CN100486969C - 顺式-2,4,5-三苯基-咪唑啉及其在肿瘤治疗中的应用 - Google Patents

顺式-2,4,5-三苯基-咪唑啉及其在肿瘤治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有此处提供的名称的结构式I和结构式II化合物及其可药用的盐和酯，这些化合物抑制MDM2蛋白和p53-类似多肽的相互作用并具有抗增殖活性。

Description

顺式-2，4，5-三苯基-咪唑啉及其在肿瘤治疗中的应用
p53是一种肿瘤抑制蛋白，在防止癌症发展中起重要作用。该蛋白保护细胞的完整性，并防止由生长停止或凋亡引发的细胞永久损伤克隆繁殖。在分子水平上，p53是能够激活在调节细胞周期和凋亡中所涉及的基因组的转录因子。p53是有效的细胞周期抑制剂，在细胞水平上p53被MDM2紧密调节。MDM2和p53形成一个反馈控制环路。MDM2能够结合p53并抑制其转移活化p53-调节基因的能力。另外，MDM2调节泛素-依赖的p53降解。p53能够激活MDM2基因的表达，从而升高了细胞的MDM2蛋白含量。这样一种反馈控制环路保证了正常繁殖细胞中的MDM2和p53都保持在低浓度。MDM2还是E2F的辅助因子，它在细胞周期调节中起重要作用。
在许多恶性肿瘤中MDM2和p53(E2F)比例的调节出现问题。例如，已经表明在p16INK4/p19ARF位点经常出现的分子缺陷会影响MDM2蛋白的降解。用野生型p53抑制肿瘤细胞中的MDM2-p53相互作用将导致p53的积累、细胞周期的停止和/或凋亡。因此，MDM2拮抗剂可以提供一种癌症治疗的新方法，该方法可以单独使用MDM2拮抗剂，或者和其他广谱抗肿瘤治疗方法组合。这种策略的可行性在使用不同的大分子工具(例如抗体、反义核苷酸、多肽)来抑制MDM2-p53相互作用的方法中就已经体现出来。MDM2还通过如p53的保守结合区域和E2F结合，并激活E2F-依赖的细胞周期蛋白A的转录，表明MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中起作用。
Wells等在J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161中报道了咪唑啉的合成方法。Hunter等在Can.J.Chem.，1972，50卷，669-677页报道了先前用于化学发光研究(McCapra等，Photochem.and Photobiol.1965，4，1111-1121)的苦杏精和异苦杏精的制备方法。Zupanc等在Bull.Soc.Chem.& Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80报道了在EDTA衍生物制备中使用三芳基咪唑啉作为原材料。Matsumoto在EP 36 3061中报道咪唑啉衍生物可以以用作免疫调节剂。该化合物表现出低毒性。这意味着其可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、系统狼疮、红斑(erythemathodes)和风湿热。Choueiry等在WO 00/78725中报道了一种取代脒化合物的制备方法，并指出咪唑啉-型化合物可以用于涉及削弱葡萄糖处理能力的糖尿病或相关疾病的治疗。
本发明提供至少一种结构式I的化合物
Figure C02825540D00231
以及其可药用的盐和酯，其中
R是-C＝OR1，其中
R1选自C1-C6烷基，-C＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NHCH3，-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，饱和的4元、5元和6元环，以及含至少一个杂原子的饱和和不饱和的5元和6元环，其中杂原子选自S、N和O，这些含至少一个杂原子的饱和和不饱和的5元和6元环任选被选自如下基团的一种基团取代：C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，被羟基取代的C1-C6烷基，被-NH2取代的C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元饱和环，其中
R5选自H，C1-C6烷基，-NH2，二甲基氨基，被羟基取代的C1-C6烷基，以及被NH2取代的C1-C6烷基，
R2选自-N(CH3)CH3，-NHCH2CH2NH2，-NH2，吗啉基和哌嗪基，
X1、X2和X3独立地选自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个独立地选自羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个和来自被它们任选取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和环，其中
R3选自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一个杂原子的不饱和5元和6元环，其中杂原子选自S、N和O，
R4是3元-5元饱和环，以及
Y1和Y2独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡CH。
本发明还提供至少一种结构式II化合物
Figure C02825540D00241
及其可药用的盐和酯，其中
R是-C＝OR1，
R1选自C1-C6烷基，饱和的5元和6元环，含至少一个杂原子的饱和5元和6元环，其中杂原子选自S、N和O，且任选被选自如下基团的一个基团所取代：C1-C2烷基，C1-C3醇，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元环，
X4选自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-O-C1-C6烷基，-OCH2-环丙基，-CH2OCH2-苯基，饱和和不饱和5元及6元环，含至少一个选自S、N和O的杂原子的饱和和不饱和5元和6元环，其中Q选自H和C1-C6烷基，
Y1和Y2独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡H，附带条件是当Y1和Y2都是-C1，R1是-CH3或苯基时，则X4不是-C1。
本发明的另一个目标是提供含这些化合物的药物组合物，及这些化合物在药物疗法，特别是在肿瘤治疗中的应用。
本发明还有一个目标是提供一种制备这些化合物的方法。
本发明提供的顺式咪唑啉是MDM2-p53相互作用的低级抑制剂。在没有细胞和基于细胞的分析中，本发明的化合物表现出对MDM2蛋白和p53类似多肽相互作用的抑制作用，其抑制力比p53衍生多肽约大100倍。基于细胞的分析证明这些化合物具有作用机制性活性。将癌细胞和野生型p53在一起孵育导致p53蛋白的积聚、对p53-调控的p21基因的诱导作用，而且细胞周期停止于G1和G2期，导致在体外对野生型p53细胞的有效抗增殖活性。相反，在癌细胞和类似化合物浓度的突变p53(一起孵育)中则没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机理有关。这些化合物可能成为有效的选择性抗癌试剂。
除非另外说明，下列定义是用来说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
“有效量”指的是有效预防、减轻或改善疾病症状，或者延长受治对象成活率的数量。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“杂原子”指选自N、O和S的原子。
“IC50”指的是抑制50％具体测量活性所需的特定化合物的浓度。IC50可以测量，尤其是用如随后所述的方法进行测量。
“烷基”表示直链或支化的饱和脂肪烃。“低级烷基”组表示C1-C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。一般而言，低级烷基优选C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低级烷氧基”指-O-C1-C6烷基。
优选R1中术语“饱和4元、5元和6元环”指的是环戊基和环己基。
R1中术语“含至少一个选自S、N和O的杂原子的饱和和不饱和5元和6元环”优选指如吗啉基，哌嗪基，哌啶(piperadinyl)，噻吩基，异噁唑基，呋喃基和哌嗪基的饱和和不饱和环体系，更优选哌嗪基。
优选R3中术语“含至少一个杂原子的不饱和5元和6元环”指咪唑基。
优选R4中术语“3元-5元饱和环”指脂肪环，例如环戊基。
“可药用的酯”是指被常规酯化的含羧基的结构式I化合物，该酯化物保留了结构式I化合物的生物有效性和性质，并在体内被分解成相应的活性羧酸。
有关酯和使用酯来输送药物化合物的资料可以从Bundgaard H编辑的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)获得。还可以参见：H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)，108-109页；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(1996年第2版)，152-191页。
“可药用的盐”是指由合适的无毒的有机或无机酸或者有机或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐，该盐保留了本发明化合物的生物有效性和性质。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠，以及氢氧化季铵的盐类，例如氢氧化四甲基铵。对于药物化学家而言，将药物化合物(即药)化学改性成盐是改善化合物的物理和化学稳定性、吸水性、流动性和溶解度的一项熟知技术。例如见Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(1995年第6版)196页和1456-1457页。
“可药用的”，例如可药用的载体、赋形剂等，指的是药理学上可接受的，且对给药这类化合物的对象基本无毒。
如在取代的烷基中的“取代的”，是指可以发生在一个或多个位置上的取代作用，除非另外说明，每个取代位置上的取代基都是独立地选自指定选项。
“治疗有效量”指至少有一种设计化合物明显抑制人肿瘤细胞(包括人肿瘤细胞系)的繁殖和/或防止其分化的数量。
本发明涉及结构式I的化合物
Figure C02825540D00271
及其可药用的盐和酯，其中
R是-C＝OR1，其中
R1选自C1-C6烷基，-C＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NHCH3，-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，饱和4元、5元和6元环，以及含至少一个杂原子的饱和和不饱和的5元和6元环，其中的杂原子选自S、N和O，这些含至少一个杂原子的饱和和不饱和的5元和6元环任选被选自如下基团的一个基团取代：C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，被羟基取代的C1-C6烷基，被-NH2取代的C1-C6烷基，-NH-C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元饱和环，其中
R5选自H，C1-C6烷基，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，被羟基取代的C1-C6烷基，以及被NH2取代的C1-C6烷基，
R2选自-N(CH3)CH3，-NHCH2CH2NH2，-NH2，吗啉基和哌嗪基，X1、X2和X3独立地选自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个独立地选自羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个和来自被它们任选取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和环，其中
R3选自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一个杂原子的不饱和5元和6元环，其中杂原子选自S、N和O，
R4是3元-5元饱和环，以及
Y1和Y2各自独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C＝N和-C≡CH的基团。
在一个优选实施方案中，本发明包括结构式I的化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br。
在另一优选实施方案中，本发明涉及结构式I的化合物，其中R1选自吗啉基，哌嗪基，哌啶基(piperadinyl)，环戊基，环己基，噻吩基，异噁唑基和呋喃基，以及被至少一个选自如下基团的一个基团取代的哌嗪基：C1-C3烷基，C1-C2烷氧基，-C＝OCH3，-SO2CH3，-C＝O，-OH，-CH2NH2，-C＝OCH2NH2，-C＝OCH2OH，-C＝OC(OH)CH2OH，-CH2C(OH)-CH2OH，-C＝ON(CH2-)2，-C＝ONH2，-C＝ON(CH3)CH3，-C＝OCH(CH3)2，-CH2C＝OCH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH(CH3)CH(OH)CH3，和-CH2CH2OH。
还有一个优选实施方案中，本发明涉及结构式I的化合物，其中X1、X2或X3中的一个是H、其余两个分别独立地选自羟基，C1-C5烷氧基，Cl，Br，F，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，C1-C2烷基，-OCH2CH2R3和-OR4，其中R3选自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，含至少一个选自S、N和O的杂原子的不饱和5元环，R4是环戊基，更优选R3是咪唑基，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个和来自被它们取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元饱和环。
优选当X1、X2或X3中的一个是H时，其余两个独立地选自-OCH3和-CH2OCH2CH3。
更优选当X1、X2或X3中的一个是H时，其余两个中的一个或两个都是-O-C1烷基、-O-C2烷基或-O-C3烷基。
本发明的另一实施方案涉及结构式I化合物，其中X3是H，X1和X2连同来自被它们取代的苯环的两个碳原子和它们之间的键形成含一个O杂原子的6元饱和环。
本发明的另一实施方案涉及结构式I化合物，其中基团X1、X2或X3中有一个是位于间位的H，位于邻位的基团选自C1-C5烷氧基和-OCH2CF3，而位于对位的基团是低级烷氧基。优选邻位的X1、X2或X3基团选自乙氧基、异丙氧基和-OCH2CF3，对位基团选自甲氧基和乙氧基。该优选实施方案中，R1选自哌嗪基和取代哌嗪基。
本发明的一个实施方案涉及结构式I化合物，其中基团X1、X2或X3中有一个是位于间位的H，位于邻位的基团是C1-C6烷氧基，而位于对位的基团是-Cl、-Br或-F，或者基团X1、X2或X3中有一个是位于对位的H，其他两个位于邻位的基团是C1-C6烷氧基和位于间位的基团是-Cl、-Br或-F。
本发明的另一实施方案涉及结构式II化合物
Figure C02825540D00291
及其可药用的盐和酯，其中
R是-C＝OR1，
R1选自C1-C6烷基，饱和的5元和6元环，含至少一个杂原子的饱和5元和6元环，其中杂原子选自S、N和O，且任选被选自如下基团的一个基团取代：C1-C2烷基，C1-C3醇，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元和6元环，
X4选自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-O-C1-C6烷基，-OCH2-环丙基，-CH2OCH2-苯基，饱和和不饱和5元及6元环，含至少一个选自S、N和O的杂原子的饱和和不饱和5元和6元环，其中
Q选自H和C1-C6烷基，
Y1和Y2独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡H，附带条件是当Y1和Y2都是-Cl，R1是-CH3或苯基时，则X4不是-Cl。
在一个优选实施方案中，本发明涉及结构式II的化合物，其中X4选自-CH3，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，更优选X4选自-CH3，C1-C6烷氧基，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
本发明另一优选实施方案涉及结构式II的化合物，其中R1选自-CH(CH3)CH3，哌嗪基，被选自-CH3，-CH2CH2OH和-C＝OCH3的基团取代的哌嗪基，哌啶基(piperadinyl)，以及被选自吡咯烷基、哌啶基(piperadinyl)和-N(CH3)CH3取代的哌啶基(piperadinyl)。
更优选结构式II化合物中的C1-C6烷基选自C1烷基、C2烷基和C3烷基。
更优选本发明涉及结构式II化合物，其中的Y1和Y2独立地选自-C1和-Br。
本发明的另一优选实施方案涉及结构式I化合物，其中X4是位于邻位的C1-C6烷氧基，更优选C1-C6烷氧基选自乙氧基、异丙氧基和2-氟乙氧基。在该优选实施方案中，R1选自哌嗪基和取代的哌嗪基。
本发明涉及的结构式I化合物选自如下化合物：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]乙酮；
c)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环戊基-甲酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环己基1-甲酮；
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮；
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-异噁唑-5-基-甲酮；
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；
i)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
k)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
l)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
m)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
n)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
r)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
t)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
u)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基」-哌嗪-2-酮；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
w)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
x)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
y)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
z)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸双(2-羟基-乙基)-酰胺；
aa)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
bb)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
cc)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
ee)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
ff)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
gg)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
oo)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
pp)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
qq)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
rr)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ss)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
tt)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；
uu)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
vv)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
