KR100650966B1 - 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 기호가 본원에 정의되고, MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드의 상호 작용을 저해하며, 적당한 활성을 가진 화학식 I 및 화학식 II 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112004026349608-pct00059
MDM2, p53, 항종양제

Description

시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의 용도{CIS-2,4,5-TRIPHENYL-IMIDAZOLINES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF TUMORS}
p53 은 암의 발생에 대한 보호에서의 중추적 역할을 하는 종양 단백질이다. 이는 세포 통합성을 호위하며 성장 정지 또는 아폽토시스의 유도에 의한 세포의 영구적으로 손상된 클론의 증식을 방지한다. 분자적 수준에서, p53 은 세포 주기 및 아폽토시스의 조절에서 중요한 유전자의 패널을 활성화하는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 타이트하게 조작되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프를 형성한다. MDM2 은 p53 에 결합하여 p53 조절 유전자를 전사활성화 (transactivate) 시키는 그의 능력을 저해할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴 의존성 분해를 중재한다. p53 는 MDM2 유전자의 발현을 활성화할 수 있으며, 이로써 MDM2 단백질의 세포적 수준을 상승시킨다. 상기 피드백 루프는 MDM2 및 p53 가 모두, 정상적인 증식하는 세포 내에서는 낮은 수준으로 유지되도록 보장한다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 보조인자 (cofactor) 이며, 세포 주기 조절에서 중추적인 역할을 한다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 많은 암에서 조절부정이다. 예를 들어, p16INK4/p19ARF 로커스에서 종종 발생하는 분자적 결함은, MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 야생형 p53 을 가진 종양 세포에서의 MDM2-p53 상 호작용의 저해는 p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 유도한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 약제로서 또는 광범위한 스펙트럼의 기타 항종양 요법과 병용하여 암 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공한다. 상기 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호 작용의 저해를 위한 상이한 고분자 도구 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용으로 나타났다. MDM2 는 또한 p53 과 같이 불변 결합 영역을 통해 E2F 와 결합하며, 싸이클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화하여, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미친다는 것을 제안한다.
문헌 [Wells 등 J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161] 은, 이미다졸린의 합성을 보고한다. 문헌 [Hunter 등, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77] 은, 화학발광에 대해 선행기술에서 연구된 아마린 및 이소아마린 화합물의 제조를 보고한다 (McCapra 등 Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). 문헌 [Zupanc 등 Bull. Soc. chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80] 은, EDTA 유도체의 제조에서의 출발물질로서 트리아릴 이미다졸린의 용도를 보고한다. Matsumoto 에게 허여된 EP 363 061 는 면역조절자로서 유용한 이미다졸린 유도체를 보고한다. 화합물들은 낮은 독성을 갖는 것으로 나타난다. 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 낭창성 홍반 및 류마티스 열의 치료 및/또는 예방이 중요하다. Choueiry 에게 허여된 WO 00/78725 에서는 치환 아미딘 화합물의 제조 방법을 보고하며, 이미다졸린-유형 화합물이 글루코오스 분해 결여가 관련된 당뇨 또는 관련 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112004026349608-pct00001
[식 중,
R 은 -C=OR1 이며,
여기서 R1 은 C1-C6 알킬; -C1-C2 알콕시; -C=CHCOOH; -C=ON(CH2-)2; -N-(C1-C6 알킬)2; -NHCH2CH2R2; -N(CH2CH20H)CH2CH20H; -N(CH3)CH2CH2NCH3; -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3; 포화 4-, 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C6 알킬, -C=O-R5, -OH, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -NH2로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6- 원 고리로부터 선택되며, 여기서
R5 는 H, 히드록시, C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
R2 는 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
X1, X2 및 X3 는 -OH, -N(CH3)2, C1-C2 알킬, 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -Cl, -Br, -F, -CH20CH3 및 -CH20CH2CH3 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CF3, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, 및 -OR4 로부터 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개가 2 개의 탄소 원자 및 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하며, 여기서
R3 는 -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
R4 는 3- 내지 5-원 포화 고리이며,
Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN, 및 -CCH 로부터 각각 독립적으로 선택된다].
본 발명은 또한 화학식 II 의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112004026349608-pct00002
[식 중,
R 은 -C=OR1 이며,
R1 은 C1-C6 알킬; 포화 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C2 알킬, C1-C3 알콜, -N(CH3)CH3, -C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
X4 는 C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로에톡시, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6 알킬, -OCH2-시클로프로필, -CH20CH2-페닐, 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
여기서, Q 는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN 및 -CCH 로부터 독립적으로 선택되며,
단, Y1 및 Y2 가 모두 -Cl 이며, R1 은 -CH3 또는 페닐인 경우, X4 는 -Cl 이 아니다].
본 발명의 또다른 주제는 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 의약 요법, 특히 종양 치료에서의 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 주제는 상기 화합물들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 MDM2-p53 상호 작용의 소분자 저해제인 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포 기재 검정에서, 본 발명의 화합물들은 p53-유도 펩티드보다 약 100 배 더 큰 강도를 갖는 p53-유사 펩티드로 MDM2 단백질의 상호 작용을 저해하는 것으로 나타났다. 세포 기재 검정에서, 상기 화합물들은 역학적인 활성을 나타낸다. 야생형 p53 과 암세포의 인큐베이션은 p53 단백질의 축적, p53 로 조절되는 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 상에서의 세포 주기 정지를 유도하여, 시험관 내에서 야생형 p53 에 대한 강력한 항증식 활성을 초래한다. 대조적으로, 상기 활성들은 돌연변이 p53 과 암세포에서는 필적할 화합물 농도로 관찰되지 않는다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 그의 작용 메카니즘과 연관되어 있다. 상기 화합물들은 강력하며 선택적인 항암제일 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 하기 정의가 설명에 적용되며, 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 각종 용어의 의미 및 범위를 정의한다.
"유효량" 은 질환의 징후를 예방, 경감 또는 완화하거나 또는 치료 대상의 생존을 연장시키는 유효한 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, 0 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 는 특정 측정된 활성의 50% 저해에 필요한 특별한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 는 특히 후속하여 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. "저급 알킬" 기는 C1-C6 알킬기를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이다.
"알콕시" 는 -O-알킬을 지칭한다. "저급 알콕시" 는 -O-C1-C6 알킬을 지칭한다.
R1 에 대한 용어 "포화 4-, 5- 및 6-원 고리" 는 바람직하게는 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다.
R1 에 대한 용어 "S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리" 는 바람직하게는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 푸라닐 및 피페라지닐, 더욱 바람직하게는 피페라지닐과 같은 포화 및 불포화 고리계를 의미한다.
R3 에 대한 용어 "하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5- 및 6-원 고리" 는 바람직하게는 이미다졸릴을 의미한다.
R4 에 대한 용어 "3- 내지 5-원 포화 고리" 는 바람직하게는 지방족 고리, 예를 들어 시클로펜틸을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르" 는 카르복실기를 가진 화학식 I 의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 의미하며, 에스테르는 화학식 I 의 생물학적 효과 및 특징을 보유하며 생체 내 (유기체 내) 에서 상응하는 활성 카르복실산으로 분리된다.
약제학적 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도 및 에스테르에 관한 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard H 편저 (Elsevier, 1985)] 에서 입수가능하다. 또한, 문헌 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 에서 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) 에서 pp. 152] 를 참조.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미하며, 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성된다. 예시되는 산부가염에는, 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 것 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산 유래의 것이 포함된다. 예시되는 염기 부가염에는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 수산화물이 포함된다. 화합물의 물리적 및 화학적 안정 성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 개선하기 위한 약제학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 약제화학자들에게 널리 공지되어 있다. 참고 문헌은, 예를 들어 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 에서 pP. 196 및 1456-1467].
