figure pct00951
단계 1 - 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린
1-브로모-2-플루오로-3-니트로-벤젠 (40.0 g, 181 mmol, CAS# 58534-94-4)의 THF (40 mL) 중 용액에 MeNH2 (2 M, 400 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 붓고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0 g, 95% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 230.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린 (23.0 g, 99.5 mmol)의 EA (300 mL) 및 H2O (10 mL) 중 혼합물에 AcOH (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하였다. 이어서, Fe (22.2 g, 398 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 약 4 시간 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (20.0 g, 99% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
단계 3 - 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (20.0 g, 99.4 mmol)의 ACN (300 mL) 중 혼합물에 CDI (32.2 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 여기서, 고체 침전물이 형성되고, 이를 여과제거하였다. 고체를 물 (1 L)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (20.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
단계 4 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (12.0 g, 52.8 mmol)의 THF (300 mL) 중 용액에 t-BuOK (7.12 g, 63.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (20.1 g, 52.8 mmol, 중간체 IQ)의 THF (100 mL) 중 용액을 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (13.3 g, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (13.3 g, 29.0 mmol)의 Tol. (80 mL) 및 메탄 설폰산 (40 mL)의 혼합된 용매 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물에 200 mL의 빙수를 첨가하고, 이어서, 백색 고체 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (7.30 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 C)
Figure pct00952
단계 1 - 3-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 (10.0 g, 43.64 mmol, CAS #: 99548-54-6)의 벤젠 (60 ml) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (6.1 g, 52.37 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (1.05 g, 4.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 EtOAc (260 mL)로 붓고, 유기 층을 물 (200 ml)로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 0-2% 에틸 아세테이트에서 용리함)로 정제하여 3-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트 (12.0 g, 39.33 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2 - 3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
3-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트 (12.0 g, 39.33 mmol)의 ACN (100 ml) 중 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (7.76 g, 47.20 mmol, CAS #: 24666-56-6), TEA (11.95 g, 117.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 12 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각하였다. EtOAc (250 ml)를 첨가하고, 유기 층을 물 (500 ml)로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (DCM 중 4-6% 메탄올에서 용리함)로 정제하여 3-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (5.60 g, 17.33 mmol)을 수득하였다. LCMS m/z: (ES+) 323.0 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H).
5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 D)
Figure pct00953
단계 1 - 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린
4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (230 g, 1.05 mol, CAS#321-23-3)을 테트라하이드로푸란 중 메틸아민의 용액 (2 M, 1.51 L)에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (250 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200 g, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 2 - 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린 (200 g, 865 mmol)의 EtOAc (1 L) 및 H2O (500 mL) 중 혼합물에 AcOH (1.00 L)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 이어서, Fe (174 g, 3.11 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 H2O (250 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq.NaHCO3 및 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 g, 75% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
단계 3 - 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (110 g, 547 mmol)의 CH3CN (1.3 L) 중 용액에 CDI (177 g, 1.09 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 H2O (1.0 L)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 X 200 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (106 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온) (중간체 E)
Figure pct00954
단계 1 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (4.90 g, 21.6 mmol, 중간체 D)의 THF (300 mL) 중 용액에 t-BuOK (3.63 g, 32.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 이어서, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2, 6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (9.87 g, 25.9 mmol, 중간체 A)의 THF (100 mL) 중 용액을 반응 혼합물에 0-10℃에서 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 30분 동안 N2하에 교반하였다. [1-[(4 -메톡시페닐)메틸]-2, 6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (2.47 g, 6.47 mmol)의 THF (20 mL) 중 추가 용액을 반응 혼합물에 0-10℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0-10℃에서 또다른 30분 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응물을 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EA (80 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6.70 g, 67% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 또한 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 또다른 배치 표제 화합물 (1.80 g, 18% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).
단계 2 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (8.50 g, 18.6 mmol)의 톨루엔 (50 mL) 중 혼합물에 메탄설폰산 (33.8 g, 351 mmol, 25 mL)을 실온 (15℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 얼음/물 (200 mL)로 붓고, EA (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EA (80 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 여과물 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4.20 g, 67% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H).
3-[4-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 H)
Figure pct00955
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜트-4-인-1-일]카바메이트 (중간체 F)
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (10 g, 29.57 mmol, 중간체 B) 및 3급-부틸 N-(펜트-4-인-1-일)카바메이트 (8.13 g, 44.3 mmol, CAS# 151978-50-6)의 DMSO (100 mL) 중 교반된 혼합물에 TEA (50 mL), CuI (0.56 g, 2.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.42 g, 2.957 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (11 g, 84%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (dp, J = 10.3, 5.8, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 18)]+ = 458.2.
표 3에서의 중간체를 중간체 H를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct00956
Figure pct00957
단계 2 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜틸]카바메이트 (중간체 G)
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜트-4-인-1-일]카바메이트 (5.50 g, 12.48 mmol, 중간체 F)의 MeOH (500 mL) 중 교반된 용액에 Pd/C (1.99 g, 18.73 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 분위기 (1.5 atm)하에 교반하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (dq, J = 16.2, 8.3, 7.2 Hz, 6H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 445.3.
표 4에서의 중간체를 중간체 H를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct00958
단계 3 - 3-[4-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 H)
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜틸]카바메이트 (1.00 g, 2.25 mmol, 중간체 G)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (2 mL)를 25℃에서 첨가하고, 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질 표제 화합물 (1.00 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.16 (s, br, 3H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 345.3.
표 5에서의 중간체를 중간체 H를 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct00959
Figure pct00960
1-[2-(4-아미노부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 X)
Figure pct00961
단계 1 - 3급-부틸 N-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]프로필)카바메이트
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (5.00 g, 10.7 mmol, CAS# 1448189-80-7) 및 4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]부탄산 (2.18 g, 10.7 mmol, CAS# 57294-38-9)의 DMA (133 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (5.54 g, 42 mmol)를 25℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 HATU (5.29 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 추가 30 분 동안 25℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (컬럼: Spherical C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배 (B%): 30%~50%, 25 min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 48% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.9 g, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 6.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 616.5.
단계 2. 1-[2-(4-아미노부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드
표제 화합물을 중간체 H의 탈보호 단계 3을 통해 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 0.95 (s, 9H) ; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 516.3.
4-아미노-N-[7-[(4-아미노페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드 (중간체 Y)
Figure pct00962
단계 1 - 4-니트로-N-[7-[(4-니트로페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드
표제 화합물을 중간체 X 커플링 4-니트로벤조산 (CAS# 62-23-7) 및 헵탄-1,7-디아민 (CAS# 646-19-5)의 단계 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 8.35-8.25 (m, 4H), 8.12-7.99 (m, 4H), 3.33 -3.24 (m, 4H), 1.55 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 429.3.
표 6에서의 중간체를 중간체 X의 단계 1의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
단계 2 - 4-아미노-N-[7-[(4-아미노페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드
4-니트로-N-[7-[(4-니트로페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드 (130 mg, 0.31 mmol)의 AcOH (10 mL) 중 교반된 용액에 Fe (169 mg, 3.03 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (3 x 60 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 섬광 크로마토그래피 (컬럼: Spherical C18, 20~40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc), 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/min; 구배 (B%): 22%~40%, 20 min; 검출기: UV 254/220 nm 목적하는 생성물을 31% B에서 수집하였다)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 5.51 (s, 4H), 3.20 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 369.3.
표 7에서의 중간체를 중간체 Y를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct00966
Figure pct00967
Figure pct00968
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-아미노옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 AL)
Figure pct00969
단계 1 - 3급-부틸 N-(7-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]헵틸)카바메이트
8-[(3급-부톡시카보닐)아미노]옥탄산 (300 mg, 1.16 mmol, CAS# 30100-16-4) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (598 mg, 1.39 mmol, CAS# 1448189-80-7)의 DMA (2 mL) 중 교반된 용액에 Et3N (351 mg, 3.47 mmol) 및 HATU (660 mg, 1.74 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 수득한 혼합물을 역상 섬광 크로마토그래피 (컬럼, Spherical C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 35% 내지 45% B, 10 min 이내; 검출기: UV 254/220 nm, 목적하는 분획을 43% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (685 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.88 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.19 (m, 8H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 672.5.
단계 2 - (2S,4R)-1-[(2S)-2-(8-아미노옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드
3급-부틸 N-(7-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]헵틸)카바메이트 (1.70 g, 2.53 mmol)의 DCM (15 mL) 중 교반된 용액에 TFA (15 mL)를 분획으로 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.4 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.02-3.79 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39-2.19 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.43-1.37 (m, 6H), 1.05 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 572.5.
3급-부틸 N-[3-(3-아미노프로폭시)프로필]카바메이트 (중간체 AQ)
Figure pct00970
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-(2-시아노에톡시)프로필]카바메이트
3급-부틸 N-(3-하이드록시프로필)카바메이트 (10.0 g, 57.0 mmol, 9.80 mL, CAS# 58885-58-8) 및 프로프-2-엔니트릴 (6.06 g, 114 mmol, 7.57 mL, CAS# 107-13-1)의 THF (100 mL) 중 혼합물에 NaOMe (308 mg, 5.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.70 g, 74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 N-[3-(3-아미노프로폭시)프로필]카바메이트
3급-부틸 N-[3-(2-시아노에톡시)프로필]카바메이트 (9.70 g, 42.49 mmol)의 MeOH (80 mL) 중 혼합물에 NH3ㆍH2O (910 mg, 6.49 mmol, 1 mL, 25% 용액) 및 라네이-Ni (3.68 g, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 H2 (50 Psi) 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (9.00 g, 91% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
3급-부틸 N-[3-[3-[(4-아미노벤조일)아미노]프로폭시]프로필]카바메이트 (중간체 AR)
Figure pct00971
3급-부틸 N-[3-(3-아미노프로폭시)프로필]카바메이트 (300 mg, 1.29 mmol, 중간체 AQ) 및 4-아미노벤조산 (136 mg, 993 umol, CAS# 150-13-0)의 DMF (10 mL) 중 용액에 HATU (453 mg, 1.19 mmol), 및 DIEA (256 mg, 1.99 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물에 0.5 mL H2O를 첨가하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 6H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 156 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)； LC-MS (ESI+) m/z 252.1 (M - 100 + H)+.
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AS)
Figure pct00972
단계 1 - 5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산
4-플루오로이소벤조푸란-1,3-디온 (25 g, 150 mmol, CAS# 652-39-1)의 DMF (100 mL) 중 교반된 용액에 L-글루타민 (22 g, 150 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 4 N 수성 HCl 용액으로 옮기고, 수득한 혼합물을 36 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체 침전물을 여과제거하고, 냉수로 세척하고, 감압하에 건조시켜 5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산을 백색 고체 (28 g, 63%)로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온
5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산 (28 g, 95 mmol)의 아세토니트릴 (200 mL) 중 교반된 용액에 CDI (19 g, 110 mmol) 및 DMAP (0.14 g, 1.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH-DCM)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (12 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H).
4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린- 1,3-디온 (중간체 AT)
Figure pct00973
단계 1 - 3급-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (311 mg, 1.13 mmol, 중간체 AS) 및 3급-부틸 N-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (300 mg, 1.03 mmol, CAS# 101187-40-0)의 DMSO (5 mL) 중 용액에 DIEA (265 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 10H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 2 - 4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린- 1,3-디온
3급-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (400 mg, 672 umol, FA 염)의 DCM (10 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (326 mg, 99% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.2.
4-아미노-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]벤즈아미드 (중간체 AU)
Figure pct00974
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]카바메이트
4-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 (78.2 mg, 329 umol) 및 HATU (163 mg, 428 umol)의 DMF (2 mL) 중 용액에 4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시) 에톡시]에톡시]에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (160 mg, 329 umol, HCl 염, 중간체 AT) 및 DIEA (127 mg, 989 umol)의 DMF (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 붓고, EA (3 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 15H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 - 4-아미노-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]벤즈아미드
3급-부틸 N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]카바메이트 (160 mg, 239 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (144 mg, 91% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 568.3.
(4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카보닐 클로라이드 (중간체 AV)
Figure pct00975
단계 1 - N-[1,2-비스(4-클로로페닐)-2-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌아미노]에틸]-4-클로로-벤즈 아미드
4-클로로벤즈알데히드 (5 g, 35.6 mmol, CAS# 104-88-1) 및 NH4OAc (10.4 g, 135 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 5% NaOH 수성 (50 mL)로 세척하고, 고체를 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE/EA (3/1)로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물 (7.6 g, 39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 543.1 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[(1S,2R)-2-아미노-1,2-비스(4-클로로페닐)에틸]카바메이트
N-[1,2-비스(4-클로로페닐)-2-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌아미노]에틸]-4-클로로- 벤즈아미드 (3.40 g, 6.27 mmol)의 H2SO4 (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL)의 혼합된 용매 중 혼합물을 180℃ 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 이어서, 빙수 (100 mL)로 부었다. 혼합물을 EA (2 X 15 mL)로 추출하고, 수성 상을 수집하고, NH3ㆍH2O로 pH = 10까지 염기성화하였다. 이후에, 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.2 g, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.16 (m, 8H), 3.92 (s, 2H), 0.00 (s, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 264.0 (M-NH2)+.
단계 3 - (4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
AlMe3 (2 M, 2.59 mL)의 톨루엔 (5.0 mL) 중 혼합물에 3급-부틸 N-[(1S,2R)-2-아미노-1,2-비스(4-클로로페닐)에틸]카바메이트 (658 mg, 1.73 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 30분 동안, 이어서, 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 60℃로 냉각한 후, 메틸 4-3급-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (407 mg, 1.73 mmol, CAS# 870007-39-9)의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 로쉘 염 (40 mL)으로 25℃에서 켄칭하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EA (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 표제 화합물 (520 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 5H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H)+.
단계 4 - (4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카보닐 클로라이드
(4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (150 mg, 320 umol)의 DCM (5 mL) 중 혼합물에 비스(트리클로로메틸) 카보네이트 (190 mg, 641 umol) 및 TEA (97.4 mg, 962 umol, 134 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AW)
Figure pct00976
3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.0 g, 10.7 mmol, CAS# 57260-71-6) 및 3-브로모프로프-1-인 (1.53 g, 12.8 mmol, 1.11 mL)의 THF (20 mL) 중 혼합물에 K2CO3 (2.97 g, 21.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 25℃에서 켄칭하고, 이어서, DCM (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10.0 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AX)
Figure pct00977
단계 1 - 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트
메틸 3-브로모-2-메틸-벤조에이트 (3.00 g, 13.1 mmol, CAS# 99548-54-6)의 CCl4 (50 mL) 중 혼합물에 NBS (2.80 g, 15.7 mmol) 및 AIBN (215 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.00 g, 99% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H).
단계 2 - 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (3.82 g, 12.3 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (1.70 g, 10.3 mmol, HCl, CAS #2353-44-8)의 DMF (50 mL) 중 혼합물에 TEA (4.18 g, 41.3 mmol, 5.75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 고체를 형성하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.60 g, 47% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H).
3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 AY)
Figure pct00978
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트
3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 618 umol, 중간체 AX) 및 3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트 (208 mg, 928 umol, 중간체 AW)의 DMF (2.0 mL) 중 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (43.4 mg, 61.8 umol), CuI (11.8 mg, 61.8 umol), Cs2CO3 (403 mg, 1.24 mmol) 및 4Å 분자 체 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (0.5 mL)으로 켄칭하고, 이어서, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (120 mg, 257 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 TFA (4.62 g, 40.5 mmol, 3.00 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0 mg, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 367.2 (M+H)+.
하기한 산 및 아민을 상업적 공급업자로부터 구입하였다:
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (CAS# 1352066-68-2) (중간체 AJ)
Figure pct00979
운데칸-1,11-디아민 (CAS# 822-08-2) (중간체 AK)
Figure pct00980
4-[(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소-1"H-디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-일아미도]벤조산 (CAS# 1410737-34-6) (중간체 AM)
Figure pct00981
4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-아미도]-3-메톡시벤조산 (CAS# 1229705-06-9) (중간체 AN)
Figure pct00982
2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-1-아민) (CAS# 929-59-9) (중간체 AO)
Figure pct00983
옥탄-1,8-디아민 (CAS# 373-44-4) (중간체 AP)
Figure pct00984
3급-부틸 N-(5-아미노펜틸)카바메이트 (CAS#51644-96-3) (중간체 AZ)
Figure pct00985
3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BB)
Figure pct00986
단계 1- 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol, CAS# 109384-19-2)의 무수 THF (10 mL) 중 용액을 0℃로 냉각하고, 후속적으로 NaH (477 mg, 11.9 mmol, 60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인 (1.18 g, 9.94 mmol, 856 uL)을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.38 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 887 umol, 중간체 B), 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (318 mg, 1.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol), CuI (33.8 mg, 177 umol), 4Å 분자 체 (400 mg) 및 Cs2CO3 (1.16 g, 3.55 mmol)의 DMF (5 mL) 중 현탁액을 진공하에 탈기하고, N2로 수회 퍼징하고, 이어서, 80℃로 2 시간 동안 N2하에 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EA (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 이후에, 유기 층을 분리시키고, 염수 (5 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상으로 정제하여 표제 화합물 (222 mg, 48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (1.50 g, 3.02 mmol)의 DCM (30 mL) 중 혼합물에 TFA (23.1 g, 202 mmol, 15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.50 g, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BC)
Figure pct00987
단계 1 - 3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3 -메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (9.00 g, 26.6 mmol, 중간체 B), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (12.3 g, 39.9 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (2.09 g, 2.66 mmol)의 디옥산 (150 mL) 및 H2O (15 mL) 중 용액에 K3PO4 (11.3 g, 53.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 EA (2 x 50 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (8.00 g, 68% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
단계 2 - 3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (8.00 g, 18.2 mmol)의 DMF (20 mL) 및 THF (60 mL) 중 용액에 H2, Pd/C (1.00 g, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (1.00 g, 3.56 mmol, 50 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징하고, 이어서, 탈기하고, 수소로 3회 퍼징한다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 수소 (15 psi) 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 합한 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.60 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+.
단계 3 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 226 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (85.0 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+.
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (중간체 BD)
Figure pct00988
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 HP)의 DMF (20 mL) 중 용액에 TEA (448 mg, 4.44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 221 umol) 및 Et3SiH (515 mg, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 CO (50 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 288.0 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BE)
Figure pct00989
단계 1 - 3급-부틸 N-[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4- 피페리딜]-N-메틸-카바메이트
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (160 mg, 556 umol, 중간체 BD) 및 3급-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트 (119 mg, 556 umol)의 THF (3 mL) 및 DMF (1.5 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 AcOH를 pH = 5 - 7까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반한 후. NaBH(OAc)3 (177mg, 835 umol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (3 액적)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (200 mg, 235 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 100% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+.
3급-부틸 2-(2-브로모에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (중간체 BF)
Figure pct00990
단계 1 - 3급-부틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
메틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (2.64 g, 12.5 mmol)의 DMF (30 mL) 중 용액에 NaH (501 mg, 12.5 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (2.00 g, 8.36 mmol, CAS# 203661-69-2)의 DMF (10 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 25℃로 가온하였다. 완료시, 혼합물을 150 mL 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 （20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1]로 정제하였다. 표제 화합물 (2.00 g, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 - 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
3급-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소-에틸리덴)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.8 g, 6.09 mmol)의 EtOH (50 mL) 중 용액에 Pd(OH)2/C (100 mg, 10% wt) 및 Pd/C (100 mg, 10% wt)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 표제 화합물 (1.7 g, 80% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (td, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 14H).
단계 3 - 3급-부틸 2-(2-하이드록시에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
3급-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.70 g, 5.72 mmol)의 THF (30 mL) 중 용액에 LiBH4 (373 mg, 17.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 30 mL 물로 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 표제 화합물 (1.50 g, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.27 (d, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 13H).
단계 4 - 3급-부틸 2-(2-브로모에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
3급-부틸 2-(2-하이드록시에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.50 g, 5.57 mmol) 및 PPh3 (4.38 g, 16.7 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액에 CBr4 (5.54 g, 16.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 3:1]로 정제하고, 표제 화합물 (1.50 g, 81% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 - 3.30 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.40 (J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 13H).
3-[4-[2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BG)
Figure pct00991
단계 1 - 3급-부틸 2-(2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 B), 3급-부틸 2-(2-브로모에틸)-7-아자스피로 [3.5]노난-7-카복실레이트 (1.08 g, 3.25 mmol, 중간체 BF), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (33.1 mg, 29.5 umol), NiCl2.dtbbpy (5.88 mg, 14.7 umol), TTMSS (735 mg, 2.96 mmol) 및 Na2CO3 (626 mg, 5.91 mmol)를 DME (24 mL) 중에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시키고, 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각 팬으로 반응 온도를 25℃에서 4시간 동안 유지하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC: 역상 (조건: 0.1% FA)으로 정제하였다. 표제 화합물 (400 mg, 26% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 455.2 (M+H-56)+.
단계 2 - 3-(4-(2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (140 mg, 274 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.08 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축시켰다. 표제 화합물 (110 mg, 89% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.0 (M+H)+.
4-벤질옥시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 BH)
Figure pct00992
단계 1 - 2-벤질옥시-6-니트로-아닐린
2-아미노-3-니트로-페놀 (60.0 g, 389 mmol, CAS# 2835-97-4) 및 K2CO3 (107 g, 778 mmol)의 DMF (1000 mL) 중 용액에 BnBr (79.9 g, 467 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (1000 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 5000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 X 500 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 3: 1)로 정제하여 표제 화합물 (95.0 g, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 245.6 (M+H)+.
단계 2 - 2-벤질옥시-N-메틸-6-니트로-아닐린
2-벤질옥시-6-니트로-아닐린 (85.0 g, 348 mmol)의 DMF (100 mL) 중 용액에 NaH (13.9 g, 348 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI (49.4 g, 348 mmol, 21.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 g, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
단계 3 - 3-벤질옥시-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
2-벤질옥시-N-메틸-6-니트로-아닐린 (75.0 g, 290 mmol)의 EtOH (1500 mL) 중 용액에 SnCl2.2H2O (327 g, 1.45 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 초음파 방사에 대략적으로 30분 동안 25℃에서 노출하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1M KOH 용액 (5000 mL)로 염기성화하고, DCM (3 X 5000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 X 500 mL)로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA= 3: 1)로 정제하여 표제 화합물 (20.0 g, 30% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 229.7 (M+H)+.
단계 4 - 4-벤질옥시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
3-벤질옥시-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (20.0 g, 87.6 mmol)의 ACN (600 mL) 중 용액에 CDI (14.2 g, 87.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물 (17.0 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 255.0 (M+H)+.
3-(4-하이드록시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BI)
Figure pct00993
단계 1 - 3-(4-벤질옥시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
4-벤질옥시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (2.00 g, 7.87 mmol, 중간체 BH)의 THF (60 mL) 중 혼합물에 KOtBu (1.77 g, 15.7 mmol)를 -10℃에서 0.5시간 동안 N2하에 첨가하였다. 이어서, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (7.50 g, 19.6 mmol, 중간체 A)의 THF (20 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액 (100 mL)으로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 표제 화합물 (2.20 g, 57% 수율)을 청색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 7.8, 13.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H).
단계 2 - 3-(4-하이드록시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(4-벤질옥시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 4.12 mmol)의 TFA (10.0 mL) 중 혼합물에 TfOH (17.0 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 TFA를 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 붓고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 pH = 5까지 중성화시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상: (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 43% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).
3급-부틸 2-메틸설포닐옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (중간체 BJ)
Figure pct00994
3급-부틸 2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (2.00 g, 8.29 mmol, CAS# 240401-28-9) 및 TEA (2.10 g, 20.7 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액에 MsCl (1.14 g, 9.95 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 이어서, DCM (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 시트르산 (100 ml), 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.60 g, 98% 수율)을 노르스름한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
3-[4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일옥시)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BK)
Figure pct00995
단계 1 - 3급-부틸 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
3-(4-하이드록시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 908 umol, 중간체 BI) 및 4Å 분자 체 (250 mg)의 DMF (4.00 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (887 mg, 2.72 mmol) 및 3급-부틸 2-메틸설포닐옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (870 mg, 2.72 mmol, 중간체 BJ)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 포름산 (0.05 mL)으로 산성화시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (br s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2 - 3-[4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일옥시)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (70.0 mg, 140 umol)의 DCM (3.00 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4.00 M, 1.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0 mg, 98% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H)+.
4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일) 부탄산 (중간체 BL)
Figure pct00996
단계 1 - (E)-3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)부트-3-에노에이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 8.87 mmol, 중간체 B), 3급-부틸 부트-3-에노에이트 (2.52 g, 17.74 mmol, CAS# 14036-55-6), DIPEA (2.29 g, 17.7 mmol), 트리스-o-톨릴포스판 (8.10 g, 26.6 mmol) 및 Pd(OAc)2 (199 mg, 887 umol)의 ACN (50 mL) 중 혼합물을 16 시간 동안 N2하에 교반하면서 100℃로 가열하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC: 역상 (조건: 0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.38 (d, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)부타노에이트
3급-부틸 (E)-4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]부트-3-에노에이트 (500 mg, 1.25 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에 Pd/C (100 mg, 10% wt) 및 Pd(OH)2/C (100 mg, 10% wt)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2 가스로 수회 퍼징한다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 (400 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 3 - 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일) 부탄산
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]부타노에이트 (400 mg, 996 umol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (4.62 g, 40.5 mmol, 3.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축시켰다. 표제 화합물 (250 mg, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 346.0 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (중간체 BM)
Figure pct00997
단계 1 - 3급-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)부타노일)피페라진-1-카복실레이트
4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]부탄산 (150 mg, 434 umol, 중간체 BL) 및 HATU (247 mg, 651 umol), DIPEA (280 mg, 2.17 mmol)의 DMF (1.0 mL) 중 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (161 mg, 868 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (0.1 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 (조건: 0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 414.2(M-100+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]부타노일]피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 97.3 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 91% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 414.2 (M+H)+.
벤질 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (중간체 BN)
Figure pct00998
단계 1 - 3급-부틸 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트
n-BuLi (2.5 M, 66.0 mL)의 용액을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (58.9 g, 165 mmol)의 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 30분 동안 -10℃에서 교반한 후, 황색 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 3급-부틸 N-메틸-N-(4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (25.0 g, 110 mmol, CAS# 400899-84-5)의 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 용액을 첨가하였다. 10 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃로 서서히 가온하고, 3시간 동안 서서히 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트= 40/1)로 정제하여 표제 화합물 (23.7 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H).
단계 2 - N-메틸-4-메틸렌-사이클로헥산아민
3급-부틸 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트 (5.00 g, 22.2 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 3급플루오로아세트산 (7.70 g, 67.5 mmol, 5.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.31 g, 100% 수율, TFA 염)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 불안정하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).
단계 3 - 벤질 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트
N-메틸-4-메틸렌-사이클로헥산아민 (5.31 g, 22.2 mmol, TFA 염) 및 NaHCO3 (6.53 g, 77.7 mmol, 3.02 mL)의 ACN (50 mL) 및 H2O (50 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 CbzCl (5.68 g, 33.3 mmol, 4.73 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 ACN을 제거하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.00 g, 68% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 260.2 (M+H)+.
단계 4 - 벤질 N-(3,3-디클로로-2-옥소-스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
벤질 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트 (3.50 g, 13.5 mmol)의 디에틸 에테르 (70 mL) 중 용액에 Zn/Cu 복합물 (7 g). 이어서, 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (7.36 g, 40.5 mmol, 4.52 mL)의 디에틸 에테르 (140 mL) 중 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성 용액 (100 mL)으로 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 수집하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 표제 화합물 (3.80 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+H)+.
단계 5 - 벤질 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
벤질 N-(3,3-디클로로-2-옥소-스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (3.30 g, 8.91 mmol)의 아세트산 (10 mL) 중 용액에 Zn (2.33 g, 35.6 mmol)를 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.40 g, 89% 수율)을 검(gum) 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 302.2 (M+H)+.
단계 6 - 벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
벤질 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (1.00 g, 3.32 mmol)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 NaBH4 (151 mg, 3.98 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00 g, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
단계 7 - [7-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일]메탄설포네이트
벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (1.00 g, 3.30 mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액에 TEA (1.00 g, 9.89 mmol, 1.38 mL) 및 MsCl (566 mg, 4.94 mmol, 383 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.26 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 382.1 (M+H)+.
단계 8 - 벤질 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
[7-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일]메탄설포네이트 (1.26 g, 3.30 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액에 KCN (430 mg, 6.61 mmol, 283 uL) 및 TBAI (122 mg, 330 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트= 4/1)로 정제하여 표제 화합물 (570 mg, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H)+.
단계 9 - 벤질 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
벤질 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (370 mg, 1.18 mmol)의 MeOH (5 mL) 중 용액에 라네이-Ni (101 mg, 1.18 mmol), NH3ㆍH2O (3.37 g, 31.7 mmol, 3.70 mL, 33% 용액)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 84% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 317.1 (M+H)+.
벤질 메틸(2-메틸렌스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (중간체 BO)
Figure pct00999
메틸(트리페닐)포스포늄;브로마이드 (1.69 g, 4.74 mmol)의 THF (15 mL) 중 용액에 t-BuOK (532 mg, 4.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 40℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 벤질 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (650 mg, 2.16 mmol, 중간체 BN의 단계 1-5를 통해 합성됨)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가온하였다. 완료시, 반응물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA = 100: 1)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 62% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.76 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H).
3-(3-메틸-4-((7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BP)
Figure pct01000
단계 1 - 벤질 (2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)스피로[3.5]노난-7-일)(메틸)카바메이트
벤질 N-메틸-N-(2-메틸렌스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (1.30 g, 4.34 mmol, 중간체 BO) 및 9-BBN (0.5 M, 8.68 mL, CAS# 280-64-8)의 THF (10 mL) 중 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.20 g, 6.51 mmol, 중간체 B), 디3급-부틸(사이클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (282 mg, 434 umol) 및 K3PO4 (2.30 g, 10.8 mmol)의 디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물 중 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응물을 여과하였다. 여과물을 역상 (FA)으로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 3H), 3.20 - 2.74 (m, 7H), 2.60 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.38 (m, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-4-((7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
벤질 N-[2-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (1.00 g, 1.79 mmol)의 EA (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 용액에 Pd/C (200 mg, 10 wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2 가스로 3회 퍼징한다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 H2 (15 Psi) 분위기 하에 교반하였다. 완료시, 반응물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (700 mg, 92% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 2H).
3-[4-(3-아미노프로프-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BQ)
Figure pct01001
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]카바메이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 B), CuI (28.1 mg, 147 umol), Cs2CO3 (1.45 g, 4.44 mmol), 4Å 분자 체 (50.0 mg), 및 디클로로팔라듐;트리페닐포스판 (103 mg, 147 umol)의 DMF (5.00 mL) 중 혼합물에 N2 분위기에서 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-프로프-2-이닐카바메이트 (344 mg, 2.22 mmol, CAS# 92136-39-5)의 DMF (5.00 mL) 중 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, EA (3 X 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 9 min)로 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 37% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 3-[4-(3-아미노프로프-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]카바메이트 (30.0 mg, 72.7 umol)의 DCM (1.00 mL) 중 용액에 TFA (308 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (31 mg, 99% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 335.1 (M+Na)+.
3-[3-메틸-4-[2-[(2R)-모르폴린-2-일]에티닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BR)
Figure pct01002
단계 1 - 3급-부틸 (2S)-2-포밀모르폴린-4-카복실레이트
3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (1.00 g, 4.60 mmol, CAS# 135065-76-8)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DMP (2.15 g, 5.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, pH를 7~8로 나트륨 비카보네이트 포화 용액 (20 mL)으로 조정하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 클로라이드 용액 (25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 조 물질)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 2H), 0.98 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 (2R)-2-에티닐모르폴린-4-카복실레이트
3급-부틸 (2S)-2-포밀모르폴린-4-카복실레이트 (1.50 g, 6.97 mmol) 및 K2CO3 (2.89 g, 20.9 mmol)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (1.34 g, 6.97 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 50:1)로 정제하여 표제 화합물 (630 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 3 - 3급-부틸 (2R)-2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]모르폴린-4-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.01 g, 2.98 mmol, 중간체 B), Cs2CO3 (2.91g, 8.95 mmol), CuI (56.8 mg, 298 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (209 mg, 298 umol) 및 4Å 분자 체 (2.98 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징하고, 이어서, 3급-부틸 (2R)-2-에티닐모르폴린-4-카복실레이트 (630 mg, 2.98 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 46% 수율, 93% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 413.3 (M - 56)+.
단계 4 - 3-[3-메틸-4-[2-[(2R)-모르폴린-2-일]에티닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 (2R)-2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]모르폴린-4-카복실레이트 (40.0 mg, 85.3 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (4.05 mmol, 0.3 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 369.2 (M + H)+.
3-[5-(4-아미노부트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BS)
Figure pct01003
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3-이닐]카바메이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.18 mmol, 중간체 B), Cs2CO3 (1.16 g, 3.55 mmol), CuI (22.5 mg, 118 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (83.0 mg, 118 umol) 및 4Å 분자 체 (1.18 mmol)의 DMF (4 mL) 중 용액을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한다. 이어서, 3급-부틸 N부트-3-이닐카바메이트 (240 mg, 1.42 mmol)의 DMF (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 41% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M + H)+.
단계 2 - 3-[5-(4-아미노부트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3 -이닐]카바메이트 (40.0 mg, 93.7 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (5.94 mmol, 439 uL)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 96% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 327.1 (M + H)+.
3-[4-(5-아미노펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BT)
Figure pct01004
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜트-4-인-1-일]카바메이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (10.00 g, 29.57 mmol, 중간체 B)의 DMSO (100 mL) 중 교반된 용액에 3급-부틸 N-(펜트-4-인-1-일)카바메이트 (8.13 g, 44.36 mmol, CAS# 151978-50-6), TEA (50 mL), CuI (0.56 g, 2.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.42 g, 2.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (600 mL)로 희석하고, 염수 (8 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 중 80% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (11 g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 5.4, 12.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.75 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - 3-[4-(5-아미노펜트-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
Figure pct01005
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]펜트-4-인-1-일]카바메이트 (5.50 g, 12.47 mmol)의 DCM (50 mL) 중 교반된 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 (5.70 g)을 황색 반-고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16-7.07 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.5, 12.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 341.1.
3급-부틸 N-메틸-N-(3-프로프-2-인옥시프로필)카바메이트 (중간체 BU)
Figure pct01006