ww)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
xx)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；以及
yy)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
在另一实施方案中，本发明涉及的结构式I化合物选自如下化合物：
a)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
b)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
c)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
d)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
e)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
f)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
g)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
h)[4，5-双(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
i)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
j)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
k)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
l)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
m)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
n)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺三氟乙酸盐；
o)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
p)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
r)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
t)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
u)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
w)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
x){4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
y){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
z){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
aa)2-氨基-1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
bb)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮；
cc)1-{4-(4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羟基-丙-1-酮；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
ee)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；
ff)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；
gg)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]吗啉-4-基-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
oo)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
pp)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
qq)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；
rr)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；
ss)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
tt)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
uu)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
vv)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
ww)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
xx)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基)-乙酮；以及
yy)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及的结构式I化合物选自：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5--二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
i)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
k)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
l)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
m)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
n)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
o)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
q){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
r){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
s)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
t)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
u)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
v)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
w)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
x)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
y)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
z)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
aa)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
bb)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
cc)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
ee)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
ff)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
gg)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐；
oo)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
pp)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
qq)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
rr)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
ss)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
tt)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
uu)3-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧甲基-苯甲酸；
vv)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
ww)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；以及
xx)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
还有一个实施方案中，本发明涉及的结构式I化合物选自：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-苏型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
d)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基-甲酮；
f)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；
g)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮；
h)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；
i)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
j)4-{4，5-双(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
k)[4，5-双(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
l)1-{4-[2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及
m)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
在另一实施方案中，本发明涉及的结构式II化合物选自：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-对-甲苯基-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
c){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
d){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
e)2-甲基-1-[2，4，5-三-(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-丙-1-酮；
f)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
g)[2-(2-氯苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
h)[2-(3-溴-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
i)[2-联苯基-3-基-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
k)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
m)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
n)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
r)[1，4′]联哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
t){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
u)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
w)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
x)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
y)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
z)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及
aa)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本发明的化合物对各种肿瘤细胞系表现出强烈的抗肿瘤活性。这种抗肿瘤活性意味着本发明化合物及其可药用的盐可以成为抗肿瘤剂。
本发明的一个实施方案还是一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分的本发明的化合物及可药用的载体。优选本发明的药物组合物适于口服或者肠胃外给药。
药物组合物可以口服，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液形式。还可以直肠给药，例如使用栓剂；局部或经皮给药，例如使用药膏、霜、凝胶体或者溶液；或者肠胃外给药，例如使用注射液。
为了制备片剂、包衣片、糖衣丸或硬明胶胶囊，可以将本发明化合物和药物惰性的无机或有机赋形剂混合在一起。合适用于片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的赋形剂实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石或者硬脂酸或其盐。
适合和软明胶胶囊一起使用的赋形剂包括，例如植物油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等；但是，依照活性成分的性质，软明胶胶囊可以根本不需要赋形剂。
为了制备溶液和糖浆，可以使用的赋形剂包括，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。
可以用于注射液的赋形剂包括，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。
对于栓剂、局部或经皮给药，可使用的赋形剂包括，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半固体或液体多元醇。
药物组合物还可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，添味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂布剂或者抗氧化剂。还可以包含其他有治疗价值的试剂。
总之，口服的药物制剂可以是颗粒、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬浮液或乳剂，用于肠胃外注射的，例如静脉注射、肌肉注射或皮下注射的制剂可以以无菌水溶液形式使用，水溶液中可以包含其他物质，例如盐或葡萄糖，使溶液等渗压。抗肿瘤试剂的给药方式还可以有栓剂和阴道栓剂形式，或者可以以洗液、溶液、霜、药膏或撒布粉形式局部应用。
本发明还涉及上述化合物用于制备药物，更优选用于治疗或控制细胞增殖紊乱的药物，最优选用于治疗或控制癌症的药物的应用。
例如，它们可用于治疗或控制胸、结肠、肺或前列腺肿瘤。
本发明的另一实施方案涉及治疗细胞增殖紊乱的方法，包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。更优选本发明的方法涉及其中细胞增殖紊乱是癌症的方法，最优选其中癌症是胸、结肠、肺或前列腺肿瘤的方法。
最后，本发明涉及用于治疗的结构式I化合物和结构式II化合物。
作为例证的本发明化合物显示IC50为约70hM-约100mM。
本发明化合物的治疗有效量是指能够有效预防、减轻或改善疾病症状或者延长受治对象存活率的化合物数量。治疗有效量的测定属于本领域技术人员的技能。
本发明化合物的治疗有效量或者剂量可以改变很大，并可以用本领域已知的方法来测定。这种剂量将根据每个特殊个体的需要而调整，包括给药的具体化合物、给药途径、治疗条件，以及受治患者的情况。一般而言，对于体重约70Kg的成人的口服或肠胃外给药，每天的剂量约10mg-约10,000mg，优选约200mg-约1,000mg应当是合适的，尽管在需要时可以超过其上限。每天剂量可以一次性给药，也可以分几次给药，或者对于肠胃外给药，可以连续输注给药。
可以按照提供的方法采用如下方案来制备本发明的化合物。原始化合物是本领域已知的化合物或者可以购买得到。如下的定义可适用于合成方案：
V1、V2、V3、V4、V5各自独立地选自氢，-OV6，-SV7，-NV8V9，-CONV8V9，-COOV10，卤素，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基，其可以任选被V11取代，以及环烷基；
V1、V2可以和一个或多个杂原子一起形成杂环的一部分，该杂环可以被V10任选取代。
V2、V3可以和一个或多个杂原子一起形成杂环的一部分，该杂环可以被V10任选取代。
Y1、Y2各自独立地选自-Cl，-Br，硝基，氰基和-C＝CH。
V选自COV12和CONV13V14，
V6选自氢、可以被V11任选取代的C1-C6烷基，以及环烷基；
V7选自氢和C1-C6烷基；
V8、V9各自独立地选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
V8、V9和一个或多个杂原子一起形成杂环部分；
V10选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
V11选自-CONV8V9，-NV8V9，-COOV10，芳基，卤素，C1-C6烷氧基，吗啉基和杂环；
V12选自氢，C1-C6烷基，环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
V13和V14独立地选自C1-C6烷基，环烷基，被V11取代的C1-C4烷基；或者
V13和V14可以一起形成诸如吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪的杂环部分；哌嗪可以被如下基团取代：C1-C6烷基，羟烷基，酰基，被羟基和氨基取代的酰基，烷基磺酰基，CONH2，CONV8V9，酮，羟基；
哌啶可以被二烷基胺，吡咯烷或哌啶取代。
方案I
Figure C02825540D00461
结构式II的化合物，是一种已知的化合物或者用已知方法制备的化合物，使用在乙醇中的氯化氢气体几小时至几星期，将该化合物转化成结构式3的化合物。然后结构式3化合物和结构式4化合物在诸如乙醇的溶剂中、在60-100℃下反应，形成结构式5的化合物。
当V是COV12时，在0-25℃、存在诸如三乙胺的碱的情况下，结构式5的化合物和结构式C1COV12的化合物(一种已知的化合物或者用已知方法制备的化合物)反应得到结构式1化合物。
当V是CONV13V14(前提条件是NHV13V14为一种已知的化合物或者用已知方法制备的化合物)时，在0℃、存在三乙胺的情况下，结构式5的化合物和光气反应，随后用结构式为HNV13V14的化合物处理，形成结构式1化合物。
方案II
Figure C02825540D00471
如方案II所阐明的，当V15取代的哌嗪无法购买得到时(V15可以是酰基，被羟基，氨基，保护的氨基和磺酰基取代的酰基)，结构式7化合物的制备方法如下：将结构式5的化合物和光气及三乙胺反应，随后用哌嗪处理，得到结构式6的化合物。化合物6和V15X反应形成结构式7的化合物。
如方案III所阐明的，可以这样制备结构式8化合物：结构式6化合物和光气及三乙胺反应，接着用NHV8V9(一种已知的化合物或者用已知方法制备的化合物)处理。
方案III