"약제학적으로 허용되는," 예컨대 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 특별한 화합물이 투여된 대상체에게 생리학적으로 허용되며 실질적으로 무독성인 것을 의미한다.
치환 알킬에서와 같이 "치환" 은, 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있음을 의미하며, 달리 표시되지 않는 한, 각각의 치환 부위에서의 치환기가 특정된 선택 범위로부터 독립적으로 선택된다.
"치료 유효량" 은 현저하게 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 억제하고/하거나 분화를 방지하는 하나 이상의 지정된 화합물의 양을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112004026349608-pct00003
[식 중,
R 은 -C=OR1 이며,
여기서 R1 은 C1-C6 알킬; -C1-C2 알콕시; -C=CHCOOH; -C=ON(CH2-)2; -N-(C1-C6 알킬)2; -NHCH2CH2R2; -N(CH2CH20H)CH2CH20H; -N(CH3)CH2CH2NCH3; -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3; 포화 4-, 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C6 알킬, -C=O-R5, -OH, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -NH2로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6- 원 고리로부터 선택되며, 여기서
R5 는 H, 히드록시, C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
R2 는 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
X1, X2 및 X3 는 -OH, -N(CH3)2, C1-C2 알킬, 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -Cl, -Br, -F, -CH20CH3 및 -CH20CH2CH3 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CF3, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, 및 -OR4 로부터 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개가 2 개의 탄소 원자 및 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하며, 여기서
R3 는 -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
R4 는 3- 내지 5-원 포화 고리이며,
Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN, 및 -CCH 로부터 각각 독립적으로 선택된다].
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y1 및 Y2 가 각각 -Cl 및 -Br 로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티오페닐, 이속사졸릴 및 푸라닐, 및 C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -CHO, 옥소, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH20H, -C=0C(OH)CH2OH,-CH2C(OH)-CH2OH, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2, 및 -C=ON(CH3)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3 및 -CH2CH20H 로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 기 X1, X2 및 X3 중 하나가 H 이며, 나머지 2 개는 히드록시, C1-C5 알콕시, Cl, Br, F, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, C1-C2 알킬, -OCH2CH2R3 및 -OR4 (여기서, R3 은 -F, -OCH3 , -N(CH3)CH3, S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 5-원 고리이고, R4 는 시클로펜틸이며, 더욱 바람직하게는, R3 는 이미다졸릴이다) 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이며, 나머지 2 개는 2 개의 탄소 원자 및 임의치환된 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 인 경우, 나머지 2 개는 -OCH 3 및 -CH20CH2CH3 로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 인 경우, 나머지 2 개 중 하나 또는 모두가 -O-C1 알킬, -O-C2 알킬 또는 -O-C3 알킬이다.
또다른 본 발명의 구현예는, X3 가 H 이며, X1 및 X2 가 2 개의 탄소 원자와 함께 취해져 이들이 치환된 벤젠 고리 사이의 결합이 하나의 헤테로 원자 O 를 포함하는 6-원 포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는, X1, X2 또는 X3 중 하나가 메타 위치에서 H 이며, 오르토 위치에서의 기가 C1-C5 알콕시 및 -OCH2CF3 로부터 선택되며, 파라 위치에서의 기가 저급 알콕시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 오르토 위치에서의 X1, X2 또는 X3 기는 에톡시, 이소프로폭시 및 -OCH 2CF3 로부터 선택되며, 파라 위치에서의 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 상기 바람직한 구현예에서, R1 은 피페라지닐 및 치환 피페라지닐로부터 선택된다.
본 발명의 한 구현예는, 기 X1, X2 또는 X3 중 하나가 메타 위치에서 H 이며, 오르토 위치에서의 기가 C1-C6 알콕시이며 파라 위치에서의 기가 -Cl, -Br 또는 -F 인 것이거나, 또는 기 X1, X2 또는 X3 증 하나가 파라 위치에서 H 이며, 나머지 2 개의 다른 기는 오르토 위치에서 C1-C6 알콕시이고, 메타 위치에서의 기가 -C1, -Br 또는 -F 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 II 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 2]
Figure 112004026349608-pct00004
[식 중,
R 은 -C=OR1 이며,
R1 은 C1-C6 알킬; 포화 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C2 알킬, C1-C3 알콜, -N(CH3)CH3, -C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
X4 는 C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로에톡시, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6 알킬, -OCH2-시클로프로필, -CH20CH2-페닐, 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
여기서, Q 는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN 및 -CCH 로부터 독립적으로 선택되며,
단, Y1 및 Y2 가 모두 -Cl 이며, R1 은 -CH3 또는 페닐인 경우, X4 는 -Cl 이 아니다].
바람직한 구현예에서, 본 발명은 X4 가 -CH3, C1-C6 알콕시, -Cl, -Br, -OCH2C=OOQ, 페닐 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 X4 가 -CH3 , C1-C6 알콕시, -OCH2C=OOQ, 페닐 및 피롤리디닐 (여기서, -Q 는 H 또는 -CH2CH 3 이다) 로부터 선택되는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는, R1 가 -CH(CH3)CH3, 피페라지닐, 및 -CH3, -CH2CH20H, 및 -C=OCH3 로부터 선택되는 기로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 및 -피롤리디닐, 피페리디닐 및 N(CH3)CH3 로부터 선택되는 기로 치환된 피페리디닐로부터 선택되는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 II 의 화합물 중의 C1-C6 알킬은 C1 알킬, C 2 알킬 및 C3 알킬로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 Y1 및 Y2 가 -Cl 및 -Br 로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, X4 가 오르토 위치에서 C1-C6 알콕시이 며, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알콕시가 에톡시, 이소프로폭시 및 2-플루오로에톡시로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, R1 은 피페라지닐 및 치환 피페라지닐로부터 선택된다.