3-브로모프로프-1-인 (1.32 g, 11.1 mmol, CAS# 106-96-7) 및 3급-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-카바메이트 (2.00 g, 10.6 mmol, CAS# 98642-44-5)의 THF (20 mL) 중 용액에 TBAI (234 mg, 634 umol) 및 KI (263 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 이어서, KOH (698 mg, 10.6 mmol, 85% 순도)를 상기 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이어서, EA (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물 (1.15 g, 48% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
3-[3-메틸-4-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BV)
Figure pct01007
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]프로필]-N-메틸-카바메이트
DMF (8 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 887 umol, 중간체 B), 3급-부틸 N-메틸-N-(3-프로프-2-인옥시프로필)카바메이트 (504 mg, 2.22 mmol, 중간체 BU), Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 177 umol), Cs2CO3 (1.45 g, 4.44 mmol), CuI (33.8 mg, 177 umol) 및 4Å 분자 체 (150 mg)를 80℃에서 2시간 동안 N2하에 가열하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 507.3 (M+Na)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]프로필-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-[3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]프로필]-N-메틸-카바메이트 (200 mg, 351 umol)의 THF (6 mL) 중 용액에 Pd/C (0.100 g, 10% wt) 및 Pd(OH)2/C (0.100 g, 10% wt)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 H2 (15 Psi) 분위기 하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200 mg, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 511.3 (M+Na)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-4-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]프로필]-N-메틸-카바메이트 (200 mg, 327 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3.20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (160 mg, 100% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.44-5.24 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 389.2 (M+H)+.
3-(7-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BW)
Figure pct01008
단계 1 - 3-(3-브로모-2-하이드록시페닐아미노)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2,6-디온
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2,6-디온 (145 mg, 0.77 mmol)의 EtOH (10 mL) 중 용액에 2-아미노-6-브로모페놀 (200 mg, 0.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 마이크로파 조사하에 140℃에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (0.1%TFA를 갖는 ACN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 30% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 421.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(7-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2,6-디온
3-(3-브로모-2-하이드록시페닐아미노)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2,6-디온 (80 mg, 0.19mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에 CDI (46mg, 0.284 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액을 실온에서 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/EtOAc= 2/1)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)+.
단계 3 - 3-(7-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)피페리딘-2,6-디온
3-(7-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2,6-디온 (80 mg, 0.180 mmol)의 CH3CN (2 mL) 중 용액에 CAN (690 mg, 1.26 mmol)의 0.5 mL의 물 중 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (15mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Pre-TLC (페트롤리움 에테르/EtOAc= 1/1)로 정제하여 표제 화합물 (9.7mg, 17% 수율)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (ESI+): m/z 325.1 (M+H)+.
3-[2-옥소-7-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]-1,3-벤즈옥사졸-3-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BX)
Figure pct01009
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트
3-(7-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.54 mmol, 중간체 BW) 및 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (441 mg, 1.85 mmol, 중간체 BB의 단계 1을 통해 합성됨)의 DMF (10 mL) 중 용액에 TEA (1.56 g, 15.3 mmol, 2.14 mL), CuI (29.3 mg, 153 umol) 4Å 분자 체 (100 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (107 mg, 153 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 이어서, EA (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 이어서, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 34.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 506.2 (M +Na)+.
단계 2 - 3급-부틸 4-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]프로폭시]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 496 umol)의 THF (10 mL) 중 용액에 Pd/C (100 mg, 605 umol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2/C (100 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.00 ( t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 510.1 (M +Na)+.
단계 3 - 3-[2-옥소-7-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]-1,3-벤즈옥사졸-3-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-7-일]프로폭시]피페리딘-1-카복실레이트 (220 mg, 451 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (190 mg, 99% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)+.
3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BY)
Figure pct01010
단계 1 - 4-브로모-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (50.0 g, 220 mmol, 중간체 B의 단계 1-3을 통해 합성됨)의 DMF (500 mL) 중 혼합물에 NaH (13.2 g, 330 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, SEMCl (44.0 g, 264 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (500 mL)로 부었다. 혼합물을 DCM (3 X 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Ns2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 9-[3-메틸-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
4-브로모-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온 (5.0 g, 13.9 mmol) 및 3급-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (3.74 g, 14.6 mmol, CAS# 173405-78-2)의 톨루엔 (50 mL) 중 용액에 RuPhos (1.31 g, 2.80 mmol), Pd2(dba)3 (1.28 g, 1.40 mmol), t-BuONa (3.36 g, 34.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (4.4 g, 59% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 531.5(M+1)+.
단계 3 - 3급-부틸 9-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3- 카복실레이트
3급-부틸 9-[3-메틸-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (4.4 g, 8.29 mmol)의 THF (40 mL) 중 용액에 TBAF (10.8 g, 41.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 이어서, EA (2 X 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 X 200 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1, PE/EA = 1/1)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 401.2(M+1)+.
단계 4 - 3급-부틸 9-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
3급-부틸 9-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3- 카복실레이트 (2.2 g, 5.49 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 t-BuOK (924 mg, 8.24 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (2.30 g, 6.04 mmol, 중간체 A)의 THF (20 mL) 중 용액을 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 HCOOH로 pH = 3-5까지 산성화시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EA (2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 이어서, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 632.5(M+1)+.
단계 5 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 9-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (500 mg, 791 umol)의 TFA (2.4 mL) 중 용액에 TfOH (850 mg, 5.66 mmol, 500 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 69% 수율, FA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 5H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H).
3-(3-메틸-2-옥소-4-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BZ)
Figure pct01011
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (10.0 g, 29.5 mmol, 중간체 B), 칼륨;트리플루오로(비닐)보라누이드 (11.8 g, 88.7 mmol, CAS# 13682-77-4), Cs2CO3 (물 중 2 M, 29.5 mL) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.69 g, 2.07 mmol)의 디옥산 (300 mL) 중 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 2)로 정제하여 표제 화합물 (5.70 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아세트알데히드 (중간체 CA)
Figure pct01012
3-(3-메틸-2-옥소-4-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 3.51 mmol, 중간체 BZ)의 DMF (20 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 PdCl2 (1.24 g, 7.01 mmol, CAS# 7647-10-1)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (260 mg, 24% 수율)을 흑갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 301.9 (M+H)+.
3-[4-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CB)
Figure pct01013
단계 1 - 3급-부틸 2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아세트알데히드 (200 mg, 663 umol, 중간체 CA) 및 3급-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (187 mg, 663 umol, CAS# 896464-16-7)의 THF (5 mL) 중 혼합물에 HOAc (39.8 mg, 663 umol)를 1 분획으로 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (281 mg, 1.33 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 25℃에서 켄칭하고, 이어서, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 6%-36%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (15.0 mg, 29.3 umol)의 DCM (3 mL) 중 혼합물에 TFA (3.00 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (15.0 mg, 97% 수율, FA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 412.3 (M+H)+.
3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CC)
Figure pct01014
단계 1 - 3급-부틸 7-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
3급-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (133 mg, 591 umol, CAS# 236406-55-6)의 THF (15 mL) 및 DMF (3 mL) 중 용액에 HOAc (591 umol, 33.8 uL) 및 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (170 mg, 591 umol, 중간체 BD)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서, NaBH(OAc)3 (250 mg, 1.18 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 45시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 1 mL H2O로 켄칭하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 498.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 7-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50.0 mg, 100 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (54.0 mmol, 4 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (38 mg, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 398.2 (M+H)+.
3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CD)
Figure pct01015
단계 1 - 2-(메틸아미노)-3-니트로-벤조산
MeNH2/EtOH (54.0 mmol, 200 mL, 30% 용액)의 용액에 2-플루오로-3-니트로-벤조산 (10.0 g, 54.0 mmol)을 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 시트르산으로 pH = 3-5까지 산성화시키고, 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (9.60 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 2 - 3-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-온
2-(메틸아미노)-3-니트로-벤조산 (8.60 g, 43.8 mmol) 및 DIPEA (17.0 g, 132 mmol)의 t-BuOH (200 mL) 중 용액에 DPPA (12.1 g, 43.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 MeOH (100 mL)로 희석하고, 10-20℃로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6.80 g, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 3.34 (s, 3H).
단계 3 - 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-온 (7.20 g, 37.3 mmol)의 THF (70 mL) 중 용액에 t-BuOK (8.37 g, 74.6 mmol)를 -10 - 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (21.3 g, 55.9 mmol, 중간체 A)의 THF (50 mL) 중 용액을 상기 혼합물로 첨가하고, 반응 혼합물을 0 - 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 FA로 pH = 3-5까지 산성화시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, EA (2 X 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (5.80 g, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
단계 4 - 3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 4.71 mmol)의 TFA (20 mL) 중 용액에 TfOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (850 mg, 2.79 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에 Pd/C (200 mg, 10% wt)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 H2 (15 Psi) 분위기 하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.70 g, 91% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 275.1 (M+H)+.
3-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸아미노)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CE)
Figure pct01016
단계 1 - 3급-부틸 6-(메톡시메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
클로로-(메톡시메틸)-트리페닐-포스판 (6.33 g, 18.4 mmol, CAS# 1181816-12-5)의 톨루엔 (45 mL) 중 현탁액에 t-BuOK (2 g, 18.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 3급-부틸 6-옥소-2-아자스피로 [3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3.00 g, 14.2 mmol, CAS# 4009-98-7)의 톨루엔 (35 mL) 중 용액을 10℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (PE: EA = 50: 1 - 15: 1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (1.20 g, 35% 수율)로서 수득하였다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 6-포밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
3급-부틸 6-(메톡시메틸렌)-2-아자스피로 [3.3]헵탄-2-카복실레이트 (400 mg, 1.67 mmol)의 DCM (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 용액에 TFA (1.0 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서, EA (3 X 45 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (PE: EA = 50: 1 - 15: 1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 36% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 3 - 3급-부틸 6-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아미노]메틸]-2 -아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
3급-부틸 6-포밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (80.0 mg, 355 umol), 3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (97.4 mg, 355 umol, 중간체 CD)의 디옥산 (4.5 mL) 중 용액에 Ti(OEt)4 (162 mg, 710.22 umol)을 25℃에서 16 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH3CN (44.6 mg, 710 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 X 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (137 mg, 79% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.08 (s, 1H) ; LC-MS (ESI+) m/z 384.2 (M+H)+.
단계 4 - 3-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸아미노)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 6-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (70.0 mg, 145 umol)의 DCM (1.5 mL) 중 용액에 TFA (1.5 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (70.0 mg, 97 % 수율, TFA 염)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.6, 3.5 Hz, 11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.53 (s, 1H).
3-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)부트-1-인-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CF)
Figure pct01017
단계 1 - 3급-부틸 부트-3-인-1-일(메틸)카바메이트
3급-부틸 N-부트-3-이닐카바메이트 (7 g, 41.4 mmol, CAS# 149990-27-2)의 THF (50 mL) 중 용액에 NaH (1.99 g, 49.6 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, MeI (11.7 g, 82.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액 (250 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 클로라이드 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 100: 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 59% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.97 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 (4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)부트-3-인-1-일)(메틸)카바메이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.54 g, 4.55 mmol, 중간체 B), Cs2CO3 (4.45 g, 13.7 mmol), CuI (86.6 mg, 455 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (319 mg, 455 umol) 및 4Å 분자 체 (500 mg)의 DMF (10 mL) 중 용액을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징하고, 이어서, 3급-부틸 N-부트-3-이닐-N-메틸-카바메이트 (1 g, 5.46 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 61% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 341.1 (M+H-Boc)+.
단계 3 - 3-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)부트-1-인-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]부트-3-이닐]-N-메틸-카바메이트 (100 mg, 227 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 341.3 (M+H)+.
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-메틸-피페리딘-2,6-디온 (중간체 CG)
Figure pct01018
단계 1: 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸-피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.96 mmol, 중간체 E)의 DMF (30 mL) 중 용액에 MeI (848 mg, 5.97 mmol, 371 uL) 및 K2CO3 (2.05 g, 14.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 EtOAc (100 x 2 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분획화하고, 분리된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:7)으로 정제하여 표제 화합물 (518 mg, 1.47 mmol, 50% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.21 (dtd, J = 12.8, 5.2, 5.2, 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 3급-부틸N-[5-[3-메틸-1-(1-메틸-2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]카바메이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸-피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 851 umol) 및 3급-부틸 N-펜트-4-이닐카바메이트 (240.00 mg, 1.31 mmol, CAS# 151978-50-6)의 DMSO (5 mL) 중 용액에 Pd(PPh3)4 (110 mg, 95.2 umol), CuI (20 mg, 105 umol) 및 TEA (872.40 mg, 8.62 mmol, 1.20 mL)를 분획으로 25℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6 시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 및 물 (50 mL) 사이에 분획화하였다. 분리된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 638 umol, 75% 수율)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3： 3급-부틸 N-[5-[3-메틸-1-(1-메틸-2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]카바메이트
3급-부틸N-[5-[3-메틸-1-(1-메틸-2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]카바메이트 (120 mg, 264 umol)의 THF (5 mL) 중 용액에 Pd/C (300.00 mg, 253.31 umol, 10 wt%)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 25℃에서 H2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 잔류물을 MeOH로 세척하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 Prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 240 umol, 91% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z: 459.3 (M+H)+.
단계 4： 3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-메틸-피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[5-[3-메틸-1-(1-메틸-2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]카바메이트 (110 mg, 240 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (308 mg, 2.70 mmol, 0.2 mL)를 서서히 1 분획으로 첨가하고, 수득한 용액을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 TFA를 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 1%-45%, 8min)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 167.39 umol, 69.78% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z: 359.2 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-(3-아미노사이클로부탄카보닐)아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CH)
Figure pct01019
단계 1 - 3급-부틸 3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-카복실레이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (800 mg, 2.37 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카복실레이트 (857 mg, 4.73 mmol CAS# 287093-01-5), Pd(PPh3)2Cl2 (166 mg, 236 umol), CuI (22.5 mg, 118 umol) 및 Cs2CO3 (2.31 g, 7.10 mmol)의 DMF (16 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 78% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.11 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (tt, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.43- 1.38 (m, 9H).
단계 2 - 3-[5-[2-(아제티딘-3-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.14 mmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.54 g, 13.1 mmol, 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 표제 화합물 (360 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 339.1 (M+H).
단계 3 - 3급-부틸 N-[3-[3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-카보닐]사이클로부틸]카바메이트
HATU (525 mg, 1.38 mmol), 3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로부탄카복실산 (229 mg, 1.06 mmol CAS# 1008773-79-2), DIEA (687 mg, 5.32 mmol)의 DMF (4 mL) 중 용액에 3-[5-[2-(아제티딘-3-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (360 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.14 - 10.84 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.06 (J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.28 (s, 9H).
단계 4 - 3-[5-[2-[1-(3-아미노사이클로부탄카보닐)아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[3-[3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-카보닐]사이클로부틸]카바메이트 (100 mg, 186 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (616 mg, 5.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 표제 화합물 (80 mg, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 436.2 (M+H).
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 CI)
Figure pct01020
단계 1 - (3E)-6-클로로-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]인돌린-2-온
500 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 6-클로로인돌린-2-온 (89.6 g, 535 mmol, CAS# 56341-37-8), 3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (84.8 g, 535 mmol, CAS# 85070-48-0), MeOH (1700 mL) 및 피페리딘 (9.11 g, 107 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안, 이어서, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 생성물 (160 g, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.87 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H).
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온
(3E)-6-클로로-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]인돌린-2-온 (50 g, 162 mmol), (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (49.3 g, 194 mmol, CAS# 282735-66-4), 및 사이클로헥사논 (31.8 g, 324 mmol, 33.6 mL)을 THF (75 mL) 및 톨루엔 (750 mL)에 140℃에서 12 시간 동안 용해시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=8/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물 (160 g 97% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.79 (s, 1H), 7.95 ( t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.78 (m, 1H).
단계 3 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
H2SO4 (9.07 g, 92.5 mmol, 4.93 mL)를 MeOH (70 mL)에 용해시킨 중간체 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온 (9.0 g, 14.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 50℃로 5 시간 동안 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카보네이트의 용액으로 서서히 중성화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% FA), 0% 내지 90%]로 정제하여 표제 화합물 (7.0 g 84.2% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.19 - 7.11 (m, 6H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H).
단계 4 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
수득한 중간체 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (7.0 g, 10.3 mmol)를 ACN (78 mL)에 용해시키고, 이어서, CAN (11.3 g, 20.7 mmol)을 첨가하고, 이어서, H2O (78 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 혼합물을 냉각된 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부어 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물 (1.58 g, 31% 순도)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 477.2 (M+H)+.
단계 5 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (2.00 g, 4.19 mmol)를 THF (14 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O (527 mg, 12.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (14 mL) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료시, 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 2M HCl로 서서히 중성화시키고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (1.50 g, 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.75 - 10.57 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H)+.
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-(2-아미노에톡시)-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (중간체 CJ)
Figure pct01021
단계 1 - (S)-7-하이드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드
3,5-디요오도티로신 (264 g, 609.72 mmol, CAS# 18835-59-1)의 진한 HCl (3 L) 중 교반된 용액에 DME (300 mL), 폴리포름알데히드 (329 g, 3658.38 mmol)를 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 고체를 침전시키고, 여과하여 수집하였다. 여과된 케이크를 DME (3 x 100 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 (170 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.04 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 445.8.
단계 2 - (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-7-하이드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
(3S)-7-하이드록시-6,8-디요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 (300 g, 623.12 mmol)의 1 N NaOH (2.00 L) 중 교반된 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (149 g, 685.41 mmol)의 THF (500 mL) 중 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 HCl (aq.)로 pH 4까지 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조하였다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이러한 잔류물을 여과된 케이크로부터의 고체와 합하고, 수성 층으로부터 회수하여 표제 화합물 (320 g, 94% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 9.35 (s, 1H),7.59 (s, 1H), 4.72 (ddd, J = 3.0, 6.2, 50.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.3, 20.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 17.3 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 2H), 1.43 (d, J = 23.8 Hz, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M -1)]- =543.9.
단계 3 - (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
(3S)-2-(3급-부톡시카보닐)-7-하이드록시-6,8-디요오도-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-카복실산 (320 g, 587.03 mmol)의 MeOH (800 mL) 중 용액에 TEA (131 g, 1291.43 mmol) 및 Pd/C (62.47 g, 10 wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (1.5 L)로 희석하고, 혼합물을 HCl (aq.)로 pH 4까지 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 표제 화합물 (150 g, 87% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 4.87-4.22 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.43 (d, J = 26.0 Hz, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M -1)]- =292.1.
단계 4: 3급-부틸 (S)-7-하이드록시-3-(((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
(3S)-2-(3급-부톡시카보닐)-7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-카복실산 (150 g, 511.39 mmol) 및 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (90.34 g, 613.67 mmol, CAS# 23357-46-2)의 DMF (1.5L) 중 교반된 혼합물에 DIEA (198 g, 1.53 mol) 및 HATU (233 g, 613.67 mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 물 (3 L)로 켄칭하고, Et2O (5 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르 중 2%~30% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (190 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69-7.63 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 423.3.
단계 5 - (S)-7-하이드록시-N-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
3급-부틸 (3S)-7-하이드록시-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (190 g, 450 mmol)의 THF (500 mL) 중 교반된 용액에 1,4-디옥산 (250 Ml, 4 M) 중 HCl (가스)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =232.3.
단계 6 - 3급-부틸 ((S)-1-((S)-7-하이드록시-3-(((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄산 (182 g, 786.13 mmol) 및 (3S)-7-하이드록시-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (235 g, 655.11 mmol)의 DMF (1 L) 중 교반된 혼합물에 DIEA (254 g, 1.96 mol) 및 HATU (299 g, 786.13 mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응물을 물 (3 L)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 2 L) 및 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르 중 1%~30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (154.5 g, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =536.3.
단계 7 - 3급-부틸 ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2,2-디메틸-3,3-디페닐-4,7,10-트리옥사-3-실라도데칸-12-일)옥시)-3-(((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트
3급-부틸 N-[(2S)-1-[(3S)-7-하이드록시-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (154 g, 288.23 mmol)의 디옥산 (700 mL) 및 DCM (200 mL) 중 교반된 용액에 1,4-디옥산 (350 mL) 중 4 M HCl (가스)를 0℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.15 (dd, J = 5.9, 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.2, 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 1.96 (ddt, J = 4.3, 10.8, 13.3 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =436.3.
단계 8 - 3급-부틸 ((S)-1-(((S)-1-((S)-7-하이드록시-3-(((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트
(3S)-2-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-7-하이드록시-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (145 g, 307.18 mmol) 및 (2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]프로판산 (74.92 g, 368.62 mmol)의 DMF (1.5 L) 중 교반된 혼합물에 DIEA (119 g, 921.55 mmol) 및 HATU (140 g, 368.62 mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 반응물을 물 (5 L)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 2 L), 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르 중 1%~50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (110 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 621.4.
단계 9 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-하이드록시-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (10.00 g, 16.11 mmol) 및 2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (8.35 g, 24.16 mmol)의 아세토니트릴 (200 mL) 중 교반된 혼합물에 K2CO3 (4.45 g, 32.22 mmol)를 분획으로 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르 중 1%~50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (11 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.67 (m, 4H), 7.33-7.00 (m, 4H), 6.99-6.58 (m, 3H), 5.13-4.90 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 1.95-1.55 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.09 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 794.4.
단계 10 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-(2-아미노에톡시)-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (11.00 g, 13.86 mmol) 및 NH2NH2·H2O (5.00 mL, 102.87 mmol)의 EtOH (150.00 mL) 중 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피 (컬럼: Spherical C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM FA); 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 30% B 내지 50% B, 25 min 이내; 검출기: UV 254/220 nm, 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 43% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.7 g, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 5H), 2.01-1.59 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 10H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ =664.4.
4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조산 (중간체 CK)
Figure pct01022
단계 1 - 메틸 4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필 설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조에이트
2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐 메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세트산 (250 mg, 439 umol, CAS# 1352066-68-2), 1-메틸이미다졸 (126 mg, 1.54 mmol, 122 uL) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (148 mg, 527 umol)의 ACN (2 mL) 중 혼합물에 메틸 4-아미노벤조에이트 (79.7 mg, 527 umol, CAS# 619-45-4)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 백색 고체가 침전되고, 이를 여과하여 표제 화합물 (300 mg, 97% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 723.4 (M+Na)+.
단계 2 - 4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐 메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조산
메틸 4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조에이트 (280 mg, 399 umol)의 THF (4 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 혼합물에 LiOH·H2O (83.7 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, HCl (1N)로 pH = 5-6까지 산성화시키고, 이어서, 잔류물을 EA (2 X 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 90% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.98 - 7.62 (m, 5H), 7.52 - 6.97 (m, 5H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3급-부틸 N-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3,5-디메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (중간체 CL)
Figure pct01023
단계 1 - 3급-부틸4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 1.71 mmol, 중간체 CT의 단계 1을 통해 합성됨)의 THF (50 mL) 중 용액에 Pd/C (408 mg, 171 umol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (120 mg, 171 umol, 20 wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (730 mg, 1.55 mmol, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 371.1 (M-100)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]피페리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 1.49 mmol)의 용액에 TFA (508 mg, 4.46 mmol) 및 DCM (28 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (950 mg, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 371.0 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (430 mg, 887 umol TFA) 및 4Å 분자 체 (87.0 mg, 21.7 mmol)의 DMA (12 mL) 및 THF (6 mL) 중 용액에 DIEA (114 mg, 887 umol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH (53.3 mg, 887 umol)를 첨가하고, 3급-부틸 N-(4-포밀페닐)카바메이트 (1.96 g, 8.88 mmol)를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (940 mg, 4.44 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 7.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/메탄올= 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 13% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+.
단계 4 - 3급-부틸 N-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3,5-디메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트 (70.0 mg, 121 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (41.5 mg, 364 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, TFA)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 476.3 (M+H)+.
4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]사이클로헥산카복스아미드 (중간체 CM)
Figure pct01024
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]사이클로헥실]카바메이트
4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산 (76.6 mg, 315 umol, CAS# 53292-89-0) 및 3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 262 umol, HCl 염, 중간체 R)의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 HATU (129 mg, 341 umol) 및 DIEA (169 mg, 1.31 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% FA), 0% 내지 90%]로 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 11H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H)+.
단계 2 - 4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]사이클로헥산카복스아미드
3급-부틸 N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]사이클로헥실]카바메이트 (30.0 mg, 52.6 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.2 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (25 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 470.2 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 CN)
Figure pct01025
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-디페닐-디스피로 [BLAH]디온
(3E)-6-클로로-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]인돌린-2-온 (1.00 g, 3.25 mmol, 중간체 CI의 단계 1을 통해 합성됨)의 THF (2 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중 용액에 4,4-디메틸사이클로헥사논 (819 mg, 6.49 mmol) 및 (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (986 mg, 3.89 mmol, CAS# 282735-66-4)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 689 (M+H)+.
단계 2 - 메틸클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-디페닐-디스피로[BLAH]디온 (1.00 g, 1.49 mmol)의 MeOH (12 mL) 중 용액에 H2SO4 (1.10 g, 11.2 mmol, 0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물에 나트륨 비카보네이트를 첨가하여 pH<7로 조정하고, 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.40 ( d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 9H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 ( s, 1H), 4.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.75 (m, 1H), 0.52 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 701 (M+H)+.
단계 3 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로 [BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-디메틸-옥소-디스피로 [BLAH]카복실레이트 (350 mg, 498 umol)의 H2O (2.0 mL) 및 ACN (2.0 mL) 중 용액에 CAN (546 mg, 997 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 4H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
단계 4 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (140 mg, 277 umol)의 THF (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (23.3 mg, 554 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물에 하이드로클로라이드를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 - 10.43 (m, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.87 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H), 0.87 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CO)
Figure pct01026
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 545 umol, 중간체 CT)의 THF (3 mL) 중 용액에 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (124 mg, 546 umol, CAS# 181308-56-5), AcOH (65.06 mg, 1.09 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (173 mg, 819 umol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 NH4Cl (2 mL) 및 염수 (4 mL)로 켄칭하고, 이어서, EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 34% 수율)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 578.2(M+H)+.
단계 2 -3-[5-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (60.0 mg, 104 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 TFA (385 mg, 3.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 68% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 478.3(M+H)+.
3-[5-[2-[1-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CP)
Figure pct01027
단계 1 - 3급-부틸N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (70.0 mg, 145 umol, TFA 염, 중간체 CT) 및 DIEA (94.1mg, 728 umol)의 DMF (1.5 mL) 중 혼합물, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산 (35.5 mg, 145.7 umol, CAS# 130309-46-5) 및 HATU (66.5 mg, 175umol)를 혼합물로 차례로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 염수 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 Pre-TLC（DCM: MeOH= 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 79% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.00 - 2.66 (m, 4H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.45 (s, 11H), 1.19 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI-) m/z 536.3 (M-C4H9)+.
단계 2 - 3-[5-[2-[1-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2, 6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]사이클로헥실]카바메이트 (70.0 mg, 118 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 TFA (385 mg, 3.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 492.4 (M+H)+.
C4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]벤즈아미드 (중간체 CQ)
Figure pct01028
단계 1 - 3급-부틸N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일 ]페닐]카바메이트
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (450 mg, 1.31 mmol, 중간체 R) 및 4-(3급-부톡시카보닐아미노) 벤조산 (281 mg, 1.19 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액에 DIEA (767 mg, 5.94 mmol) 및 HATU (587 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.08 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.27 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).,LC-MS (ESI+) m/z 564.2 (M+H)+.
단계 2 - C4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]벤즈아미드
3급-부틸 N-[4-[5-[1-(2.6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]페닐]카바메이트 (80.0 mg, 141 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50 mg, 60% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CR)
Figure pct01029
단계 1- 3-[3-메틸-5-[2-[1-[(4-니트로페닐)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.08 mmol, TFA)의 ACN (15 mL) 중 용액에 TEA (421 mg, 4.16 mmol), KI (34.5 mg, 208 umol) 및 1-(클로로메틸)-4-니트로-벤젠 (357 mg, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올=1:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (712 mg, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-5-[2-[1-[(4-니트로페닐)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (20.0 mg, 39.8 umol)의 AcOH (0.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 용액에 Zn (26.0 mg, 398 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 (20.0 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-(5-아미노테트라하이드로피란-2-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CS)
Figure pct01030
단계 1 - 3급-부틸 N-[6-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]테트라하이드로피란-3-일]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 624 umol, 중간체 CT) 및 (2S,5R)-5-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로피란-2-카복실산 (128 mg, 520 umol, CAS# 603130-13-8)의 ACN (6 mL) 중 용액을 pH = 8로 1-메틸이미다졸 (214 mg, 2.60 mmol)로 조정하고, 이어서, [클로로 (디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (438 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (10mL)로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수 (2 x 10mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA, 용리됨 ~100%)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 36% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 594.4(M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-[1-(5-아미노테트라하이드로피란-2-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[6-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]테트라하이드로피란-3-일]카바메이트 (50 mg, 84.2 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 TFA (154 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (50 mg, 98% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI-) m/z 494.2 (M+H)+.
에틸 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CT)
Figure pct01031
단계 1- 에틸 3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 8.87 mmol, 중간체 E) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (2.23 g, 10.6 mmol, CAS# 287192-97-6)의 ACN (30 mL) 중 용액에 TEA (4.49 g, 44.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (622 mg, 887 umol) 및 CuI (84.4 mg, 443 umol)를 첨가하고, 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1.5)로 정제하여 표제 화합물 (2.70 g, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.26 (ddd, J = 3.2, 8.4, 13.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (tdd, J = 4.0, 8.4, 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 - 에틸 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.07 mmol)의 DCM (12 mL) 중 용액에 TFA (6.16 g, 54.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (490 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+.
에틸 3-[5-[2-[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CU)
Figure pct01032
단계 1 - 에틸 3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트
4-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 (222 mg, 936 umol, CAS# 66493-39-8)의 DMF (3 mL) 중 용액에 DIEA (484 mg, 3.75 mmol) 및 HATU (356.14 mg, 936.65 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 624 umol, TFA, 중간체 CT)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올 =100:1 내지 20:1)로 정제하여 화합물 (300 mg, 57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 586.2 (M+H)+.
단계 2 - 에틸 3-[5-[2-[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트 (100 mg, 170 umol)의 TFA (1 mL) 및 DCM (5 mL) 중 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 화합물 (100 mg, 97% 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CV)
Figure pct01033
단계 1 - 3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (200 mg, 696 umol, 중간체 BD), 3급-부틸 4-(4-피페리딜옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (218 mg, 766 umol, CAS # 845305-83-1)의 DMF (2.00 mL) 및 THF (2.00 mL) 중 용액에 HOAc (83.6 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (295 mg, 1.39 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 물 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 556.3 (M+H)+
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 270 umol)의 DCM (3.00 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3.00 mL)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1 % FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 75 % 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.07 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 4.6, 12.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H).
3급-부틸 N-메틸-N-[[(2R)-4-프로프-2-이닐모르폴린-2-일]메틸]카바메이트 (중간체 CW)
Figure pct01034
단계 1 - 벤질 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트
[(2R)-모르폴린-2-일]메탄올 (2.50 g, 16.2 mmol, HCl, CAS# 156925-22-3), NaHCO3 (4.10 g, 48.8 mmol)의 ACN (80.0 mL) 및 H2O (80.0 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 CbzCl (4.16 g, 24.4 mmol, 3.47 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 ACN을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 EA (2 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EA=1: 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H).
단계 2 - 벤질 (2R)-2-(메틸설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카복실레이트
벤질 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (3.70 g, 14.7 mmol), 및 TEA (4.47 g, 44.1 mmol)의 DCM (40.0 mL) 중 용액에 MsCl (2.53 g, 22.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고, H2O (3 X 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.85 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H).
단계 3 - 벤질 (2S)-2-(메틸아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트
벤질 (2R)-2-(메틸설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (4.3 g, 13.0 mmol)의 EtOH (10.0 mL) 중 용액에 MeNH2 (40.5 g, 391 mmol, 에탄올 중 30% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 100 mL의 오토클레이브에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.45 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 265.1 (M+H)+.
단계 4 - 벤질 (2S)-2-[[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]메틸]모르폴린-4-카복실레이트
벤질 (2S)-2-(메틸아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (3.45 g, 13.0 mmol)의 MeOH (50.0 mL) 중 용액에 TEA (1.58 g, 15.6 mmol, 2.18 mL)를 첨가하였다. 이어서, (Boc)2O (4.27 g, 19.5 mmol, 4.50 mL)를 상기 혼합물로 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EA = 5: 1)으로 정제하여 표제 화합물 (4.10 g, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 5 - 3급-부틸 N-메틸-N-[[(2R)-모르폴린-2-일]메틸]카바메이트
벤질 (2S)-2-[[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]메틸]모르폴린-4-카복실레이트 (4.10 g, 11.2 mmol)의 MeOH (40.0 mL) 중 용액에 Pd/C (1.00 g, 10% wt)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.54 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 6 - 3급-부틸 N-메틸-N-[[(2R)-4-프로프-2-이닐모르폴린-2-일]메틸]카바메이트