Figure C02825540D00481
可以参照文献方法(参见Jennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40)来制备结构式4的内消旋-1，2-二胺。
如果需要制备Y1？Y2的结构式4化合物，可以对已有的方法进行修改。可以使用等摩尔数的苯甲醛和内消旋-1，2-双(2-羟基-苯基)-乙烷-1，2-二胺混合物来形成1，2-二胺混合物(方案IV)。Knlker，H.J.等，TetrahedronLetters 1998，39，9407页。然后在存在二甲基氨基吡啶的情况下，和二碳酸二叔丁酯反应，经HPLC纯化后得到结构式9的混合物。然后在热乙酸中用氢溴酸处理将化合物9转化成结构式4化合物。
Figure C02825540D00491
如果需要制备无法购买到的结构式2化合物，可以采用许多本领域已知的合成方法。实施例中提供了合成这些苄腈的合适方法。如下的方案说明了这些方法中的某些。
可以使用常规的方法(方案V)，用V6X(X＝Cl、Br、I)对结构式10化合物进行烷基化来制备结构式11化合物(V16可以是任何合适的基团，例如V1、V2、V3、V4或V5)。苯氧基阴离子一般是通过诸如碳酸铯或碳酸钾的碱来产生的。反应一般在回流丙酮中进行。还可以通过使用Mitsunobu反应来引入V6(例如参见Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335-656)。
方案V
Figure C02825540D00501
可以使用文献方法(Karmarkar，S.N；Kelkar，S.L.；Wadia，M.S.Synthesis 1985，510-512；Bergeron，R.J.等J.Med.Chem.1999，42，95-108)将结构式12化合物(V16可以是任何合适的基团，例如V1、V2、V3、V4或V5)转化成苄腈13。然后可以用V6X(X＝Cl、Br、I)或者Mitsunobu反应引入V基团，得到苄腈13(方案VI)。
方案VI
Figure C02825540D00502
结构式15化合物可以通过苯酚14的溴化或碘化来制备(方案VII)，(V16可以是任何合适的基团，例如V1、V2、V3、V4或V5)。可以采用的反应条件例如N-溴代琥珀酰胺/四氢呋喃或者碘/醋酸铊(l)(例如见Carreno，M.C.；Garcia Ruano，J.L；Sanz，G.；Toledo，M.A.；Urbano，A.Synlett 1997，1241-1242；Cambie，R.C.；Rutledge P.S.；Smith-Palmer，T.；Woodgate，P.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1976，1161-4)。然后可以通过使用V6X(X＝Cl、Br、I)或者Mitsunobu反应引入V5基团。将芳香族卤化物转化成相应的腈化物的方法是本领域已知的(例如见Okano，T.；Iwahara，M.；Kiji，J.，Synlett 1998，243)。卤化物15(X’＝Br、I)的氰化可以用氰化锌在诸如四(三苯基膦)钯(0)的催化剂催化下完成。可以使用如二甲基甲酰胺的溶剂，反应温度为80-110℃。
方案VII
Figure C02825540D00511
方案VIII中，可以使用HNV7V8和钯催化剂进行芳香族卤化物16的胺化，来得到结构式17的苄腈(见，例如Harris，M.C.；Geis，O.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.1999，64，6019)。
方案VIII
Figure C02825540D00512
结构式13化合物(V16可以是任何合适的基团，例如V1、V2、V3、V4或V5)可以通过2-卤代苄腈18的亲核取代反应来制备(方案IX)。(见，例如X＝F：Wells，K.M.；Shi.Y.-J.；Lynch，J.E.；Humphrey，G.R.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6439-6442；X＝NO2:Harrison，C.R.；Lett，R.M.；McCann，S.F.；Shapiro，R.；Stevenson，T.M.WO92/03421，1992)。
方案1X
Figure C02825540D00521
为了制备V1、V2、V3、V4或V5＝OV6的结构式21的苄腈，使用合适的V6X(X＝Cl、Br、I)将二元醇19依次烷基化。然后用氰化锌和Pd(0)催化剂将溴化物20转化成腈化物21(方案X)。
方案X
Figure C02825540D00522
如下实施例中有一些参照的是U.S.临时申请序列号60/341,729中提供的实施例。这些临时申请的实施例通过引用结合在此。
本发明包括如下实施例。对于所显示的结构式，正如化合物名称所预示的，应当理解具有可用电子的氧和氮原子具有氢键。如下实施例说明的是制备本发明化合物的优选方法，并没有限制本发明范围的意图。
实施例
实施例1
1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure C02825540D00531
将氯化氢气体通入0℃的2，4-二甲氧基-苄腈(5.20g，32mmol)的无水乙醇(200mL)溶液中。7小时后，停止通氯化氢气体，在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，将残余物在乙醚中研磨，得到2，4-二甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(4.5g，57％)。该化合物无须进一步纯化即可使用。
将内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(1.21g，4.30mmol，按照Jennerwein，M.等在Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-8；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制备)和2，4-二甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.58g，6.43mmol)的乙醇(30mL)溶液加热回流16小时。反应混合物用碳酸氢钠溶液(10mL)碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。然后过滤除去固体，将滤液真空浓缩。残余粗产物用快速色谱(Biotage系统，KP-SilTM32-63μm，60
Figure C02825540D0053092437QIETU
硅胶)纯化，用2-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(1.10g，60％)。
将异丁酰氯(19μL，0.18mmol)加到三乙胺(25μL，0.18mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(70mg，0.164mmol)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。用二氯甲烷稀释混合物，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱(使用0.5-1％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)：C27H26N2O3C12(M+)的计算值为496.1320，实测值496.1319。
实施例2
采用类似于实施例1所述的方法，制备如下化合物：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]乙酮。HR-MS(EI，m/z)：C25H22N2O3C12(M+)计算值为468.1007，实测468.1020。
Figure C02825540D00541
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)：C28H28N2O3C12(M+)的计算值为510.1477，实测510.1476。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环戊基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)：C29H28N2O3C12(M+)计算值为522.1477，实测522.1470。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环己基1-甲酮。HR-MS(EI，m/z)：C30H30N2O3C12(M+)计算值为536.1633，实测536.1633。
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)：C28H20N2O3C12S[(M-2H)+]计算值为534.0572，实测534.0566。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-异噁唑-5-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)：C27H21N3O4C12(M+)计算值为521.0909，实测521.0892。
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮。HR-MS(El，m/z)：C28H20N2O4C12[(M-2H)+]计算值为518.0800，实测518.0802。
h)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)：C26H25N2O2C12[(M+H)+]计算值为467.1289，实测467.1295。
Figure C02825540D00551
i)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-对-甲苯基-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮。HR-MS(EI，m/z)：C24H20N2OC12(M+)计算值为422.0953，实测422.0950。
j){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)：C29H29N2O4C12[(M+H)+]计算值为539.1499，实测539.1506。原材料(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯是按照Kirkiacharian，S.；Goma，J.R.等Ann.Pharm.Fr.1989，47，16-23中所述的方法用4-羟基-苄腈和溴代乙酸乙酯制备的。
k){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸是通过{4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯水解制备的。HR-MS(ES，m/z)：C27H25N2O4C12(M+)计算值为511.1186，实测511.1191。
1)2-甲基-1-[2，4，5-三(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-丙-1-酮。HR-MS(FAB，m/z)：C25H22N2OC13[(M+H)+]计算值为471.0797，实测471.0814。
m)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮。HR-MS(FAB，m/z)：C24H21N2O2C12[(M+H)+]计算值为439.0980，实测439.0967。
n)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)：C27H27N2O3C12[(M+H)+]计算值为497.1393，实测497.1398。
Figure C02825540D00561
实施例3
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure C02825540D00562
将光气(1.31mL，2.53mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到冷却的(0℃)三乙胺(0.37mL，2.64mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(225mg，0.53mmol，实施例1)的THF(5mL)溶液混合物中。将反应混合物搅拌2.5h并蒸发。残留物在高真空下保持30分钟，再用二氯甲烷(10mL)溶解。将该浆液滴加到N-甲基哌嗪(1.05g，10.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小时后，用碳酸氢钠水溶液引起反应，并用二氯甲烷提取。有机提取物用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物经使用1-4％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶色谱纯化，得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3C12[(M+H)+]计算值为553.1768，实测553.1773。
实施例4
采用和实施例1和3类似的方法，制备如下化合物：
a)[2-(2-氯苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C26H24N4OC13[(M+H)+]计算值为513.1009，实测513.1013。
Figure C02825540D00571
b)[2-(3-溴-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C26H24N40C12Br[(M+H)+]计算值为557.0505，实测557.0506。
c)[2-联苯基-3-基-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H31N4OC12[(M+H)+]计算值为569.1870，实测569.1875。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮是从3-吡咯烷并苄腈合成得到的(先前专利中描述的)。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N5OC12[(M+H)+]计算值为548.1979，实测548.1980。
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H29N4O3C12[(M+H)+]计算值为539.1610，实测539.1613。
Figure C02825540D00572
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H30N4O3FC12[(M+H)+]计算值为571.1674，实测571.1678。
g)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H31N4O4Br2[(M+H)+]计算值为669.0707，实测669.0710。
h)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O4Br2[(M+H)+]计算值为671.0863，实测671.0870。
i)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3Br2[(M+H)+]计算值为641.0758，实测641.0765。
Figure C02825540D00581
实施例5
1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮和1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
向内消旋-1，2-双(2-羟基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(5.38g，22mmol，采用Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制备)的乙腈(50mL)溶液中加入4-硝基苯甲醛(3.33g，22mmol)和4-氯苯甲醛(3.31g，23.5mmol)。加热反应混合物，缓慢回流12小时。待冷却到室温后，真空蒸发除去溶剂。残余物用3N硫酸悬浮，反应混合物加热回流2小时。待冷却到室温后，.用乙醚(1 x 10mL)提取除去水杨醛副产物。用5％氢氧化钠溶液中和清亮水层，沉淀出二胺产物(pH>9)。过滤收集1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(4.61g)粗品，水洗，真空干燥过夜。
在冰浴中将二碳酸二叔丁酯(6.77g，31mmol)加到1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺粗品(2.92g)的乙腈(100mL)溶液中。加入二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)，移走冰浴。1小时后，再次加入二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)。几分钟后，用10分钟的时间将混合物温热至50℃。蒸发溶剂，粗混合物经反相HPLC纯化得到4-(4-氯苯基)-5-(4-硝基-苯基)-2-氧代-环戊烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(1.19g)。
将4-(4-氯苯基)-5-(4-硝基-苯基)-2-氧-环戊烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(1.0g，2.0mmol)的氢溴酸(4.37mL，48％)溶液和乙酸(3.21mL)的混合物加热回流过夜。待冷却到室温后，加入水。混合物用乙醚洗涤，然后用10N NaOH碱化。用二氯甲烷提取水层。有机提取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发得到1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(464mg，80％)。
向1-(4-氯苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(200mg，0.685mmol)和4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(148mg，0.686mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.79mmol)。加热回流反应混合物12小时。除去溶剂得到清亮的油。然后加到二氯甲烷(2mL)和碳酸钠水溶液中。产物用二氯甲烷(2 x 20mL)提取。有机层用盐水(1 x 5mL)洗涤、(Na2SO4)干燥并浓缩。残余粗品经Biotage快速色谱纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(103mg，37％)。
将异丁酰氯(32μL，0.30mmol)加到三乙胺(71μL，0.51mmol)和4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(103mg，0.25mmol)溶液中。室温下搅拌反应混合物2小时，然后用二氯甲烷和钠水溶液稀释。用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，剩余物经使用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶色谱纯化，得到2个产物：
a)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(48mg，40％)。HR-MS(ES，m/z)：C26H25N3O4C1[(M+H)+]计算值为478.1528，实测478.1533。
Figure C02825540D00591
b)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(31mg，26％)。HR-MS(ES，m/z)：C26H25N3O4C1[(M+H)+]计算值为478.1528，实测478.1533。
实施例6
1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure C02825540D00601
将2-氰基苯酚(5.0g，42mmo])、碳酸铯(27.1g，82.9mmol)和2-碘代丙烷(7.63mL，76mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在60℃边剧烈搅拌边加热。45分钟后，将灰棕色混合物滗去，真空浓缩丙酮层。加水溶解固体，混合物用乙醚(3 x 200mL)提取。有机层用水、1N氢氧化铵和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后滤除固体，真空浓缩滤液。残余粗品经快速色谱(Biotage系统，KP-SilTM32-63μm，
Figure C02825540D00602
硅胶)纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-异丙氧基-苄腈(6.6g，97％)无色液体。