본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
b)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일] 에타논;
c)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로펜틸-메탄온;
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로헥실-메탄온;
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-티오펜-2-일-메탄온;
g)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-이속사졸-5-일-메탄온;
h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일] -푸란-2-일-메탄온;
i)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
k)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
l)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일) -메탄온;
m)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
n)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
o)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
r)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸- 1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
t)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
u)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
w)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
x)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
y)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(2,5-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
z)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드;
aa)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
bb)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메 톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
cc)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
ee)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
ff)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
gg)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온;
jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
ll)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메탄온;
nn)(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
oo)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
pp)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
qq)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
rr)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
ss)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
tt)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드;
uu)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
vv)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸- 1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
ww)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
xx)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온; 및
yy)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
b)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
c)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
d)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온;
e)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
f)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
g)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
h)[4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
i)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
j)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
k)4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
l)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
m)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
n)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드, 트리플루오로아세트산염;
o)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
p)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸 - 1-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
r)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로 아세트산 염;
s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
t)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
u)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-피페라진-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
w)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
x){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
y){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
z){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히 드로-이미다졸-1-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
aa)2-아미노-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
bb)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-히드록시-에타논;
cc)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,3-디히드록시-프로판-1-온;
dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온;
ee)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드;
ff)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
gg)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]모르폴린-4-일-메탄온;
ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1- 일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
ll)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
nn)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
oo)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
pp)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온;
qq)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
rr)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1 -카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드;
ss)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
tt)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1- 일]-피페라진-1-일-메탄온;
uu)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
vv)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
ww)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
xx)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논; 및
yy)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
g)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
i)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
k)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
l)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
m)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일-메탄온;
n)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸 -1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
o)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
q){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
r){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-4-메톡시페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
s)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
t)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
u)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
v)2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
w)1-{4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
x)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸- 1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
y)4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
z)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
aa)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
bb)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
cc)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
ee)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
ff)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
gg)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
ll)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
nn)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
oo)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
pp)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
qq)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-메틸페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
rr)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
ss)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
tt)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
uu)3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산;
vv)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
ww)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온; 및
xx)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온;
b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-트레오[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]메탄온;
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-일]-에리트로[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]메탄온;
d)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-2-온;
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[1,4]디아제판-1-일-메탄온;
f)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-온;
g)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;
h)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드;
i)4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
j)4-{4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
k)[4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
l)1-{4-[2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논; 및
m)[5-(4-클로로-페닐)-4-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)메탄온.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다:
a)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
b)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨릴-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
c){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
d){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-아세트산;
e)2-메틸-1-[2,4,5-트리스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-프로판-1-온;
f)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
g)[2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
h)[2-(3-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
i)[2-비페닐-3-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1- 일]-피페라진-1-일-메탄온;
k)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
l)1-[5-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메틸-프로판-1-온;
m)1-[4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
n)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
o)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
r)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
t){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-부톡시-페닐]-4,5-디히드로이미다졸-1- 일}-피페라진-1-일-메탄온;
u)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-펜틸옥시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
w)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
x)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
y)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
z)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논; 및
aa)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온.
본 발명에 따른 화합물은 각종 종양 세포주에 대해 강한 항종양 활성을 나타낸다. 상기 항종양 활성은 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 항종양제일 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 한 구현예는 또한, 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구용 또는 비경구용 투여에 적합하다.
약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 좌제를 이용하여 직장내로; 예를 들어, 연고, 크림, 젤 또는 용액을 이용하여 국부적으로 또는 경피적으로; 또는 예를 들어 주사 용액을 이용하여 비경구적으로 투여될 수 있다.
정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서는, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 불활성인, 무기성 또는 유기성 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예에는, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제에는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 포함되나; 활성 성분의 특성에 따라서는 연질 젤라틴 캡슐에 대해서는 부형제가 아예 없어도 된다.
용액 및 시럽의 제조에 대해서는, 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 불활성 당 및 글루코오스가 포함된다.
주사용 용액에 대해서는, 사용될 수 있는 부형제에는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 포함된다.
좌제, 국부 또는 경피 투여용으로, 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다.
약제학적 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착취제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 가치있는 약제를 함유할 수 있다.
요약하면, 경구 투여용 약제학적 제형물은 과립, 정제, 당 코팅 정제, 캡슐, 필, 현탁액 또는 에멀션일 수 있으며, 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위해서는 기타 물질, 예를 들어 용액을 등장성으로 만드는 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 항종양제는 또한 좌제 또는 페사리 형태로 투여되거나 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 미분 파우더의 형태로 국부적으로 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 의약, 바람직하게는 세포 증식 장애의 치료 또는 제어를 위한 의약, 가장 바람직하게는 암의 치료 또는 제어를 위한 의약의 제조를 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 이들은 유방, 대장, 폐 또는 전립선 암의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명의 추가적인 구현예는, 세포 증식 장애의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 장애 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 세포 증식 장애가 암인 방법이며, 가장 바람직하게는 암이 유방암, 대장암, 폐암 및 전립선암인 방법이다.
최종적으로, 본 발명은 치료 용도의 화학식 I 및 화학식 II 의 화합물에 관 한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 IC50 가 약 70 nM 내지 약 100 μM 인 것으로 예시된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량은 치료 대상의 질환의 징후를 예방, 경감 또는 완화하거나 또는 수명을 연장하는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 정의는 당업계의 기술이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계에서 가변적이며, 당업계에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여될 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 상태 및 치료될 환자를 포함하여 각각의 특정 경우에서의 개별적인 필요조건으로 조정된다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인 인간으로의 경구 또는 비경구 투여에 있어서, 표시되는 경우 상한이 초과될 수 있지만, 1 일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적합하다. 1 일 투여량은 단일 투여 또는 분리된 투여로서, 또는 비경구 투여용으로 투여될 수 있으며, 지속적인 주입으로서 공급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제공된 공정에 따른 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 화합물은 당업계에 공지된 것이거나, 또는 시판되어 입수가능하다. 하기 정의는 합성 반응식에 적용가능한 것으로서 제공된다:
V1, V2, V3, V4, V5 는 각각 수소, -OV6, -SV7, NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, 할로 겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 V11 및 시클로알킬로 임의치환될 수 있으며;
V1, V2 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며, 이는 V10 으로 치환될 수 있다.
V2, V3 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며, 이는 V10 으로 치환될 수 있다.
Y1, Y2 는 각각 -Cl, -Br, 니트로, 시아노; 및 -C=CH 로부터 독립적으로 선택된다.
V, 는 COV12 및 CONV13V14 로부터 선택되며,
V6 는 수소, C1-C6 알킬로부터 선택되며, 이는 임의로는 V11 및 시클로알킬로 임의치환될 수 있으며;
V7 는 수소 및 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되며;
V8, V9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
V8, V9 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며;
V10 는 수소, C1-C6 알킬 및 시클로알킬의 군으로부터 선택되며;
V11 는 -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, 아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 모르폴리닐 및 복소환의 군으로부터 선택되며;
V12 는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 복소환 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되며;
V13 및 V14 는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, V11 로 치환된 C1 -C4 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
V13 및 V14 는 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진과 같은 복소환의 일부를 형성할 수 있으며; 피페라진은 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 아실, 히드록시 및 아미노로 치환된 아실, 알킬술포닐, CONH2, CONV8V9, 케토, 히드록시로 치환될 수 있으며;
피페리딘은 디알킬 아민, 피롤리딘 또는 피페리딘으로 치환될 수 있다.
Figure 112004026349608-pct00005
공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 제조된 화학식 2 의 화합물은 에탄올 중 수 시간 내지 수 주일 동안의 기간에 걸쳐 염화수소 기체를 이용하여 화학식 3 의 화합물로 전환된다. 이어서, 화학식 3 의 화합물은 화학식 4 의 화합물과 에탄올과 같은 용매 중에서 60 내지 100℃ 의 온도에서 반응시켜 화학식 5 의 화합물을 수득한다.
V 가 COV12 인 경우, 화학식 5 의 화합물은 화학식 ClCOV12 (공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물) 의 화합물과 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 1 의 화합물을 수득한다.
V 가 CONV13V14 (단, NHV13V14 는 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물이다) 인 경우, 화학식 5 의 화합물은 포스겐과 0℃ 에서 트리에틸아민의 존재 하에 반응시킨 후, 화학식 HNV13V14 의 화합물로 처리하여 화학식 1 의 화합물을 수득한다.
Figure 112004026349608-pct00006
반응식 II 에 제시된 바와 같이, V15 치환 피페라진이 시판되어 입수가능한 것이 아닌 경우 (V15 는 아실, 히드록실로 치환된 아실, 아미노, 보호된 아미노 및 술포닐일 수 있다), 화학식 7 의 화합물은 하기와 같이 제조된다: 화학식 5 의 화합물을 포스겐 및 트리에틸아민과 반응시킨 후 피페라진으로 처리하여 화학식 6 의 화합물을 수득한다. 화학식 6 의 화합물은 V15X 과 반응시켜 화학식 7 의 화합물을 수득한다.