3급-부틸 N-메틸-N-[[(2R)-모르폴린-2-일]메틸]카바메이트 (1.00 g, 4.34 mmol), 3-브로모프로프-1-인 (516 mg, 4.34 mmol, CAS# 106-96-7)의 DMF (10.0 mL) 중 용액에 K2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 이어서, EA (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EA = 5: 1)로 정제하여 표제 화합물 (960 mg, 82% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
3-[3-메틸-5-[3-[(2S)-2-(메틸아미노메틸)모르폴린-4-일]프로프-1-이닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CX)
Figure pct01035
단계 1 - 3급-부틸 N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]모르폴린-2-일]메틸]-N메틸-카바메이트
3급-부틸 N-메틸-N-[[(2R)-4-프로프-2-이닐모르폴린-2-일]메틸]카바메이트 (571 mg, 2.13 mmol, 중간체 CW), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.18 mmol, 중간체 E)의 DMF (15.0 mL) 중 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (83.0 mg, 118 umol), 4Å 분자 체 (50.0 mg), Cs2CO3 (1.93 g, 5.91 mmol) 및 CuI (22.5 mg, 118 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - 3-[3-메틸-5-[3-[(2S)-2-(메틸아미노메틸)모르폴린-4-일]프로프-1-이닐]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]모르폴린-2-일]메틸]-N-메틸-카바메이트 (150 mg, 285 umol)의 DCM (5.00 mL) 중 용액에 TFA (7.70 g, 67.5 mmol, 5.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
5-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 CY)
Figure pct01036
단계 1 - 3급-부틸 N-[2-(2-프로프-2-인옥시에톡시)에틸]카바메이트
3급-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 (5.00 g, 24.4 mmol, CAS# 139115-91-6) 및 3-브로모프로프-1-인 (2.90 g, 24.4 mmol, 2.10 mL)의 THF (40 mL) 중 용액에 TBAI (540 mg, 1.46 mmol), KI (606 mg, 3.65 mmol) 및 KOH (1.61 g, 24.4 mmol, 85% wt %)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.00 g, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (s, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 (2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에틸)카바메이트
5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 890 umol, 중간체 CO) 및 3급-부틸 N-[2-(2-프로프-2-인옥시에톡시)에틸]카바메이트 (433 mg, 1.78 mmol)의 DMF (8 mL) 중 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (62.5 mg, 88.9 umol), TEA (1.62 g, 16.0 mmol, 2.23 mL) 및 CuI (16.9 mg, 88.9 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:0)로 정제하여 표제 화합물 (440 mg, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H-100)+.
단계 3 - 3급-부틸 (2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로폭시)에톡시)에틸)카바메이트
3급-부틸 N-[2-[2-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-인옥시]에톡시]에틸]카바메이트 (580 mg, 1.16 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에 Pd/C (300 mg, 10 wt %) 및 Pd(OH)2/C (300 mg, 10 wt %)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (15 psi 압력)하에 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 잔류물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (500 mg, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 526.1 (M +Na)+.
단계 4- 5-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
3급-부틸 N-[2-[2-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]프로폭시]에톡시]에틸]카바메이트 (200 mg, 397umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 2.00 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (160 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 404.0 (M+H)+.
6-브로모-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온 (중간체 CZ)
Figure pct01037
2-아미노-5-브로모-페놀 (4.50 g, 23.9 mmol, CAS# 38191-34-3)의 THF (120 mL) 중 용액에 CDI (4.66 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (240 mL)에 첨가하고, 혼합물을 pH = 6 ~ 7으로 2.0 M aq.HCl로 조정하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 나트륨 클로라이드 용액 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (60 mL) 중에 재결정화하여 표제 화합물 (3.75 g, 90% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 216.0 & 214.0 (M + Na)+.
3-(6-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DA)
Figure pct01038
단계 1 - 3-(6-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
6-브로모-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온 (2.00 g, 9.35 mmol, 중간체 OY)의 THF (50 mL) 중 용액에 t-BuOK (1.26 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (4.81 g, 12.6 mmol, 중간체 A)의 THF (30 mL) 중 용액을 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA: DCM = 5:1:2)로 정제하여 표제 화합물 (3.75 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 466.9 & 468.9 (M + Na)+.
단계 2 - 3-(6-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)피페리딘-2,6-디온
3-(6-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 4.49 mmol)의 ACN (60 mL) 중 혼합물에 CAN (7.39 g, 13.4 mmol)의 H2O (20 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (900 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 325.0 &327.0 (M+H)+.
2-3-[6-[3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로필]-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DB)
Figure pct01039
단계 1 - 3급-부틸 N-[2-[2-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-6-일]프로폭시]에톡시]에틸]카바메이트
DMF (6 mL) 중 3-(6-브로모-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.23 mmol, 중간체 DA), 3급-부틸N-[2-(2-프로프-2-인옥시에톡시)에틸]카바메이트 (898 mg, 3.69 mmol, 중간체 CY의 단계 1을 통해 합성됨), Pd(PPh3)2Cl2 (86.3 mg, 123 umol), CuI (23.4 mg, 123 umol), 4Å MS (400 mg, 307 umol) 및 Cs2CO3 (2.00 g, 6.15 mmol)를 80℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ACN)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 재-정제하여 표제 화합물 (340 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.37 - 1.36 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 510.2 (M + Na)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[2-[2-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-6-일]프로폭시]에톡시]에틸]카바메이트
3급-부틸 N-[2-[2-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-6-일]프로프-2-인옥시]에톡시]에틸]카바메이트 (420 mg, 861 umol)의 THF (30 mL) 중 용액에 Pd/C (0.1 g, 10% wt) 및 Pd(OH)2/C (0.1 g, 10% wt)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 H2 가스로 수회 탈기하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (440 mg, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 514.2 (M+ Na)+.
단계 3 - 2-3-[6-[3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로필]-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[2-[2-[3-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-6-일]프로폭시]에톡시]에틸]카바메이트 (150 mg, 305 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 7.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (130 mg, 99% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+.
3급-부틸 7-프로프-2-이닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (중간체 DC)
Figure pct01040
3급-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (200 mg, 884 umol, CAS# 236406-55-6) 및 3-브로모프로프-1-인 (158 mg, 1.06 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에 K2CO3 (244 mg, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 무색 오일 (200 mg, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 4H), 3.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
3-[4-[3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DD)
Figure pct01041
단계 1 - 3급-부틸 7-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
3급-부틸 7-프로프-2-이닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (300 mg, 1.13 mmol, 중간체 DC) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (384 mg, 1.13 mmol, 중간체 B)의 DMF (6 mL) 중 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (79.7 mg, 113 umol), Cs2CO3 (1.48 g, 4.54 mmol) 및 CuI (21.6 mg, 113 umol)를 N2하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 역상 (0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.90 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 522.4 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 7-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
3급-부틸 7-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (150 mg, 288 umol)의 THF (3 mL) 중 용액에 Pd/C (50 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2/C (50 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 526.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[4-[3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 7-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (150 mg, 285 umol)의 HCl/디옥산 (1 mL) 중 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 426.4 (M+H)+.
1-3-[4-[3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DE)
Figure pct01042
3급-부틸 7-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50.0 mg, 95.8 umol, 중간체 DD의 단계 1을 통해 합성됨)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (109 mg, 958 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (46.0 mg, 95% 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+.
단계 1 - 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 DF)
Figure pct01043
3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol, CAS# 109384-19-2)의 무수 THF (10 mL) 중 용액을 0℃로 냉각하고, 후속적으로 NaH (477 mg, 11.9 mmol, 60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인 (1.18 g, 9.94 mmol, 856 uL)을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.38 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DG)
Figure pct01044
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 887 umol, 중간체 B), 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (318 mg, 1.33 mmol, 중간체 DF), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol), CuI (33.8 mg, 177 umol), 4Å 분자 체 (400 mg) 및 Cs2CO3 (1.16 g, 3.55 mmol)의 DMF (5 mL) 중 현탁액을 진공하에 탈기하고, N2로 수회 퍼징하고, 이어서, 80℃로 2 시간 동안 N2하에 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EA (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 이후에, 유기 층을 분리시키고, 염수 (5 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상으로 정제하여 표제 화합물 (222 mg, 48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56)+.
단계 2 - 3급-부틸4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 745 umol)의 THF (10 mL) 중 용액에 Pd/C (0.1 g, 10% wt) 및 Pd(OH)2/C (0.1 g, 10% wt)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (330 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 3.04(m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 523.1 (M+Na)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 199 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (87.0 mg, 100% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H)+.
3급-부틸 N-메틸-N-펜트-4-이닐-카바메이트 (중간체 DH)
Figure pct01045
3급-부틸 N-펜트-4-이닐카바메이트 (200 mg, 1.09 mmol, CAS# 151978-50-6)의 THF (5.50 mL) 중 혼합물을 얼음/물 욕으로 냉각하였다. 이어서, NaH (52.3 mg, 1.31 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 3 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (929 mg, 6.55 mmol)를 서서히 첨가하고, 수득한 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg,93.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.29 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노)펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DI)
Figure pct01046
단계 1 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-메틸-N-펜트-4-이닐-카바메이트 (175 mg, 887 umol, 중간체 DH), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 591umol, 중간체 E)의 DMSO (5 mL) 중 용액에 TEA (581mg, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, 이어서, CuI (11.2 mg, 59.1 umol), 및 Pd(PPh3)4 (68.3 mg, 59.1 umol)를 첨가하였다. 수득한 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 냉각된 포화 수성 H2O 용액 (3 ml)에 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 ml x 2)로 추출하고, 유기 층이 분리되었다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% FA), 0% 내지 90%]로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.11 (s, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 3급-부틸N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-N-메틸-카바메이트 (60.0 mg, 132 umol)의 THF (15 mL) 중 용액에 Pd/C (10 mg, 132 umol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (31.2 mg, 222 umol)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 4시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.18 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (td, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H).
단계 3 3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노)펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-N-메틸-카바메이트 (50.0 mg, 109 umol)의 DCM (1.5 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.3 mL)을 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 99% 조 물질 수율, TFA)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H)+.
3급-부틸 (1-(3,5-디메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 DJ)
Figure pct01047
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.08 mmol, TFA 염, 중간체 CT)의 DMF (20 mL) 중 용액에 DIEA (1.08 g, 8.33 mmol)를 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 이어서, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (560 mg, 2.08 mmol, CAS# 863304-76-1) 및 HATU (1.58 g, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (100 mL)로 첨가하고, 여과하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 485 umol, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 5H), 2.91 - 2.70 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 16H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 (1-(3,5-디메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (200 mg, 273 umol, TFA)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (520 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (170 mg, 99% 조 물질 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 518.4 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]바이사이클[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (CAS# 1818393-16-6) (중간체 DK)
Figure pct01048
3-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]벤즈아미드 (중간체 DL)
Figure pct01049
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]페닐]카바메이트
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (120 mg, 348 umol, 중간체 R), 3-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 (100 mg, 421 umol, CAS# 51524-84-6) 및 DIEA (185 mg, 1.44 mmol, 250 uL)의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 HATU (180 mg, 473 umol)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-TLC (페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.07 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2 - 3-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]벤즈아미드
3급-부틸 N-[3-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]페닐]카바메이트 (80.0 mg, 142 umol)의 DCM (1.5 mL) 중 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (90 mg, 99% 수율, TFA)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 464.5 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 DM)
Figure pct01050
단계 1 -메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (2.00 g, 4.19 mmol, 중간체 CI의 단계 1-4를 통해 합성됨)의 THF (40 mL) 중 용액에 NaBH3CN (1.32 g, 20.9 mmol) 파라포름알데히드 (4.00 g, 41.9 mmol), 및 TFA (3.26 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 나트륨 비카보네이트를 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 38% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2 -클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (800 mg, 1.63 mmol)의 THF (8 mL) 및 H2O (8 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (136 mg, 3.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 pH = 6으로 하이드로클로라이드로 조정하고, 이어서, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (물 (0.225%FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 - 10.52 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 6H), 1.06 - 0.89 (m, 2H).
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 DN)
Figure pct01051
단계 1 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (1 g, 1.98 mmol, 중간체 CN의 단계 1-4를 통해 합성됨)의 THF (20 mL) 중 용액에 NaBH3CN (621 mg, 9.89 mmol), 파라포름알데히드 (2.0 g) 및 TFA (1.54 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 나트륨 비카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하여 pH>7로 조정하고, 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 7.60 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.10 (dt, J = 4.8, 13.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 4H), 0.61 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (200 mg, 385 umol)의 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (32.1 mg, 770 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 110 umol, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 - 10.37 (m, 1H), 7.56 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 -1.52 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 3H), 0.57 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)+.
4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]사이클로헥산카복스아미드 (중간체 DO)
Figure pct01052
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]카바메이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5.00 g, 14.8 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 N-펜트-4-이닐카바메이트 (4.06 g, 22.2 mmol, CAS# 151975-50-6), CuI (282 mg, 1.48 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.71 g, 1.48 mmol)의 혼합물에 DMSO (90 mL)를 첨가하였다. 용액을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, 이어서, TEA (14.5 g, 144 mmol, 20 mL)를 첨가하고, 수득한 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ml x 5)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 PE:EtOAc (1:9)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, EtOAc (20 mL x 2)로 25℃에서 2회 분쇄하여 표제 화합물 (6.00 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (d, 1H), 6.89 - 6.77 (d, 1H), 5.40-5.35 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 385.1 (M+H-56)+.
단계 2 - 3-[5-(5-아미노펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (4 mL) 중 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일펜트-4-이닐]카바메이트 (400 mg, 908 umol)에 TFA (1.23 g, 10.8 mmol, 0.8 mL)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (400 mg 68% 수율, TFA)을 녹색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 341.1 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐카바모일]사이클로헥실]카바메이트
3-[5-(5-아미노펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 880.28 umol, TFA), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산 (321 mg, 1.32 mmol, CAS# 130309-46-5), 및 DIEA (569 mg, 4.40 mmol, 0.77 mL)의 혼합물에 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서, HATU (435 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 5 mL의 ACN로 세척하고, 이어서, 진공하에 건조하여 표제 화합물 (220 mg, 38% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.14 (s, 1H), 7.77 - 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.37 (br dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.14 - 1.13 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 510.2 (M+H-56)+.
단계 4 - 4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]사이클로헥산카복스아미드
3급-부틸N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐카바모일]사이클로헥실]카바메이트 (70.0 mg, 124 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액을 TFA (924 mg, 8.10 mmol, 0.6 mL)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 40 분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 TFA를 제거하여 표제 화합물 (71.5 mg, 85% 수율, TFA)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 466.2 (M+H)+.
2-[2-(2-브로모에톡시)에틸]이소인돌-1,3-디온 (중간체 DP)
Figure pct01053
단계 1 - 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]이소인돌-1,3-디온
프탈산 무수물 (133 g, 897.94 mmol)의 톨루엔 (1 L) 중 교반된 용액에 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (94.41 g, 897.94 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 질소 분위기하에 환류하였다. 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석하고, 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200 g, 95% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 3.7, 5.2 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 3.7, 5.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 236.1.
단계 2 - 2-[2-(2-브로모에톡시)에틸]이소인돌-1,3-디온
2-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]이소인돌-1,3-디온 (100 g, 425 mmol) 및 CBr4 (211 g, 637 mmol)의 THF (1 L) 중 교반된 용액에 PPh3 (167 g, 637 mmol)를 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (110 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 3.1, 5.5, Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 298.0, 300.0.
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (중간체 DQ)
Figure pct01054
단계 1 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-하이드록시-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (10.00 g, 16.11 mmol, 중간체 CJ의 단계 1-8을 통해 합성됨) 및 2-[2-(2-브로모에톡시)에틸]이소인돌-1,3-디온 (7.18 g, 24.16 mmol, 중간체 DP)의 아세토니트릴 (200 mL) 중 교반된 혼합물에 K2CO3 (4.45 g, 32.22 mmol)를 분획으로 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상 A: DCM, 이동상 B: MeOH; 구배: 20% B 내지 50% B, 50 min 이내; 검출기: UV 254 nm; 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 49% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (12 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 838.4.
단계 2 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]-3-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (12.00 g, 14.32 mmol)의 에탄올 (150 mL) 중 용액에 NH2NH2·H2O (7.00 mL, 물 중 82%)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 에탄올 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피 (컬럼: Spherical C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mm 포름산); 이동상 B: ACN; 유속: 100 mL/min; 구배: 25% B 내지 50% B, 25 min 이내; 검출기: UV 254 nm; 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 42% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (10 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2 H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 5H), 2.02-1.58 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 10H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 708.4.
3급-부틸 N-메틸-N-펜트-4-이닐-카바메이트 (중간체 DR)
Figure pct01055
단계 1 - 3급-부틸 N-메틸-N-(4-옥소부틸) 카바메이트
3급-부틸 N-(4-하이드록시부틸)-N-메틸-카바메이트 (1.16 g, 5.71 mmol, CAS# 99207-32-6)의 DCM (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 용액에 DMP (3.63 g, 8.56 mmol, CAS#87413-09-0)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 (20 mL)의 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 (1.00 g, 87% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 N-메틸-N-펜트-4-이닐-카바메이트
3급-부틸 N-메틸-N-(4-옥소부틸)카바메이트 (2.13 g, 10.6 mmol)의 MeOH (60 mL) 중 용액에 K2CO3 (4.39 g, 31.8 mmol) 및 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (2.44 g, 12.7 mmol, CAS# 90965-06-3)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (608 mg, 29% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
3-[5-[5-[(4-아미노사이클로헥실)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DS)
Figure pct01056
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-N-메틸-카바메이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (357 mg, 1.06 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 N-메틸-N-펜트-4-이닐-카바메이트 (250 mg, 1.27 mmol, 중간체 DR), CuI (10.0 mg, 52.8 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (74.1 mg, 105 umol) 및 TEA (534 mg, 5.28 mmol)의 DMF (17 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 먼저 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:2)로, 이어서, prep. HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 37%-67%, 11min)로 정제하여 표제 화합물 (67.0 mg, 147 umol, 14 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.40 (m, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 1H), 4.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 6H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[5-[1-(2, 6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-N-메틸-카바메이트 (52.0 mg, 114 umol)의 THF (10 mL) 중 용액에 Pd/C (2.73 mg, 11.4 umol) 및 Pd(OH)2 (1.61 mg, 11.4 umol)를 아르곤하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 화합물 (52.0 mg, 99% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 481.2 (M+Na)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노) 펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-N-메틸-카바메이트 (250 mg, 545 umol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하여 화합물 (195 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 359.1 (M+H)+.
단계 4 - 3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2, 6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노) 펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (195 mg, 493 umol)의 THF (10 mL) 중 용액에 KOAc (242 mg, 2.47 mmol)를 pH 5-6까지 25℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (112 mg, 493 umol, CAS# 181308-56-5) 및 NaBH(OAc)3 (156 mg, 740 umol)를 0℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 화합물 (200 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 7H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 570.5 (M+H)+.
단계 5 - 3-[5-[5-[(4-아미노사이클로헥실)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2, 6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸 메틸-아미노]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (50.0 mg, 87.7 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 175 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (41.2 mg, 93% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 470.4 (M+H)+.
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(3-하이드록시벤조일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (중간체 DT)
Figure pct01057
단계 1 - 3급-부틸 (2S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (2S)-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트 (500 g, 2.33 mol)의 DCM (2.50 L) 중 용액에 라웬슨 시약 (566.31 g, 1.40 mol)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (aq.) (2 L)를 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, DCM (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 여과물을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 30분 동안 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (410 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 9.08-9.06 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + H - 56)]+ = 175.1.
단계 2 - 에틸 2-[(2S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-카복실레이트
3급-부틸 (2S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트 (400 g, 1.74 mol)의 EtOH (2 L) 중 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (474 g, 2.43 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 L)에 용해시키고, 이어서, NaHCO3 (295 g, 3.47 mol)의 H2O (1 L) 중 용액을 첨가하고, 이어서, Boc2O (568 g, 2.61 mol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 (2 L)로 30분 동안 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 페트롤리움 에테르 (2 x 500 mL)로 세척하여 표제 화합물 (370 g, 66% 수율)을 밝은 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 327.2.
단계 3 - 2-[(2S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-카복실산
에틸 2-[(2S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (460 g, 1.41 mol)의 THF (2.3 L) 중 용액에 NaOH (169 g, 4.23 mol)의 H2O (2.30 L) 중 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성 층을 0.5 N HCl (aq.)로 pH 3~5까지 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 1.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (420 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.35-2.32-2.30 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 299.2.
단계 4 - 3급-부틸 (2S)-2-[4-[메톡시(메틸)카바모일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트
2-[(2S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-카복실산 (400 g, 1.34 mol)의 DMF (2 L) 중 용액에 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드 (196 g, 2.01 mol), DIEA (518 g, 4.01 mol) 및 HATU (661 g, 1.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 L)로 희석하고, 염수 (10 x 1 L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (400 g, 88% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 342.2.
단계 5 - 3급-부틸 (2S)-2-[4-[메톡시(메틸)카바모일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸(3-요오도페녹시)디메틸실란 (352 g, 1.05 mol)의 THF (500 mL) 중 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (539 mL, 1.08 mol, 2M)를 -10℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 (2S)-2-[4-[메톡시(메틸)카바모일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (200 g, 585.77 mmol)의 THF (1 L) 중 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (2 L)으로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (3 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L) 사이에 분획화하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (2 L)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 3%~10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (176 g, 62% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 489.3.
단계 6 - 4-[3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]벤조일]-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸
3급-부틸 (2S)-2-(4-[3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]벤조일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (176 g, 360.12 mmol)의 디옥산 (500 mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (500 mL) 0℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.50 L)으로 재-용해시키고, 이어서, 이미다졸 (123 g, 1.80 mol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (70 g, 468 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (1 L)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 중 20%~100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (100 g, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 389.2.
단계 7 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]벤조일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
4-[3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]벤조일]-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸 (137 g, 353 mmol)의 에틸 아세테이트 (2 L) 중 용액에 (S)-[(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]프로판아미도](사이클로헥실)아세트산 (157 g, 458 mmol, CAS# 894789-27-6), N-메틸 모르폴린 (71.32 g, 705.1 mmol) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (127 g, 458 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 중 15%~50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (250 g, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 713.3.
단계 8 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(3-하이드록시벤조일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]벤조일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (250 g, 350.62 mmol)의 THF (2 L) 중 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (110 g, 420.75 mmol)로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 용해시키고, 염수 (5 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르 중 15%~50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (200 g, 95% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.71- 7.52 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.53-2.07 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.21-0.94 (m, 5H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 599.4.
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(3-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]벤조일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (중간체 DU)
Figure pct01058
단계 1 - 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]이소인돌-1,3-디온
2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에탄올 (35 g, 234.60 mmol) 및 프탈산 무수물 (34.75 g, 234.60 mmol)의 톨루엔 (400 mL) 중 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 용해시키고, 물 (3 x 300 mL)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (59 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92-7.77 (m, 4H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 280.2.
단계 2 - 2-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트
2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]이소인돌-1,3-디온 (41 g, 146.80 mmol)의 DCM (200 mL) 중 용액에 TEA (29.71 g, 293.60 mmol) 및 TsCl (30.79 g, 161.48 mmol)을 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (57 g, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M + NH4)]+ = 451.2.
단계 3 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에톡시)벤조일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(3-하이드록시벤조일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (10 g, 16.70 mmol, 중간체 DT)의 아세토니트릴 (150 mL) 중 용액에 2-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (10.86 g, 20.05 mmol) 및 K2CO3 (4.62 g, 33.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 아세토니트릴 (3 x 20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (하기 조건으로 용리함: 이동상 A: 페트롤리움 에테르; 이동상 B: 에틸 아세테이트; 구배: 50% B 내지 80% B, 25 min 이내; 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 75% B에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (13 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.49 (td, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 4H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 12H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 860.4.
단계 4 - 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(3-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]벤조일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에톡시)벤조일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (13.00 g, 15.12 mmol) 및 80% 수성 NH2NH2·H2O (6.00 mL)의 EtOH (150 mL) 중 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 에탄올 (5 x10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피 (컬럼: Spherical C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 이동상 B: ACN; 유속: 100 mL/min; 구배: 25% B 내지 45% B 25 min 이내 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 33% B에서 수집하였다)로 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (10.1 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.52-2.02 (m, 4H), 1.88-1.54 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 12H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +H)]+ = 730.4.
2-[4-[(4-아미노사이클로헥실)메틸-메틸-아미노]페닐]-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 DW)
Figure pct01059
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[(4-요오도아닐리노)메틸]사이클로헥실]카바메이트
4-요오도아닐린 (3.07 g, 14.0 mmol, CAS# 540-37-4)의 DCM (88 mL) 중 용액에 AcOH (1.68 g, 28.0 mmol), 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (3.50 g, 15.4 mmol, CAS# 181308-57-6) 및 NaBH(OAc)3 (5.93 g, 28.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, DCM (3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.80 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 1.03 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 374.9 (M-56)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]사이클로헥실]카바메이트
3급-부틸 N-[4-[(4-요오도아닐리노)메틸]사이클로헥실]카바메이트 (5.80 g, 13.4 mmol)의 DCM (50 mL) 중 용액에 AcOH (1.62 g, 26.9 mmol, 1.5 mL)를 첨가하고, 포름알데히드 (809 mg, 26.9 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (5.71 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, 2M 수성 Na2CO3 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 =100:1 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물 (4.40 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 444.8 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]카바메이트
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (500 mg, 1.45 mmol, CAS# 1313366-29-8)의 디옥산 (10 mL) 중 용액에 3급-부틸 N-[4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]사이클로헥실]카바메이트 (770 mg, 1.74 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (12.7 mg, 144 umol), CuI (13.7 mg, 72.2 umol) 및 K2CO3 (399 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 662.2 (M+H)+.
단계 4 - 2-[4-[(4-아미노사이클로헥실)메틸-메틸-아미노]페닐]-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (240 mg, 362 umol)에 HCl/디옥산 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200 mg, 334 umol, 92% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 562.2 (M+H)+.
2-클로로-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]아세트아미드 (중간체 DX)
Figure pct01060
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 656 umol, HCl, 중간체 R)을 DCM (3 mL)에 용해시켰다. 이어서, 2-클로로아세틸 클로라이드 (222 mg, 1.97 mmol, CAS# 79-04-9)를 TEA (199 mg, 1.97 mmol, 16.3 uL)에 첨가하고, 이러한 혼합물을 3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 붓고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (250 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 10H), 1.43 - 1.36 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 421.3 (M+H)+.
5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜타날 (중간체 DY)
Figure pct01061
단계 1- 3-[5-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 E), 펜트-4-인-1-올 (1.24 g, 14.8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (208 mg, 296 umol), CuI (28.2 mg, 148 umol) 및 Et3N (1.50 g, 14.8 mmol)의 DMF (15 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 염수 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (533 mg, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 342.0 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (830 mg, 2.43 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 Pd/C (579 mg, 243 umol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (171 mg, 20 wt%)를 아르곤하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 90 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
단계 3 - 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜타날
3-[5-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 289 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 DMP (184 mg, 434 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물 (90.0 mg, 91% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 - 9.70 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 6H).
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(메틸아미노)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 DZ)
Figure pct01062
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
3급-부틸 N-[4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]사이클로헥실]카바메이트 (500 mg, 1.13 mmol, 중간체 DW의 단계 1-2를 통해 합성됨)의 DMF (5 mL) 중 용액에 NaH (135 mg, 3.38 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (798 mg, 5.63 mmol, 350 uL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J = 1.6, 3.6 Hz, 4H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.11 - 0.98 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 459.3 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (138 mg, 399 umol, CAS# 1313366-29-8)의 디옥산 (4 mL) 중 용액에 3급-부틸 N-[4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (220 mg, 479 umol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.53 mg, 40.0 umol, 4.30 uL), CuI (3.81 mg, 20.0 umol) 및 K2CO3 (110 mg, 799 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 39 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 676.2 (M+H)+.
단계 3 - 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(메틸아미노)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (30.0 mg, 44.3 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 1.0 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 11.5 min)로 정제하여 표제 화합물 (6.09 mg, 18% 수율, FA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H)+.
6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥사날 (중간체 EA)
Figure pct01063
단계 1 - 3-[5-(6-하이드록시헥스-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 E) 및 헥스-5-인-1-올 (348.27 mg, 3.55 mmol, CAS# 928-90-5)의 ACN (10 mL) 중 혼합물에 TEA (1.50 g, 14.8 mmol), CuI (28.2 mg, 148 umol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (208 mg, 296 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 에틸 아세테이트=1: 0 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H).
단계 2 - 3-[5-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-(6-하이드록시헥스-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (600 mg, 1.69 mmol)의 THF (18 mL) 중 용액에 Pd/C (600 mg, 1.69 mmol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (600 mg, 854 umol, 20 wt%)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (500 mg, 82% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 360.3 (M+H)+.
단계 3 - 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥사날
3-[5-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (60.0 mg, 167 umol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액에 DMP (106 mg, 250 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 Na2SO3 수성 (4 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (59.0 mg, 98% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 358.3 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 EC)
Figure pct01064
단계 1 - 3급-부틸 4-[(4-요오도아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
4-요오도아닐린 (3.91 g, 17.9 mmol, CAS# 540-37-4)의 MeOH (30 mL) 중 용액에 3급-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (3.91 g, 17.9 mmol, CAS# 137076-22-3) 및 AcOH (1.07 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.12 g, 17.9 mmol)를 분획으로 서서히 0℃에서 첨가하고, 이어서, 용액을 25℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 화합물은 용액으로부터 침전되었다. 완료시, 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (5.4 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H-56)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[(4-요오도아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (2.00 g, 4.80 mmol)의 DMF (20 mL) 중 용액에 NaH (961 mg, 24.0 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 배치에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (3.41 g, 24.0 mmol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 8:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.75 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 375.0 (M+H-56)+.
단계 3 - 3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (386 mg, 1.12 mmol, CAS# 1313366-29-8))의 디옥산 (10 mL) 중 용액에 3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1.20 g, 2.79 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (9.83 mg, 111 umol), CuI (10.6 mg, 55.8 umol) 및 K2CO3 (308 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (219 mg, 30% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 592.2 (M+H-56)+.
단계 4 - 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (60.0 mg, 92.6 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (33.8 mg, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (54.0 mg, 99 % 수율, HCl)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]헥사날 (중간체 ED)
Figure pct01065
단계 1 - 3-[4-(6-하이드록시헥스-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.18 mmol, 중간체 B)) 및 헥스-5-인-1-올 (139 mg, 1.42 mmol, CAS# 928-90-5)의 ACN (8.0 mL) 중 혼합물에 TEA (598 mg, 5.91 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (83.0 mg, 118 umol) 및 CuI (11.3 mg, 59.1 umol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 66% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 356.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[4-(6-하이드록시헥스-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 703 umol)의 THF (5 mL) 중 용액에 Pd/C (250 mg, 703 umol) 및 Pd(OH)2 (250 mg, 356 umol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (294 mg, 조 물질)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 360.2 (M+H)+.
단계 3 - 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]헥사날
3-[4-(6-하이드록시헥실)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (42.0 mg, 116 umol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액에 DMP (74.3 mg, 175 umol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (2.0 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1.5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (42.0 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 358.1 (M+H)+.
5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜타날 (중간체 EE)
Figure pct01066
단계 1 - 3-[4-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 5.91 mmol, 중간체 B), 펜트-4-인-1-올 (2.49 g, 29.5 mmol, CAS# 5390-04-5), Pd(PPh3)2Cl2 (415 mg, 591 umol), CuI (56.3 mg, 295 umol,) 및 Et3N (2.99 g, 29.5 mmol)의 DMF (20 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/IPA=30/1 내지 20/1)로 정제하고, 이어서, 25℃에서 5분 동안 EA로 분쇄하여 표제 화합물 (1.45 g, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 342.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[4-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 878 umol)의 THF (30 mL) 중 용액에 Pd/C (50 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (50.5 mg, 72.0 umol, 20 wt%)를 아르곤하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
단계 3 - 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜타날
3-[4-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (85.0 mg, 246 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 DMP (156 mg, 369 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 (5 mL)로 켄칭하고, 이어서, 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 표제 화합물 (85.0 mg 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 481.3 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-피페라진-1-일페닐)-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 EF)
Figure pct01067
단계 1 - 3급-부틸 4-[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (2.0 mL) 중 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (200 mg, 578 umol, CAS# 1313366-29-8), 3급-부틸 4-(4-요오도페닐)피페라진-1-카복실레이트 (269 mg, 694 umol, CAS# 151978-66-4), K2CO3 (160 mg, 1.16 mmol,) 및 CuI (5.51 mg, 28.9 umol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (5.10 mg, 57.8 umol)을 탈기하고, 이어서, 120℃로 12 시간 동안 N2하에 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.04 - 6.90 (m, 5H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.49 (m, 6H), 3.10 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-피페라진-1-일페닐)-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 4-[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]피페라진-1-카복실레이트 (20.0 mg, 33.0 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.3 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (20.0 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 506.2 (M+H)+.