在压力管中向0℃的2-异丙氧基-苄腈(6.6g，40.9mmol)的无水乙醇(75mL)溶液中通氯化氢气体。30分钟后停止通氯化氢气体。密封反应管，在室温下搅拌3天。只有在反应管被冷却到0℃后才释放压力。除去溶剂，得到浅黄色油(10.1g)。将其在乙醚(100mL)中研磨产生白色固体。过滤收集2-异丙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(9.17g，92％)，用乙醚(3 x 25mL)洗涤并真空干燥。可以不经进一步纯化直接使用该产物。
向三乙胺(0.88mL，6.26mmol)的乙醇(3.5mL)溶液中加入内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.80g，2.85mmol，按照Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制备)和2-异丙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.86g，3.52mmol)。将反应混合物回流过夜。在冷却到室温后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1N HCl和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物经使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶色谱纯化，得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.86g，71％)。
将异丁酰氯(8.1μL，0.077mmol)加到三乙胺(10.8μL，0.077mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(30mg，0.071mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物3小时。然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物经使用25％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶色谱纯化，得到1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H29N2O2CL2[(M+H)+]计算值为495.1601，实测为495.1606。
实施例7
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure C02825540D00611
将光气(2.95mL，5.69mmol，1.93M甲苯溶液)在0℃下滴加到冷却的三乙胺(1.3mL，9.4mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.80g，1.88mmol，实施例6)混合物的二氯甲烷(15mL)溶液中。在0℃搅拌反应混合物30分钟并蒸发。残余物在高真空下保持30分钟。残余物经使用60-80％二氯甲烷的己烷溶液的硅胶色谱纯化，得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯(0.71g，77％)。
在0℃下用15分钟的时间将4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氧咪唑-1-碳酰氯(200mg，0.41mmol)加到三乙胺(0.23mL，1.64mmol)和4-(1-吡咯烷基)-哌啶(0.11g，0.70mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。30分钟后，用水引起反应。用二氯甲烷提取混合物，并用水和盐水洗涤。有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(0.18g，72％)灰白色泡沫。HR-MS(ES，m/z)：C34H39N4O2C12[(M+H)+]计算值为605.2445，实测605.2448。
实施例8
采用和实施例6和7类似的方式，制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O2C12[(M+H)+]计算值为537.1819，实测537.1828。
Figure C02825540D00621
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O2C12[(M+H)+]计算值为579.2288，实测579.2293。
c)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C35H41N4O2C12[(M+H)+]计算值为619.2601，实测619.2606。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2082。
e){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O2C12[(M+H)+]计算值为565.2132，实测565.2140。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O2C12[(M+H)+]计算值为565.2132，实测565.2138。
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C28H29N4O2C12[(M+H)+]计算值为523.1662，实测523.1666。
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O2C12[(M+H)+]计算值为537.1819，实测537.1824。
i)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H31N4O3Br2[(M+H)+]计算值为653.0758，实测653.0771。
j)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3Br2[(M+H)+]计算值为655.0914，实测655.0928。
k)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H33N4O3Br2[(M+H)+]计算值为667.0914，实测667.0920。
1)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3Br2[(M+H)+]计算值为669.1071，实测669.1069。
实施例9
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐
Figure C02825540D00631
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(25.0g，164mmol)、乙酸钠(26.4g，322mmol)、硝基乙烷(23g，307mmol)在乙酸(45mL)中的混合物加热回流6小时。然后让混合物冷却到室温，倒入冰水中。滤除固体，水洗并干燥。固体粗品在乙酸乙酯中重结晶得到2-羟基-4-甲氧基苄腈褐色固体(15.9g，65％)。
将碳酸铯(51.5g，158mmol)加到2-羟基-4-甲氧基苄腈(11.8g，79mmol)丙酮溶液(100mL)中。加入2-碘代丙烷(12.5mL，125mmol)。加热回流混合物3小时。加水，并用乙醚(4 x 100mL)萃取混合物。将合并的有机提取物用稀释的氢氧化铵、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物用5％乙醚/95％己烷经硅胶层析得到2-异丙氧基-4-甲氧基苄腈(13.2g，87％)。
在压力管中-10℃下向2-异丙氧基-4-甲氧基苄腈(13.2g，69mmol)的无水乙醇溶液(200mL)中通氯化氢气体1小时。密封该管并在室温下搅拌7天。将该管冷却至-10℃，再加入乙醇(100mL)。在-10℃下下再通氯化氢气体30分钟。密封该管并在室温下搅拌7天。蒸发溶剂，将残余物在乙醚中研磨得到2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐白色固体(17.5g，99％)。该产物不需要进一步纯化。
将2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(8.21g，30mmol)、内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(7.59g，27mmol，采用Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制备)和三乙胺(8.35mL，60mmol)在乙醇(200mL)中的混合物加热回流24小时。加入另外的2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.64g，6mmol)，再将反应混合物加热回流24小时。加入碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。残余物用0.5-2％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析，随后在戊烷中用乙醚进行重结晶，得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(9g，73％)。
将光气(12mL，23mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(3.75mL，26.9mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(3.50g，7.69mmol)二氯甲烷溶液(80mL)的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并蒸发。残余物在高真空下保持30分钟。向残余物中加二氯甲烷(50mL)，将溶液滴加到0℃的2-哌嗪-1-基-乙醇(10g)二氯甲烷(200mL)溶液中超过15分钟。30分钟后，用水终止(worked up)反应。混合物用二氯甲烷提取，并用水和盐水洗涤。有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮浅黄色泡沫(4.07g，87％)。
将[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(2.20g，3.60mmo1)溶解在稀盐酸(0.23N，20mL)中。过滤浅黄色溶液并冻干，得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐灰白色粉末(2.26g，97％)。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为611.2187，实测611.2195。
实施例10
采用和实施例9类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O5SC12[(M+H)+]计算值为631.1543，实测631.1549。
Figure C02825540D00651
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O4C12[(M+H)+]5计算值为97.2030，实测597.2038。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(m/z)：C29H30N3O4C12[(M+H)+]计算值为554.1608，实测554.1614。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1929。
e)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H33N4O4C12[(M+H)+]计算值为595.1874，实测595.1882。
f)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H29N4O4C12[(M+H)+]计算值为567.1561，实测567.1571。
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1927。
h)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O4C12[(M+H)+]计算值为609.2030，实测609.2036。
i)通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例10g)磺酰化制备[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O5SC12[(M+H)+]计算值为645.1700，实测645.1710。
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3C12[(M+H)+]计算值为595.2237，实测595.2240。
k)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸双(2-羟基-乙基)-酰胺。HR-MS(ES，m/z)：C30H34N3O5C12[(M+H)+]计算值为586.1870，实测586.1878。
l)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3C12[(M+H)+]计算值为595.2237，实测595.2241。
m)[1，4′]双哌啶-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C36H43N4O3C12计算值为649.2707，实测649.2712。
n)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C35H41N4O3C12计算值为635.2550，实测635.2559。
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H39N4O3C12计算值为609.2394，实测609.2395。
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N3O4C12计算值为568.1765，实测568.1768。
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H39N4O3C12[(M+H)+]计算值为609.2394，实测609.2395。合成上述化合物所用的N-异丙基哌嗪是按照Renau，Thomas E.；Sanchez，Joseph P.et al.J.Med.Chem.1996，39，729-35所述的方法制备的。
r)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H31N4O4C12[(M+H)+]计算值为581.1717，实测581.1723。
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H36N3O4C12[(M+H)+]计算值为596.2078，实测596.2081。
t)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H38N3O4C12
Figure C02825540D0067093226QIETU
计算值为610.2234，实测610.223。
u)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2081。
v)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为623.2187，实测623.2190。
w)通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例10u)磺酰化制备[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O5SC12[(M+H)+]计算值为659.1856，实测659.1856。
x)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N3O4C12[(M+H)+]计算值为582.1921，实测582.1926。
y)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3C12[(M+H)+]计算值为595.2237，实测595.2243。
z)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O4Br2[(M+H)+]计算值为685.1020，实测685.1031。
aa)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3Br2[(M+H)+]计算值为641.0758，实测641.0762。
bb)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是采用本领域已知的方法，通过[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例aa)磺酰化制备的。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O5SBr2[(M+H)+]计算值为719.0533，实测719.0540。
cc)1-{4-[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H33N4O4Br2[(M+H)+]计算值为683.0863，实测683.0866。
dd)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3Br2[(M+H)+]计算值为655.0914，实测655.0917。
ee)4-[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛。HR-MS(ES，m/z)：C30H31N4O4Br2[(M+H)+]计算值为669.0707，实测669.0713。
ff)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C34H39N4O3Br2[(M+H)+]计算值为709.1384，实测709.1401。
gg)[4，5-双(4-溴苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3Br2[(M+H)+]计算值为683.1227，实测683.1250。
hh)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3Br2[(M+H)+]计算值为683.1227，实测683.1231。
ii)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H29N4O4Br2[(M+H)+]计算值为655.0550，实测655.0557。
jj)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3Br2[(M+H)+]计算值为655.0914，实测655.0918。
kk)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O4Br2[(M+H)+]计算值为697.1020，实测697.1028。
ll)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是采用本领域已知的方法，通过[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例 10jj)磺酰化制备的。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O5SBr2[(M+H)+]计算值为733.0690，实测733.0696。
mm)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3Br2[(M+H)+]计算值为669.1071，实测669.1078。
nn)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N3O4Br2[(M+H)+]计算值为656.0754，实测656.0762。
oo)[1，4′]双哌啶-1′-基-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C36H43N4O3Br2[(M+H)+]计算值为737.1697，实测737.1707。
pp)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3Br2[(M+H)+]计算值为683.1227，实测683.1232。
qq)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H31N4O4Br2[(M+H)+]计算值为669.0707，实测669.0718。
rr)[4，5-双(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H33N6O3[(M+H)+]计算值为549.2609，实测549.2614。