반응식 III 에 제시된 바와 같이, 화학식 8 의 화합물은 화학식 6 의 화합물로부터 포스겐 및 트리에틸아민의 반응에 이은, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 NHV8V9 의 처리에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004026349608-pct00007
화학식 4 의 메소-1,2-디아민 (Y1 = Y2) 은 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다 (참고, Jennerwein, M. 등 Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40).
Y1 ? Y2 인 화학식 4 의 화합물을 제조하는 것이 요망되는 경우, 기존 과정에 변형이 가해질 수 있다. 동몰량의 벤즈알데히드 및 메소-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민의 혼합물이 1,2-디아민의 혼합물을 수득하기 위해 사용될 수 있다 (반응식 IV) [Knoelker, H. J., 등 Tetrahedron Letters 1998, 39, P. 9407]. 이어서, 디-t-부틸디카르보네이트와, 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 반응시켜 화학식 9 의 화합물을 수득하고, HPLC 정제한다. 이어서, 화합물 9 는 히드로브롬산으로 뜨거운 아세트산 중에 처리하여 화학식 4 의 화합물로 전환된다.
Figure 112004026349608-pct00008
시판되어 입수가능한 것이 아닌 화학식 2 의 화합물을 제조하는 것이 요망되는 경우, 당업계 공지의 다수의 합성법을 채용할 수 있다. 상기 벤조니트릴 합성을 위한 적합한 방법을 실시예에 제공했다. 하기 반응은 상기 방법의 일부를 설명한다.
화학식 11 의 화합물 (V16 은 V1, V2, V3, V4 또는 V5 과 같은 임의의 적합한 기일 수 있다) 은, 화학식 10 의 화합물과 V6X (X = Cl, Br, I) 을 통상적인 방법 (반응식 V) 을 이용하여 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 페녹시드 음이온은 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기에 의해 생성된다. 반응은 일반적으로 아세톤 환류 중에 수행된다. V6 는 또한 Mitsunobu 반응 (예를 들어, 참고 문헌 Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656) 을 이용하여 도입될 수 있다.
Figure 112004026349608-pct00009
화학식 12 의 화합물 (V16 는 V1, V2, V3, V4 또는 V5 와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다) 은 문헌의 과정 (Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L.; Wadia, M. S. Synthesis l985, 510-512; Bergeron, R. J. 등, J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108)을 이용하여 벤조니트릴 13 으로 전환될 수 있다. 이어서, V 기는 V6X (X = Cl, Br, I) 을 이용하여, 또는 Mitsunobu 반응을 이용하여 도입되어 벤조니트릴 13 을 수득할 수 있다 (반응식 VI).
Figure 112004026349608-pct00010
화학식 15 의 화합물은 페놀 14 의 브롬화 또는 요오드화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 VII) (V16 는 V1, V2, V3, V4 또는 V5 과 같은 임의의 적합한 기일 수 있다). N-브롬숙신아미드/테트라히드로푸란 또는 요오드/탈륨(I)아세테이트와 같은 반응 조건이 이용될 수 있다 (참고 문헌, 예를 들어, Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 1241-1242; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 1161-4). V5 기는 V6X (X = Cl, Br, I) 또는 Mitsunobu 반응을 이용하여 도입될 수 있다. 방향족 할라이드의 상응하는 니트릴로의 전환 방법은 당업계에 공지되어 있다 (참고 문헌, 예를 들어, Okano T.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243). 할라이드 15 (X' = Br, I) 의 시안화는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 촉매를 사용하고 시안화아연을 사용하여 달성될 수 있다. 디메틸포름아미드와 같은 용매가 사용될 수 있으며, 반응 온도는 80 - 110℃ 이다.
Figure 112004026349608-pct00011
반응식 VIII 에서, HNV7V8 및 팔라듐 촉매를 이용한 방향족 할라이드 16 의 아민화가 이용되어 화학식 17 의 벤조니트릴을 제공한다 (참고 문헌, 예를 들어, Harris, M.C.; Geis, O.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999, 64, 6019).
Figure 112004026349608-pct00012
화학식 13 의 화합물 (V16 은 V1, V2, V3, V4 또는 V5 와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다) 은 2-할로벤조니트릴 18 의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 IX). (참고 문헌, 예를 들어, X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J.; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6439-6442; X = N02: Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421, 1992).
Figure 112004026349608-pct00013
V1, V2, V3, V4 또는 V5 = OV6 인 화학식 21 의 벤조니트릴을 제조하기 위해, 적합한 V6X (X = Cl, Br, I) 을 사용한 디올 19 의 연속 알킬화가 이용된다. 이어서, 브로마이드 20 은 시안화아연 및 Pd(O) 촉매를 이용하여 니트릴 21 로 전환된다 (반응식 X).
Figure 112004026349608-pct00014
특정한 하기 실시예들은 U.S. 임시 출원 일련 번호 제 60/341,729 호에 제공된 실시예를 참고한다. 상기 임시 출원의 실시예는 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명은 하기 실시예를 포함한다. 나타낸 구조식에 대해서, 화합물 명칭에 나타낸 바와 같이 이용가능한 전자가 있는 산소 및 질소 원자는 그들에 결합된 수소가 있음이 이해될 것이다. 하기 실시예들은 본 발명의 화합물 제조를 위한 바람직한 방법을 상술하나, 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112004026349608-pct00015
염화수소 기체를 2,4-디메톡시-벤조니트릴 (5.20 g, 32 mmol) 의 무수 에탄올 (200 mL, 0℃) 중 용액을 0℃ 에서 통과시켰다. 7 시간 후, 염화수소 기체를 정지시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고 잔사를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 에틸 2,4-디메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (4.5 g, 57%) 를 수득했다. 추가정제없이 사용했다.
메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (1.21 g, 4.30 mmol, 문헌 [Jennerwein, M. 등 Cancer Res. Clin. Oncol 1988, 114, 347-8; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 및 에틸 2,4-디메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.58 g, 6.43 mmol) 의 에탄올 (30 mL) 중 용액을 환류하며 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 중탄산나트 륨 수용액 (10 mL) 으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 고체를 여거하고, 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 메틸렌 클로라이드 중 2-6% 메탄올로 용출한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM 32-63㎛, 60 Å 실리카 겔) 로 정제하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (1.10 g, 60%) 을 수득했다.