(2S,5R)-5-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]테트라하이드로피란-2-카복스아미드 (중간체 EH)
Figure pct01068
단계 1 - 3급-부틸N-[(3R,6S)-6-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]테트라하이드로피란-3-일]카바메이트
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 525 umol, 중간체 R), (2S,5R)-5-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로피란-2-카복실산 (154 mg, 630 umol, CAS# 603130-13-8) 및 DIEA (339 mg, 2.63 mmol, 0.5 mL)의 DMF (1.5 mL) 중 혼합물에 HATU (259 mg, 683 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 직접적으로 역상 섬광 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 - 6.72 (m, 4H), 5.46 - 5.20 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.18 (m, 15H). LC-MS (ESI+) m/z 572.3 (M+H)+.
단계 2 - (2S,5R)-5-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]테트라하이드로피란-2-카복스아미드
3급-부틸 N-[(3R,6S)-6-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸- 5-일]펜틸카바모일]테트라하이드로피란-3-일]카바메이트 (65.0 mg, 113 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 HCl/디옥산을 제거하여 표제 화합물 (57.0 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 472.4 (M+H)+.
3-[5-[5-[(4-아미노페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EI)
Figure pct01069
단계 1 - 3급-부틸N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]페닐]카바메이트 (HCl)
3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노)펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (80.0 mg, 202 umol, HCl, 중간체 DI)의 THF (2 mL) 중 용액에, KOAc (99.4 mg, 1.01 mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀페닐)카바메이트 (67.2 mg, 303 umol, CAS# 144072-30-0)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (85.8 mg, 405 umol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 7.5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (5 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:1 내지 0:1)로 정제하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz,클로로포름-d) δ = 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.59 (td, J = 7.6, 18.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.47 (m, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[5-[(4-아미노페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]페닐]카바메이트 (70.0 mg, 124 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 31.0 uL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 464.3 (M+H)+.
에틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 EK)
Figure pct01070
단계 1 - 3급-부틸 N-[[4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥실]메틸]카바메이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (150 mg, 324 umol, 중간체 CI)을 DMF (9 mL)에 용해시켰다. 이어서, EDCI (93.1 mg, 486 umol), HOBt (65.6 mg, 486 umol) 및 DIEA (209 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 3급-부틸 N-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]카바메이트 (148 mg, 647 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 염수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (175 umol, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 673.3 (M+H)+.
단계 2 - 에틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
3급-부틸N-[[4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥실]메틸]카바메이트 (50.0 mg, 74.2 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 186 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 88% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 573.0 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EL)
Figure pct01071
단계 1 - 3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3 -메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (9.00 g, 26.6 mmol, 중간체 B), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (12.3 g, 39.9 mmol, CAS# 286961-14-6) 및 XPhos-Pd-G2 (2.09 g, 2.66 mmol)의 디옥산 (150 mL) 및 H2O (15 mL) 중 용액에 K3PO4 (11.3 g, 53.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 EA (2 x 50 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (8.00 g, 68% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
단계 2 - 3급-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (8.00 g, 18.2 mmol)의 DMF (20 mL) 및 THF (60 mL) 중 용액에 H2, Pd/C (1.00 g, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (1.00 g, 3.56 mmol, 50 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징하고, 이어서, 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 수소 (15 psi) 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 합한 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.60 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+.
단계 3 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 226 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (85.0 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+.
3-[4-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EM)
Figure pct01072
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (75.0 mg, 219 umol, 중간체 EL)의 THF (2.0 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 용액에 DIEA (56.6 mg, 438 umol), AcOH (39.4 mg, 657 umol) 및 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (44.8 mg, 197 umol, CAS# 181308-57-6)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 액체를 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (139 mg, 657 umol)를 반응 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 554.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1 -피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (70.0 mg, 126 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 80% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 454.4 (M+H)+.
N-[4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카보닐]사이클로헥실]카바메이트 (중간체 EN)
Figure pct01073
단계 1 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 87.62 umol, 중간체 EL), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산 (21.3 mg, 87.6 umol)의 DMF (3 mL) 중 혼합물에 DIEA (11.3 mg, 87.6 umol)를 0℃에서 pH = 13까지 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, HATU (39.9 mg, 105 umol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 568.5 (M+H)+.
단계 2 - N-[4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카보닐]사이클로헥실]카바메이트
3급-부틸 N-[4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카보닐]사이클로헥실]카바메이트 (10 mg, 17.6 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (8.00 mg, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(4-포밀페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 EO)
Figure pct01074
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (300 mg, 647 umol, 중간체 CI), 4-아미노벤즈알데히드 (78.4 mg, 647 umol, CAS# 556-18-3) 및 [클로로 (디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 777 umol)의 ACN (6 mL) 중 혼합물에 1-메틸이미다졸 (186 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (365 mg, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 556.4 (M+H)+.
4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 EP)
Figure pct01075
단계 1 - 메틸 4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실레이트
메틸 4-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (200 mg, 777 umol, CAS# 146307-51-9)의 DMF (3 mL) 중 용액에 0℃에서 NaH (93.2 mg, 2.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서, CH3I (132 mg, 932 umol)로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, 페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트=100 : 1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 47% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 9H).
단계 2 - 4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실레이트 (180 mg, 663 umol)의 THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 용액에 NaOH (53.1 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 용매를 농축하고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 1N HCl로 산성화하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 202.1 (M+H-56)+.
N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-4-(메틸아미노)사이클로헥산카복스아미드 (중간체 EQ)
Figure pct01076
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실산 (100 mg, 388 umol, 중간체 EP) 3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (133 mg, 388 umol, 중간체 R)의 DMF (1 mL) 중 용액에 HATU (192 mg, 505 umol) 및 DIEA (150 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 섬광 (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.32 - 1.17 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 584.3 (M+H)+.
단계 2 - N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-4-(메틸아미노)사이클로헥산카복스아미드
3급-부틸 N-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (40.0 mg, 68.5 umol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.5 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (33.0 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 484.3 (M+H)+.
3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 EJ)
Figure pct01077
헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (3.0 g, 26.3 mmol, CAS# 504-07-4)의 DMF (60 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (17.1 g, 52.6 mmol)를 25℃에서, 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (3.71 g, 23.6 mmol)를 혼합물에 서서히 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 EA (30 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 물 (150 mL)로 붓고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EA/PE (1/1, 80 mL)에 현탁하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 화합물 (2.80 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 ER)
Figure pct01078
단계 1 -7-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘
7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (9.50 g, 48.2 mmol, CAS# 808744-34-5)의 DMF (150 mL) 중 용액에 NIS (13.0 g, 57.8 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 400 mL의 물로 붓고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 컬럼, 용리제 0~5% 에틸 아세테이트/페트롤리움 에테르 구배 @ 150 mL/min)로 정제하여 화합물 (11.6 g, 74% 수율)을 흑갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (4 g, 17.08 mmol, 중간체 EJ), 7-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (6.62 g, 20.49 mmol)의 1,4-디옥산 (100 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (11.1 g, 34.1 mmol), CuI (650 mg, 3.42 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (485 mg, 3.42 mmol, CAS# 68737-65-5)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 200 mL의 물로 붓고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) 및 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 27 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (2.30 g, 5.36 mmol)의 TfOH (1.5 mL) 중 용액을 65℃ 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이어서, 잔류물을 pH를 6 - 7로 TEA로 0℃에서 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 현탁하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 농축하여 표제 화합물 (1.55 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
1-[7-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 ES)
Figure pct01079
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (500 mg, 1.62 mmol, 중간체 ER), 3급-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (580 mg, 2.43 mmol, 중간체 DF), CuI (30.8 mg, 161 umol) 및 Pd(PPh3)4 (186 mg, 161 umol)의 DMSO (5 mL) 중 혼합물에 TEA (1.59 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 PE: EA = 1:1 내지 0:1로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, EtOAc (20 mL)로 2회 분쇄하여 표제 화합물 (500 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 11H). LC-MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-[7-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 427 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 TFA (616 mg, 5.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200 mg, 87% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 368.0 (M+H)+.
1-[7-[3-[[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]옥시]프로프-1-이닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 ET)
Figure pct01080
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트
1-[7-[3-(4-피페리딜옥시) 프로프-1-이닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (200 mg, 415 umol, TFA 염, 중간체 ES), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 (118 mg, 498 umol, CAS# 66493-39-8) 및 DIEA (268 mg, 2.08 mmol)의 DMF (2 mL) 중 혼합물에 HATU (205 mg, 540 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 직접적으로 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 50% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.1 - 3.4(m, 7H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (m, 11H). LC-MS (ESI+) m/z 587.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[7-[3-[[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]옥시]프로프-1-이닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]프로프-2-인옥시]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트 (92.0 mg, 156 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 TFA (308 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (94.0 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 487.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EU)
Figure pct01081
단계 1- 3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 8.87 mmol, 중간체 B) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (2.23 g, 10.6 mmol, CAS# 287192-97-6)의 ACN (30 mL) 중 혼합물에 TEA (4.49 g, 44.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (622 mg, 887 umol) 및 CuI (84.5 mg, 444 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 에틸 아세테이트=1:0 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.97 g, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.0 (M+H-55)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.07 mmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (514 mg, 99% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 367.0 (M+H)+.
3-[4-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct01082
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (510 mg, 1.06 mmol, TFA, 중간체 EU)의 THF (6 mL) 및 DMF (2 mL) 중 용액에 AcOK (1.04 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (289 mg, 1.27 mmol, CAS# 181308-56-5)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (270 mg, 1.27 mmol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 CC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (347 mg, 56% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 18.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 3H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.08 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 578.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (100 mg, 173 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (102 mg, 99% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온 (중간체 EW)
Figure pct01083
단계 1 - (3E)-6-클로로-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]인돌린-2-온
3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 876 umol, 중간체 EL)의 THF (3 mL) 중 용액에 TEA (88.6 mg, 876 umol)를 pH = 8 - 9까지 첨가하고, AcOH (52.6 mg, 876 umol)를 pH = 5 - 7까지 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (199 mg, 876 umol, CAS# 181308-56-5)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (278 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (135 mg, 26% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 554.5 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온
3급-부틸 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (135 mg, 243 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.3 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (135 mg, 100% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 454.4 (M+H)+.
3-[5-[3-[4-[(4-아미노페닐)메틸]피페라진-1-일]프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EX)
Figure pct01084
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트 (994 mg, 4.44 mmol, CAS# 199538-99-3), CuI (56.3 mg, 295 umol), TEA (2.91 g, 28.74 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (341 mg, 295 umol)의 DMSO (12 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르 : 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 67% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 1.04 mmol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 TFA (0.2 ml)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (390 mg, 90% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 382.0 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]메틸]페닐]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 576 umol), 3급-부틸 N-[4-(브로모메틸)페닐]카바메이트 (198 mg, 692 umol)의 ACN (2 mL) 중 용액에 TEA (175 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 섬광 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 6H), 2.75 - 2.62 (m, 7H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 587.5 (M+H)+.
단계 4 - 3-[5-[3-[4-[(4-아미노페닐)메틸]피페라진-1-일]프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]메틸]페닐]카바메이트 (100 mg, 170 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 TFA (0.2 ml)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하여 표제 화합물 (80 mg, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 487.4 (M+H)+.
3-[4-[[4-[[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EY)
Figure pct01085
단계 1- 3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 549 umol, 중간체 CV)의 THF (12 mL) 및 DMF (4 mL) 중 용액에 AcOK (323 mg, 3.29 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (150 mg, 659 umol, CAS# 181308-56-5)를 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (349 mg, 1.65 mmol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 컬럼 크로마토그래피 (0.5% HCl 조건)로 정제하여 표제 화합물 (267 mg, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.65 (t, J = 3.6 Hz, 5H), 3.45 (dd, J = 10.0, 12.0 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 9H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.04 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 667.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[[4-[[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (200 mg, 300 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 99% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 567.4 (M+H)+.
3-[4-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EZ)
Figure pct01086
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[4-[2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (80.0 mg, 195 umol, 중간체 BG)의 THF (2.0 mL) 중 용액에 KOAc (115 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (53.2 mg, 233 umol, CAS# 181308-56-5)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (61.9 mg, 292 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 99 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 622.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (80.0 mg, 129 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (67.0 mg, 93% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 522.5 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]벤조산 (중간체 FA)
Figure pct01087
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]벤조에이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (150 mg, 323 umol, 중간체 CI) 및 메틸 4-(메틸아미노)벤조에이트 (106 mg, 647 umol)의 피리딘 (2.0 mL) 중 용액에 POCl3 (148 mg, 971 umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 5.0 ml MeOH를 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 63% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 610.4 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]벤조산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]벤조에이트 (85.0 mg, 139 umol)를 MeOH (0.4 mL)에 용해시키고; 이어서, LiOH·H2O (35.0 mg, 835 umol), NaOH (33.4 mg, 835 umol)의 THF (0.4 mL) 및 H2O (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (45.0 mg, 58% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 596.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FB)
Figure pct01088
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (760 mg, 1.58 mmol, 중간체 EX의 단계 1을 통해 합성됨)의 THF (50 mL) 중 혼합물에 Pd/C (200 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (200 mg, 20 wt%)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (500 mg, 45% 수율,)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 10H), 1.00 - 0.88 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 486.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 617 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg 100% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.4 (M+H)+.
3-[5-[3-[4-(4-아미노사이클로헥산카보닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FC)
Figure pct01089
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (280 mg, 663 umol, HCl 염, 중간체 FB)의 THF (2.5 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 용액에 TEA (67.1 mg, 663 umol, 92.4 uL)를 pH= 8 - 9까지 첨가하였다. 이어서, AcOH (39.8 mg, 663 umol, 37.9 uL)를 pH= 5 - 7까지 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (150 mg, 663 umol, CAS# 181308-56-5)를 0℃에서 교반하에 1시간 동안 첨가하고, 이어서, NaBH(OAc)3 (210 mg, 995 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 직접적으로 역상 (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 - 3.75 (m, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 2.82 (m, 7H), 2.78 - 2.58 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.24 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 597.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[3-[4-(4-아미노사이클로헥산카보닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (80.0 mg, 134 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (75.0 mg 100% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)+.
데크-9-이날 (중간체 FD)
Figure pct01090
데크-9-인-1-올 (500 mg, 3.24 mmol, CAS# 17643-36-6)의 DCM (15 mL) 중 용액에 DMP (1.65 g, 3.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 (20 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 포화 나트륨 수소 카보네이트 (2 x 10 mL)로 세척하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (490 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 6H).
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-메톡시-4-(메틸카바모일)페닐]피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 FE)
Figure pct01091
4-[[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산 (40.0 mg, 64.8 umol, 중간체 AN)의 MeCN (2 mL) 중 용액에 MeNH2 (10.0 mg, 148 umol, 2.28 eq, HCl), HATU (25.0 mg, 65.7 umol), DMF (0.4 mL) 및 DIEA (37.1 mg, 287 umol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 페트롤리움 에테르/MeOH = 20 : 1로 5분 동안 분쇄하여 표제 화합물 (31.0 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 629.3 (M+H)+.
3-[4-[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FF)
Figure pct01092
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트
3급-부틸 3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 876 umol, 중간체 EL) 및 3급-부틸 N-[4-(브로모메틸)페닐]카바메이트 (250 mg, 876 umol CAS# 239074-27-2)의 ACN (2 mL) 중 혼합물에 TEA (88.6 mg, 876 umol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.67 - 9.53 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 3급-부틸 N-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트 (70.0 mg, 128 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.3 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 88% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 448.2 (M+H)+.
3-[4-[2-[1-[[4-(아미노메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FG)
Figure pct01093
단계 1- 3급-부틸 N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]- 1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (510 mg, 1.39 mmol, 중간체 EU) 및 3급-부틸 N-[[4-(브로모메틸)페닐]메틸]카바메이트 (836 mg, 2.78 mmol, CAS# 187283-17-6)의 ACN (5 mL) 중 혼합물에 TEA (422 mg, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 CC (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (254 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 - 11.07 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 586.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-[1-[[4-(아미노메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]페닐]메틸]카바메이트 (180 mg, 307 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (701 mg, 6.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (184 mg, 99 % 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+.
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (중간체 FH)
Figure pct01094
단계 1 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 5.91 mmol, 중간체 E), 트리플루오로-포타시오-비닐-붕소 (2.38 g, 17.74 mmol, CAS# 13682-77-4), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (483 mg, 591 umol), Cs2CO3 (5.78 g, 17.7 mmol)의 디옥산 (30 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 (20 mL)의 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 286.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 3.51 mmol), OsO4 (26.7 mg, 105 umol), NaIO4 (3.00 g, 14.0 mmol) 및 2,6-루티딘 (751 mg, 7.01 mmol)의 디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합된 용매 중 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 Na2S2O3 (25 mL)로 25℃에서 10분 동안 분쇄하여 표제 화합물 (320 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
3-[3-메틸-2-옥소-5-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FI)
Figure pct01095
단계 1 - 3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(4-피페리딜옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (348 mg, 1.23 mmol, CAS# 845305-83-1)를 THF (5 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 이어서, AcOH (2 mL)를 반응 혼합물에 pH 5-6까지 25℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (320 mg, 1.11 mmol, 중간체 FH) 및 NaBH(OAc)3 (472 mg, 2.23 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (189 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.08 (m, 1H), 7.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 7H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.36 (m, 10H), 1.36 - 1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 556.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (189 mg, 340 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 HCl/ 디옥산 (4 M, 850 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하여 표제 화합물 (167 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 456.5 (M+H)+
3-[5-[[4-[[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FJ)
Figure pct01096
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (167 mg, 339 umol, HCl, 중간체 FI)을 THF (8 mL)에 용해시켰다. 이어서, KOAc (333 mg, 3.39 mmol)를 용액에 pH 5-6까지 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (77.2 mg, 339 umol) 및 NaBH(OAc)3 (216 mg, 1.02 mmol)를 25℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.5% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (75.0 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 2.60 (m, 9H), 2.26 (dd, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.00 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 667.6 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[[4-[[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (75.0 mg, 112 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 28 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (67.0 mg, 111 umol, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 567.6 (M+H)+.
9-요오도논-1-인 (중간체 FK)
Figure pct01097
단계 1 - 논-8-이닐 4-메틸벤젠설포네이트
논-8-인-1-올 (1.00 g, 7.13 mmol, CAS# 10160-28-8)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DMAP (87.1 mg, 713 umol), TEA (2.16 g, 21.3 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (1.63 g, 8.56 mmol, CAS# 98-59-9)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.00 g, 6.79 mmol, 95% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 9-요오도논-1-인
논-8-이닐 4-메틸벤젠설포네이트 (1.00 g, 3.40 mmol)의 THF (15 mL) 중 용액에 NaI (610 mg, 4.08 mmol, CAS# 7681-82-5)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 99:1)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 2.80 mmol, 82% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 2H).
3-[4-[2-[1-[[4-(아미노메틸)사이클로헥실]메틸]-4-피페리딜]비닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FL)
Figure pct01098
단계 1 - 3급-부틸 N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]비닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]메틸]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (473 mg, 1.29 mmol, TFA, 중간체 EU)의 DMF (3 mL) 및 THF (9 mL) 중 용액에 AcOK (1.27 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-[(4-포밀사이클로헥실)메틸]카바메이트 (467 mg, 1.94 mmol, CAS# 181308-56-5)를 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (1.37 g, 6.45 mmol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 CC (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (473 mg, 59% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.66 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 594.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-[1-[[4-(아미노메틸)사이클로헥실]메틸]-4-피페리딜]비닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]비닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]메틸]카바메이트 (201 mg, 338 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (617 mg, 5.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (205 mg, 99% 수율, TFA)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 494.2 (M+H)+.
1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 FM)
Figure pct01099
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (400 mg, 1.29 mmol, 중간체 ER) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (269 mg, 1.29 mmol CAS# 287192-97-6), 4Å 분자 체 (100 mg)의 DMF (5 mL) 중 용액에, Pd(PPh3)Cl2 (90.3 mg, 129 umol), CuI (24.5 mg, 129 umol), TEA (1.31 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 438.3(M+H)+.
단계 2 - 1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (TFA)
3급-부틸 4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 342 umol), DCM (2 mL), TFA (39.0 mg, 342 umol)의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 77% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 338.3(M+H)+.
1-[7-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 FN)
Figure pct01100
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (120 mg, 265 umol, TFA, 중간체 FM)의 THF (2 mL) 중 용액에, TEA (26.9 mg, 265 umol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH (15.9 mg, 265 umol)를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (60.4 mg, 265 umol, CAS# 181308-56-5)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (112 mg, 531 umol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 이어서, 3.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 549.5(M+H)+.
단계 2 - 1-[7-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (TFA)
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (75.0 mg, 136 umol), DCM (1 mL), TFA (15.5 mg, 136 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0 mg, 78% 수율, TFA)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.3(M+H)+.
메틸 4-(메틸아미노)사이클로헥산카복실레이트 (중간체 FO)
Figure pct01101
메틸 4-[3급-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실레이트 (800 mg, 2.95 mmol, 중간체 EP의 단계 1을 통해 합성됨)의 DCM (4 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (2 ml)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (500 mg, 100% 조 물질 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 172.1 (M+H)+.
4-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 FP)
Figure pct01102
단계 1- 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]사이클로헥산카복실레이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (300 mg, 647 umol, 중간체 CI), 메틸 4-(메틸아미노)사이클로헥산카복실레이트 (400 mg, 2.34 mmol, 중간체 FO)의 ACN (4 mL) 중 용액에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (454 mg, 1.62 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (1.70 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.28 - 3.85 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.94 - 1.93 (m, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 12H), 1.27 - 1.10 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 616.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]-메틸-아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]- 메틸-아미노]사이클로헥산카복실레이트 (200 mg, 324 umol)의 THF (3 mL), H2O (1.5 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (81.6 mg, 1.95 mmol) 및 NaOH (77.8 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 섬광 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (53.0 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 - 10.88 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.69 - 5.18 (m, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.31 (m, 12H), 1.06 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
3-[5-[3-[4-[(4-아미노페닐)메틸]피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FQ)
Figure pct01103
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-일]메틸]페닐]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (290 mg, 752 umol, 중간체 FB), 3급-부틸 N-[4-(브로모메틸)페닐]카바메이트 (215 mg, 75.0 umol, CAS# 239074-27-2)의 ACN (6 mL) 중 용액에 DIEA (291 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 섬광 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.87 (s, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 591.7 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[3-[4-[(4-아미노페닐)메틸]피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]피페라진-1-일]메틸]페닐]카바메이트 (150 mg, 253 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 TFA (0.4 ml)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (110 mg, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FR)
Figure pct01104
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에티닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.04 mmol, TFA, 중간체 CT) 및 4-(3급-부톡시카보닐아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (280 mg, 1.04 mmol, CAS# 863304-76-1)의 DMF (12 mL) 중 용액을 pH = 8로 DIEA (538 mg, 4.16 mmol)로 조정하고, 이어서, HATU (399 mg, 1.05 mmol)를 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (60 ml)로 붓고, 다량의 침전물이 발생하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EA=1:0 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (549 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 9H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
단계 2 - 3-[5-[2-[1-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (300 mg, 486 umol)의 DCM (6 mL) 중 혼합물에 TFA (3.08 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (306 mg, 99% 수율, TFA)을 황색 반-고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 518.4 (M+H)+.
3-[5-[2-[1-[(3-아미노사이클로부틸)메틸]아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FS)
Figure pct01105
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[[3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-일]메틸]사이클로부틸]카바메이트
3-[5-[2-(아제티딘-3-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 650 umol, 중간체 CH의 단계 1-2를 통해 합성됨)의 DMF (1.0 mL) 및 THF (3.0 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 TEA (197 mg, 1.95 mmol)를 pH = 8 - 9까지 첨가하였다. 이어서, AcOH (117 mg, 1.95 mmol)를 pH = 5 - 7까지 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(3-포밀사이클로부틸) 카바메이트 (259 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서, NaBH(OAc)3 (206 mg, 975 umol)를 분획으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 섬광 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 - 11.10 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 522.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-[1-[(3-아미노사이클로부틸)메틸]아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[3-[[3-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]아제티딘-1-일]메틸]사이클로부틸]카바메이트 (30.0 mg, 57.5 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 TFA (0.3 ml)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (22 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 422.4 (M+H)+.
3급-부틸 N-(4-포밀-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)카바메이트 (중간체 FT)
Figure pct01106
3급-부틸 N-[4-(하이드록시메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (0.50 g, 1.96 mmol, CAS# 1333384-43-2)의 DCM (1 mL) 중 용액에 DMP (913 mg, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (450 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1 H), 1.83 - 1.79 (m, 6 H), 1.67 - 1.35 (m, 6 H), 1.35 (s, 1H).
3-[5-[5-[(4-아미노-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FU)
Figure pct01107
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트
3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (257 mg, 674 umol, HCl 염, 중간체 R), 3급-부틸 N-(4-포밀-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)카바메이트 (170 mg, 674 umol, 중간체 FT) 및 KOAc (397 mg, 4.05 mmol)의 THF (2 mL) 중 혼합물에 NaBH(OAc)3 (286 mg, 1.35 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (320 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.82 (s, 8H), 1.62 (s, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2 - 3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트
3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (150 mg, 257 umol), 및 KOAc (75.9 mg, 773 umol)의 THF (2 mL) 중 혼합물에 파라포름알데히드 (150 mg) 및 NaBH(OAc)3 (81.9 mg, 386 umol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (110 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 596.3 (M+H)+.
단계 3 - 3-[5-[5-[(4-아미노-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (90.0 mg, 151 umol,)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 188 uL)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (80 mg, 99% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 496.5 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 FV)
Figure pct01108
단계 1 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (300 mg, 593 umol, 중간체 CN의 단계 1-3을 통해 합성됨)의 DCM (5 mL), AcOH (5 mL) 중 혼합물에 파라포름알데히드 (300 mg, 5.94 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.26 g, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 519.4 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-트리메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (300 mg, 577 umol)의 H2O (5 mL), THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 혼합물에 NaOH (115 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 pH = 3-4로 HCl (1 N HCl)로 조정하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H)+.
1-[7-(3-아미노프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 FW)
Figure pct01109
단계 1 - 에틸 8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (1.30 g, 3.03 mmol, 중간체 ER의 단계 1-2를 통해 합성됨),디페닐메탄이민 (1.10 g, 6.06 mmol, CAS# 1013-88-3), Pd2(dba)3 (277 mg, 303 umol), XantPhos (350 mg, 605 umol) 및 Cs2CO3 (2.96 g, 9.09 mmol)의 디옥산 (25 mL) 중 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 NH4Cl (800 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하고, 이어서, DCM (25 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서, 잔류물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/메탄올=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 81% 수율))을 흑색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-(7-아미노이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4- 메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-[7-(벤즈하이드릴리덴아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (1.20 g, 2.27 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 포름산 (108 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 52% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 N-[3-[[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]아미노]프로필]카바메이트
1-(7-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg, 821 umol), 3급-부틸 N-(3-옥소프로필)카바메이트 (213 mg, 1.23 mmol)의 디옥산 (5 mL) 중 용액에, 테트라이소프로폭시티타늄 (233 mg, 821 umol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (103 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 DMF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 사이에 분획화하였다. 분리된 유기 층을 수성 DCM (5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (65.0 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, LC-MS (ESI+) m/z 523.4 (M+H)+.
단계 4 -1-[7-(3-아미노프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[3-[[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]아미노]프로필]카바메이트 (20.0 mg, 38.2 umol), TFA (87.2 mg, 765 umol), 및 TfOH (5.74 mg, 38.2 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 mm 10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 0%-15%,11min)로 정제하여 표제 화합물 (6.75 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.99 - 10.82 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H)+.
3-아미노-1-메틸-사이클로부탄올 (중간체 FX) (CAS#1363381-26-3)
Figure pct01110
3-[5-[2-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딜]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FY)
Figure pct01111
단계 1 - 벤질 N-[2-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]에틸]카바메이트
벤질 N-(2-브로모에틸)카바메이트 (227 mg, 881 umol, CAS# 53844-02-3), 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (395 mg, 734 umol, TFA, 중간체 CL의 단계 1-2를 통해 합성됨)의 ACN (15 mL) 중 용액에 TEA (743 mg, 7.34 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 12.19 - 11.96 (m, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.54 (m, 8H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 1H).
단계 2 - 3-[5-[2-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딜]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
벤질 N-[2-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]에틸]카바메이트 (120 mg, 219 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 용액에 HBr/HOAC (219 umol, 3.0 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 414.3 (M+H)+.
3-[4-[[4-[[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FZ)
Figure pct01112
단계 1 - 3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4- 피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (1.00 g, 3.48 mmol, 중간체 BD) 및 3급-부틸 4-(4-피페리딜옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (990 mg, 3.48 mmol, CAS# 845305-83-1)의 THF (5 mL), DMF (5 mL) 및 HOAc (3 mL) 중 용액에 80℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (1.48 g, 6.96 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 (20 mL)의 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.5% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 556.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 450 umol)의 DCM (6 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 112 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 99% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트
3급-부틸 N-[4-(브로모메틸)페닐]카바메이트 (78.5 mg, 274 umol, CAS# 239074-27-2) 및 3-[3-메틸-2-옥소-4-[[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]메틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 305 umol, HCl)의 ACN (8 mL) 중 용액에 DIEA (39.4 mg, 305 umol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.5% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 661.4 (M+H)+.
단계 4 - 3-[4-[[4-[[1-[(4-아미노페닐)메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]메틸]페닐]카바메이트 (30.0 mg, 45.4 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4M, 100 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (27.0 mg, 99% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 561.4 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GA)
Figure pct01113
단계 1 - 3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트
3-브로모프로프-1-인 (1.28 g, 10.7 mmol, CAS# 106-96-7), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트;하이드로클로라이드 (2.39 g, 10.7 mmol, CAS# 57260-71-6) 및 DIEA (2.50 g, 19.3 mmol)의 ACN (20 mL) 중 혼합물에 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ml x 5)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 2/1)로 정제하고, 감압하에 농축하여 생성물 (1.90 g, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 - 3.29 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.15 g, 6.36 mmol, 중간체 B), CuI (121 mg, 635 umol) 및 Pd(PPh3)4 (734 mg, 635 umol)의 DMSO (10 mL) 중 혼합물에 3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트 (1.71 g, 7.63 mmol) 및 TEA (6.25 g, 61.8 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물에 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (180 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)로 정제하고, 감압하에 농축하여 생성물 (2.50 g, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (1.00 g, 2.08 mmol)의 THF (80 mL) 중 혼합물에 Pd/C (250 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (250 mg, 356 umol, 20 wt%)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 섬광 (0.1% TFA 조건)으로 정제하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (600 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 7H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 10H); LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+.
단계 4 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]피페라진-1-카복실레이트 (400 mg, 823 umol)의 DCM (16 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 HCL/디옥산을 제거하였다. 표제 화합물 (350 mg, 90% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.3 (M+H)+.
3-[4-[3-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GB)
Figure pct01114
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]피페라진-1-일]프로필]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 829 umol, HCl 염, 중간체 GA)의 ACN (10 mL) 중 용액에 DIEA (107 mg, 829 umol, 144 uL)를 pH = 8 - 9까지 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (296 mg, 1.24 mmol, CAS# 83948-53-2)를 1 분획으로 첨가하고, 반응물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 직접적으로 역상 섬광 크로마토그래피 (0.1% TFA 조건)로 정제하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (300 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 9.28 - 8.67 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 7H), 3.17 - 2.89 (m, 8H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 5.4, 10.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 543.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[3-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리-딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[3-[4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]피페라진-1-일]프로필]카바메이트 (150 mg, 276 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.60 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 HCl/디옥산을 제거하였다. 표제 화합물 (130 mg, 88% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 443.4 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 GC)