ss)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O5C12[(M+H)+]计算值为625.1979，实测625.1987。
tt)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H32N4O4FC12[(M+H)+]计算值为613.1779，实测613.1775。
uu)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，rm/z)：C29H28N4O4FC12[(M+H)+]计算值为585.1466，实测585.1475。
实施例11
采用和实施例9类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3C12[(M+H)+]计算值为553.1768，实测553.1773。
Figure C02825540D00711
b)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸盐HR-MS(ES，m/z)：C29H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为555.1924，实测555.1929。
c)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为569.2081，实测569.2085。
d)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C29H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为555.1924，实测555.1940。
e)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，三氟乙酸盐。HR-MS(m/z)：C27H29N4O3C12[(M+H)+]计算值为527.1611，实测527.1621。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C34H39N4O3C12[(M+H)+]计算值为621.2394，实测621.2400。
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1932。
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2086。
i)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为611.2187，实测611.2197。
j)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C32H38N5O3C12[(M+H)+]计算值为610.2346，实测610.2348。
k)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2081。
l)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2084。
m){4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O4C12[(M+H)+]计算值为583.1874，实测583.1875。
n){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H30N4O3FC12[(M+H)+]计算值为571.1674，实测571.1676。
o){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C34H38N4O3FC12[(M+H)+]计算值为639.2300，实测639.2303。
实施例12
2-氨基-1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure C02825540D00721
将[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(52mg，0.092mmol，实施例10)加到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(21mg，0.119mmol)的THF溶液(12mL)中，接着加入二异丙基碳化二亚胺(19.7μL，0.125mmol)。3小时后，浓缩反应混合物，并用二氯甲烷稀释。将混合物用碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到(2-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(54mg，81％)。
将三氟乙酸(2mL，26mmol)加到(2-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.054mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。搅拌反应混合物2.5小时，并用二氯甲烷稀释。将混合物用碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到2-氨基-1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(22mg，65％)。HR-MS(ES，m/z)：C32H36N5O4C12[(M+H)+]计算值为624.2139，实测624.2147。
实施例13
采用和实施例12类似的方法制备如下化合物：
a)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O5C12[(M+H)+]计算值为625.1979，实测625.1984。
Figure C02825540D00731
b)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羟基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H37N4O6C12[(M+H)+]计算值为655.2085，实测655.2090。
实施例14
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(50mg，0.088mmol，实施例10g)溶解在无水甲醇(10mL)中。加入缩水甘油(0.15mL，2.26mmol)，将反应物在40℃加热20小时。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。残余物用1-6％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(25mg，44％)。HR-MS(ES，m/z)：C33H39N4O5C12[(M+H)+]计算值为641.2292，实测641.2300。
实施例15
4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺
Figure C02825540D00742
将光气(0.26mL，0.5mmol，1.93M甲苯溶液)加到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(60mg，0.11mmol，实施例10g)和三乙胺(97μL，0.70mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。搅拌反应混合物1小时。蒸发除去溶剂，剩余物在高真空下干燥30分钟。将残余物再溶于二氯甲烷(10mL)中。加入二甲胺(0.993mL，1.986mmol，2M THF溶液)，搅拌反应混合物过夜。混合物用盐水洗涤，用二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机提取物并蒸干。残余物经反相HPLC纯化得到4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(48mg，68％)。HR-MS(ES，m/z)：C33H38N5O4C12[(M+H)+]计算值为638.2296，实测638.2299。
实施例16
4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺
Figure C02825540D00751
采用和实施例15所述方法类似的方式制备指定的化合物。HR-MS(m/z)：C31H34N5O4C12[(M+H)+]计算值为610.1983，实测610.1985。
实施例17
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐
Figure C02825540D00752
将2，4-二乙氧基苯甲醛(5.0g，25.7mmol)、乙酸钠(4.23g，51.6mmol)、硝基乙烷(3.86g，51.4mmol)在乙酸(7mL)中的混合物加热回流6小时。然后冷却混合物并倒入冰水中。滤除固体，水洗并干燥。将残余物用2-5％乙酸乙酯的己烷溶液经硅胶层析，接着在乙酸乙酯中重结晶，得到2，4-二乙氧基苄腈(1.86g，38％)。
在压力管中向-10℃的2，4-二乙氧基苄腈(1.86g，9.7mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中氯化氢气体1小时。密封该管，在室温下搅拌12天。蒸发溶剂，将残余物在乙醚中研磨，得到2，4-二乙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(2.53g，95％)。
将2，4-二乙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.76g，2.79mmol)、内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.65mg，2.327mmol，用Vogtle，F；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制备)和三乙胺(0.489mL，3.49mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热回流4小时。除去溶剂，得到黄色浆糊。加入碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。残余物用70％乙酸乙酯-己烷经硅胶层析得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.50g，47％)。
将光气(0.558mL，1.1mmol，1.93M甲苯溶液)滴加倒0℃的三乙胺(0.216mL，1.54mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.10g，0.22mmol)二氯甲烷(10mL)溶液的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并蒸发。残余物在高真空下保持30分钟。向残余物中加二氯甲烷(5mL)，将该溶液滴加到0℃的哌嗪(0.38g，4.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中超过15分钟。1小时后，用碳酸氢钠水溶液终止(worked up)反应。将混合物用二氯甲烷提取，并用水和盐水洗涤。有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。用HPLC纯化得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐(4.07g，87％)。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1928。
实施例18
采用和实施例17所述方法类似的方式制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N3O4C12[(M+H)+]计算值为568.1765，实测568.1766。
Figure C02825540D00771
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为611.2187，实测611.2203。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2087。
d)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基1-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O4C12[(M+H)+]计算值为609.2030，实测609.2035。
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例17)磺酰化反应制备的。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O5SC12[(M+H)+]计算值为645.1700，实测645.1704。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C35H41N4O3C12[(M+H)+]计算值为635.2550，实测635.2561。
g)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3Br2[(M+H)+]计算值为669.1071，实测669.1074。
h)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3Br2[(M+H)+]计算值为683.1227，实测683.1228。
i)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N3O4Br2[(M+H)+]计算值为656.0754，实测656.0760。
实施例19
采用和实施例15类似的方法，从[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例17)制备如下化合物：
a)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N5O4C12[(M+H)+]计算值为610.1983，实测610.1983。
b)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。HR-MS(ES，m/z)：C33H38N5O4C12[(M+H)+]计算值为638.2296，实测638.2297。
实施例20
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure C02825540D00791
在3小时内将碘(6.35g，25mmol)的二氯甲烷溶液(300mL)滴加倒搅拌着的乙酸铊(I)(7.90g，30mmol)和3-二甲基氨基苯酚(3.43g，25mmol)的二氯甲烷(300mL)悬浮液中。室温下搅拌所得混合物24小时并过滤。蒸发溶剂，残余物用0-5％乙醚的己烷溶液经硅胶层析得到5-二甲基氨基-2-碘苯酚(2.35g，36％)。
将5-二甲基氨基-2-碘苯酚(0.90g，3.42mmol)、碳酸铯(2.79g，8.55mmol)和碘代乙烷(0.81mL，10mmol)在丙酮(5mL)中的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温并加入水。用乙醚(3x)提取混合物。将合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余物用己烷经硅胶层析得到N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺(0.75g，76％)。
将N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺(0.75g，2.58mmol)溶解在DMF(4mL)中。加入氰化锌(0.18g，1.54mmol)。向混合物通氩气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(148mg，0.13mmol)，将混合物在110℃下加热24小时。将反应混合物冷却并倒入水中。混合物用乙酸乙酯提取、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用20％乙酸乙酯/80％己烷经硅胶层析得到N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基-苯胺(187mg，38％)。
向0℃的N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基-苯胺(0.185g，0.97mmol)乙醇溶液(5mL)中通氯化氢气体30分钟。密封反应管并在室温下搅拌2天。将反应管冷却至0℃后释放压力。蒸发溶剂，将残余物在乙醚中研磨，得到4-(N，N-二甲基氨基)-2-乙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐白色粉末(0.25g，95％)。
将三乙胺(0.28mL，2.0mmol)加到4-(N，N-二甲基氨基)-2-乙氧基-苯甲亚氨酸酯盐酸盐(250mg，0.92mmol)和内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(190mg，0.68mmol，用Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制备)在乙醇(5mL)中的混合物中。将混合物加热回流过夜。用碳酸氢钠水溶液终止(worked up)反应，并用二氯甲烷萃取。有机提取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用10-30％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到{4-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺白色泡沫(0.18g，59％)。
将光气(0.47mL，0.91mmol，1.93M甲苯溶液)加到搅拌着的、0℃的{4-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺(83mg，0.18mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)的THF(3mL)溶液中超过5分钟。搅拌混合物1小时并蒸发。残余物用二氯甲烷(2mL)溶解，然后在室温下滴加到搅拌着的哌嗪(0.239g，2.77mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中1小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷提取。有机提取物用盐水洗涤、硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮白色泡沫(68mg，66％)。HR-MS(ES，m/z)：C30H34N5O2C12[(M+H)+]计算值为566.2084，实测566.2088。
实施例21
采用和实施例20类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O2C12[(M+H)+]计算值为551.1975，实测551.1984。
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O2C12[(M+H)+]计算值为537.1819，实测537.1824。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O2C12[(M+H)+]计算值为565.2132，实测565.2135。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O2C12[(M+H)+]计算值为551.1975，实测551.1980。
e)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H36N5O3C12[(M+H)+]计算值为608.2190，实测608.2201。
实施例22
采用和实施例20类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C32H31N4O2C12[(M+H)+]计算值为537.1819，实测537.1826。
Figure C02825540D00811
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H36N4O2C12F[(M+H)+]计算值为609.2194，实测609.2204。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N4O2C12F[(M+H)+]计算值为583.2038，实测583.2041。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H28N4O2C12F[(M+H)+]计算值为541.1568，实测541.1571。
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C34H38N4O2FC12[(M+H)+]计算值为6232351，实测623.2360。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H36N4O2FC12[(M+H)+]计算值为597.2194，实测597.2197。