이소부티릴 클로라이드 (19 ㎕, 0.18 mmol)를 트리에틸아민 (25 ㎕, 0.18 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (70 mg, 0.164 mmol) 의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 중 0.5-1% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 수득했다. HR-MS (EI, m/z) C27H26N203Cl2 (M+) 에 대한 계산치 496.1320, 측정치 496.1319
실시예 2
실시예 1 과 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조했다.
a) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미 다졸-1-일]에타논. HR-MS (EI, m/z) C25H22N203Cl2 (M+) 에 대한 계산치 468.1007, 측정치 468.1020,
Figure 112004026349608-pct00016
b)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온. HR-MS (EI, m/z) C28H28N203 Cl2 (M+) 에 대한 계산치 510.1477, 측정치 510.1476,
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]시클로펜틸-메탄온. HR-MS (EI, m/z) C29H28N203Cl 2 (M+) 에 대한 계산치 522.1477, 측정치 522.1470,
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로헥실-메탄온. HR-MS (EI, m/z) C3OH3ON203Cl 2 (M+) 에 대한 계산치 536.1633, 측정치 536.1633,
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]티오펜-2-일-메탄온. HR-MS (EI, m/z) C28H2ON203Cl 2S [(M-2H)+] 에 대한 계 산치 534.0572, 측정치 534.0566,
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-이속사졸-5-일-메탄온. HR-MS (EI, m/z) C27H21N304Cl 2 (M+) 에 대한 계산치 521.0909, 측정치 521.0892,
g)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-푸란-2-일-메탄온. HR-MS (EI, m/z) C28H2ON204Cl 2 [(M-2H)+] 에 대한 계산치 518.0800, 측정치 518.0802,
h) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온. HR-MS (EI, m/z) C26H25N202Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 467.1289, 측정치 467.1295
Figure 112004026349608-pct00017
i)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨릴-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논. HR-MS (EI, m/z) C24H2ON20Cl2 (M+) 에 대한 계산치 422.0953, 측정치 422.0950
j){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2- 일]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르. HR-MS (ES, m/z) C29H29N204 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 539.1499, 측정치 539.1506. 출발 에틸(4-시아노-페녹시)-아세테이트는 4-히드록시-벤조니트릴 및 에틸 브로모아세테이트로부터 문헌 [Kirkiacharian, S.; Goma, J. R. 등 Ann. Pharm. Fr. 1989, 47, 16-23] 에 기재된 바와 같이 제조했다.
k){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-아세트산은 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르의 가수분해로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C27H25N204Cl2 (M+) 에 대한 계산치 511.1186, 측정치 511.1191
l)2-메틸-1-[2,4,5-트리스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-프로판-1-온. HR-MS (FAB, m/z) C25H22N20Cl3 [(M+H)+ ] 에 대한 계산치 471.0797, 측정치 471.0814
m)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]에타논. HR-MS (FAB, m/z) C24H21N202Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 439.0980, 측정치 439.0967
Figure 112004026349608-pct00018
n)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온. HR-MS (ES, m/z) C27H27N203Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 497.1393, 측정치 497.1398
실시예 3
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112004026349608-pct00019
포스겐 (1.31 mL, 2.53 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 냉각된 (O℃) 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.64 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시 페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (225 mg, 0.53 mmol, 실시예 1) 의 THF (5 mL) 중 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 유지시키고 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 슬러리를 N-메틸피페라진 (1.05 g, 10.48 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액에 적가했다. 1 시간 후, 반응을 수성 중탄산나트륨으로 워크업하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 1-4% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C29H31N403Cl2 [(M+H) +] 에 대한 계산치 553.1768, 측정치 553.1773.
실시예 4
실시예 1 및 3 과 유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조했다.
a)[2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C26H24N40Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 513.1009, 측정치 513.1013
Figure 112004026349608-pct00020
b)[2-(3-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C26H24N4OCl2Br [(M+H)+] 에 대한 계산치 557.0505, 측정치 557.0506
c)[2-비페닐-3-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H31N40Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 569.1870, 측정치 569.1875
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온을 3-피롤리디노벤조니트릴로부터 합성했다 (선행 특허에 기재되어 있음). HR-MS (ES,m/z) C30H32N50Cl2 [(M+H) +] 에 대한 계산치 548.1979, 측정치 548.1980
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C28H29N403Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 539.1610, 측정치 539.1613
Figure 112004026349608-pct00021
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H3ON403FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 571.1674, 측정치 571.1678
g)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C30H31N40 4Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.0707, 측정치 669.0710
h)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C30H33N404Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 671.0863, 측정치 671.0870
i)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H31N4 03Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 641.0758, 측정치 641.0765
Figure 112004026349608-pct00022
실시예 5
1-[5-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온 및 1-[4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
메소-1,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에탄-1,2-디아민 (5.38 g, 22 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따 라 제조) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 용액에 4-니트로벤즈알데히드 (3.33 g, 22 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (3.31 g, 23.5 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 약한 환류에서 12 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 3 N 황산에 현탁하고, 반응 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시, 부생성물 살리실알데히드를 디에틸 에테르를 사용한 추출 (1 x 10 mL) 로 제거했다. 맑은 수층을 5% 수산화나트륨으로 중화시켜 디아민 생성물 (pH > 9) 을 침전시켰다. 미정제 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (4.61 g) 을 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 진공 하에 밤새 건조시켰다.
디-t-부틸디카르보네이트 (6.77 g, 31 mmol) 를 미정제 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (2.92 g) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 용액에 빙욕에서 첨가했다. 디메틸아미노피리딘 (122 mg, 1 mmol) 을 첨가하고 빙욕을 치웠다. 1 시간 후, 추가 디메틸아미노피리딘 (122 mg, 1 mmol) 을 첨가했다. 몇분 후, 10 분에 걸쳐 혼합물을 50℃ 까지 가온했다. 용매의 증발 및 미정제 혼합물의 역상 HPLC 정제로 4-(4-클로로페닐)-2-(4-니트로-페닐)-2-옥소-시클로펜탄-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (1.19 g) 를 수득했다.
4-(4-클로로-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-2-옥소-시클로펜탄-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.0 mmol) 의 히드로브롬산 (4.37 mL, 48%) 및 아세트산 (3.21 mL) 중 혼합물을 환류에서 밤새 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척한 후, 10 N NaOH 로 염기성화했다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 1-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (464 mg, 80%) 을 수득했다.
1-(4-클로로-페닐)-2-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (200 mg, 0.685 mmol) 및 에틸 4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (148 mg, 0.686 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.79 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 12 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 맑은 오일을 수득했다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 수성 탄산나트륨 중으로 수집했다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 유기층을 식염수 (1 x 5 mL) 로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고 농축했다. 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용출한 Biotage 플래쉬 크로마토그래피로 미정제 잔사를 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (103 mg, 37%) 을 수득했다.
이소부티릴 클로라이드 (32 ㎕, 0.30 mmol) 를 트리에틸아민 (71 ㎕, 0.51 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (103 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드 및 수성 나트륨으로 희석했다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 2 가지의 생성물을 수득했다:
a)1-[5-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온 (48 mg, 40%). HR-MS (ES, m/z) C26H25N3 04Cl [(M+H)+] 에 대한 계산치 478.1528, 측정치 478.1533
Figure 112004026349608-pct00023
b)1-[4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온 (31 mg, 26%). HR-MS (ES, m/z) C26H25N3 04Cl [(M+H)+] 에 대한 계산치 478.1528, 측정치 478.1533
실시예 6
1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112004026349608-pct00024
2-시아노페놀 (5.0 g, 42 mmol), 탄산세슘 (27.1 g, 82.9 mmol) 및 2-요오도 프로판 (7.63 mL, 76 mmol) 의 아세톤 (80 mL) 중 혼합물을 60℃ 에서 세게 교반하며 가열했다. 45 분 후, 회갈색 혼합물을 기울여 따르고, 아세톤층을 진공에서 농축했다. 물을 첨가하여 고체를 용해시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 200 mL) 로 추출했다. 유기층을 물, 1 N 수산화암모늄 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 고체를 여과건조하고 여과액을 진공에서 농축했다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM, 32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔) 에 의한 미정제 잔사의 정제로 2-이소프로폭시-벤조니트릴 (6.6 g, 97%) 을 무색 액체로 수득했다.