Figure pct01115
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트
메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 (209 mg, 1.08 mmol, CAS# 62456-15-9) 및 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (500 mg, 1.08 mmol, 중간체 CI로부터)의 ACN (10 mL) 중 혼합물에 1-메틸이미다졸 (265 mg, 3.24 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (605 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 100 % 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 602.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트 (900 mg, 1.49 mmol, TFA 염)의 THF (9 mL) MeOH (9 mL) 및 H2O (9 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (313 mg, 7.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 pH = 4-5로 희석된 염산으로 조정하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (480 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 8H), 1.62 - 1.29 (m, 10H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 1H).
3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GD)
Figure pct01116
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (950 mg, 2.94 mmol, CAS# 2093387-36-9) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (922 mg, 4.41 mmol, CAS# 287192-97-6)의 DMF (25 mL) 중 혼합물을 Pd(PPh3)2Cl2 (206 mg, 293 umol), CuI (111 mg, 587 umol) 및 TEA (5.95 g, 58.8 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 ( 80 mL)로 붓고, 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=3:1 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 332 umol)의 DCM (5 mL) 중 혼합물에 TFA (189 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (154 mg, 99% 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 351.9 (M+H)+.
3-[4-[2-[1-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GE)
Figure pct01117
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트
4-(3급-부톡시카보닐아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (298 mg, 1.11 mmol, CAS# 863304-76-1)의 DMF (10 mL) 중 혼합물에 DIEA (429 mg, 3.32 mmol) 및 HATU (462 mg, 1.22 mmo)를 첨가하였다. 이어서, 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에티닐]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (515 mg, 1.11 mmol, 중간체 GD)를 혼합물로 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 붓고, 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물 (520 mg, 77 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 16H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 2 - 3-[4-[2-[1-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]카바메이트 (150 mg, 248 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 TFA (141 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (153 mg, 99% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 503.1(M+H)+.
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실산 (중간체 GF) 및 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실산 (중간체 JN)
Figure pct01118
단계 1 - 3급-부틸 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트 및 3급-부틸 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트
3급-부틸 2-[(Z)-3,3-디메틸부틸리덴아미노]아세테이트 (14.0 g, 65.6 mmol, 중간체 JL) 및 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔니트릴 (14.8 g, 47.9 mmol, 중간체 JM)의 DCM (1000 mL) 중 용액에 TEA (17.2 g, 170 mmol) 및 AgF (4.16 g, 32.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 3급-부탄올 (70 mL)로 용해시키고, DBU (70.7 g, 464 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 3급-부탄올을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 15/1)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 사전-정제하여 라세미 생성물을 수득하였다. 이어서, 라세미 생성물을 추가로 SFC (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 8%-8%,2.5;60min)로 분리하였다. 3급-부틸 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트 (7.00 g, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 524.6 (M+H)+. 3급-부틸 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트 (7.00 g, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 524.6 (M+H)+.
단계 2 - (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실산
3급-부틸 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트 (200 mg, 382 umol)의 TFA (1.0 mL) 중 용액에 25℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 추가로 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 20%-20%,1.6;60min)로 정제하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (18.5 mg, 9.1% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 9.2, 14 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 14 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+. SFC ee의 피크 1 = 100%.
단계 3 - (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실산
3급-부틸 (2S,3R,4S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실레이트 (200 mg, 382 umol)의 TFA (1.0 mL) 중 용액을 25℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 TFA를 제거하였다. 화합물을 prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;이동상: [물(0.05%HCl)-ACN];B%: 48%-78%,10min)로 정제하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (23.5 mg, 12% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 467.0 (M+H)+. SFC ee의 피크 2 = 99%.
1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GG)
Figure pct01119
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
교반 막대가 장착된 8 mL 바이알에 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (400 mg, 1.29 mmol, 중간체 ER), 3급-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (444 mg, 1.68 mmol, CAS#180695-79-8), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (14.5 mg, 12.9 umol), NiCl2.dtbbpy (2.58 mg, 6.47 umol), TTMSS (321 mg, 1.29 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (277 mg, 2.59 mmol) 및 DME (7 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시키고, 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각 팬으로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 여과물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 414.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 725 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (160 mg, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 - 10.86 (m, 1H), 8.93 - 8.68 (m, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 1H).
1-[7-[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GH)
Figure pct01120
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트
1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (150 mg, 478 umol, 중간체 GG), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)벤조산 (113 mg, 478 umol, CAS#66493-39-8) 및 DIEA (185 mg, 1.44 mmol)의 DMF (2 mL) 중 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 HATU (218 mg, 574 umol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% HCl 조건)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 21% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-[7-[1-(4-아미노벤조일)-4-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[4-[4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카보닐]페닐]카바메이트 (60.0 mg, 112 umol)의 DCM (4 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 6.00 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 - 10.88 (m, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (s, 1H).
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (중간체 GI)
Figure pct01121
단계 1 - (3E)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)메틸렌]인돌린-2-온
6-클로로인돌린-2-온 (10.0 g, 59.6 mmol, CAS# 56341-37-8)의 MeOH (600 mL) 중 용액에 DIEA (1.54 g, 11.9 mmol, 2.0 mL) 및 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카브알데히드 (10.0 g, 62.6 mmol, CAS# 329794-28-7)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (16.6 g, 53.7 mmol, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 308.8 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-디페닐-디스피로[BLAH]디온
(3E)-6-클로로-3-[(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)메틸렌]인돌린-2-온 (8.00 g, 25.8 mmol)의 2-메틸테트라하이드로푸란 (130 mL) 중 용액에 (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (7.21 g, 28.4 mmol, CAS# 282735-66-4), 4,4-디메틸사이클로헥사논 (3.59 g, 28.4 mmol, CAS# 4255-62-3), BF3.Et2O (734 mg, 5.18 mmol, 638 uL) 및 4Å 분자 체 (14.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (15.5 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 2.8, 14.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.53 (s, 3H), 0.22 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 670.5 (M+H)+.
단계 3 - 클로로- (2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐- 에틸]-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-디페닐-디스피로[BLAH]디온 (15.4 g, 22.9 mmol)의 ACN (300 mL) 및 H2O (120 mL) 중 용액에 K2CO3 (3.81 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, MgSO4 (2.76 g, 22.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (19.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ = 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.65 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 688.3 (M+H)+.
단계 4 - 클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐 -에틸]-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (15.0 g, 21.7 mmol)의 MeOH (600 mL) 및 H2O (160 mL) 중 용액에 CAN (35.8 g, 65.3 mmol, CAS# 16774-21-3)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, K2CO3 (18.0 g, 131 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올=1:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.60 g, 9.34 mmol, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ = 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dt, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 492.0 (M+H)+.
(3R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소-2",3",5",6"-테트라하이드로디스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘-2',4"-피란]-5'-카복실산 (중간체 GJ)
Figure pct01122
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온
(3E)-6-클로로-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]인돌린-2-온 (5.00 g, 16.2 mmol, 중간체 CI의 단계 1을 통해 합성됨), 테트라하이드로피란-4-온 (3.25 g, 32.4 mmol, 3 mL, CAS#143562-54-3) 및 (5R,6S)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 (4.93 g, 19.4 mmol CAS#282735-66-4)을 THF (8 mL) 및 톨루엔 (75 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물 (6.69 g, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 643.4 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸]-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디페닐-디스피로[BLAH]디온 (5.92 g, 9.20 mmol)의 MeOH (80 mL) 중 용해된 용액에 H2SO4 (5.95 g, 60.7 mmol, 3 mL)를 첨가하고, 수득한 용액을 50℃로 5 시간 동안 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카보네이트의 용액으로 서서히 중성화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (8.09 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 675.4 (M+H)+.
단계 3 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐 -에틸]-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (6.21 g, 9.19 mmol)를 ACN (70 mL)에 용해시키고, 이어서, CAN (10.0 g, 18.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 교반하고, 이어서, H2O (70 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 481.3 (M+H)+.
단계 4 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로 [BLAH]카복실레이트 (880 mg, 1.84 mmol)를 THF (7 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O (231 mg, 5.51 mmol)를 첨가하고, 이어서, H2O (7 mL) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료시, 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 2M HCl로 서서히 중성화시키고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.8, 4.9, 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 8.5, 14.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 5.3, 13.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 465.2 (M+H)+.
3-(4-메톡시벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 GK)
Figure pct01123
디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (10.0 g, 87.6 mmol, CAS# 504-07-4)의 DMF (100 mL) 중 혼합물에 PMB-Cl (13.7 g, 87.6 mmol, 11.9 mL), Cs2CO3 (28.5 g, 87.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 EA/PE (20 mL, v/v = 1/1)로부터의 25℃에서 재-결정화로 정제하여 표제 화합물 (9.40 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GL)
Figure pct01124
단계 1 - 8-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘
8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (5.00 g, 25.3 mmol, CAS# 850349-02-9)의 CH3CN (30 mL) 중 용액에 NIS (5.71 g, 25.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (7.30 g, 89% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H) 디온
8-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (500 mg, 1.55 mmol) 및 3-(4-메톡시벤질) 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (362 mg, 1.55 mmol, 중간체 GK), CuI (58.9 mg, 309 umol), Cs2CO3 (1.01 g, 3.10 mmol), 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (44.0 mg, 309 umol)의 디옥산 (10 mL) 중 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 섬광 (120 g 섬광 컬럼, Welch Ultimate XB_C18, 20-40μm; 120 A, H2O 중 5% 내지 35% MeCN, H2O 중 0.5% FA)로 정제하고, 이어서, 추가로 prep-HPLC (컬럼: Waters xbridge, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 22%-52%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 2H).
단계 3 - 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)디하이드로피리미딘-2,4 (1H,3H)-디온 (50.0 mg, 116 umol)의 TFA (0.5 mL) 및 TfOH (0.01 mL)의 용액을 70℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (Waters xbridge, 150mm*25mm*10um, 물 (10mM NH4HCO3)-MeCN, H2O 중 1% 내지 30% MeCN, 11 min)로 정제하고, 이어서, 추가로 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% FA)-MeCN]; MeCN%: 0%-20%, 11min)로 정제하여 표제 화합물 (3.19 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 308.9 (M+H)+.
1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GM)
Figure pct01125
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg, 970 umol, 중간체 GL), 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (243 mg, 1.16 mmol, CAS#287192-97-6)의 DMF (3 mL) 중 혼합물에, TEA (491 mg, 4.85 mmol), 디클로로팔라듐; 트리페닐포스판 (68.1 mg, 97.0 umol), CuI (9.24 mg, 48.5 umol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 438.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 914 umol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 25℃에서 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (400 mg, 96% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+.
1-[8-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GN)
Figure pct01126
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (400 mg, 886 umol, TFA 염, 중간체 GM)의 THF (6 mL) 및 DMF (2 mL) 중 용액에 AcOK (869 mg, 8.86 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (201 mg, 886 umol, CAS#181308-57-6)를 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (281 mg, 1.33 mmol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 549.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (150 mg, 273 umol)의 DCM (2.5 mL) 중 용액에 25℃에서 TFA (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.4 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GO)
Figure pct01127
표제 화합물을 중간체 CL의 단계 1-2를 통해 합성하였다.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(클로로메틸)-메틸-디스피로[BLAH]온 (중간체 GP)
Figure pct01128
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(하이드록시메틸)-메틸-디스피로[BLAH]온
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (800 mg, 1.63 mmol, 중간체 DM의 단계 1을 통해 합성됨)의 THF (10 mL) 중 혼합물에 LiAlH4 (247 mg, 6.51 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (0.24 mL), 15% NaOH (0.24 mL) 및 H2O (0.72 mL)를 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% FA), 0% 내지 90%]으로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 - 10.33 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 464.3 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(클로로메틸)-메틸-디스피로[BLAH]온
MsCl (96.4 mg, 842 umol)을 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(하이드록시메틸)-메틸-디스피로[BLAH]온 (300 mg, 647 umol), TEA (131 mg, 1.29 mmol) 및 DMAP (6.33 mg, 51.8 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 냉각된 포화 나트륨 카보네이트 수성 용액 (5.0 ml)에 부어 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3.0 ml x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 4 (400 mg, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 480.9 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]일]메틸아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 GQ)
Figure pct01129
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]일]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(클로로메틸)-메틸-디스피로[BLAH]온 (250 mg, 519 umol, 중간체 GP), 메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 (301 mg, 1.56 mmol, CAS# 61367-07-5), K2CO3 (143 mg, 1.04 mmol), 및 KI (8.61 mg, 51.9 umol)의 DMF (4.0 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% TFA), 0% 내지 90%]으로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]일]메틸아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]일]메틸아미노]사이클로헥산카복실레이트 (50.0 mg, 83.0 umol), LiOH·H2O (20.9 mg, 498 umol), 및 NaOH (19.9 mg, 498 umol)의 MeOH (0.4 mL), H2O (0.2 mL) 및 THF (0.4 mL) 중 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 2N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 pH = 6으로 조정하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% TFA), 0% 내지 90%]으로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 588.2 (M+H)+.
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (중간체 GR)
Figure pct01130
단계 1 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 8.87 mmol, 중간체 E), 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 (1.93 g, 11.5 mmol, CAS# 4360-63-8), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (99.5 mg, 88.7 umol), NiCl2.dtbbpy (17.6 mg, 44.3 umol), TTMSS (2.21 g, 8.87 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (1.90 g, 17.7 mmol)을 DME (87 mL) 중에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시키고, 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 40 W [455 nm] 청색 LED 램프 (7 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각 팬으로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DME를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/에틸 아세테이트=0/1 내지 1/1)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.90 g, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 346.3 (M+H)+.
단계 2 - 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드
3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.45 mmol)에 HCOOH (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 HCOOH를 제거하였다. 표제 화합물 (430 mg, 69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 302.3 (M+H)+.
3-[5-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GS)
Figure pct01131
단계 1 - 3급-부틸 2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (430 mg, 1.43 mmol, 중간체 GR), 3급-부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (322 mg, 1.43 mmol, CAS# 896464-16-7) 및 KOAc (840 mg, 8.56 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (907 mg, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 조 생성물을 역상 섬광 (0.1% FA 조건)으로 정제하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (730 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 11.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.54 (m, 5H), 3.24 (s, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.60 ( d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (350 mg, 684 umol)의 DCM (7 mL) 중 용액에 TFA (1.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 TFA 및 DCM을 제거하였다. 표제 화합물 (359 mg, 79% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
3-[5-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GT)
Figure pct01132
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[5-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (359 mg, 683 umol, TFA 염, 중간체 GS), 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (232 mg, 1.02 mmol, CAS# 181308-57-6) 및 KOAc (402 mg, 4.10 mmol)의 THF (7 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (434 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 조 생성물을 역상 섬광 (0.1% FA 조건)으로 조합하였다. 잔류 수성 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (300 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.33 - 3.24 (m, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 10H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 623.6 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (50.0 mg, 80.2 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (770 mg, 6.75 mmol, 0.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM 및 TFA를 제거하였다. 표제 화합물 (50.0 mg, 88% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 523.6 (M+H)+.
3-[4-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GU)
Figure pct01133
단계 1 - N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
3-[4-[2-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 190 umol, TFA 염, 중간체 CB)의 THF (5 mL) 중 혼합물에 AcOK (112.1mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (43.3 mg, 190 umol, CAS# 181308-56-5)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (121 mg, 571 umol)를 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 623.6 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[2-[7-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (80.0 mg, 128 umol)의 DCM (2.5 mL) 중 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 표제 화합물 (80.0 mg, 126 umol, 97.8% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 523.3 (M+H)+.
1-[7-(5-아미노펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GV)
Figure pct01134
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]아미노]펜틸]카바메이트
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (400 mg, 931 umol, 중간체 ER의 단계 1-2를 통해 합성됨), 3급-부틸N-(5-아미노펜틸) 카바메이트 (377 mg, 1.86 mmol, CAS# 51644-96-3), Cs2CO3 (607 mg, 1.86 mmol) 및 Pd-PEPPSI-IHept (70.0 mg, 18.4 umol)의 디옥산 (20 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (476 mg, 58 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 8.29 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[7-(5-아미노펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[5-[[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]아미노]펜틸]카바메이트 (456 mg, 828 umol)의 TFA (1.89 g, 16.5 mmol) 중 용액에 TfOH (124 mg, 828 umol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 조 생성물 (400 mg, 100% 수율, TfOH 염)을 흑색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 331.2 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(4-포밀사이클로헥실)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 GW)
Figure pct01135
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
(4-아미노사이클로헥실)메탄올 (139 mg, 1.08 mmol, CAS# 1467-84-1), 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (500 mg, 1.08 mmol, 중간체 CI) 및 [클로로 (디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (302 mg, 1.08 mmol)의 ACN (20 mL) 중 혼합물에 1-메틸이미다졸 (2.66 g, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(4-포밀사이클로헥실)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-옥소-디스피로 [BLAH]카복스아미드 (600 mg, 1.04 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 DMP (531 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 36%-66%)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 표제 화합물 (70.0 mg, 12% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.64 - 1.40 (m, 6H), 1.39 - 1.21 (m, 5H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+.
3-[5-[5-[(4-아미노-3-메톡시-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GX)
Figure pct01136
단계 1 - 3-[5-[5-[(3-메톡시-4-니트로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-메톡시-4-니트로-벤즈알데히드 (227 mg, 1.26 mmol, CAS# 80410-57-7)의 THF (10 mL) 및 DMF (2 mL)의 혼합된 용매 중 혼합물에 DIEA (162 mg, 1.26 mmol)를 pH = 8까지 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서, AcOH (75.4 mg, 1.26 mmol)를 pH = 6까지 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노) 펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (450 mg, 1.26 mmol, 중간체 DI)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (532 mg, 2.51 mmol)를 1 분획으로 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 여과물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 524.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[5-[(4-아미노-3-메톡시-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-[5-[(3-메톡시-4-니트로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (290 mg, 553 umol)의 THF (10 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합된 용매 중 용액에 Pt/V/C (101 mg, 387 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 H2 분위기 (15 psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (30 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (230 mg, 84% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 494.3 (M+H)+.
3-[5-[5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GY)
Figure pct01137
단계 1 - 3-[5-[5-[(3-플루오로-4-니트로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노)펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 557 umol, 중간체 DI)의 THF (5.0 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 용액에, KOAc (273 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하고, 이어서, 3-플루오로-4-니트로-벤즈알데히드 (94.3 mg, 557 umol, CAS# 160538-51-2)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (236 mg, 1.12 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 56% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.08 (s, 1H), 8.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.12 (dq, J = 4.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.78 (td, J = 3.4, 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3(M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-[5-[(3-플루오로-4-니트로-페닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (80.0 mg, 156 umol), Pt/V/C (15.4 mg, 156 umol)의 THF (0.5 mL) 중 용액을 25℃에서 2 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0 mg, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 482.4(M+H)+.
3-[5-[5-[(6-아미노-3-피리딜)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GZ)
Figure pct01138
단계 1 - 3급-부틸 N-[5-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-2-피리딜]카바메이트
3-[3-메틸-5-[5-(메틸아미노)펜틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (230 mg, 641 umol, 중간체 DI)의 DMF (1.0 mL) 및 THF (5.0 mL) 중 용액에, KOAc (314 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸N-(5-포밀-2-피리딜)카바메이트 (142 mg, 641 umol, CAS# 199296-40-7)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (272 mg, 1.28 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 7.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 55% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 565.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[5-[(6-아미노-3-피리딜)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (HCl)
3급-부틸 N-[5-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-2-피리딜]카바메이트 (55.0 mg, 97.4 umol)의 DCM (5.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (1 mL, 4M)을 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (48.0 mg, 98% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 465.3(M+H)+.
5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (중간체 HA)
Figure pct01139
단계 1 - 6,7-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산
2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (5.00 g, 27.7 mmol, CAS# 4442-53-9)의 AcOH (50 mL) 중 용액에 Br2 (13.3 g, 83.2 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.85 - 13.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.30 (s, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 336.7 (M+H)+.
단계 2 - 6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산
6,7-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (1.80 g, 5.33 mmol)의 AcOH (27 mL) 중 용액에 H2SO4 (18 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, HNO3 (671 mg, 10.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 2 시간 동안 가온하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (1.90 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 2H).
단계 3 - 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산
6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (900 mg, 2.35 mmol)의 H2O (10 mL) 중 용액에 Pd/C (300 mg, 10 wt%) 및 Na2CO3 (124 mg, 1.18 mmol)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2 가스로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (1 MPa)하에 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI+) m/z 196.0 (M+H)+.
단계 4 - 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산
5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (300 mg, 1.54 mmol)의 DCM (12 mL) 중 용액에 Boc2O (503 mg, 2.31 mmol) 및 TEA (466 mg, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
5-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복스아미드 (중간체 HB)
Figure pct01140
단계 1 - 3급-부틸 N-[8-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카바메이트
5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (100 mg, 338 umol, 중간체 HA) 및 3-[5-(5-아미노펜틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (128 mg, 338 umol, HCl, 중간체 R)의 ACN (10 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (834 mg, 10.2 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (190 mg, 677 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+.
단계 2 - 5-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복스아미드
3급-부틸 N-[8-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸카바모일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카바메이트 (70.0 mg, 112 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (60 mg, 95% 수율, HCl 염)를 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+.
3-[5-클로로-3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HC)
Figure pct01141
단계 1 - 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 2.26 mmol, 중간체 BC의 단계 1-2를 통해 합성됨)의 DCE (50.0 mL) 중 용액에 PhI(OAc)2 (727 mg, 2.26 mmol) 및 HCl (1 M, 11.30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (2 X 50 mL), 및 Na2S2O3의 포화 용액 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10um; 이동상: [헥산-EtOH]; B%: 1%-40%, 15 min)로 재-정제하여 표제 화합물 (250 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 2 - 3-[5-클로로-3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-클로로-1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (30.0 mg, 62.9 umol)의 DCM (2.00 mL) 중 용액에 TFA (770 mg, 6.75 mmol, 0.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (30.0 mg, 97% 수율, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 377.3 (M+H)+.
3-[3,5-디메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HD)
Figure pct01142
단계 1 - 3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3,5-디메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[5-클로로-1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (95.0 mg, 199 umol, 중간체 HC의 단계 1을 통해 합성됨)의 톨루엔 (4 mL) 중 혼합물에 MeB(OH)2 (238 mg, 3.98 mmol), Cs2CO3 (194 mg, 597 umol) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로- 팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (15.4 mg, 19.9 umol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼 Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um, 조건: 물 (0.225%FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (20.0 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 479.1 (M+Na)+.
단계 2 - 3-[3,5-디메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3,5-디메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (20.0 mg, 43.8 umol)의 DCM (3 mL) 중 혼합물에 TFA (770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (20.0 mg, 97% 수율, TFA)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 357.0 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HE)
Figure pct01143
단계 1 - 3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (1.02 g, 3.84 mmol, CAS# 180695-79-8), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (33.18 mg, 29.57 umol), NiCl2.dtbbpy (5.88 mg, 14.7 umol), TTMSS (735 mg, 2.96 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (633.75 mg, 5.91 mmol)를 DME (15 mL) 중에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시켰다. 반응물을 교반하고, 50W [455 nm] 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.13 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 - 10.94 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 4.0, 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 443.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 338 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (773 mg, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 96.95% 수율, TFA 염)을 무색 오일로서 수득하였다; LC-MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+.
2-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]일]옥사졸-4-카복실산 (중간체 HF)
Figure pct01144
단계 1 - 메틸 2-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-3-하이드록시-프로파노에이트
CDI (1.05 g, 6.47 mmol), DMAP (263 mg, 2.16 mmol), 및 IEA (1.39 g, 10.7 mmol)의 용액을 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (1 g, 2.16 mmol, 중간체 CI)의 DCE (20 ml) 중 현탁액에 50℃에서 첨가하였다. 30분 후, 메틸 (2R)-2-아미노-3-하이드록시-프로파노에이트;하이드로클로라이드 (1.68 g, 10.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12 시간 환류하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 4H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 1H).
단계 2 - 메틸 2-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]일]옥사졸-4-카복실레이트
-20℃에서, 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-설파닐)에탄아민 (303 mg, 1.37 mmol)을 메틸 2-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로 [BLAH]카보닐]아미노]-3-하이드록시-프로파노에이트 (300 mg, 531 umol)의 THF (6 mL) 중 용액에 첨가하였다. 30분 후 브로모(트리클로로)메탄 (6.03 g, 30.4 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀 (2.42 g, 15.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온되게 하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 6.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 544.1 (M+H)+.
단계 3 - 2-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]일]옥사졸-4-카복실산
메틸 2-[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]일]옥사졸-4-카복실레이트 (20.0 mg, 36.7 umol)의 THF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (40.0 mg, 953 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 43.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+.
3-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (중간체 HG)
Figure pct01145
단계 1 - 2-브로모-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠
2-브로모-1, 3-디플루오로-4-니트로-벤젠 (1 g, 4.20 mmol, CAS# 103977-78-2로부터)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 MeONa (226 mg, 4.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE: EA=20:1 (20 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (130 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
단계 2 - 2-브로모-3-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린
2-브로모-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로-벤젠 (3 g, 12.00 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액에 EtOH 중 30% MeNH2 (1.86 g, 18.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물 (3 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 3H).
단계 3 - 6-브로모-5-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
2-브로모-3-메톡시-N-메틸-6-니트로-아닐린 (100 mg, 383 umol)의 MeOH (5 mL) 중 용액에 Pt/V/C (30.0 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2 (15 psi)하에 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80 mg, 90% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 4 - 7-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
3-브로모-4-메톡시-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (1.7 g, 7.36 mmol)의 CH3CN (30 mL) 중 용액에 CDI (1.79 g, 11.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 MeCN을 제거하고, 이어서, H2O (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 필터 케이크를 PE: EA=3:1 (40 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (1.7 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
단계 5 - 3급-부틸 4-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5, 6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (300 mg, 1.17 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (541 mg, 1.75 mmol, CAS# 286961-14-6), Xphos-PD-G2 (91.8 mg, 116 umol) 및 K3PO4 (495 mg, 2.33 mmol)의 디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 용액을 80℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 EtOAc (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 X 30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.52 (s, 10H).
단계 6 - 3급-부틸 4-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 278 umol)의 HCOOH (0.05 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 용액에 Pd/C (50 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2/C(50 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 H2 (50 psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 7 - 3급-부틸 4-(5-메톡시-1-(1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (70.0 mg, 193 umol) 및 t-BuOK (43.4 mg, 387 umol)의 THF (5 mL) 중 용액에 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (147 mg, 387 umol, 중간체 A)의 THF(0.5 mL) 중 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (0.5 mL)으로 켄칭하고, 이어서, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (PE:EA=3:2, Rf=0.3)로 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 8 - 3-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-메톡시-1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2, 6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 101 umol)의 TFA (1 mL) 및 TfOH (0.2 mL) 중 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm*10 um; 이동상: [물 (0.1%TFA) ACN]; B%: 2%-32%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 373.0 (M+H)+.
2-[2-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)메톡시]에톡시]아세트산 (중간체 HH)
Figure pct01146
단계 1 - 3급-부틸 4-[(2-에톡시-2-옥소-에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (10.0 g, 46.4 mmol, CAS# 123855-51-6) 및 Rh(OAc)2 (513 mg, 2.32 mmol)의 DCM (80 mL) 중 용액에 에틸 2-디아조아세테이트 (7.95 g, 69.6 mmol, CAS# 623-73-4)의 DCM (30 ml) 중 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (80 ml)로 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.0 g, 92% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 2H).
단계 2 3급-부틸 4-(2-하이드록시에톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[(2-에톡시-2-옥소-에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.32 mmol)의 MeOH (10 ml) 및 H2O (1.0 mL) 중 용액에 LiBH4 (216 mg, 9.95 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (40 ml)로 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하여 표제 화합물 (720 mg, 83% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 - 0.92 (m, 2H).
단계 3 - 3급-부틸 4-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2-하이드록시에톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.70 mmol) 및 Rh(OAc)2 (59 mg, 269 umol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 에틸 2-디아조아세테이트 (461 mg, 4.05 mmol)의 DCM (10 ml) 중 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (80 mL)로 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (623 mg, 66% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
단계 4 - 2-[2-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)메톡시]에톡시]아세트산
3급-부틸 4-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (550 mg, 1.59 mmol)의 THF (5.0 ml), MeOH (5.0 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 용액에 NaOH (318 mg, 7.96 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 20℃로 냉각하고, pH = 5 - 6으로 조정하고, 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (425 mg, 84% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 - 7.57 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 HI)
Figure pct01147
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시메틸]피페리딘-1-카복실레이트
2-[2-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)메톡시]에톡시]아세트산 (200 mg, 630 umol, 중간체 HH), 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (271 mg, 630 umol)의 DMF (5.0 mL) 중 용액에. 이어서, DIEA (407 mg, 3.15 mmol) 및 HATU (263 mg, 693 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, EA (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 73% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 730.6 (M+H)+.
단계 2 - (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드
3급-부틸 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S, 4R)-4-하이드록시-2[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 137 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0 mg, 98% 수율, HCl 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 630.6 (M+H)+.
5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜탄산 (중간체 HJ)
Figure pct01148
단계 1 - 3급-부틸 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜타노에이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 5-브로모펜타노에이트 (455 mg, 1.92 mmol, CAS# 88987-42-2), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (16.5 mg, 14.7 umol), 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸-2-피리딜)피리딘; 디클로로니켈 (2.94 mg, 7.39 umol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (367 mg, 1.48 mmol, 456 uL), 2,6-디메틸피리딘 (316 mg, 2.96 mmol, 344 uL)를 DME (15 mL) 중에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시키고, 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 50 W 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (s, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 831.3 (M*2+H)+.
단계 2 - 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜탄산
3급-부틸 3급-부틸 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜타노에이트 (200 mg, 481 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 TFA (1.08 g, 9.45 mmol, 0.7 mL)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 676.2 (M+H)+.
3-[5-[4-(4-아미노-1-피페리딜) 부트-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HK)
Figure pct01149
단계 1 - 3급-부틸 N-(1-부트-3-이닐-4-피페리딜)카바메이트
3급-부틸 N-(4-피페리딜) 카바메이트 (1.00 g, 4.99 mmol, CAS# 73874-95-0)의 ACN (10 mL) 중 용액에 K2CO3 (2.07 g, 14.9 mmol) 및 4-요오도부트-1-인 (898 mg, 4.99 mmol, CAS# 43001-2-8)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH = 1:0 내지 95:1)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 1.98 mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 4.42 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 2H).
단계 2 - 3급-부틸 N-[1-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3-이닐]-4-피페리딜]카바메이트
3급-부틸 N-(1-부트-3-이닐-4-피페리딜)카바메이트 (450 mg, 1.78 mmol)의 ACN (10 mL) 중 용액에 CuI (16.9 mg, 89.1 umol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 178 umol), TEA (902 mg, 8.92 mmol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (603 mg, 1.78 mmol, 중간체 E)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 CC (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 313 umol, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 510.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[5-[4-(4-아미노-1-피페리딜) 부트-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[1-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3-이닐]-4-피페리딜]카바메이트 (160 mg, 313 umol)의 DCM (2.5 mL) 중 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (160 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 410.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-[5-(4-피페리딜옥시)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HL)
Figure pct01150
단계 1 - 3급-부틸 4-펜트-4-인옥시피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.94 mmol, CAS# 109384-19-2)의 DMF (20 mL) 중 용액에 NaH (795 mg, 19.9 mmol)를 배치에서 0℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-클로로펜트-1-인 (1.53 g, 14.9 mmol, CAS# 14267-92-6)을 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (416 mg, 15% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 2H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-펜트-4-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.50 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소벤즈이미다졸-일)피페리딘-2,6-디온 (505 mg, 1.50 mmol, 중간체 E), CuI (28.4 mg, 149 umol), Cs2CO3 (1.46 g, 4.49 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (105 mg, 149 umol)의 ACN (9 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 (DCM/EA= 1: 0 내지 2 : 1)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 469.2 (M+H-56)+.
단계 3 - 3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜톡시]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-인옥시]피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 953 umol)의 THF (10 mL) 중 혼합물에 Pd/C (100 mg, 953 umol) 및 Pd(OH)2 (669 mg, 953 umol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (td, J = 5.2, 10.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 13H).
단계 4 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[5-(4-피페리딜옥시)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (30.0 mg, 56.7 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 혼합물에 TFA (0.1 ml를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (24.0 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 429.3 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 HM)
Figure pct01151
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-(4-요오도페닐)카바메이트 (1.00 g, 3.13 mmol, CAS# 159217-89-7)의 DMF (10 mL) 중 용액에 NaH (376 mg, 9.40 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하고, CH3I (2.22 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 붓고, 이어서, EtOAc (6.0 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/3)로 정제하였다 표제 화합물 (840 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 278.2 (M+H-56)+.