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N4O2FC12[(M+H)+]计算值为569.1881，实测569.1887。
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H30N4O2FC12[(M+H)+]计算值为551.1725，实测551.1726。
i)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N4O4SFC12[(M+H)+]计算值为633.1500，实测633.1506。
j)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C29H28N4O3FC12[(M+H)+]计算值为569.1517，实测569.1529。
k)[4，5-双(4-氯苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮是从8-溴-苯并二氢吡喃(采用Thomas，G.H.等，Tetrahedron Lett.1998，39，2219-22中报道的方法从2，6-二溴苯酚制备)制备而来的。HR-MS(ES，m/z)：C29H29N4O2C12[(M+H)+]计算值为535.1662，实测535.1672。
l)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H26N4O3FBr2[(M+H)+]计算值为643.0350，实测643.0349。
m)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H27N3O3FC12[(M+H)+
Figure C02825540D0082093532QIETU
计算值为630.0398，实测630.0414。
n)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H36N4O2FBr2[(M+H)+]计算值为697.1184，实测697.1188。
o)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N4O2FBr2[(M+H)+]计算值为671.1027，实测671.1036。
p)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H28N4O2FBr2[(M+H)+]计算值为629.0558，实测629.0569。
实施例23
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure C02825540D00831
向-78℃的2-羟基-4-甲氧基-苄腈(90mg，0.60mmol，实施例9)、环戊醇(55mg，0.64mmol)和三苯膦(167mg，0.64mmol)的THF(3mL)溶液中加入偶氮二羰草酸(azodicarboxalate)二乙酯(0.16mL，0.860mmol，85％)。除去冷却浴，让反应物温暖至室温超过1.5小时。真空浓缩反应混合物，残余物经快速层析色谱(Biotage系统，KP-SilTM32-63μm，60
Figure C02825540D0083093546QIETU
硅胶)纯化，用0-8％乙醚的己烷溶液洗脱，得到2-环戊氧基-4-甲氧基-苄腈清亮液体(125mg，90％)。
在压力管中向0℃的2-环戊氧基-4-甲氧基-苄腈(0.12g，0.55mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中通氯化氢气体1小时。密封该管，在室温下搅拌3天。蒸发溶剂，将残余物在乙醚中磨碎，得到2-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.17g，100％)。
将2-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.16g，0.57mmol)、内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.17g，0.56mmol，用Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40描述的方法制备)在乙醇(2mL)中的混合物加热回流18小时。除去溶剂，得到黄色浆糊。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤、硫酸钠干燥。残余物用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
将光气(0.48mL，0.925mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(89mg，0.185mmol)THF(2mL)溶液的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物，并蒸发。将残余物在高真空下保持30分钟。向残余物中加入二氯甲烷(2mL)，将溶液滴加到0℃的哌嗪(0.24g，2.78mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中。1小时后，用碳酸氢钠终止(worked up)反应。混合物用二氯甲烷提取，并用水和盐水洗涤。有机层用0.5N HCl(2 x 50mL)萃取。将合并的水层冷却至0℃，并用2N NaOH碱化。用二氯甲烷(3x 50mL)萃取混合物。有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶快速层析色谱，得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(89mg，81％)。HR-MS(ES，m/z)：C32H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为593.2081，实测593.2084。
实施例24
采用和实施例23及实施例9类似的方法制备如下化合物：
a){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H36N5O3C12[(M+H)+]计算值为596.2190，实测596.2196。
Figure C02825540D00841
b){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H33N6O3C12[(M+H)+]计算值为619.1986，实测619.1988。
实施例25
[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
向4-氯-2-氟-苄腈(1.0g，6.428mmol)乙醇溶液(10mL)中加入乙醇钠溶液(4.8mL，12.86mmol，21wt％的乙醇溶液)。加热反应混合物缓慢回流12小时。除去溶剂，残余物在水(10mL)和乙醚(20mL)之间(重新)分配。分离水层和有机层，产物用乙醚(20mL)萃取。有机层用盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤除固体，滤液真空浓缩。残余物用快速层析色谱(Biotage系统，KP-SilTM32-63μm，60
Figure C02825540D0083093546QIETU
硅胶)纯化，用5％乙酸乙酯/95％己烷洗脱，得到4-氯-2-乙氧基-苄腈(0.67g，57％)。
[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐是采用实施例23类似的方法、从4-氯-2-乙氧基-苄腈制备而得。HR-MS(ES，m/z)：C28H28N4O2C13[(M+H)+]计算值为557.1273，实测557.1277。
实施例26
采用和实施例23及实施例25类似的方法制备如下化合物：
a)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C29H30N4O2C12[(M+H)+]计算值为571.1429，实测571.1438。
b)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C33H36N4O2C13[(M+H)+]计算值为625.1899，实测625.1908。
c)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H27N3O3C13[(M+H)+]计算值为558.1113，实测558.1118。
d)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C30H30N4O3C13[(M+H)+]计算值为599.1378，实测599.1388。
e)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H32N4O3C13[(M+H)+]计算值为601.1535，实测601.1543。
f)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C28H26N4O3C13[(M+H)+]计算值为571.1065，实测571.1071。
实施例27
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure C02825540D00862
向4-溴-苯-1，3-二醇(1.50g，7.94mmol)丙酮溶液(10mL)中加入碳酸钾(1.1g，7.94mmol)和2-碘代丙烷(1.58mL，15.87mmol)。将反应混合物加热温和回流12小时。除去溶剂得到白色浆糊。然后用乙醚(50mL)溶解。滤除白色固体，滤液浓缩。残余物用Biotage快速层析纯化，用10％乙酸乙酯/90％己烷洗脱，得到4-溴-3-异丙氧基-苯酚(0.77g，42％)。
向4-溴-3-异丙氧基-苯酚(0.50g，2.16mmol)丙酮溶液(3mL)中加入碳酸钾(0.30g，2.16mmol)和乙基碘(0.35mL，4.33mmol)。加热反应混合物，温和回流12小时。除去溶剂得到白色浆糊。然后用乙醚(50mL)溶解。滤除白色固体，滤液浓缩。残余物用Biotage快速层析纯化，用10％乙酸乙酯/90％己烷洗脱，得到1-溴-4-乙氧基-2-异丙氧基-苯(0.48g，86％)。
向1-溴-4-乙氧基-2-异丙氧基-苯(0.48g，1.85mmol)DMF溶液(5mL)中加入氰化锌(217mg，1.85mmol)。向反应混合物中通氩气2小时脱气，然后加入四(三苯基膦)-钯(0)(0.21g，0.185mmol)。在氩气环境中浆反应混合物在100-105℃下加热12小时。反应混合物用乙醚(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)溶解。产物用乙醚(2 x 30mL)提取。有机层用水(1 x 10mL)和盐水(1 x 10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。粗品用Biotage快速层析纯化，用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-乙氧基-2-异丙氧基-苄腈澄清油状物(0.31g，81％)。
在压力管中向0℃的4-乙氧基-2-异丙氧基-苄腈(0.30g，1.46mmol)无水乙醇溶液(100mL)中通氯化氢气体45分钟。密封该管，室温下搅拌4天。只有在反应管冷却至0℃后才释放压力。蒸发溶剂，残余物在乙醚中研碎得到4-乙氧基-2-异丙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，该化合物不需要进一步纯化即可使用。
将4-乙氧基-2-异丙氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐粗品和内消旋-1，2-双(4-氯苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.41g，1.46mmol，用Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制备)以及三乙胺(0.205mL，1.46mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加热回流3小时。除去溶剂得到黄色浆糊。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。残余物用70％乙酸乙酯/30％己烷经硅胶层析得到4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.50g，47％)。
将光气(0.325mL，0.64mmol，1.93M甲苯溶液)滴加到0℃的三乙胺(0.126mL，0.896mmol)和4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(60mg，0.128mmol)二氯甲烷溶液(5mL)的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并蒸发。残余物在高真空下保持30分钟。向残余物中加二氯甲烷(5mL)，将该溶液滴加到0℃的哌嗪(0.22mg，2.56mmol)二氯甲烷溶液(5mL)中超过15分钟。1小时后，用碳酸氢钠水溶液终止(worked up)反应。混合物用二氯甲烷提取，并用水和盐水洗涤。有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。反相HPLC纯化得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(6.5mg，8％)。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2086。
实施例28
采用和实施例27类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3C12[(M+H)+]计算值为553.1768，实测553.1776。
Figure C02825540D00881
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例28a)的磺酰化反应得到的。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O5SC12[(M+H)+]计算值为631.1543，实测631.1548。
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O4C12[(M+H)+]计算值为597.2030，实测597.2037。
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1928。
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例28d)的磺酰化反应得到的。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O5SC12[(M+H)+]计算值为645.1700，实测645.1714。
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H39N4O4C12[(M+H)+]计算值为625.2343，实测625.2350。
g)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H33N4O4C12[(M+H)+]计算值为595.1874，实测595.1879。
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2088。
i)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮是通过[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例28h)的磺酰化反应得到的。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O5SC12[(M+H)+]计算值为659.1856，实测659.1864。
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C33H39N4O4C12[(M+H)+]计算值为625.2343，实测625.2352。
k)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为623.2187，实测623.2194。
l)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)：C33H37N4O4C12[(M+H)+]计算值为623.2187，实测623.2195。
m)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C36H43N4O3C12[(M+H)+]计算值为649.2707，实测649.2717。
n)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C30H33N4O3C12[(M+H)+]计算值为567.1924，实测567.1929。
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3C12[(M+H)+]计算值为595.2237，实测595.2244。
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)：C32H37N4O3C12[(M+H)+]计算值为595.2237，实测595.2243。
实施例29
1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure C02825540D00901
向4-{3-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-吗啉(100mg，0.20mmol，如结合在此作为参考的U.S.临时申请——实施例31中的化合物)二氯甲烷溶液(10mL)中依次加入三乙胺(0.10mL，0.712mmol)和异丁酰氯(42mL，0.392mmol)。搅拌反应混合物12小时。减压蒸馏除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠(2mL)和二氯甲烷(20mL)，使其分层。水层用二氯甲烷(1 x 100mL)萃取。蒸发合并的有机提取物。残余粗品用Biotage快速层析纯化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N3O3C12[(M+H)+]计算值为566.1972，实测566.1977。
实施例30
采用和实施例29类似的方法制备如下化合物：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例33中所述的{3-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇来制备。HR-MS(ES，m/z)：C27H27N2O3C12[(M+H)+]计算值为497.1393，实测497.1402。
Figure C02825540D00911
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮，用如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例35中所述的{3-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇钠来制备。HR-MS(EI，m/z)：C26H24N2O3C12(M+)计算值为482.1164，实测482.1161。
c)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例34中所述的4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑来制备。HR-MS(m/z)：C28H29N2O3C12[(M+H)+]计算值为511.1550，实测511.1556。
d)3-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸，用如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例40中所述的3-[4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸酯来制备。HR-MS(ES，m/z)：C28H27N2O4C12[(M+H)+]计算值为525.1343，实测525.1347。
e)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，用如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例32中所述的4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑来制备。
实施例31
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure C02825540D00921