염화수소 기체를 가압관 내에서 2-이소프로폭시-벤조니트릴 (6.6 g, 40.9 mmol) 의 무수 에탄올 (75 mL) 중 용액에 0℃ 에서 통과시켰다. 30 분 후, 염화수소 기체를 정지했다. 반응 용기를 밀봉하고 실온에서 3 d 동안 교반했다. 관을 0℃ 로 냉각한 후에만 압력을 해제했다. 용매를 제거하여 흐린 황색 오일을 수득했다 (10.1 g). 이를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에서 분쇄하여 백색 고체를 수득했다. 에틸 2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (9.17 g, 92%) 를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 (3 x 25 mL) 로 추출하고 진공에서 건조시켰다. 이는 추가 정제없이 사용했다.
트리에틸아민 (0.88 mL, 6.26 mmol) 의 에탄올 (3.5 mL) 중 용액에 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.80 g, 2.85 mmol, 문헌 [Vogt1e, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 및 에틸 2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (0.86 g, 3.52 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N HCl 및 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 2% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (0.86 g, 71%) 을 수득했다.
이소부티릴 클로라이드 (8.1 ㎕, 0.077 mmol) 를 트리에틸아민 (10.8 ㎕, 0.077 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로 1H-이미다졸 (30 mg, 0.071 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C28H29N202 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 495.1601, 측정치 495.1606
실시예 7
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸 -1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112004026349608-pct00025
포스겐 (2.95 mL, 5.69 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.4 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (0.80 g, 1.88 mmol, 실시예 6) 의 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 유지했다. 헥산 중 60-80% 메틸렌 클로라이드를 이용한 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (0.71 g, 77%) 를 수득했다.
4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (200 mg, 0.41 mmol) 를 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.64 mmol) 및 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘 (0.11 g, 0.70 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중 용액에 0℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가했다. 30 분 후, 반응을 물로 워크업했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물 및 식염수로 세척했다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 1-2% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 (0.18 g, 72%) 을 오프화이트 발포체로 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C34H39N402Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 605.2445, 측정치 605.2448
실시예 8
실시예 6 및 7 과 유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조했다.
a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H31N402Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 537.1819, 측정치 537.1828
Figure 112004026349608-pct00026
b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N4 02Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 579.2288, 측정치 579.2293
c)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C35H41N40 2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 619.2601, 측정치 619.2606
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2082
e){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-부톡시)-페닐]-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N402 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 565.2132, 측정치 565.2140
f) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-펜틸옥시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N402Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 565.2132, 측정치 565.2138
g)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C28H29N4 02Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 523.1662, 측정치 523.1666
h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C29H31N402Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 537.1819, 측정치 537.1824
i)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C30H31N403 Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 653.0758, 측정치 653.0771
j)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N4 03Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 655.0914, 측정치 655.0928
k)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C31H33N40 3Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 667.0914, 측정치 667.0920
l)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.1071, 측정치 669.1069
실시예 9
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로 이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112004026349608-pct00027
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (25.0 g, 164 mmol), 나트륨 아세테이트 (26.4 g, 322 mmol), 니트로에탄 (23 g, 307 mmol) 의 아세트산 (45 mL) 중 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 고체를 여거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 미정제 고체의 에틸 아세테이트 중 재결정화로 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴을 갈색 고체로 수득했다 (15.9 g, 65%).
세슘 카르보네이트 (51.5 g, 158 mmol) 를 2-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (11.8 g, 79 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 중 용액에 첨가했다. 2-요오도프로판 (12.5 mL, 125 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (4 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 희석된 수산화암모늄 및 식염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매의 증발 및 헥산 중 5% 디에틸 에테르를 사용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 2-이소프로폭시-4-메톡시벤조니트릴 (13.2 g, 87%) 을 수득했다.
염화수소 기체를 가압관 내에서 2-이소프로폭시-4-메톡시벤조니트릴 (13.2 g, 69 mmol) 의 순정 에탄올 (200 mL) 중 용액에 1 시간 동안 -10℃ 에서 통과시켰다. 관을 밀봉하고 실온에서 7 d 동안 교반했다. 관을 -10℃ 로 냉각하고, 추가의 에탄올 (100 mL) 을 첨가했다. 염화수소 기체를 이곳에 30 분 동안 -10℃ 에서 통과시켰다. 관을 재밀봉하고 실온에서 7 d 동안 교반했다. 용매의 증발 및 디에틸 에테르 중 잔사의 분쇄로 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (17.5 g, 99%). 이는 추가 정제없이 사용했다.
에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (8.21 g, 30 mmol), 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (7.59 g, 27 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 및 트리에틸아민 (8.35 mL, 60 mmol) 의 에탄올 (200 mL) 중 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 가열했다. 추가적인 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.64 g, 6 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 24 시간 더 가열했다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이를 메틸렌 클로라이드 (3 x ) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 0.5-2% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피 후 펜탄 중 디에틸 에테르를 이용한 재결정화로 4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (9 g, 73%) 을 수득했다.
포스겐 (12 mL, 23 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 트리에틸아민 (3.75 mL, 26.9 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (3.50 g, 7.69 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 유지했다. 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 를 잔사에 첨가하고, 용액을 2-피페라진-1-일 에탄올 (10 g) 의 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 용액에 0℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 30 분 후, 반응을 물로 워크업했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물 및 식염수로 추출했다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 1-2% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온을 밝은 황색 발포체로 수득했다 (4.07 g, 87%).
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 (2.20 g, 3.60 mmol) 를 묽은염산 (0.23 N, 20 mL) 에 용해시켰다. 밝은 황색 용액을 여과하고 동결건조하여 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드를 오프화이트 분말로 수득했다 (2.26 g, 97%). HR-MS (ES, m/z) C32H37N404 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 611.2187, 측정치 611.2195
실시예 10
실시예 9 와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N405SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 631.1543, 측정치 631.1549
Figure 112004026349608-pct00028
b) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 597.2030, 측정치 597.2038
c) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (m/z) C29H3ON304Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 554.1608, 측정치 554.1614
d) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1924, 측정치 567.1929
e)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C31H33N4 04Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.1874, 측정치 595.1882
f) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C29H29N404 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1561, 측정치 567.1571
g) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1924, 측정치 567.1927
h) 1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H35N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 609.2030, 측정치 609.2036
i) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온을 [4,5-비스-(4-클로로- 페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 10g) 의 술폰화로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N4 05SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 645.1700, 측정치 645.1710
j) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(2,5-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.2237, 측정치 595.2240
k) 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드. HR-MS (ES, m/z) C3OH34N305Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 586.1870, 측정치 586.1878
l)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N4 03Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.2237, 측정치 595.2241
m)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C36H43N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 649.2707, 측정치 649.2712
n)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드 로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C35H41N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 635.2550, 측정치 635.2559
o)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H39N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 609.2394, 측정치 609.2395
p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N30 4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 568.1765, 측정치 568.1768
q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H39N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 609.2394, 측정치 609.2395. 상기 화합물 합성에 사용된 N-이소프로필 피페라진은 문헌 [Renau, Thomas E.; Sanchez, Joseph P. 등 J. Med. Chem. 1996, 39, 729-35] 에 기재된 과정에 따라 제조했다.