단계 2 - 3급-부틸 N-[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-N-메틸카바메이트
3급-부틸 N-(4-요오도페닐)-N-메틸-카바메이트 (840 mg, 2.52 mmol)의 디옥산 (15 mL) 중 용액에 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (726 mg, 2.10 mmol, CAS# 1313366-29-8), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (18.5 mg, 210 umol), CuI (20.0 mg, 105 umol), 및 K2CO3 (581 mg, 4.20 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.90 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 551.2 (M+H)+.
단계 3 - 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 N-[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-N-메틸-카바메이트 (120 mg, 218 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.5 mL)을 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 80% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+.
3급-부틸 3-옥소-4-펜트-4-이닐-피페라진-1-카복실레이트 (중간체 HN)
Figure pct01152
3급-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (10.0 g, 49.9 mmol, CAS# 76003-29-7)의 DMF (100 mL) 중 용액에 NaH (3.00 g, 74.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 5-클로로펜트-1-인 (5.12 g, 49.9 mmol, CAS# 14267-92-6)을 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% NH3H2O-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (5.00 g, 18.7 mmol, 37% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 533.3 (2M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[5-(2-옥소피페라진-1-일)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HO)
Figure pct01153
단계 1 - 3급-부틸 3-옥소-4-펜트-4-이닐-피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 3-옥소-4-펜트-4-이닐-피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 3.75 mmol, 중간체 HN)의 DMF (15 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (6.12 g, 18.7 mmol), XPhos-Pd-G3 (317 mg, 375 umol) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.27 g, 3.75 mmol, 중간체 B)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 44% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 5H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 424.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(3-피페라진-1-일프로필)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜트-4-이닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (1.00 g, 1.91 mmol)의 THF (4.0 mL) 중 혼합물에 Pd/C (100 mg, 1.91 mmol) 및 Pd(OH)2 (100 mg, 142 umol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 H2 (15 Psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 표제 화합물 (700 mg, 59% 수율)을 황색 고체로서 단리하였다. LC-MS (ESI+) m/z 582.2 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[5-(2-옥소피페라진-1-일)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (280 mg, 530 umol)의 TFA (1.08 g, 9.45 mmol, 0.7 mL) 및 DCM (4 mL) 중 용액에. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 96% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 428.2 (M+H)+.
4-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-일]사이클로헥산카브알데히드 (중간체 HP)
Figure pct01154
단계 1 -3-[5-[5-[4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-2-옥소-4-[5-(2-옥소피페라진-1-일)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 514 umol, 중간체 HO)의 DMSO (1.0 mL) 및 THF (4.0 mL) 중 용액에 4Å 분자 체 (60 mg, 514 umol)를 첨가하여 pH를 5-6으로 조정하였다. 첨가 후, 혼합물에 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사논 (65.9 mg, 514 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (218 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOK (392 mg, 4.00 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 49% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.10 (s, 1H), 7.12 - 6.74 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 8H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.27 (m, 5H), 0.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 540.5 (M+H)+.
단계 2 - 4-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-일]사이클로헥산카브알데히드
3-[5-[5-[4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일 ]피페리딘-2,6-디온 (50.0 mg, 92.0 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 DMP (39.3 mg, 92.6 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 NaS2O3 수성 (5.0 mL)로 25℃에서 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 mL (3 x 5 mL)로 세척하고, 이어서, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (30.0 mg, 48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 538.1 (M+H).
3-[3-메틸-2-옥소-5-[5-(2-옥소피페라진-1-일)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HQ)
Figure pct01155
단계 1 - 3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 3-옥소-4-펜트-4-이닐-피페라진-1-카복실레이트 (2.00 g, 7.51 mmol, 중간체 HN)의 DMF (36 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (12.2 g, 37.5 mmol) 및 XPhos-Pd-G3 (635 mg, 750 umol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.54 g, 7.51 mmol, 중간체 E)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (1.55 g, 2.96 mmol, 39% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 524.4 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜트-4-이닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (1.55 g, 2.96 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 Pd/C (705 mg, 296 umol) 및 Pd(OH)2 (207 mg, 296 umol)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2 가스로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.60 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 528.3 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[5-(2-옥소피페라진-1-일)펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (2.50 g, 4.74 mmol)의 DCM (25 mL) 중 용액에 TFA (7.70 g, 67.5 mmol, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.50 g, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 428.5 (M+H)+.
4-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-일]사이클로헥산카브알데히드 (중간체 HR)
Figure pct01156
단계 1 - 3-[5-[5-[4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-2-옥소-5-[5-(2-옥소피페라진-1-일) 펜틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.50 g, 4.62 mmol, 중간체 HQ)의 THF (25 mL) 및 DMSO (5 mL) 중 용액에 AcOK (1.36 g, 13.8 mmol) 및 4Å 분자 체 (100 mg)를 첨가하였다. 이어서, AcOH (277 mg, 4.62 mmol, 264 uL)를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 첨가 후, 혼합물에 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사논 (591 mg, 4.62 mmol, CAS# 38580-68-6)을 첨가하고, 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (1.96 g, 9.23 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 1.67 mmol, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+.
단계 2 - 4-[4-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]-3-옥소-피페라진-1-일]사이클로헥산카브알데히드
3-[5-[5-[4-[4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 370 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 DMP (314 mg, 741 umol, 229 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액 (5.0 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 잔류물의 pH를 나트륨 비카보네이트 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (130 mg, 241 umol, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.69 - 9.62 (m, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 6H), 2.43 - 1.97 (m, 6H), 1.71 - 1.51 (m, 8H), 1.38 - 1.26 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 538.5 (M+H)+.
4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]사이클로헥산카브알데히드 (중간체 HS)
Figure pct01157
단계 1 - 3-[5-[2-[1-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-4-피페리딜]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-피페리딜)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.35 mmol, 중간체 GO)의 THF (10 mL) 및 DMSO (2 mL) 중 용액에 KOAc (662 mg, 6.75 mmol) 및 HOAc (81.0 mg, 1.35 mmol), 4Å 분자 체 (1.35 mmol), 및 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사논 (345 mg, 2.70 mmol, CAS# 38580-68-6)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (572 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+.
단계 2 - 4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]-1-피페리딜]사이클로헥산카브알데히드
3-[5-[2-[1-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-4-피페리딜]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다조 l-1-일]피페리딘-2,6-디온 (80.0 mg, 165 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 용액에 DMP (140 mg, 331 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5.0 mL)로 켄칭하고, EA (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (70.0 mg, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 481.4 (M+H)+.
3급-부틸 2-[2-[2-(설파닐메톡시)에톡시]에톡시]아세테이트 (중간체 HT)
Figure pct01158
3급-부틸 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]아세테이트 (300 mg, 1.36 mmol, CAS# 149299-82-1)의 DCM (6 mL) 중 용액에 TEA (413 mg, 4.09 mmol)를 첨가하여 pH = 8로 조정하고, 이어서, MsCl (470 mg, 4.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0-25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (360 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-메틸-아미노]에톡시]에톡시]아세트산 (중간체 HU)
Figure pct01159
단계 1 - 3급-부틸 2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-메틸-아미노]에톡시]에톡시]아세테이트
3급-부틸 2-[2-[2-(설파닐메톡시)에톡시]에톡시]아세테이트 (58.6 mg, 220 umol, 중간체 HT) 및 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(메틸아미노)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (90.0 mg, 146 umol, 중간체 DZ)의 ACN (2.0 mL) 중 용액에 K2CO3 (60.9 mg, 440 umol) 및 KI (2.44 mg, 14.6 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 778.4 (M+H)+.
단계 2 - 2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-메틸-아미노]에톡시]에톡시]아세트산
3급-부틸 2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]-메틸-아미노]에톡시]에톡시]아세테이트 (70.0 mg, 89.9 umol)의 DCM (1.5 mL) 중 용액에 TFA (770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (70.0 mg, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
데크-9-이날 (중간체 HV)
Figure pct01160
데크-9-인-1-올 (540 mg, 3.50 mmol, CAS# 17643-36-6)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 DMP (1.78 g, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (10 mL), 및 나트륨 비카보네이트의 수성 용액 (10 mL) 으로 켄칭하고, 이어서, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (450 mg, 84 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 4H).
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산 (중간체 HW)
Figure pct01161
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조에이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (440 mg, 949 umol, 중간체 CI) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 (143 mg, 949 umol, CAS# 619-45-4)의 ACN (8 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (2.34 g, 28.4 mmol, 2.27 mL) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (666 mg, 2.37 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 붓고, 현탁액을 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 물 (5 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (560 mg 24% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 596.1 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조에이트 (500 mg, 838 umol)를 THF (2.0 mL)에 용해시키고, 이어서, H2O (1 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물 중 LiOH·H2O (211 mg, 5.03 mmol) 및 NaOH (201 mg, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 이를 냉각된 포화 수성 H2O 용액 (5.0 ml)에 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 ml x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 섬광 [ACN/(물 중 0.1% FA), 0% 내지 90%]으로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 - 12.49 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.03 - 0.79 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 582.0 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-데크-9-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산 (중간체 HX)
Figure pct01162
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-데크-9-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조에이트
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조에이트 (500 mg, 838 umol, 중간체 HW의 단계 1을 통해 합성됨) 및 데크-9-이날 (127 mg, 838 umol, 중간체 HV)의 HOAc (5 mL) 중 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (266 mg, 1.26 mmol)를 혼합물로 첨가하고, 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 물질 화합물을 수득하였다. 조 물질 화합물 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 9.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.36 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.28 (s, 4H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H).
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-데크-9-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-데크-9-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조에이트 (150 mg, 204 umol) 및 LiOH (24.5 mg, 1.02 mmol)의 MeOH (1.0 mL), THF (1.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 혼합물. 이어서, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 pH=3-4로 HCl (1N)로 조정하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (130 mg, 88% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 718.0(M+H)+.
(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)메탄올 (중간체 HY)
Figure pct01163
단계 1 - 6,7-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산
2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (4.40 g, 24.4 mmol, CAS# 4442-53-9)의 AcOH (27 mL) 중 용액에 Br2 (11.7 g, 73.2 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3의 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (10.5 g, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.43 - 12.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 4H).
단계 2 - 6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산
6,7-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (10.5 g, 31.0 mmol)의 AcOH (100 mL) 및 H2SO4 (30 mL) 중 용액에 0℃에서, 이어서, HNO3 (3.92 g, 62.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃로 16 시간 동안 가온하였다. 완료시, 조 생성물을 H2O (200 mL)로 0℃에서 5분 동안 분쇄하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크 표제 화합물 (8.00 g, 67% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.82 - 13.43 (m, 1H), 4.45 (s, 4H).
단계 3 - 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산
6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (2.00 g, 5.22 mmol)의 H2O (25 mL) 중 용액에 Pd/C (400 mg, 10 wt%) 및 Na2CO3 (276 mg, 2.61 mmol)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (1 MPa)하에 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (520 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 - 11.08 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 4H).
단계 4 - 메틸 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실레이트
5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산 (400 mg, 2.05 mmol)의 MeOH (8 mL) 중 용액에 SOCl2 (487 mg, 4.10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 4H), 3.67 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 210.0 (M+H)+.
단계 5 - (5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)메탄올
메틸 5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실레이트 (200 mg, 956 umol)의 THF (6 mL) 중 용액에 LiAlH4 (72.5 mg, 1.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (0.4 mL), 15% NaOH (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI+) m/z 182.1 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(8-포밀-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 HZ)
Figure pct01164
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[8-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)메탄올 (100 mg, 551 umol, 중간체 HY) 및 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (255 mg, 551 umol, 중간체 CI)의 ACN (4 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (1.36 g, 16.5 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (309 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 626.1 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(8-포밀-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[8-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4- 벤조디옥신-5-일]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (50.0 mg, 79.8 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 DMP (40.6 mg, 95.7 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 80.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 624.3 (M+H)+.
3급-부틸 4-(4-포밀사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 IA)
Figure pct01165
단계 1 - 3급-부틸 4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.50 g, 8.05 mmol, CAS# 143238-38-4)의 DCM (10 mL) 중 용액에 K2CO3 (5.39 g, 39.0 mmol)를 0.25 시간 동안 첨가하였다. 이어서, HOAc (5.0 mL), 및 4-(하이드록시메틸)사이클로헥사논 (500 mg, 3.90 mmol, CAS# 38580-68-6)을 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (1.65 g, 7.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 3.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 1.86 - 1.59 (m, 6H), 1.56 - 1.33 (m, 13H).
단계 2 3급-부틸 4-(4-포밀사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (250 mg, 837 umol)의 DCM (4.0 mL) 중 용액에 DMP (532 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (5.0 mL)로 켄칭하고, DCM (5.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (240 mg, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 297.4 (M+H)+.
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 IB)
Figure pct01166
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-N메틸-카바메이트
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (800 mg, 2.31 mmol, 중간체 IG)의 디옥산 (15.0 mL) 중 용액에 3급-부틸 N-(4-요오도페닐)-N-메틸-카바메이트 (1.60 g, 4.81 mmol, 중간체 HM의 단계 1-2를 통해 합성함), CuI (44.0 mg, 231 umol), K2CO3 (639 mg, 4.63 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (20.3 mg, 231 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (591 mg, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 551.2 (M+H)+.
단계 2 - (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 N-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-N-메틸-카바메이트 (80.0 mg, 145 umol)의 DCM (3.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 36 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (70.0 mg, 98% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 451.4 (M+H)+.
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸-[(4-피페라진-1-일사이클로헥실)메틸]아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 IC)
Figure pct01167
단계 1 - 3급-부틸 4-[4-[[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (70.0 mg, 155 umol, 중간체 IB)의 ACN (2.0 mL) 중 용액에 TFA (276 mg, 2.43 mmol) 3급-부틸 4-(4-포밀사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (240 mg, 809 umol, 중간체 IA), Et3SiH (282 mg, 2.43 mmol), NaBH(OAc)3 (343 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 13.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 731.2 (M+H)+.
단계 2 - (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸-[(4-피페라진-1-일사이클로헥실)메틸]아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 4-[4-[[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (40.0 mg, 54.6umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (34.0 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 631.7 (M+H)+.
3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-메틸-카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 ID)
Figure pct01168
단계 1 - 3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-메틸-카바모일]피페리딘-1-카복실레이트
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (90 mg, 199.58 umol, 중간체 HM) 및 1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4- 카복실산 (68.64 mg, 299.36 umol, CAS# 174286-31-8)의 ACN (3 mL) 중 용액에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (1.79 g, 6.39 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (40.9 mg, 499 umol, 39.8 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 6H), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 8.38 - 6.07 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.11 (br s, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 36H), 1.61 - 1.31 (m, 1H), 1.59 - 1.29 (m, 1H), 1.57 - 1.29 (m, 13H), 1.62 - 1.29 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.0, 17.4 Hz, 5H). LC-MS (ESI+) m/z 662.3 (M+H)+.
단계 2 - 3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-메틸-카바모일]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]페닐]-메틸-카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (20.0 mg, 30.20 umol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (22.0 mg, 조 물질, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 562.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일메틸)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IE)
Figure pct01169
단계 1 - 3급-부틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]피페라진-1-카복실레이트
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (100 mg, 348 umol, 중간체 FH), 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (97.2 mg, 522 umol, CAS# 143238-38-4)의 THF (3.0 mL) 중 용액에 KOAc (204 mg, 2.09 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (110 mg, 522 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 458.0 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일메틸)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]피페라진-1-카복실레이트 (80.0 mg, 174 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 혼합물에 TFA (616 mg, 5.40 mmol)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60 mg, 76.8% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 358.2 (M+H)+.
3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 IF)
Figure pct01170
단계 1 - 3급-부틸 4-[(4-요오도아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
4-요오도아닐린 (3.91 g, 17.9 mmol, CAS# 540-37-4)의 MeOH (30 mL) 중 용액에 3급-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (3.91 g, 17.9 mmol, CAS# 137076-22-3) 및 AcOH (1.07 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.12 g, 17.9 mmol)를 분획으로 서서히 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 다량의 침전물이 발생되었다. 완료시, 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (5.4 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H-56)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[(4-요오도아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[(4-요오도아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1.80 g, 4.32 mmol)의 DMF (20 mL) 중 용액에 NaH (864 mg, 21.6 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (3.07 g, 21.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (1.86 g, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 430.9 (M+H)+.
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (중간체 IG) 및 (1R)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (중간체 JO)
Figure pct01171
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (500 mg, 1.45 mmol, CAS# 1313366-29-8)을 SFC로 정제하여 (1R)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (180 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 및 (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (230 mg, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 IH)
Figure pct01172
단계 1 - 3급-부틸 4-[[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (253 mg, 589 umol, 중간체 IF), (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (170 mg, 491 umol, 중간체 IG)의 용액에 디옥산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (4.33 mg, 49.1 umol), 칼륨 카보네이트(135 mg, 983 umol) 및 CuI (4.68 mg, 24.5 umol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 648.3 (M+H)+.
단계 2 - (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 4-[[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (70.0 mg, 107 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 1.0 mL)을 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (59.0 mg, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 (s, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.51 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부탄산 (중간체 II)
Figure pct01173
단계 1 - 3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부타노에이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 DME (15 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 4-브로모부타노에이트 (428 mg, 1.92 mmol, CAS# 1100611-91-1), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (16.5 mg, 14.7 umol), NiCl2.dtbbpy (2.94 mg, 7.39 umol), TTMSS (367 mg, 1.48 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (316 mg, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시켰다. 반응물을 교반하고, 40 W 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 - 11.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+.
단계 2 - 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부탄산
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부타노에이트 (35.0 mg, 87.1 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 TFA (198 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 99% 수율, TFA 염)을 무색 오일로서 수득하였다; LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+.
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트산 (중간체 IJ)
Figure pct01174
단계 1 - 3급-부틸 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세테이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 DME (15 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 2-클로로아세테이트 (334 mg, 2.22 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (16.5 mg, 14.7 umol), NiCl2.dtbbpy (29.4 mg, 73.9 umol), TTMSS (551 mg, 2.22 mmol), 및 2,6-디메틸피리딘 (396 mg, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시켰다. 반응물을 교반하고, 50 W 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 374.0 (M+H)+.
단계 2 - 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트산
3급-부틸 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세테이트 (100 mg, 267 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 86% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 318.3 (M+H)+.
3-[5-(7-하이드록시헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IK)
Figure pct01175
단계 1 - 3-[5-(7-하이드록시헵트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 E), 헵트-6-인-1-올 (398 mg, 3.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol), TEA (2.99 g, 29.5 mmol) 및 CuI (56.3 mg, 295 umol)의 DMF (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.22 - 8.02 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H). LCMS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-(7-하이드록시헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-(7-하이드록시헵트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 378 umol)의 THF (4 mL) 중 용액에 Pd/C (90.2 mg, 37.9 umol, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (26.6 mg, 37.9 umol, 20 wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2 가스로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80.0 mg, 56% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z 374.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[5-(7-하이드록시헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-(7-하이드록시헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (50.0 mg, 133umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 DMP (85.1 mg, 200 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (40.0 mg, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+.
4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 IL)
Figure pct01176
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트
메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 (407 mg, 2.59 mmol, CAS# 175867-59-1), 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (1.00 g, 2.16 mmol, 중간체 CI)의 ACN (20.0 mL) 중 용액에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (1.52 g, 5.40 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (5.68 g, 69.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC(0.1% HCl 조건)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.64 - 1.18 (m, 10H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 1H).
단계 2 - 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트 (500 mg, 829 umol)의 H2O (2.0 mL), MeOH (4.0 mL), THF (4.0 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (208 mg, 4.98 mmo) 및 NaOH (199 mg, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 ACN (5 mL x 3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 588.2 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-(2-피페라진-1-일에틸)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IM)
Figure pct01177
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]피페라진-1-카복실레이트
2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (260 mg, 862 umol, 중간체 GR) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트;하이드로클로라이드 (230 mg, 1.04 mmol, CAS# 57260-71-6)의 THF (20 mL) 중 용액에 KOAc (508 mg, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (548 mg, 2.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 조 생성물을 역상 섬광 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 3.44 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 472.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(2-피페라진-1-일에틸)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]피페라진-1-카복실레이트 (30.0 mg, 63.6 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 완료시, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 HCl/디옥산 및 DCM을 제거하여 표제 화합물 (26.0 mg, 조 물질, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+.
6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥산산 (중간체 IO)
Figure pct01178
단계 1 - 3급-부틸 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥사노에이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 6-브로모헥사노에이트 (482 mg, 1.92 mmol, CAS# 65868-63-5), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (16.5 mg, 14.7 umol), NiCl2.dtbbpy (2.94 mg, 7.39 umol), TTMSS (367 mg, 1.48 mmol), 및 2,6-디메틸피리딘 (316 mg, 2.96 mmol)를 DME (15 mL) 중에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시키고, 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 50 W 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 37402 (M-56+H)+.
단계 2 - 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥산산
3급-부틸 3급-부틸 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헥사노에이트 (100 mg, 232 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물에 TFA (1.08 g, 9.45 mmol)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+.
3급-부틸 4-부트-3-이닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 IP)
Figure pct01179
4-요오도부트-1-인 (1.45 g, 8.05 mmol, CAS# 43001-25-8) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.50 g, 8.05 mmol, CAS# 143238-38-4)의 ACN (10 mL) 중 용액에, K2CO3 (3.34 g, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.00g, 52.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.27 (s, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 8H), 1.48 - 1.42 (m, 1H).
3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IQ)
Figure pct01180
단계 1 - 3급-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3-이닐]피페라진-1-카복실레이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 887 umol, 중간체 E) 및 3급-부틸 4-부트-3-이닐피페라진-1-카복실레이트 (422 mg, 1.77 mmol, 중간체 IP)의 DMF (10 mL) 중 혼합물에 4Å 분자 체 (50.0 mg, 887 umol), Cs2CO3 (867 mg, 2.66 mmol), 및 XPhos Pd G3 (75.0 mg, 88.7 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 45% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 496.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (TFA)
3급-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]부트-3-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (50.0 mg, 100 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 TFA (115 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 396.4 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 IR)
Figure pct01181
단계 1 - 3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.00 g, 5.91 mmol, 중간체 E), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.97 g, 8.87 mmol, CAS# 143238-38-4), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (918 mg, 1.18 mmol), 4Å MS (400 mg), RuPhos (551 mg, 1.18 mmol) 및 LiHMDS (1 M, 35 mL)의 톨루엔 (20 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 FA로 pH = 3-5까지 산성화시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (440 mg, 16% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.07 (s, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 5.20 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 444.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 225 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 218 umol, 97% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H)+.
3-(4-브로모-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 IS)
Figure pct01182
단계 1 - 3-(4-브로모-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (2.22 g, 5.83 mmol, 중간체 A) 및 t-BuOK (654 mg, 5.83 mmol)의 THF (20 mL) 중 혼합물에 4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (1.00 g, 3.89 mmol, 중간체 HG의 단계 1-4를 통해 합성됨)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (30 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.50 g, 78% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H).
단계 2 - 3-(4-브로모-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
3-(4-브로모-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (3.00 g, 6.14 mmol)의 TFA (36 mL) 중 용액에 TfOH (1.8 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃ 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이어서, 잔류물을 pH를 6-7로 TEA로 0℃에서 조정하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 26% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+H)+.
5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜트-4-이날 (중간체 IT)
Figure pct01183
단계 1 - 3-[4-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(4-브로모-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.36 mmol, 중간체 IS), 펜트-4-인-1-올 (342.69 mg, 4.07 mmol), Cs2CO3 (1.33 g, 4.07 mmol), 및 XPhos Pd G3 (115 mg, 136 umol)의 DMF (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 35% 수율, FA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+.
단계 2 - 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]펜트-4-이날
3-[4-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (180 mg, 484 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 DMP (308 mg, 727 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 하이포 용액 (5 mL) 및 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 켄칭하고, 이어서, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (140 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산 (중간체 IU)
Figure pct01184
단계 1 - 메틸 4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (1.00 g, 2.03 mmol, 중간체 GI) 및 메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 (319 mg, 2.03 mmol, CAS# 3685-25-4)의 ACN (15 mL) 중 용액에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (1.42 g, 5.08 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (5.34 g, 64.9 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 631.4 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산
메틸 4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]사이클로헥산카복실레이트 (100 mg, 158 umol)를 MeOH (0.4 mL)에 용해시키고, 이어서, LiOH·H2O (39.8 mg, 950 umol), NaOH (38.00 mg, 950 umol) 및 THF (0.4 mL)를 첨가하였다. 이어서, H2O (0.2 mL)를 첨가하고, 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 수성 2M HCl로 서서히 중성화시키고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서, 건조시켜 표제 화합물 (50.0 mg, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)+.
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-N-(4-포밀사이클로헥실)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 IV)
Figure pct01185
단계 1- 클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (3.00 g, 6.09 mmol, 중간체 GI) 및 (4-아미노사이클로헥실)메탄올 (787 mg, 6.09 mmol)의 ACN (40 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (1.50 g, 18.3 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (3.42 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 603.2 (M+H)+.
단계 2- 클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-N-(4-포밀사이클로헥실)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (1.20 g, 1.99 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 DMP (1.26 g, 2.98 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 수성 (10 mL) 및 수성 나트륨 비카보네이트로 켄칭하고, 이어서, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 997 umol, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.08 (m, 8H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 601.4 (M+H)+.
1-[8-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 IW)
Figure pct01186
단계 1 - 3급-부틸 4-[4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]부트-3-이닐]피페라진-1-카복실레이트
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (140 mg, 452 umol, 중간체 GL) 및 3급-부틸 4-부트-3-이닐피페라진-1-카복실레이트 (323 mg, 1.36 mmol, 중간체 IP)의 DMF (6 mL) 중 용액에 4Å 분자 체 (50 mg), [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐 (1+);디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트 (38.3 mg, 45.2 umol) 및 Cs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 94% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-(4-피페라진-1-일부트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]부트-3-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (47.0 mg, 100 umol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (114 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (48 mg, 99% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+.
5-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]펜트-4-이날 (중간체 IX)
Figure pct01187
단계 1 - 1-[8-(5-하이드록시펜트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (500 mg, 1.62 mmol, 중간체 GL), CuI (15.4 mg, 80.9 umol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (114 mg, 162 umol)의 DMF (2.0 mL) 중 혼합물에 펜트-4-인-1-올 (544 mg, 6.47 mmol, CAS# 5390-04-5) 및 TEA (819 mg, 8.09 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/I-PrOH = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 309.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.40 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 - 5-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]펜트-4-이날
1-[8-(5-하이드록시펜트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (60.0 mg, 192 umol), 및 DMP (122 mg, 288 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (2.0 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2.0 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL x 3)로 세척하고, 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 생성물 (60.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 311.1 (M+H)+.
N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 IY)
Figure pct01188
단계 1 - 3급-부틸 N-[[4-[[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]사이클로헥실]메틸]카바메이트
3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복실산 (400 mg, 855 umol, 중간체 GF), 3급-부틸N-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]카바메이트 (293 mg, 1.28 mmol, CAS# 192323-07-2)의 DMF (5 mL) 중 용액에 HATU (423 mg, 1.11 mmol) 및 DIEA (553 mg, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 677.5 (M+H)+.
단계 2 - N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
3급-부틸 N-[[4-[[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]사이클로헥실]메틸]카바메이트 (50.0 mg, 73.7 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 혼합물에 TFA (0.1 ml)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 화합물 (40.0 mg, 84% 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 577.5 (M+H)+.
5-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]펜트-4-이날 (중간체 IZ)
Figure pct01189
단계 1 - 1-[7-(5-하이드록시펜트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (1.20 g, 3.88 mmol, 중간체 ER), 펜트-4-인-1-올 (1.31 g, 15.5 mmol), CuI (36.9 mg, 194 umol), TEA (1.96 g, 19.4 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (272 mg, 388 umol)의 DMF (8 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르 : THF:IPA=8:8:1)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.85 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H).
단계 2 - 5-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]펜트-4-이날
1-[7-(5-하이드록시펜트-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (50.0 mg, 160 umol), 및 DMP (101 mg, 240 umol)의 DMF (2.0 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (2 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (5 ml x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml x 2)로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (30.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.4 (M+H)+.
(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 JA)
Figure pct01190
단계 1 - 3급-부틸 4-[[4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6- 메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (253 mg, 589 umol, 중간체 IF), (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (170 mg, 491 umol, 중간체 JO)의 디옥산 (5 mL) 중 용액에 CuI (4.68 mg, 24.5 umol), 이어서, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (4.33 mg, 49.1 umol), 및 칼륨 카보네이트 (135 mg, 983 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 648.2 (M+H)+.
단계 2 - (1R)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 3급-부틸 4-[[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소 -1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (10.0 mg, 15.4 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0. mL)을 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 23%-53%,11.5min)로 정제하여 표제 화합물 (4.17 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.83 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 0.5H), 3.54 (s, 0.5H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 548.3 (M+H)+.
1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 JB)
Figure pct01191
단계 1 - 4-브로모-7-클로로이소퀴놀린
7-클로로이소퀴놀린 (5.00 g, 30.5 mmol, CAS# 34784-06-0)의 DCE (50 mL) 중 용액에 PhI(OAc)2 (14.7 g, 45.8 mmol) 및 KBr (18.1 g, 152 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (100 mL)로 붓고, EA (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (5.50 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(7-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
4-브로모-7-클로로이소퀴놀린 (2.00 g, 8.25 mmol) 및 3-(4-메톡시벤질) 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.93 g, 8.25 mmol, 중간체 GK)의 DMF (20 mL) 중 용액에 (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (234 mg, 1.65 mmol), CuI (314 mg, 1.65 mmol) 및 K2CO3 (3.42 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 역상 섬광: (C18, H2O 중 10% 내지 40% MeCN, H2O 중 0.1% FA를 포함함)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 5% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H).
단계 3 - 1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)-3-(4-메톡시벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (50.0 mg, 126 umol)을 TFA (0.5 mL) 및 TfOH (0.01 mL)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 용액을 물 (5 mL)로 희석하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 추가로 prep-HPLC (컬럼: [Phenomenex luna C18, 150 mm*25 mm*10 um]; 이동상: (물 (0.225% FA)-MeCN, MeCN%: 8%-38%); 11 min)로 정제하여 표제 화합물 (5.18 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 275.9 (M+H)+.
5-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]펜트-4-이날 (중간체 JC)
Figure pct01192
단계 1 - 1-[7-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-(7-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (50.0 mg, 181 umol, 중간체 JB), 펜트-4-인-1-올 (18.3 mg, 217 umol), XPhos-Pd-G3 (15.3 mg, 18.1 umol), TEA (55.0 mg, 544 umol)의 DMF (2 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=0/1)로 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 324.1 (M+H)+.
단계 2 - 5-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]펜트-4-이날
1-[7-(5-하이드록시펜트-1-이닐)-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (50.0 mg, 154 umol) 및 DMP (98.4 mg, 231 umol)의 DCM (2 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (5 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 DCM (5 ml x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (5 ml x 3)로 세척하고, 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 322.2 (M+H)+.
3-[5-[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)사이클로헥실]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JD)
Figure pct01193
단계 1 - 3-[5-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol, 중간체 E) 8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (368 mg, 2.22 mmol, CAS# 96184-86-0), CuI (28.16 mg, 148 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (103 mg, 147 umol) 및 TEA (1.50 g, 14.7 mmol)의 DMF (5 mL) 중 혼합물, 이어서, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 1:9)로 정제하여 표제 화합물 (255 mg, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (230 mg, 543 umol)의 THF (5.0 mL) 중 용액에 Pd/C (50 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (50 mg, 71.2 umol, 20 wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2 가스로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (220 mg, 94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 428.5 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-옥소사이클로헥실)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-[5-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 467 umol)의 ACN (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 용액에 4-메틸벤젠설폰산 (161 mg, 935 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 66% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 384.1 (M+H)+.
단계 4 - 3급-부틸 N-[1-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]사이클로헥실]-4-피페리딜]카바메이트
3-[3-메틸-2-옥소-5-[2-(4-옥소사이클로헥실)에틸]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 260 umol)의 THF (2.0 mL) 및 DMSO (0.4 mL) 중 용액에 AcOK (76.7 mg, 782 umol) 및 4Å 분자 체 (5.00 mg)를 첨가하였다. 이어서, AcOH (15.6 mg, 260 umol)를 혼합물로 첨가하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-피페리딜)카바메이트 (52.2 mg, 260 umol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (55.2 mg, 260 umol)를 0℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (0.4 mL)로 켄칭하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (40.0 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 568.5 (M+H)+.