在5分钟内，将光气(0.147mL，0.283mmol，1.93M甲苯溶液)加到搅拌着的0℃下的4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(先前专利中所述)(25mg，0.0566mmol)和三乙胺(39mL，0.283mmol)的THF(2mL)溶液中。搅拌混合物3小时并蒸干。残余物用二氯甲烷(2mL)溶解，并在室温下滴加到搅拌着的哌嗪(24mg，0.283mmol)二氯甲烷溶液(2mL)中3小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液经硅胶层析得到[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(19mg，61％)。HR-MS(ES，m/z)：C29H31N4O3C12[(M+H)+]计算值为553.1768，实测553.1770。
实施例32
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure C02825540D00931
采用和实施例31类似的方法，从4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(先前专利中所述的)来制备指定化合物。HR-MS(ES，m/z)：C31H35N4O4C12[(M+H)+]计算值为597.2030，实测597.2034。
实施例33
[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure C02825540D00932
该化合物是在密封管中，将[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例10g)在甲醇中用环氧丙烷在45℃下处理7小时而制备的。HR-MS(ES，m/z)：C33H38N4O4C12[(M+H)+]计算值为625.2343，实测625.2350。
实施例34
采用和实施例33类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-苏型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C34H40N4O4C12[(M+H)+]计算值为639.2500，实测639.2508。
Figure C02825540D00941
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C34H40N4O4C12[(M+H)+]计算值为639.2500，实测639.2507。
实施例35
1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮
Figure C02825540D00942
该化合物是通过在40℃下用氯丙酮和三乙胺处理[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例10g)过夜而制备的。HR-MS(ES，m/z)：C33H36N4O4C12[(M+H)+]计算值为623.2187，实测623.2194。
实施例36
采用和实施例9类似的方法制备如下化合物：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[1，4]氮杂环庚烷-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H34N4O3C12[(M+H)+]计算值为581.2081，实测581.2086。
Figure C02825540D00951
b)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C31H32N4O4C12[(M+H)+]计算值为595.1874，实测595.1880。
c)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)：C34H38N4O4C12[(M+H)+]计算值为637.2343，实测637.2348。
d)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛。HR-MS(ES，m/z)：C31H32N4O4C12[(M+H)+]计算值为595.1874，实测595.1882。
实施例37
采用和实施例9类似的方法制备如下化合物：
a)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮
Figure C02825540D00961
从如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例47a中所述的4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)：C29H25N4O4F3C12[(M+H)+]计算值为621.1278，实测621.1285。
b)4-{4，5-双(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮，从如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例47b中所述的4，5-双(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑制备。HR-MS(ES，m/z)：C29H25N4O4F3Br2[(M+H)+]计算值为709.0268，实测709.0280。
c)[4，5-双(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，从如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例47d中所述的4，5-双(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑来制备。HR-MS(ES，m/z)：C29H25N4O4F3Br2[(M+H)+]计算值为615.3330，实测615.3319。
d)1-{4-[2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，从如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例46中所述的2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑来制备。HR-MS(ES，m/z)：C31H31N3O3C13[(M+H)+]计算值为613.1535，实测613.1543。
实施例38
采用和实施例3类似的方法，从如结合在此作为参考的U.S.临时申请，实施例47e中所述的4-(4-氯苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑来制备如下化合物：
a)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)：C37H41N4O3C1[(M+H)+]计算值为625.2940，实测625.2943。
b)4-{4，5-双(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)：C37H41N4O3C1[(M+H)+]计算值为625.2940，实测625.2943。
实施例39
体外活性分析
化合物对p53和MDM2蛋白间相互作用的抑制能力是用ELISA(酶-联免疫吸附分析)测量的，其中重组GST-标记MDM2结合到类似于p53的MDM2-相互作用区域的多肽上(Bottger等，J.Mol.Bio.1997，269卷，744-756页)。该多肽通过N-末端的生物素和涂有抗生物素蛋白链菌素的孔结合而固定在96孔板的表面上。在存在抗MDM2小鼠单克隆抗体(SMP-14，Santa Cruz Biotech)的情况下，向每个孔中加入MDM2。在除去未结合的MDM2蛋白后，加入过氧化物酶底物(MTB MicrowellPeroxydase Substrate System，Kirkegaard & Perry Labs)，用比色法测定过氧化物酶-联二级抗体(抗小鼠IgG，Roche Molecular Biochemicals)和多肽-结合MDM2的数量。
测试板制备方法如下：涂以抗生物素蛋白链菌素(5mg/ml PBS溶液)2小时，随后用PBS(磷酸盐缓冲的生理盐水)洗，并用150ml封闭缓冲液在4℃下封闭过夜，封闭液中含2mg/ml的牛血清蛋白(Sigma)和0.05％的Tween 20(Sigma)PBS溶液。向每个孔中加入生物素化多肽(1mM)的50ml封闭缓冲液，孵育1小时后粗洗。将测试化合物在每个96孔板上稀释，分三次(一式三份)加到含MDM2蛋白和抗-MDM2抗体混合物的化合物孵育板上。孵育20分钟后，将板上物质转移到测试板上，并再孵育1小时。将二级抗小鼠IgG抗体加到先前的测试板上，随后用0.05％ Tween 20的PBS溶液洗三次。最后，将过氧化物酶底物加到每个孔中，用读板机(MR 7000，Dynatech)测量450nm处的吸收值。测试化合物的抑制活性是通过处理过的/未处理孔中的结合MDM2百分比来测定的，并计算出IC50。

Claims (32)

1、结构式I的化合物
Figure C02825540C00021
或其可药用的盐或酯，其中
R是-C＝OR1，其中
R1 选自C1-C6烷基，-CH＝CHCOOH，-NHCH2CH2R2，
-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2NHCH3，
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3，饱和4元、5元或6元碳环，以及含至少一个杂原子的饱和或不饱和的5元或6元杂环，其中杂原子选自S、N和O，这些含至少一个杂原子的饱和或不饱和的5元或6元杂环任选被选自如下基团的一个基团取代：C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，二甲基氨基，被羟基取代的C1-C6烷基，被-NH2取代的C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和杂环，其中
R5 选自H，C1-C6烷基，-NH2，二甲基氨基，被羟基取代的C1-C6烷基，以及被NH2取代的C1-C6烷基，
R2 选自-N(CH3)CH3，-NHCH2CH2NH2，-NH2，吗啉基和哌嗪基，
X1、X2和X3独立地选自-OH，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，-Cl，-Br，-F，-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个独立地选自羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F，-CF3，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-OCH2CH2R3，-OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个和来自被它们任选取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和杂环，其中
R3 选自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，-Cl，-Br，含至少一个杂原子的不饱和5元或6元杂环，其中杂原子选自S、N和O，
R4 是3元-5元饱和碳环，以及
Y1和Y2各自独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡CH。
2、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br。
3、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中R1选自吗啉基，哌嗪基，哌啶基，环戊基，环己基，噻吩基，异噁唑基和呋喃基，以及被至少一个选自如下基团的基团取代的哌嗪基：C1-C3烷基，-C＝OCH3，-SO2CH3，-C＝O，-OH，-CH2NH2，-C＝OCH2NH2，-C＝OCH2OH，-C＝OC(OH)CH2OH，-CH2C(OH)-CH2OH，-C＝ONH2，-C＝ON(CH3)CH3，-C＝OCH(CH3)2，-CH2C＝OCH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH(CH3)CH(OH)CH3和-CH2CH2OH。
4、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2和X3中的一个是H、其余两个独立地选自羟基，C1-C6烷氧基，Cl，Br，F，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，C1-C2烷基，-OCH2CH2R3和-OR4，其中R3选自-F，-OCH3，-N(CH3)CH3，含至少一个选自S、N和O的杂原子的不饱和5元杂环，其中R4是环戊基，或者X1、X2或X3中的一个是H、其余两个和来自被它们取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元饱和杂环。
5、权利要求4的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2或X3中的一个是H，其余两个独立地选自-OCH3和-CH2OCH2CH3。
6、权利要求4的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2或X3中的一个是H，其余两个中的一个或两个为-O-C1烷基、-O-C2烷基或-O-C3烷基。
7、权利要求4的化合物或其可药用的盐或酯，其中R3为咪唑基。
8、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中X3是H，X1和X2连同来自被它们取代的苯环的两个碳原子和它们之间的键形成含一个O杂原子的6元饱和杂环。
9、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中基团X1、X2或X3中的一个是位于间位的H，位于邻位的基团选自C1-C6烷氧基和-OCH2CF3，而位于对位的基团是C1-C6烷氧基。
10、权利要求9的化合物或其可药用的盐或酯，其中邻位的X1、X2或X3基团选自乙氧基、异丙氧基和-OCH2CF3，对位基团选自甲氧基和乙氧基。
11、权利要求10的化合物或其可药用的盐或酯，其中R1选自哌嗪基和被选自如下基团的一个基团取代的哌嗪基：C1-C6烷基，-C＝O-R5，-OH，二甲基氨基，被羟基取代的C1-C6烷基，被-NH2取代的C1-C6烷基，-SO2CH3，＝O，-CH2C＝OCH3，和含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和杂环，其中
R5 选自H，C1-C6烷基，-NH2，二甲基氨基，被羟基取代的C1-C6烷基，以及被NH2取代的C1-C6烷基。
12、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，其中基团X1、X2或X3中的一个是位于间位的H，位于邻位的基团是C1-C6烷氧基，而位于对位的基团是-Cl、-Br或-F，或者基团X1、X2或X3中的一个是位于对位的H，其他两个位于邻位的基团是C1-C6烷氧基和位于间位的基团是-Cl、-Br或-F。
13、结构式II的化合物
或其可药用的盐或酯，其中
R 是-C＝OR1，
R1 选自C1-C6烷基，饱和的5元或6元碳环，含至少一个杂原子的饱和5元或6元杂环，其中杂原子选自S、N和O，且任选被选自如下基团的一个基团取代：C1-C2烷基，C1-C3羟烷基，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元杂环，
X4 选自C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，氟代乙氧基，-Cl，-Br，-F，-OCH2C＝OOQ，-OCH2-环丙基，-CH2OCH2-苯基，饱和或不饱和5元或6元碳环，含至少一个选自S、N和O的杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环，其中
Q 选自H和C1-C6烷基，
Y1和Y2独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡H，附带条件是当Y1和Y2都是-Cl，R1是-CH3时，则X4不是-Cl。
14、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，其中X4选自-CH3，C1-C5烷氧基，-Cl，-Br，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
15、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，其中X4选自-CH3，C1-C6烷氧基，-OCH2C＝OOQ，苯基和吡咯烷基，其中Q是H或-CH2CH3。
16、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，其中R1选自-CH(CH3)CH3，哌嗪基，被选自-CH3，-CH2CH2OH和-C＝OCH3的基团取代的哌嗪基，哌啶基，以及被选自吡咯烷基、哌啶基和-N(CH3)CH3取代的哌啶基。
17、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，其中C1-C6烷基选自C1烷基、C2烷基和C3烷基。
18、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，其中Y1和Y2独立地选自-Cl和-Br。
19、权利要求18的化合物或其可药用的盐或酯，其中X4是位于邻位的C1-C6烷氧基。
20、权利要求19的化合物或其可药用的盐或酯，其中C1-C6烷氧基选自乙氧基和异丙氧基。
21、权利要求20的化合物或其可药用的盐或酯，其中R1选自哌嗪基和被选自如下基团的一个基团取代的哌嗪基：C1-C2烷基，C1-C3羟烷基，-N(CH3)CH3，-C＝OCH3，以及含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元杂环。
22、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，所述化合物选自：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]乙酮；
c)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环戊基-甲酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-环己基-甲酮；
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-噻吩-2-基-甲酮；
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-异噁唑-5-基-甲酮；
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；
i)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
k)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
1)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
m)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
n)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
r)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
t)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
u)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
w)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
x)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
y)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
z)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸双(2-羟基-乙基)-酰胺；
aa)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
bb)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
cc)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
ee)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
ff)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
gg)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
oo)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