r)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C3OH31N40 4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.1717, 측정치 581.1723
s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H36N304Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 596.2078, 측정치 596.2081
t)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H38N304Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 610.2234, 측정치 610.2236
u)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N4 03Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2081
v)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-2-메틸-피페라진-1-일]-에타논. HR-MS (ES, m/z) C33H37N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2187, 측정치 623.2190
w)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온은 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 10u) 의 술폰화로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C32H37N405SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 659.1856, 측정치 659.1856
x)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H34N304Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 582.1921, 측정치 582.1926
y) (4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.2237, 측정치 595.2243
z) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N404Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 685.1020, 측정치 685.1031
aa)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H31N403 Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 641.0758, 측정치 641.0762
bb)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 10aa) 을 술폰화하여 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N405SBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 719.0533, 측정치 719.0540
cc)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C31H33N4 04Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 683.0863, 측정치 683.0866
dd)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 3Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 655.0914, 측정치 655.0917
ee)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드. HR-MS (ES, m/z) C3OH31N4 04Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.0707, 측정치 669.0713
ff)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C34H39N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 709.1384, 측정치 709.1401
gg)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 683.1227, 측정치 683.1250
hh) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 683.1227, 측정치 683.1231
ii)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C29H29N404 Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 655.0550, 측정치 655.0557
jj) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 3Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 655.0914, 측정치 655.0918
kk)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H35N404Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 697.1020 측정치 697.1028
ll)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온은 [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진- 1-일-메탄온 (실시예 10jj) 를 공지된 방법을 이용하여 술폰화하여 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N405SBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 733.0690, 측정치 733.0696
mm) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.1071, 측정치 669.1078
nn) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N30 4Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 656.0754, 측정치 656.0762
oo)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C36H43N403Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 737.1697, 측정치 737.1707
pp) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS(ES,m/z) C32H37N4 03Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 683.1227, 측정치 683.1232
qq)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C3OH31N40 4Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.0707, 측정치 669.0718
rr) [4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H33N60 3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 549.2609, 측정치 549.2614
ss)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐l-피페라진-1-일)-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H35N405Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.1979, 측정치 625.1987
tt)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논. HR-MS (ES, m/z) C31H32N404FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 613.1779, 측정치 613.1775
uu)4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C29H28N404FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 585.1466, 측정치 585.1475
실시예 11
실시예 9 와 유사한 방식으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C29H31N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 553.1768, 측정치 553.1773
Figure 112004026349608-pct00029
b)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C29H33N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 555.1924, 측정치 555.1929.
c)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C3OH35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 569.2081, 측정치 569.2085
d)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C29H33N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 555.1924, 측정치 555.1940.
e)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (m/z) C27H29N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 527.1611, 측정치 527.1621
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C34H39N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 621.2394, 측정치 621.2400
g) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 1567.1924, 측정치 567.1932
h) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온히드로브로마이드. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2086
i)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-모르폴린-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C32H37N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 611.2187, 측정치 611.2197
j)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-피페라진-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C32H38N503Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 610.2346, 측정치 610.2348.
k) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시 메톡시-페닐)-4,5-디히드로 이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2081
l) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2084
m){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 583.1874, 측정치 583.1875
n){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H3ON403FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 571.1674, 측정치 571.1676
o){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C34H38N403FCl2 [(M+H) +] 에 대한 계산치 639.2300, 측정치 639.2303
실시예 12
2-아미노-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논
Figure 112004026349608-pct00030
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-메탄온 (52 mg, 0.092 mmol, 실시예 10) 을 N-(t-부톡시카르보닐)글리신 (21 mg, 0.119 mmol) 의 THF (12 mL) 중 용액에 첨가한 후, 디이소프로필 카르보디아미드 (19.7 ㎕, 0.125 mmol) 에 첨가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석했다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨, 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 1-2% 메탄올을 이용한 실리카 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 (2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (54 mg, 81%) 를 수득했다.
트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 를 (2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐 )-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.054 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석했다. 혼합물을 수성 탄산나트륨, 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 5-10% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 2-아미노-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 (22 mg, 65%) 을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C32H36N504Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 624.2139, 측정치 624.2147
실시예 13
실시예 12 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-히드록시-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H35N405Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.1979, 측정치 625.1984
Figure 112004026349608-pct00031
b) 1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,3-디히드록시-프로판-1-온. HR-MS (ES, m/z) C33H37N406Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 655.2085, 측정치 655.2090
실시예 14
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112004026349608-pct00032
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (50 mg, 0.088 mmol, 실시예 10 g) 를 무수 메탄올 (10 mL) 에 용해했다. 글리시돌 (0.15 mL, 2.26 mmol) 을 첨가하고, 반응을 40℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축했다. 메틸렌 클로라이드 중 1-6% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]메탄온 (25 mg, 44%) 을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C33H39N405Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 641.2292, 측정치 641.2300
실시예 15
4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112004026349608-pct00033
포스겐 (0.26 mL, 0.5 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 4,5-비스(4-클로로-페 닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (60 mg, 0.11 mmol, 실시예 10g) 및 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.70 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 에 용해시켰다. 디메틸아민 (0.993 mL, 1.986 mmol, THF 중 2 M) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 세척하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 역상 HPLC 을 이용한 잔사의 정제로 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-카르복실산 디메틸아미드 (48 mg, 68%) 를 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C33H38N504Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 638.2296, 측정치 638.2299
실시예 16
4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드
Figure 112004026349608-pct00034
지명된 화합물을 실시예 15 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. HR-MS (m/z) C31H34N504Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 610.1983, 측정치 610.1985
실시예 17
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112004026349608-pct00035
2,4-디에톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 25.7 mmol), 나트륨 아세테이트 (4.23 g, 51.6 mmol), 니트로에탄 (3.86 g, 51.4 mmol) 의 아세트산 (7 mL) 중 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 빙수 상에 부었다. 고체를 여거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 헥산 중 2-5% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피 및 후속적인 에틸 아세테이트 중에서의 재결정화로 2,4-에톡시벤조니트릴 (1.86 g, 38%) 을 수득했다.
염화수소 기체를 가압관 내에서 2,4-디에톡시벤조니트릴 (1.86 g, 9.7 mmol) 의 순정 에탄올 (20 mL) 중 용액에 1 시간 동안 -10℃ 에서 통과시켰다. 관을 밀봉하고, 실온에서 12 d 동안 교반했다. 용매의 증발 및 디에틸 에테르 중 잔사의 분쇄로 에틸 2,4-디에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (2.53 g, 95%) 를 수득했다.
에틸 2,4-디에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (0.76 g, 2.79 mmol), 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.65 mg, 2.327 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 및 트리에틸아민 (0.489 mL, 3.49 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 황색 페이스트를 수득했다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고 이를 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 70% 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (0.50 g, 47%) 을 수득했다.
포스겐 (0.558 mL, 1.1 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 트리에틸아민 (0.216 mL, 1.54 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸 (0.10 g, 0.22 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 용액에 0℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 정치시켰다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 를 잔사에 첨가하고, 용액을 피페라진 (0.38 g, 4.4 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 1 시간 후, 반응을 수성 중탄산나트륨으로 워크업했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물 및 식염수로 세척했다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 추출하고, 증발시켰다. HPLC 를 이용한 정제로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염 (4.07 g, 87%) 을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1924, 측정치 567.1928
실시예 18
실시예 17 과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N304Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 568.1765, 측정치 568.1766
Figure 112004026349608-pct00036
b) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 611.2187, 측정치 611.2203
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2087
d) 1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H35N40 4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 609.2030, 측정치 609.2035
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일](4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온은 [4,5-비스(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 17) 을 술폰화하여 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N405SCl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 645.1700, 측정치 645.1704
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일](4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C35H41N4 03Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 635.2550, 측정치 635.2561
g)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일](4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403 Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 669.1071, 측정치 669.1074
h)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일](4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403 Br2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 683.1227, 측정치 683.1228
i)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸 -1-일]모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N304Br 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 656.0754, 측정치 656.0760
실시예 19
실시예 15 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 17) 으로부터 제조했다.
a) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드. HR-MS (ES, m/z) C31H34N5 04Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 610.1983, 측정치 610.1983
Figure 112004026349608-pct00037
b) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드. HR-MS (ES, m/z) C33H38N504Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 638.2296, 측정치 638.2297
실시예 20
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온
Figure 112004026349608-pct00038
메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중 요오드 (6.35 g, 25 mmol) 를 3 시간에 걸쳐 탈륨 (I) 아세테이트 (7.90 g, 30 mmol) 및 3-디메틸아미노페놀 (3.43 g, 25 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중 교반되는 현탁액에 적가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 여과했다. 용매의 증발 및 헥산 중 0-5% 디에틸 에테르를 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 5-디메틸아미 노-2-요오도페놀 (2.35 g, 36%) 을 수득했다.