단계 5 3-[5-[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)사이클로헥실]에틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 N-[1-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]사이클로헥실]-4-피페리딜]카바메이트 (40.0 mg, 70.4 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (462 mg, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (40.0 mg, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 468.4 (M+H)+.
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-N-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)디스피로 [BLAH]카복스아미드 (중간체 JE)
Figure pct01194
단계 1 - 3급-부틸 6-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트
3급-부틸 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (300 mg, 1.21 mmol, CAS# 164148-92-9)의 ACN (8 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (495 mg, 6.04 mmol), [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (1.02 g, 3.62 mmol) 및 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (559 mg, 1.21 mmol, 중간체 CI)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 576 umol, 47% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.62 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 693.5 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-N-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)디스피로 [BLAH]카복스아미드
3급-부틸 6-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (250 mg, 288 umol)에 HCl/디옥산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 285 umol, 99% 수율, HCl 염)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 593.2 (M+H)+.
1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JF)
Figure pct01195
단계 1 - 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린
8-클로로이소퀴놀린 (5.00 g, 30.5 mmol, CAS# 34784-07-1)의 AcOH (50 mL) 중 용액에 NBS (7.07 g, 39.7 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 40 분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서, EA (3 X 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3로 pH = 6 - 7까지 염기성화하고, 이어서, 혼합물을 EA (2 X 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE : EA=100 : 1 내지 PE : EA = 50 : 1, PE : EA = 10 : 1, P1 : Rf = 0.74)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 241.9 (M+H)+.
단계 2 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린 (100 mg, 412 umol) 및 3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (96.6 mg, 412.37 umol, 중간체 EJ)의 DMF (1 mL) 중 용액에 CuI (7.85 mg, 41.2 umol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (5.87 mg, 41.2 umol) 및 K3PO4 (175 mg, 824 umol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (5 X 30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 (0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 3.06% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+.
단계 3 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (40.0 mg, 101 umol)의 TFA (0.49 mL) 및 TfOH (0.01 mL) 중 용액, 이어서, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, prep-HPLC (0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 10.77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+.
1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JG)
Figure pct01196
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (400 mg, 1.45 mmol, 중간체 JF) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (455 mg, 2.18 mmol, CAS# 287192-97-6)의 DMF (12 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (2.36 g, 7.25 mmol,) 및 XPhos-Pd-G3 (122 mg, 145 umol)를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:에틸 아세테이트=1:0 내지 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 84% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (5.39 g, 47.3 mmol)를 첨가하고, 이어서, 수득한 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (520 mg, TFA 염)을 녹색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 349.1 (M+H)+.
1-[8-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JH)
Figure pct01197
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트
1-[8-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (520 mg, 1.12 mmol, 중간체 JG)의 THF (10 mL) 중 혼합물에 AcOK (1.10 g, 11.2 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (306 mg, 1.35 mmol, CAS# 181308-57-6)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 최종적으로, NaBH(OAc)3 (1.19 g, 5.62 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 12 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 560.5 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 6H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.19 - 1.84 (m, 5H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
단계 2 - 1-[8-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (112 mg, 200 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (456 mg, 4.00 mmol)를 첨가하고, 이어서, 수득한 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (114 mg, 99% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+.
1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JI)
Figure pct01198
단계 1 - 3급-부틸 4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
1-(7-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg, 1.09 mmol, 중간체 JB) 및 3급-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (342 mg, 1.63 mmol, CAS# 287192- 97-6)의 DMF (12 mL) 중 혼합물에 XPhos-Pd-G3 (92.1 mg, 109 umol) 및 Cs2CO3 (1.77 g, 5.44 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 에틸 아세테이트=1:0 내지 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (402 mg, 68% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.87 (tt, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 3.2, 6.4, 9.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 - 1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 892 umol)의 DCM (4.0 mL) 중 용액에 TFA (1.22 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (412 mg, 99% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 349.3 (M+H)+.
1-[7-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JJ)
Figure pct01199
단계 1 - 3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]에티닐]-1-피페리딜 ]메틸]사이클로헥실]카바메이트
1-[7-[2-(4-피페리딜)에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (412 mg, 891 umol, TFA 염, 중간체 JI)의 THF (9 mL) 중 용액에 AcOK (874 mg, 8.91 mmol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (243 mg, 1.07 mmol, CAS# 181308-57-6)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (378 mg, 1.78 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (363 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 560.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 5.2, 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.76 (td, J = 5.2, 16.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 7H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 0.78 (m, 6H).
단계 2 - 1-[7-[2-[1-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]-4-피페리딜]에티닐]-4-이소퀴놀릴]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]에티닐]-1-피페리딜]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (100 mg, 179 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (306 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (102 mg, 99% 수율, TFA 염)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+.
4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]부타날 (중간체 JK)
Figure pct01200
단계 1 - 1-[7-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (500 mg, 1.62 mmol, 중간체 ER), 2-(3-브로모프로필)-1,3-디옥솔란 (315.50 mg, 1.62 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (18.2 mg, 16.2 umol), NiCl2.dtbbpy (3.22 mg, 8.09 umol), TTMSS (402 mg, 1.62 mmol, 0.5 mL)를 DME (8 mL) 중에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 위치시켰다. 반응물을 교반하고, 50 W 청색 LED 램프 (3 cm 떨어져서)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 25℃에서 14 시간 동안 유지하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/이소프로판올=10/1 내지 3/1)로 정제하여 화합물 (150 mg, 30% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.77 (s, 1H), 8.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 345.0 (M+H)+.
단계 2 - 4-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]부타날
1-[7-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (100 mg, 290 umol)의 HCOOH (1.5 mL) 중 혼합물을 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 화합물 (87.0 mg, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 301.0 (M+H)+.
3급-부틸 2-[(Z)-3,3-디메틸부틸리덴아미노]아세테이트 (중간체 JL)
Figure pct01201
3급-부틸 2-아미노아세테이트 (10.0 g, 76.2 mmol, CAS# 6456-74-2) 및 3,3-디메틸부타날 (8.02 g, 80.0 mmol, 10 mL, CAS# 2987-16-8)의 DCM (150 mL) 중 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM을 제거하였다. 표제 화합물 (16.0 g, 83% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).
(Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔니트릴 (중간체 JM)
Figure pct01202
3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (10.0 g, 63.1 mmol, CAS# 85070-48-0) 및 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐) 아세토니트릴 (10.0 g, 58.9 mmol, CAS# 75279-53-7)의 MeOH (250 mL) 중 혼합물에 서서히 NaOMe/MeOH 시약 (5.4 M, 32.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (6 mL) 및 MeOH (10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (18.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H).
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로[BLAH]카복스아미드 (중간체 JP)
Figure pct01203
단계 1 - 3급-부틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로 [BLAH]카보닐]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (300 mg, 647 umol, 중간체 CI) 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (129 mg, 647 umol, CAS# 502482-34-0)의 ACN (2 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (1.70 g, 20.7 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (454 mg, 1.62 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역-상 (0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 645.2 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로[BLAH]카복스아미드
3급-부틸 3급-부틸 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (50.0 mg, 77.4 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 0.1 mL)을 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+.
7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헵트-6-이날 (중간체 JQ)
Figure pct01204
단계 1 - 3-[5-(7-하이드록시헵트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 887 umol, 중간체 E), 헵트-6-인-1-올 (119 mg, 1.06 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액에 CuI (8.45 mg, 44.3 umol), TEA (897 mg, 8.87 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (62.2 mg, 88.7 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 370.1 (M+H)+.
단계 2 - 7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헵트-6-이날
3-[5-(7-하이드록시헵트-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (40.0 mg, 108 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 DMP (68.8 mg, 162 umol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 (2 mL) 및 NaHCO3 (2 ml)로 켄칭하고, 이어서, 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (35.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 368.2 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-[3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JR)
Figure pct01205
단계 1 - 3급-부틸 3-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (3.00 g, 14.9 mmol, CAS# 76003-29-7)의 THF (25 mL) 중 용액에 NaH (1.00 g, 25.0 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 25℃에서 N2 분위기하에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인 (1.96 g, 16.4 mmol, CAS# 106-96-7)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드의 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.06 g, 86% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 3-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실레이트 (1.50 g, 6.30 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.06 g, 3.15 mmol, 중간체 E), Pd(PPh3)2Cl2 (220 mg, 314 umol), TEA (3.18 g, 31.4 mmol) 및 CuI (119 mg, 629 umol)의 DMF (15 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 45% 수율, FA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 496.2 (M+H)+.
단계 3 - 3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]-3-옥소- 피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 605 umol)의 THF (5 mL) 중 용액에 Pd/C (80.0 mg, 10 wt%) 및 Pd(OH)2 (80 mg)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (290 mg, 96% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 444.5 (M-56)+.
단계 4 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3급-부틸 4-[3-[1-(2, 6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트 (50.0 mg, 100 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M). 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (38.0 mg, 87% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H)+.
1-[8-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 JS)
Figure pct01206
단계 1 - 3급-부틸 4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (185 mg, 598 umol, 중간체 GL), 3급-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실레이트 (268 mg, 1.20 mmol, 중간체 AW), Pd(PPh3)2Cl2 (42.0 mg, 59.8 umol), TEA (605 mg, 5.98 mmol) 및 CuI (22.8 mg, 119 umol)의 DMF (12 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여, 표제 화합물 (230 mg, 85% 수율, FA 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
3급-부틸 4-[3-[3-(2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-카복실레이트 (60.0 mg, 132 umol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (151 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (60.0 mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 353.2 (M+H)+.
2-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]아세트산 (중간체 JT)
Figure pct01207
단계 1 - 에틸 2-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6- 메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]아세테이트
3급-부틸 (1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-(메틸아미노) 페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (80.0 mg, 177 umol, 중간체 IB), 에틸 2-브로모아세테이트 (88.8 mg, 532 umol)의 EtOH (2 mL) 중 혼합물에 Na2CO3 (56.4 mg, 532 umol)를 1 분획으로 80℃에서 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0 mg, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 537.2 (M+H)+.
단계 2 - 2-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]아세트산
3급-부틸 에틸 2-[4-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-7 -이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (80.0 mg, 148 umol)의 EtOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 혼합물에 수성 LiOH (1 M, 1.0 mL)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 EA (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (70.0 mg 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 509.2 (M+H)+.
2-[4-[[클로로-(3-클로로-2 -플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세트산 (중간체 JU)
Figure pct01208
단계 1 - 3급-부틸 2-[4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세테이트
3급-부틸 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (160 mg, 824 umol, CAS# 5292-43-3), 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로[BLAH]카복스아미드 (90.0 mg, 164 umol, 중간체 JP)의 EtOH (1 mL) 중 혼합물에 Na2CO3 (52.4 mg, 494 umol)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 689.3 (M+H)+.
단계 2 - 2-[4-[[클로로-(3-클로로-2 -플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세트산
3급-부틸 3급-부틸 2-[4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세테이트 (70.0 mg, 106 umol)의 DCM (1 mL) 중 혼합물에 TFA (12.1 mg, 106 umol)를 1 분획으로 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 603.6 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (중간체 JV)
Figure pct01209
단계 1 - 3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-3-온 (386 mg, 1.12 mmol, CAS# 1313366-29-8)의 디옥산 (10 mL) 중 용액에 3급-부틸 4-[(4-요오도-N-메틸-아닐리노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (1.20 g, 2.79 mmol, 중간체 IF), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (9.83 mg, 111 umol), CuI (10.6 mg, 55.8 umol) 및 K2CO3 (308 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (219 mg, 30% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 592.2 (M+H-56)+.
단계 2 - 1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온
3급-부틸 4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (60.0 mg, 92.6 umol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (33.8 mg, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (54.0 mg, 99 % 수율, HCl)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 548.5 (M+H)+.
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로 [BLAH]카복스아미드 (중간체 JW)
Figure pct01210
단계 1 - 3급-부틸 4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (1.00 g, 2.03 mmol, 중간체 GI) 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (406 mg, 2.03 mmol, CAS# 502482-34-0)의 ACN (10 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (1.67 g, 20.3 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (1.99 g, 7.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (570 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 674.3 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로 [BLAH]카복스아미드
3급-부틸 4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로 [BLAH]카보닐]아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 222 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (924 mg, 8.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (120 mg, 93% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 574.6 (M+H)+.
2-[4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세트산 (중간체 JX)
Figure pct01211
단계 1 - 3급-부틸 2-[4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로 [BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세테이트
클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-N-(4-피페리딜)디스피로 [BLAH]카복스아미드 (120 mg, 174 umol, TFA 염, 중간체 JW)의 ACN (2.0 mL) 중 용액에 K2CO3 (240 mg, 1.74 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (40.7 mg, 209 umol, CAS# 5292-43-3)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 688.3 (M+H)+.
단계 2 - 2-[4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세트산
3급-부틸 2-[4-[[클로로-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-디메틸-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]-1-피페리딜]아세테이트 (90.0 mg, 130 umol)의 DCM (1.0 mL) 중 용액에 TFA (231 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0 mg, 92% 수율, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 632.3 (M+H)+.
실시예 1 (방법 1): 4-[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-[(2S)-3-메틸-1-(프로판-2-설포닐)부탄-2-일]-2-옥소피페리딘-3-일]아세트아미도]-N-[7-[(4-[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-[(2S)-3-메틸-1-(프로판-2-설포닐)부탄-2-일]-2-옥소피페리딘-3-일]아세트아미도]페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드 (I-8)의 합성
Figure pct01212
4-아미노-N-[7-[(4-아미노페닐)포름아미도]헵틸]벤즈아미드 (30 mg, 0.081 mmol, 중간체 Y) 및 [(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-[(2S)-3-메틸-1-(프로판-2-설포닐)부탄-2-일]-2-옥소피페리딘-3-일]아세트산 (93 mg, 0.16 mmol, 중간체 AJ)의 (2 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (42 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (43 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서, Prep-HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um ; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 mL/min; 구배: 65% B 내지 85% B, 7 min 이내; 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 분획을 6.3 min에서 수집하였다)로 정제하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (7.9 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91-7.76 (m, 8H), 7.30-7.20 (m, 8H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 4H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 6H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 4H), 1.51-1.25 (m, 26H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1468.9.
Figure pct01213
Figure pct01214
Figure pct01215
Figure pct01216
Figure pct01217
Figure pct01218
Figure pct01219
Figure pct01220
a방법 1의 단계 1의 생성물을 추가로 DCM 중 TFA를 사용하여 실온에서 30분 동안 탈보호하였다. 최종 생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. b단계 1 후, 생성물을 DCM 중 HCl/디옥산(4M)으로 실온에서 1시간 동안 탈보호하였다. 최종 생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. c 커플링의 생성물을 추가로 DCM 중 TFA로 0.5-2 시간 동안 실온에서 탈보호하였다. 최종 생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. dLCMS를 (M+3H)+ 이온으로 기록하였다.
실시예 2. (3'R,4'S,5'R)-N-(4-((5-아미노펜틸)카바모일)페닐)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-1)의 합성
Figure pct01221
단계 1 - 3급-부틸 (5-(4-((3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미도)벤즈아미도)펜틸)카바메이트
3급-부틸 N-(5-아미노펜틸)카바메이트 (20.8 mg, 103 umol, 21.4 uL, 중간체 AZ)의 DMF (2 mL) 중 용액에 DIEA (39.9 mg, 309 umol, 53.8 uL) 및 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-윰;요오다이드 (31.58 mg, 123 umol, CAS# 51644-96-3)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산 (60.0 mg, 103 umol, 중간체 AM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 56%-86%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 766.1(M+1)+.
단계 2 - (3'R,4'S,5'R)-N-(4-((5-아미노펜틸)카바모일)페닐)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-1)
3급-부틸 (5-(4-((3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미도)벤즈아미도)펜틸 카바메이트 (45.0 mg, 58.6 umol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%:19%-49%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (25.8 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 5H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 9H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 666.3 (M+1)+.
실시예 3. 3-[4-[3-[4-[(4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로 이미다졸-1-카보닐]피페라진-1-일]프로프-1-이닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (I-4)의 합성
Figure pct01222
3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 312 umol, TFA 염, 중간체 AY) 및 (4S,5R)-2-(4-3급-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-1-카보닐 클로라이드 (165 mg, 312 umol, 중간체 AV)의 DCM (10.0 mL) 중 혼합물에 DIEA (121 mg, 936 umol, 163 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 H2O (10.0 mL)로 25℃에서 켄칭하고, 이어서, DCM (3 X 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 37%-67%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (20.0 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 - 11.00 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 12H). LC-MS (ESI+) m/z 861.5 (M+H)+.
실시예 4. N-[3-(3-아미노프로폭시)프로필]-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤즈아미드 (I-5)의 합성
Figure pct01223
단계 1 - 3급-부틸 N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조일]아미노]프로폭시]프로필]카바메이트
2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐 메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세트산 (50.0 mg, 87.9 umol, 중간체 AJ)의 ACN (2 mL) 중 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (14.1 mg, 105 umol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, ACN (2 mL) 중 3급-부틸 N-[3-[3-[(4-아미노벤조일)아미노]프로폭시]프로필]카바메이트 (53.2 mg, 114 umol, TFA 염, 중간체 AR) 및 N,N-디메틸피리딘-2-아민 (32.2 mg, 263 umol)을 반응 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물에 0.5 mL H2O를 첨가하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5 um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 51%-81%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (31.0 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 901.2 (M+H)+.
단계 2 - N-[3-(3-아미노프로폭시)프로필]-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤즈아미드 (I-5)
3급-부틸 N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]벤조일]아미노]프로폭시]프로필]카바메이트 (20.0 mg, 22.1 umol)의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2.50 mL)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 25%-55%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (16.2 mg, 86% 수율, FA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 8H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.32 - 1.26 (m, 9H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 801.2 (M+H)+.
실시예 5. 4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐 메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세틸]아미노]-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]벤즈아미드 (I-6)의 합성
Figure pct01224
2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(1S)-1-(이소프로필설포닐 메틸)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-옥소-3-피페리딜]아세트산 (20.0 mg, 35.1 umol, 중간체 AJ)의 ACN (0.5 mL) 중 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (5.64 mg, 42.2 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 4-아미노-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]벤즈아미드 (21.2 mg, 35.1 umol, HCl 염, 중간체 AU) 및 N,N-디메틸피리딘-2-아민 (12.8 mg, 105 umol)의 ACN (0.5 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (0.1 mL)로 켄칭하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN])로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 Prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 표제 화합물 (15.5 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 - 10.64 (m, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.00 (m, 5H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.4, 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.56 -3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.40- 3.37(m, 2H), 3.26 -3.16 (m, 1H), 3.12 -3.02(m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.57 -2.53 (m, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 9H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 1117.6 (M+H)+.
실시예 6 (방법 2): (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-43)의 합성
Figure pct01225
3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 78.3 umol, TFA, 중간체 BB) 및 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산 (45.6 mg, 78.3 umol, 중간체 AM)의 DMF (1 mL) 중 용액에 DIEA (50.6 mg, 391 umol, 68.2 uL) 및 CMPI (24.0 mg, 94.0 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%-72%, 8 min)로 정제하여 표제 화합물 (7.86 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 - 10.35 (m, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.98(m, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 960.3 (M+H)+.
Figure pct01226
Figure pct01227
Figure pct01228
Figure pct01229
Figure pct01230
a반응을 어딘가에서 0.5-2시간 동안 실온에서 실행하였다. 최종 생성물을 적합한 용매 조건으로 역 HPLC 및 prep-TLC를 포함하는 표준 정제 기술하에 단리하였다. b이러한 환원된 화합물을 커플링 동안 형성하였다.
실시예 8 (방법 3): (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((1r,4R)-4-((5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)펜틸)카바모일)사이클로헥실)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-67)의 합성
Figure pct01231
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (20.0 mg, 43.2 umol, 중간체 CI) 및 HOBt (8.75 mg, 64.7 umol)의 DMF (0.5 mL) 중 혼합물에 EDCI (12.4 mg, 64.8 umol) 및 DIEA (27.9 mg, 214 umol)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서, 4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]사이클로헥산카복스아미드 (20.3 mg, 43.2 umol, 중간체 CM)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC [컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%,11.5min]로 정제하여 표제 화합물 (6.80 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.31 - 1.19 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 914.3 (M+H)+.
Figure pct01232
Figure pct01233
a반응을 어딘가에서 0.5-16시간 동안 실온에서 실행하였다. 최종 생성물을 적합한 용매 조건으로 역 HPLC 및 prep-TLC를 포함하는 표준 정제 기술하에 단리하였다. b피리딘 중 DMAP를 갖는 EDCI를 커플링을 위해 실온에서 30분 동안 사용하였다.
실시예 9 (방법 4): (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-((5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)펜틸)카바모일)페닐)-4,4-디메틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-74)의 합성
Figure pct01234
4-아미노-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]벤즈아미드 (35.0 mg, 75.5 umol, 중간체 CQ) 및 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-디메틸-옥소-디스피로 [BLAH]카복실산 (40.8 mg, 83.0 umol, 중간체 CN)의 ACN (1.0 mL) 중 용액에 TCFH (5.44 mg, 151 umol) 및 1-메틸이미다졸 (61.9 mg, 755 umol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 54%-84%,11min)로 정제하여 표제 화합물 (12.93 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.38 - 10.04 (m, 1H), 10.34 - 10.03 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.52 ( d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.86 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 ( s, 1H), 5.33 (m, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 ( s, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 6H), 1.50 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 0.97 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.62 ( s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 936.2 (M+H)+.
Figure pct01235
Figure pct01236
Figure pct01237
Figure pct01238
Figure pct01239
Figure pct01240
Figure pct01241
Figure pct01242
Figure pct01243
Figure pct01244
Figure pct01245
Figure pct01246
Figure pct01247
Figure pct01248
Figure pct01249
Figure pct01250
Figure pct01251
a 반응을 어딘가에서 3-16시간 동안 실온에서 실행하였다. 최종 생성물을 적합한 용매 조건으로 역 HPLC 및 prep-TLC를 포함하는 표준 정제 기술하에 단리하였다. b 4Å 분자 체를 커플링을 위해 사용하고, NMI를 생략하였다. c 이러한 아민을 중간체 DO의 단계 1-2를 통해 합성하였다.
실시예 10 (방법 5): 3-[4-[6-[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸아닐리노]메틸]-1-피페리딜]헥실]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (I-84)의 합성
Figure pct01252
1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]페닐]-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (51.0 mg, 93.0 umol, TFA, 중간체 EC)의 THF (1.0 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 용액에 AcOK (91.3 mg, 930 umol)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 6-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소벤즈이미다졸-4-일]헥사날 (49.9 mg, 139.6 umol, 중간체 ED)을 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서, NaBH(OAc)3 (29.6 mg, 1396 umol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하고, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.1%TFA)- ACN]; B%: 33%-63%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (23.8 mg, 28% 수율, TFA)을 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 889.5 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Figure pct01253
Figure pct01254
Figure pct01255
Figure pct01256
Figure pct01257
Figure pct01258
Figure pct01259
Figure pct01260
a 반응을 2시간 동안 어딘가에서 -10℃ 내지 실온에서 실행하였다. 최종 생성물을 적합한 용매 조건으로 역 HPLC 및 prep-TLC를 포함하는 표준 정제 기술하에 단리하였다. b DCM 중 AcOH를 커플링을 위해 사용하였다. c DCM 중 KOAc를 커플링을 위해 사용하였다. d DCM 중 TEA를 갖는 AcOH를 커플링을 위해 사용하였다. e DMP 중 AcOH를 커플링을 위해 사용하였다. f ACN 중 NaBH(OAc)3, Et3SiH, TFA를 실온에서 2 시간 동안 환원적 아민화를 위해 사용하였다. g DCE 중 Me4NBH(OAc)3, KOAc (2 eq), 및 HOAc (20 eq)를 실온에서 12 시간 동안 환원적 아민화를 위해 사용하였다.
실시예 11: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((1r,3R)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)아제티딘-1-카보닐)사이클로부틸)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-89)의 합성
Figure pct01261
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (40 mg, 86.3 umol, 중간체 CI), 3-[5-[2-[1-(3-아미노사이클로부탄카보닐)아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (37.6 mg, 86.3 umol, 중간체 CH), EDCI (19.8 mg, 103 umol), 및 DMAP (1.05 mg, 8.63 umol,)의 혼합물을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고, 수득한 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 추가 3-[5-[2-[1-(3-아미노사이클로부탄카보닐)아제티딘-3-일]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (37.6 mg, 86.3 umol,)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%,11min)로 정제하여 표제 화합물 (7.12 mg, 8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.22 - 10.95 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.77 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 880.2 (M+1)+.
실시예 12. 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-1-헥실-피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산 (I-90)의 합성
Figure pct01262
4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산 (50.0 mg, 81.1 umol, 중간체 AN) 및 헥사날 (208 mg, 2.08 mmol, CAS# 66-25-1)의 AcOH (4 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (250 mg, 1.18 mmol)를 5 분획으로, 10 분 간격으로, 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 85%-100%, 11.5min)로 정제하여 표제 화합물 (9.00 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.05 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.6, 15.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H), 1.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 700.4 (M+1)+.
실시예 13. 4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-1-옥소-3-펜틸-3,5,7,7a-테트라하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-3-메톡시-벤조산 (I-91)의 합성
Figure pct01263
4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노 -5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산 (50.0 mg, 81.1 umol, 중간체 AN) 및 헥사날 (208 mg, 2.08 mmol, CAS# 66-25-1)의 AcOH (4.0 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (250 mg, 1.18 mmol)를 5 분획으로, 10 분 간격으로, 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 85%-100%,11.5min)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.43 - 12.82 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 4.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 5H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.64 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 698.4 (M+1)+.
실시예 14. 2-[[4-[[4-[1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-3-옥소-1,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]-N-메틸-아닐리노]메틸]사이클로헥실]아미노]-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]아세트아미드 (I-92)의 합성
Figure pct01264
2-[4-[(4-아미노사이클로헥실)메틸-메틸-아미노]페닐]-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3-온 (142 mg, 237 umol, HCl, 중간체 DW)의 DMF (1.0 mL) 중 용액에 TEA (72.1 mg, 712 umol), KI (3.94 mg, 23.7 umol) 및 2-클로로-N-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸]아세트아미드 (100 mg, 237 umol, 중간체 DX)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-55%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (6.05 mg, 3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 4H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 946.7 (M+H)+.
실시예 15: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((1s,3S)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-1'-메틸-1"-논-8-인-1-일)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-128)의 합성
Figure pct01265
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (50.0 mg, 83.3 umol, I-129)의 ACN (3 mL) 중 용액에 N-메틸이미다졸 (34.2 mg, 416 umol), [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (70.2 mg, 250 umol) 및 3-아미노-1-메틸-사이클로부탄올 (17.2 mg, 125 umol, CAS# 1363381-26-3)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 65%-95%,10min)로 정제하여 표제 화합물 (5.87 mg, 8.60 umol, 10% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.89 - 6.89 (m, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 12H), 1.00 - 0.95 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 682.5 (M+H)+.
실시예 16: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-메틸-1"-논-8-인-1-일)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복실산 (I-129)의 합성
Figure pct01266
단계 1 - 메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로 [BLAH]카복실레이트
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (300 mg, 610 umol, 중간체 CI)의 DMF (15 mL) 중 용액에 DBU (278 mg, 1.83 mmol, 276 uL) 및 9-요오도논-1-인 (458 mg, 1.83 mmol, 중간체 FK)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 16% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.57 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 10H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 613.4 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
메틸 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카복실레이트 (60.0 mg, 97.7 umol)의 H2O (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 용액에 LiOH (7.03 mg, 293 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (컬럼: Waters xbridge 150*25mm 10um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-65%,11min)로 정제하여 표제 화합물 (10.3 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 8H), 1.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 599.4 (M+H)+.
실시예 17: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피페리딘-1-카보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1'-메틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-130)의 합성
Figure pct01267
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
3-[5-[2-[1-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐)-4-피페리딜]에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (306 mg, 484 umol, TFA, 중간체 FR) 및 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (190 mg, 410 umol, 중간체 CI)의 ACN (10 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (1.01 g, 12.3 mmol)을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 이어서, [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (345 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 962.3 (M+H)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피페리딘-1-카보닐]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (125 mg, 129 umol), CH3COOH (1.31 g, 21.9 mmol) 및 파라포름알데히드 (125 mg)의 DCM (2.5 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (138 mg, 649 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 역-상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 47%-78%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (33.4 mg, 24% 수율, FA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.84 (d, J = 8.4 Hz, 15H), 1.65 - 1.41 (m, 8H), 1.05 - 0.80 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 976.2 (M+H)+.
실시예 18: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(((5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)펜틸)(메틸)아미노)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1'-에틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-131)의 합성
Figure pct01268
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
3-[5-[5-[(4-아미노-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)메틸-메틸-아미노]펜틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (80.0 mg, 150 umol, HCl, 중간체 FU), 클로로-(3-클로로-2-플루오로- 페닐)-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (69.6 mg, 150 umol, 중간체 CI) 및 1- 메틸이미다졸 (370 mg, 4.51 mmol)의 ACN (1 mL) 중 혼합물에 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트 (84.3 mg, 300 umol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (1 mL)로 켄칭하고, 농축하여 표제 화합물 (85.0 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.09 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 1.80 (s, 5H), 1.68 - 1.41 (m, 20H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.06 - 0.60 (m, 5H).
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-에틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-[4-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]펜틸-메틸-아미노]메틸]-1-바이사이클로[2.2.2]옥타닐]-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드 (70.0 mg, 74.3 umol) 및 아세트알데히드 (204 mg, 1.86 mmol, 40% 용액)의 AcOH (5 mL) 중 혼합물에 NaBH(OAc)3 (157 mg, 743 umol)를 첨가하고, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 붓고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Waters xbridge 150*25mm 10um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 65%-95%, 11min 및 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN];B%: 26%-46%,10min)로 정제하여 표제 화합물 (3.44 mg, 4.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.49 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 968.5 (M+H)+.
실시예 19: (3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1"-(9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)논-8-인-1-일)-1'-메틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복실산 (I-132)의 합성
Figure pct01269
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (150 mg, 250 umol, I-129)의 DMF (6 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (407 mg, 1.25 mmol), XPhos-Pd-G3 (21.1 mg, 25.0 umol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (84.6 mg, 250 umol, 중간체 E)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN]; B%: 42%-72%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 56.0 umol, 22 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 856.3 (M+H)+.
실시예 20: C(3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1"-(9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)논-8-인-1-일)-N-((1s,3S)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-1'-메틸-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미드 (I-133)의 합성
Figure pct01270
단계 1 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]논-8-이닐]-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-논-8-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (120 mg, 200 umol, I-129)의 DMF (6 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (326 mg, 1.00 mmol), XPhos-Pd-G3 (16.9 mg, 20.0 umol) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (67.6 mg, 200 umol, 중간체 B)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 CC (물 (0.1% TFA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 11.6 umol, 5.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 857.2 (M+2)+.
단계 2 - 클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]논-8-이닐]-N-(3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복스아미드
클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]논-8-이닐]-메틸-옥소-디스피로[BLAH]카복실산 (10.0 mg, 11.6 umol)의 ACN (1.0 mL) 중 용액에 1-메틸이미다졸 (958 ug, 11.6 umol), [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (3.27 mg, 11.6 umol) 및 3-아미노-1-메틸-사이클로부탄올 (1.18 mg, 11.6 umol, CAS# 1363381-26-3)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역-상 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN]; B%: 46%-76%, 10min)로 정제하여 표제 화합물 (1.81 mg, 1.93 umol, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.53 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 3.01 - 2.64 (m, 6H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 5H), 1.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.06 - 0.80 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 941.6 (M+3)+.
실시예 21: 4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-3-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]논-8-이닐]-1-옥소-3,5,7,7a-테트라하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (I-213)의 합성
Figure pct01271
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6.91 mg, 20.4 umol, 중간체 E), 4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)-3-논-8-이닐-1-옥소-3,5,7,7a-테트라하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일]-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (13.0 mg, 17.0 umol, 실시예 I-127), Cs2CO3 (16.6 mg, 51.0 umol), XPhos Pd G3 (1.44 mg, 1.70 umol)의 DMF (0.5 mL) 중 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 65%-95%, 10 min)로 정제하여 표제 화합물 (4.58 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.31 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 0.62 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 1020.6 (M+H)+.
실시예 22: 4-((3'R,4'S,5'R)-6"-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-(10-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)데크-9-인-1-일)-2"-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌린]-5'-카복스아미도)벤조산 (I-214)의 합성
Figure pct01272
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (42.3 mg, 125 umol, 중간체 E) 및 4-[[클로로-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-데크-9-이닐-옥소-디스피로[BLAH]카보닐]아미노]벤조산 (90.0 mg, 125 umol, 중간체 HX)의 DMF (2 mL) 중 혼합물에 Cs2CO3 (122 mg, 375 umol) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+);디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트 (10.6 mg, 12.5 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료시, 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 물질 화합물을 수득하였다. 조 물질 화합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 67%-97%)로 정제하여 표제 화합물 (3.79 mg, 2.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 975.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 - 12.54 (m, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 5H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (br d, J = 1.0 Hz, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.15 (s, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 2H).
실시예 23. 세포 생존율 CTG 검정
0일째: 화합물 또는 DMSO 60 nL를 세포 플레이트에 플레이트맵으로서 스탬핑하였다. RS411 세포를 800 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 배양 배지와 함께 현탁하고, Countess (Invitrogen)로 계수하였다. 세포 밀도를 추천 정보로 조정하였다. 30 μL의 세포 용액 (1000 세포/웰)을 검정 플레이트에 플레이트맵으로서 첨가하고, 30 uL의 배지를 컬럼 2 및 컬럼 23에 플레이트맵으로서 첨가하였다. 플레이트를 간단히 회전시켰다. 화합물의 최종 농도는 10 μM (3 배 희석 및 11 용량)에서 시작하고, 최종 DMSO 농도는 0.2%였다. 플레이트를 간단히 회전시키고, 37 ℃, 5% CO2에서 1-4 일 동안 인큐베이팅하였다.
1-4일째: 검정 플레이트를 실온으로 ~10 분 동안 평형화하고, 화합물 침전을 96 시간에 관찰하였다. 30 μL CellTiter Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1000 rpm에서 30 초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 1 분 동안 진탕하고, 1000 rpm에서 30 초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이팅하여 발광 신호를 안정화시키고, 발광을 EnVision로 판독하였다.
RS411 IC50 결과를 표 13에 나타낸다. IC50에 대한 문자 암호는 세포의 50%에 영향을 미치는데 요구되는 화합물의 농도를 나타낸다: A (<0.05 μM), B (0.05 - 0.1 μM), C (0.1 - 0.5 μM), D (0.5 - 1.0 μM), 및 E (>1.0 μM).
Figure pct01273
Figure pct01274
Figure pct01275
본 발명자들은 본 발명의 다수의 실시형태를 기재하고 있지만, 본 발명의 기본적인 예시가 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 인식할 것이다. 따라서, 예시의 방식으로 나타낸 특정 실시형태에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되어야 하는 것을 인식할 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct01276