pp)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
qq)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
rr)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ss)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
tt)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；
uu)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
vv)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
ww)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
xx)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；以及
yy)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
23、选自下列的化合物或其可药用的盐或酯：
a)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
b)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
c)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
d)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
e)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
f)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
g)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
h)[4，5-双(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
i)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
j)1-(4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
k)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
l)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
m)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
n)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺三氟乙酸盐；
o)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
p)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
r)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
t)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
u)4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
w)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
x){4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
y){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
z){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
aa)2-氨基-1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
bb)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮；
cc)1-{4-(4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，3-二羟基-丙-1-酮；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
ee)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；
ff)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；
gg)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]吗啉-4-基-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1基)-甲酮；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
oo)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
pp)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
qq)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；
rr)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；
ss)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
tt)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
uu)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
vv)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
ww)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
xx)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及
yy)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。
24、选自下列的化合物或其可药用的盐或酯：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
d)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
f)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
g)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
h)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
i)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
k)4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
l)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
m)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
n)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
o)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
q){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
r){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
s)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
t)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；
u)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
v)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-吗啉-4-基-甲酮；
w)1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
x)[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
y)4-[2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
z)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
aa)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
bb)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
cc)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
dd)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
ee)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
ff)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
gg)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；
hh)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
ii)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；
jj)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
kk)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
ll)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
mm)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
nn)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
oo)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
pp)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2，5-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐；
qq)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
rr)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
ss)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
tt)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
uu)3-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧甲基-苯甲酸；
vv)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
ww)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；以及
xx)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
25、权利要求1的化合物或其可药用的盐或酯，所述化合物选自：
a)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
b)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-苏型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
c)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-赤型[4-(2-羟基-1-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
d)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-2-酮；
e)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲酮；
f)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；
g)1-{4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮；
h)4-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲醛；
i)4-{4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
j)4-{4，5-双(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4，5-二氢咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
k)[4，5-双(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
1)1-{4-[2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及
m)[5-(4-氯苯基)-4-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
26、权利要求13的化合物或其可药用的盐或酯，所述化合物选自：
a)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
b)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-对-甲苯基-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
c){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
d){4-[4，5-双(4-氯苯基)-1-异丁酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
e)2-甲基-1-[2，4，5-三-(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-丙-1-酮；
f)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-乙酮；
g)[2-(2-氯苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
h)[2-(3-溴-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
i)[2-联苯基-3-基-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
j)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
k)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
l)1-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
m)1-[4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
n)1-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
o)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
p)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
q)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
r)[1，4′]二哌啶基-1′-基-[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-甲酮；
s)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
t){4，5-双(4-氯苯基)-2-[2-(2-甲基-丁氧基)-苯基]-4，5-二氢咪唑-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
u)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(2-戊氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮；
v)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
w)[4，5-双(4-氯苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐；
x)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
y)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
z)1-{4-[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；以及
aa)[4，5-双(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
27、一种药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1-26任一项的化合物和可药用的载体。
28、权利要求27的药物组合物，该药物组合物适于口服或者肠胃外给药。
29、根据权利要求1-26任一项定义的化合物在制备用于治疗或控制细胞增殖紊乱的药物中的应用。
30、根据权利要求29的应用，其用于制备用于治疗或控制癌症的药物。
31、根据权利要求29的应用，其用于制备用于治疗或控制胸、结肠、肺或前列腺肿瘤的药物。
32.一种制备结构式1的化合物的方法，该方法包括：
a)准备结构式2的化合物：
Figure C02825540C00191
b)使用在乙醇中的氯化氢气体几小时至几星期，将结构式2的化合物转化成结构式3的化合物：
Figure C02825540C00192
c)在乙醇溶剂中、在60-100°，将结构式3化合物与结构式4化合物反应，
Figure C02825540C0019145523QIETU
形成结构式5的化合物：
d)在下列条件下，将结构式5的化合物转化成结构式1的化合物：
Figure C02825540C00202
当V是COV12时，在0-25℃、存在三乙胺的情况下，结构式5的化合物和结构式ClCOV12的化合物反应得到结构式1化合物，
而当V是CONV13V14时，在0℃、存在三乙胺的情况下，结构式5的化合物和光气反应，随后用结构式为HNV13V14的化合物处理，形成结构式1化合物，
其中V1、V2、V3、V4、V5各自独立地选自氢，-OV6，-F，-Cl，-Br，三氟甲基，以及C1-C6烷基；
或V1、V2和来自被它们取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和杂环；
或V2、V3和来自被它们取代的苯环的两个碳原子连同它们之间的键一起形成含至少一个选自S、N和O的杂原子的5元或6元饱和杂环；
Y1、Y2各自独立地选自-Cl，-Br，硝基，氰基和-C≡CH；
V选自COV12和CONV13V14；
V6选自氢、C1-C6烷基，以及3元-5元饱和碳环；
V12选自C1-C6烷基，饱和4元、5元或6元碳环，以及含至少一个杂原子的饱和或不饱和的5元或6元杂环，其中杂原子选自S、N和O；
V13和V14独立地为C1-C6烷基。
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