    상기 화학식 I에서,
    MBM은 MDM2 단백질에 결합할 수 있는 MDM2 결합 모이어티(moiety)이고, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고:
    Figure pct01277

    Figure pct01278

    Figure pct01279

    Figure pct01280

    상기 화학식 I-aaa-1 내지 I-aaa-20에서:
    X는 -CR2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -NR-로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 원자 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된(intervening) 원자와 함께 합쳐져서 이들이 부착된 원자 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Y 및 Z는 독립적으로 -CR= 및 -N=로부터 선택되고;
    환 W는 벤조 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5는 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
    R6은 수소, -C(O)R, -C(O)OR, 및 -C(O)NR2로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 RA로부터 선택되고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R8은 -C(O)R 및 RA로부터 선택되고;
    R9는 환 W 상 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
    R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
    R11은 -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
    R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R14는 RA이고;
    R15는 -CN이고;
    R16은 RA, -OR, -(CR2)0-6-C(O)R, -(CR2)0-6-C(O)OR, -(CR2)0-6-C(O)NR2, -(CR2)0-6-S(O)2R, -(CR2)0-6-N(R)S(O)2R, -(CR2)0-6-S(O)2NR2로부터 선택되고;
    R17은 -(CR2)0-6-C(O)NR2로부터 선택되고;
    R18 및 R19는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
    R20 및 R21은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되거나:
    R20 및 R21은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 융합된 5-7원 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R22, R23, R25, 및 R27은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -OR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2로부터 선택되고;
    R24 , R26, 및 R28은 독립적으로 수소, RA, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)R, -S(O)2R, 및 -S(O)2NR2로부터 선택되고;
    R1' 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -C≡CR, -CN, -CF3, 및 -NO2로부터 선택되고;
    R3'는 -OR이고;
    R4', R5', R6'는 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -SR, 및 -S(O)2R로부터 선택되고;
    R7'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
    R8'는 모노-, 비스-, 또는 트리-치환체이고, 여기서, 상기 치환체 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -C≡CR, -NO2, 및 -OR로부터 선택되고;
    R9'는 RA이고;
    Z1은 수소, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되고;
    R10' 및 R11'는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
    R12'는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 및 -S(O)R로부터 선택되고;
    R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
    L은 공유결합 또는 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
    Figure pct01281

    Figure pct01282
    로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    DIM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티 (LBM), 리신 미메틱(mimetic), 및 수소로부터 선택된 분해 모이어티이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct01283

    상기 화학식 I에서:
    MBM은 MDM2 단백질에 결합할 수 있는 MDM2 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고:
    Figure pct01284

    상기 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, 및 I-bbb-3에서,
    R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R10은 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되거나;
    R12 및 R13은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    A5는 -C(R18a)= 및 -N=으로부터 선택되고;
    A6은 -C(R18b)= 및 -N=으로부터 선택되고;
    A7은 -C(R18d)= 및 -N=으로부터 선택되고;
    R18a, R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    환 W는 벤조 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 환이고;
    Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 임의로 선택된 치환된 2가 그룹이고;
    L은 공유결합 또는 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
    Figure pct01285

    Figure pct01286
    로 대체되고;
    각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    DIM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티 (LBM), 리신 미메틱, 및 수소로부터 선택된 분해 모이어티이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, 또는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01287

    상기 화학식 I-a에서:
    X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct01288
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 A는
    Figure pct01289

    Figure pct01290

    로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고,
    환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
    R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  5. 제3항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01291

    상기 화학식 I-d에서:
    X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct01292
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct01293

    Figure pct01294

    로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
    R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
    Figure pct01295
    에 연결되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  6. 제3항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01296

    상기 화학식 I-f에서:
    X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct01297
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct01298

    Figure pct01299

    Figure pct01300

    Figure pct01301

    로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
    R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  7. 제1항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01302

    상기 화학식 I-h에서:
    X1은 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct01303
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
    L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
  8. 제1항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01304

    상기 화학식 I-ii에서:
    환 M은
    Figure pct01305

    로부터 선택되고;
    X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct01306
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X3 및 X5 각각은 독립적으로 공유결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X4는
    Figure pct01307

    로부터 선택된 3가 모이어티이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나;
    R7 및 X1 또는 X3은 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    상기 동일한 탄소상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 스피로 융합된 환 또는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    인접 탄소 원자 상 2개의 R7 그룹은 임의로 이들이 개재된 원자와 함께 합쳐져서 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-13 원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로사이클릭 환, 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    환 D는 6 내지 10-원 아릴 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유결합 또는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가
    Figure pct01308

    Figure pct01309
    및
    Figure pct01310

    로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제3항에 있어서, LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 하기 화학식 중 어느 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    (i)
    Figure pct01311

    상기 화학식에서, 각각의 변수 R1, R2, R3, X, 및 Y는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/084026에서 정의되거나 기재된 바와 같고;
    (ii)
    Figure pct01312

    상기 화학식에서, 각각의 변수 R1, R3, 및 Y는 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2019/084030에서 정의되거나 기재된 바와 같다.
  11. 제3항 또는 제10항에 있어서, VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가
    Figure pct01313

    Figure pct01314

    로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제3항에 있어서, LBM이 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 하기 화학식 중 어느 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    (i)
    Figure pct01315

    상기 화학식에서, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은, WO 2017/011590 및 US 2007/037004에서 정의되거나 기재된 바와 같고;
    (ii)
    Figure pct01316

    상기 화학식에서, 각각의 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 WO 2014/044622, US 2015/0225449. WO 2015/071393, 및 US 2016/0272596에 기재되거나 정의된 바와 같다.
  13. 제3항 또는 제12항에 있어서, 상기 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가
    Figure pct01317

    로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제3항에 있어서, 상기 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가
    Figure pct01318

    로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 도시된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제15항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하거나, 생물학적 샘플을 상기 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 환자 또는 상기 생물학적 샘플에서 MDM2 단백질을 분해하는 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 상기 환자에서 MDM2-매개 장애, 질환, 또는 상태를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 추가 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 치료 방법으로서, 여기서, 상기 환자는 암, 만성 자가면역 장애, 염증 상태, 증식 장애, 패혈증, 또는 바이러스 감염을 갖는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 환자가 암을 갖는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 부신 암, 샘꽈리 세포 암종, 청신경초종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 거대모구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 샘암종, 샘낭 암종, 샘종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 침습 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 포상연부 육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성큰세포 림프종, 역형성 갑상샘 암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 별아교세포종, 비정형 기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방 암, 뇌 암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 데고스병, 섬유조직형성 소 원형 세포 종양, 미만성 큰 B-세포 림프종, 이형성 배아성 신경상피 종양, 이상종자세포종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 식도 암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포 림프종, 소포 갑상샘 암, 신경절신경종, 위장관 암, 배아세포 종양, 임신융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 뼈의 거대세포 종양, 신경교세포 종양(glial tumor), 다형성아교모세포종, 신경아교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립층세포 종양, 음양모세포종, 담낭 암, 위 암, 털세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부 암, 혈관주위세포종, 혈액 암, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습 소엽 암종, 장 암, 신장 암, 후두 암, 악성흑색점, 치사성 중심선 암종, 백혈병, 라이디히세포 종양, 지방육종, 폐 암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간 암, 소세포 폐 암, 비-소세포 폐 암, MALT 림프종, 악성섬유조직구종, 악성 말초신경집 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포 백혈병, 종격 배아세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상샘 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이 요로상피 암종, 혼합 뮐러리안 종양, 점액 종양, 다발골수종, 근육조직 신생물, 균상식육종, 점액모양 지방육종, 점액종, 점액육종, 코인두두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절 흑색종, 안구 암, 희돌기교별세포종, 희소돌기아교세포종, 호산과립세포종, 시신경집 수막종, 시신경 종양, 구강 암, 골육종, 난소 암, 팬코스트 종양, 유두모양 갑상샘 암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막 암, 전립샘 암, 췌장 암, 인두 암, 복강가성 점액종, 콩팥 세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형, 직장 암, 육종, 신경초종증, 고환종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선간질 종양, 반지 세포 암종, 피부 암, 소 푸른 원형 세포 종양(small blue round cell tumors), 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀(soot wart), 척수 종양, 비장 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 윤활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평 암종, 위 암, T-세포 림프종, 고환 암, 난포막종 갑상샘 암, 이행 세포 암종, 인후 암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁 암, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경아교종, 외음 암, 질 암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 워틴 종양, 및 윌름스 종양으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합된 계통 백혈병, NUT-중심선 암종, 다발골수종, 소세포 폐 암 (SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도 암, 난소 암, 결장직장 암, 전립샘 암, 및 유방 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 환자에서 MDM2-매개 장애, 질환, 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 용도.
  28. 제26항에 있어서, 상기 MDM2-매개 장애, 질환, 또는 상태가 암인, 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암이 부신 암, 샘꽈리 세포 암종, 청신경초종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 거대모구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 샘암종, 샘낭 암종, 샘종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 침습 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 포상연부 육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성큰세포 림프종, 역형성 갑상샘 암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 별아교세포종, 비정형 기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방 암, 뇌 암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 데고스병, 섬유조직형성 소 원형 세포 종양, 미만성 큰 B-세포 림프종, 이형성 배아성 신경상피 종양, 이상종자세포종, 배아 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 식도 암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포 림프종, 소포 갑상샘 암, 신경절신경종, 위장관 암, 배아세포 종양, 임신융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 뼈의 거대세포 종양, 신경교세포 종양, 다형성아교모세포종, 신경아교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립층세포 종양, 음양모세포종, 담낭 암, 위 암, 털세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부 암, 혈관주위세포종, 혈액 암, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습 소엽 암종, 장 암, 신장 암, 후두 암, 악성흑색점, 치사성 중심선 암종, 백혈병, 라이디히세포 종양, 지방육종, 폐 암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간 암, 소세포 폐 암, 비-소세포 폐 암, MALT 림프종, 악성섬유조직구종, 악성 말초신경집 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포 백혈병, 종격 배아세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상샘 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이 요로상피 암종, 혼합 뮐러리안 종양, 점액 종양, 다발골수종, 근육조직 신생물, 균상식육종, 점액모양 지방육종, 점액종, 점액육종, 코인두두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절 흑색종, 안구 암, 희돌기교별세포종, 희소돌기아교세포종, 호산과립세포종, 시신경집 수막종, 시신경 종양, 구강 암, 골육종, 난소 암, 팬코스트 종양, 유두모양 갑상샘 암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막 암, 전립샘 암, 췌장 암, 인두 암, 복강가성 점액종, 콩팥 세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형, 직장 암, 육종, 신경초종증, 고환종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선간질 종양, 반지 세포 암종, 피부 암, 소 푸른 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척수 종양, 비장 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 윤활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평 암종, 위 암, T-세포 림프종, 고환 암, 난포막종 갑상샘 암, 이행 세포 암종, 인후 암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁 암, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경아교종, 외음 암, 질 암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 워틴 종양, 및 윌름스 종양으로부터 선택되는, 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합된 계통 백혈병, NUT-중심선 암종, 다발골수종, 소세포 폐 암 (SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도 암, 난소 암, 결장직장 암, 전립샘 암, 및 유방 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023049790A2 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
US20230233546A1 (en) * 2021-12-15 2023-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer
WO2023239697A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5217866A (en) 1985-03-15 1993-06-08 Anti-Gene Development Group Polynucleotide assay reagent and method
US5360811A (en) 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
AU4596096A (en) 1994-09-06 1996-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbapenem derivative
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
US6831155B2 (en) 1999-12-08 2004-12-14 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of p53 degradation
DZ3248A1 (fr) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Composés à base de pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
DE10002509A1 (de) 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
CA2400649A1 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Sugen, Inc. 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7041298B2 (en) 2000-09-08 2006-05-09 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
KR100833371B1 (ko) 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
AU2002361986B2 (en) 2001-12-18 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag CIS-imidazolines as MDM2 inhibitors
CN100486969C (zh) 2001-12-18 2009-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 顺式-2,4,5-三苯基-咪唑啉及其在肿瘤治疗中的应用
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003243594A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
CN1674929B (zh) 2002-08-14 2013-07-17 赛伦斯治疗公司 蛋白激酶Nβ的应用
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
EP1633749A4 (en) 2003-02-13 2011-03-02 Us Gov Health & Human Serv DEAZAFLAVIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US6916833B2 (en) 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
AU2004228668B2 (en) 2003-04-03 2011-10-27 Park Funding, Llc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
ZA200509718B (en) 2003-05-30 2007-03-28 Gemin X Biotechnologies Inc Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
EP2371835A1 (en) 2003-07-03 2011-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of syk kinase expression
US7829742B2 (en) 2003-12-22 2010-11-09 Johns Hopkins University Boronic acid aryl analogs
WO2005097820A1 (en) 2004-04-06 2005-10-20 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Peptides for inhibiting mdm2 function
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
KR20080027969A (ko) 2004-05-18 2008-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7759383B2 (en) 2005-02-22 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
KR101139263B1 (ko) 2005-03-16 2012-05-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-２，４，５-트리아릴-이미다졸린 및 항암 약제로서의그의 용도
ES2657443T3 (es) 2005-03-25 2018-03-05 Gitr, Inc. Anticuerpos anti-GITR y usos de los mismos
DK1888550T3 (da) 2005-05-12 2014-09-29 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosepromotorer
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
RS54271B1 (en) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1)
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
KR20140033237A (ko) 2005-10-07 2014-03-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
CA2628283C (en) 2005-11-01 2017-06-27 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
DK2348023T5 (da) 2005-12-13 2017-05-15 Incyte Holdings Corp Heteroaryl-substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus-kinase-inhibitorer
CN102690221B (zh) 2005-12-23 2014-12-03 西兰岛药物有限公司 改性的拟赖氨酸化合物
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
US7495007B2 (en) 2006-03-13 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
NZ572812A (en) 2006-04-26 2010-09-30 Hoffmann La Roche THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
AU2007332493A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazothiazole derivatives
PT2152701E (pt) 2007-03-12 2016-01-27 Ym Biosciences Australia Pty Compostos de fenil amino pirimidina e suas utilizações
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
ES2776406T3 (es) 2007-07-12 2020-07-30 Gitr Inc Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2010008411A1 (en) 2007-11-09 2010-01-21 The Salk Institute For Biological Studies Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors
CN101932325B (zh) 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2722159C (en) 2008-04-24 2016-04-05 Newlink Genetics Corporation Substituted phenylimidazole compounds and their use as ido inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US8921037B2 (en) 2008-12-16 2014-12-30 Bo Han PF4-depleted platelet rich plasma preparations and methods for hard and soft tissue repair
IN2012DN01920A (ko) 2009-09-03 2015-07-24 Schering Corp
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
AU2010319595B2 (en) 2009-11-12 2015-09-17 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
AU2010329934B2 (en) 2009-12-10 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding preferentially human CSF1R extracellular domain 4 and their use
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
ME03447B (me) 2010-03-04 2020-01-20 Macrogenics Inc Anтitela reakтivna sa b7-нз, njihovi imunološki akтivni fragmenтi i upotreba
MX2012010014A (es) 2010-03-05 2012-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
US8114621B2 (en) 2010-03-12 2012-02-14 Saladax Biomedical Inc. Lenalidomide and thalidomide immunoassays
TWI651331B (zh) 2010-05-04 2019-02-21 戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
US9765019B2 (en) 2010-06-30 2017-09-19 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation
MY162737A (en) 2010-09-09 2017-07-14 Pfizer 4-1bb binding molecules
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
SG10201510092QA (en) 2010-12-09 2016-01-28 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
NO2694640T3 (ko) 2011-04-15 2018-03-17
DK2699264T3 (en) 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
CN103987405B (zh) 2011-11-28 2017-03-29 默克专利股份公司 抗pd‑l1抗体及其用途
BR112014012624A2 (pt) 2011-12-15 2018-10-09 F Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira, método para a produção de um anticorpo recombinante e uso do anticorpo
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
KR102204989B1 (ko) 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
RU2014136332A (ru) 2012-02-06 2016-03-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы применения ингибиторов csf1r
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
KR20220162819A (ko) 2012-05-11 2022-12-08 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN104837491A (zh) 2012-08-09 2015-08-12 细胞基因公司 利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮治疗癌症的方法
SG11201501413YA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
JP6302912B2 (ja) 2012-09-19 2018-03-28 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｂ］ジアゼピン及びがんの治療におけるその使用
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
CA2925084A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzodiazepinones
CN105764514B (zh) 2013-11-27 2019-07-12 圣诺康生命科学公司 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
CN112274641A (zh) 2014-01-28 2021-01-29 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
EP3119760A1 (en) 2014-03-17 2017-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidine-dione derivatives
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN106458993A (zh) 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
US10092555B2 (en) 2014-06-27 2018-10-09 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2017009454A (es) 2015-01-20 2017-10-20 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos.
KR20230175343A (ko) 2015-03-18 2023-12-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN108136044B (zh) 2015-06-04 2021-08-10 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
CN105085620B (zh) 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN108137507A (zh) 2015-07-10 2018-06-08 阿尔维纳斯股份有限公司 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法
RU2018105094A (ru) 2015-07-13 2019-08-14 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
EP3322702B1 (en) 2015-07-14 2019-11-20 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
MX2018005340A (es) 2015-11-02 2018-05-17 Univ Yale Proteolisis de direccionamiento a compuestos de quimera y metodos de preparacion y uso de los mismos.
WO2017117474A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
US20200216454A1 (en) 2015-12-30 2020-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for her3 degradation and methods of use
CA3017740A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Pearlie BURNETTE Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
WO2017176958A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
KR102387316B1 (ko) * 2016-04-06 2022-04-15 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Mdm2 단백질 분해제
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10646488B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018089736A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US10975055B2 (en) 2016-11-22 2021-04-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
CA3050309A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
WO2019043214A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag glutarimide
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019165229A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for inducing selective protein degradation and uses thereof
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2020010210A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Mertk degraders and uses thereof
US20220348556A1 (en) 2018-07-06 2022-11-03 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
MX2021001957A (es) * 2018-08-22 2021-07-15 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion y metodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (trk).
US20220281831A1 (en) 2019-07-15 2022-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. Fused-glutarimide crbn ligands and uses thereof

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