5-디메틸아미노-2-요오도페놀 (0.90 g, 3.42 Mmol), 세슘 카르보네이트 (2.79 g, 8.55 mmol) 및 요오도에탄 (0.81 mL, 10 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가했다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 헥산을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 N,N-디메틸-2-에톡시-4-요오도-아닐린 (0.75 g, 76%) 을 수득했다.
N,N-디메틸-2-에톡시-4-요오도-아닐린 (0.75 g, 2.58 mmol) 을 DMF (4 mL) 에 용해시켰다. 시안화아연 (0.18 g, 1.54 mmol) 을 첨가했다. 아르곤을 혼합물에 10 분 동안 통과시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (148 mg, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 N,N-디메틸-2-에톡시-4-시아노-아닐린 (187 mg, 38%) 을 수득했다.
염화수소 기체를 N,N-디메틸-2-에톡시-4-시아노-아닐린 (0.185 g, 0.97 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 30 분 동안 통과시켰다. 가압관을 밀봉하고 2 d 동안 실온에서 교반했다. 관을 0℃ 로 냉각시킨 후, 압력을 해제했다. 용매의 증발 및 디에틸 에테르 중 잔사의 분쇄로 에틸 4-(N,N-디메틸아미 노)-2-에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 백색 분말로 수득했다 (0.25 g, 95%).
트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) 을 4-(N,N-디메틸아미노)-2-에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (250 mg, 0.92 mmol) 및 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (190 mg, 0.68 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 의 에탄올 (5 mL) 중 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열했다. 반응을 중탄산나트륨으로 워크업하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 중 10-30% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시페닐}-디메틸-아민을 백색 발포체로서 수득했다 (0.18 g, 59%).
포스겐 (0.47 mL, 0.91 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-디메틸아민 (83 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1 mmol) 의 THF (3 mL) 중 교반 용액에 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 에 용해시키고 피페라진 (0.239 g, 2.77 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 교반 용액에 실온에서 1 시간 동안 적가했다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 0-10% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온을 백색 발포체로서 수득했다 (68 mg, 66%). HR-MS (ES, m/z) C3OH34N502Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 566.2084, 측정치 566.2088
실시예 21
실시예 20 과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N402 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 551.1975, 측정치 551.1984
Figure 112004026349608-pct00039
b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H31N402 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 537.1819, 측정치 537.1824
c) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드 로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일 메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N40 2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 565.2132, 측정치 565.2135
d) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 551.1975, 측정치 551.1980
e)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C32H36N503Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 608.2190, 측정치 608.2201
실시예 22
실시예 20 과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시 메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C32H31N402Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 537.1819, 측정치 537.1826
Figure 112004026349608-pct00040
b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H36N402Cl2F [(M+H)+] 에 대한 계산치 609.2194, 측정치 609.2204
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H34N402Cl2F [(M+H)+] 에 대한 계산치 583.2038, 측정치 583.2041
d) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C28H28N402 Cl2F [(M+H)+] 에 대한 계산치 541.1568, 측정치 541.1571
e) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C34H38N402FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2351, 측정치 623.2360
f) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H36N402FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 597.2194, 측정치 597.2197
g) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N402FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 569.1881, 측정치 569.1887
h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C29H3ON40 2FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 551.1725, 측정치 551.1726
i) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N404SFCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 633.1500, 측정치 633.1506
j) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C29H28N40 3FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 569.1517, 측정치 569.1529
k) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-이미다졸-1-일] 피페라진-1-일-메탄온을 8-브로모-크로만(2,6-디브로모-페놀) 로부터 문헌 [Thomas, G. H. 등 Tetrahedron Lett. 1998. 39, 2219-22] 에 보고된 과정을 이용하여 제조) 으로부터 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C29H29N402Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 535.1662, 측정치 535.1672
l) 4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드 로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C28H26N403 FBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 643.0350, 측정치 643.0349
m)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C28H27N303 FCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 630.0398, 측정치 630.0414
n)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H36N402FBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 697.1184, 측정치 697.1188
o)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H34N402FBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 671.1027, 측정치 671.1036
p) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C28H28N402 FBr2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 629.0558, 측정치 629.0569
실시예 23
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드 로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온
Figure 112004026349608-pct00041
2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (90 mg, 0.60 mmol, 실시예 9), 시클로펜탄올 (55 mg, 0.64 mmol) 및 트리페닐포스핀 (167 mg, 0.64 mmol) 의 THF (3 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 디에틸 아조디카르복살레이트 (0.16 mL, 0.860 mmol, 85%) 를 첨가했다. 냉각조를 치우고, 반응을 실온까지 1.5 시간에 걸쳐 가온했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 헥산 중 0-8% 디에틸 에테르로 용출한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM 32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔) 로 2-시클로펜틸옥시 메톡시벤조니트릴을 맑은 액체로서 수득했다 (125 mg, 90%).
염화수소 기체를 가압관 내에서 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤조니트릴 (0.12 g, 0.55 mmol) 의 순정 에탄올 (15 mL) 중 용액에 1 시간 동안 0℃ 에서 통과시켰다. 관을 밀봉하고, 실온에서 3 d 동안 교반했다. 용매의 증발 및 디에틸 에테르 중에서의 잔사의 분쇄로 에틸 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (0.17 g, 100%) 를 수득했다.
에틸 2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (0.16 g, 0.57 mmol), 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.17 g, 0.56 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 1091-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 의 에탄올 (2 ml) 중 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 황색 페이스트를 수득했다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 0-5% 메탄올을 사용한 실리카 겔 상의 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다.
포스겐 (0.48 mL, 0.925 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (89 mg, 0.185 mmol) 의 THF (2 mL) 중 혼합물에 0℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 30 분 동안 정치시켰다. 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 를 잔사에 첨가한 후, 용액을 피페라진 (0.24 g, 2.78 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 용액에 0℃ 에서 적가했다. 1 시간 후, 반응을 수성 중탄산나트륨을 사용해 워크업했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물 및 식염수로 세척했다. 유기층을 0.5 N HCl (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 수층을 0℃ 로 냉각시키고, 2 N NaOH 를 사용해 염기성화했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 3-6% 메탄올을 사용한 실리카 겔 사에서의 잔사의 플래쉬 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (89 mg, 81%) 을 수득했다. HR- MS (ES, m/z) C32H35N403Cl2 에 대한 계산치 [(M+H) +] 593.2081, 측정치 593.2084
실시예 24
실시예 23 및 실시예 9 와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H36N503Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 596.2190, 측정치 596.2196
Figure 112004026349608-pct00042
b) {4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H33N603Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 619.1986, 측정치 619.1988
실시예 25
[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미 다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112004026349608-pct00043
4-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (1.0 g, 6.428 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에 나트륨 에톡시드 용액 (4.8 mL, 12.86 mmol, 에탄올 중 21 중량%) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 약한 환류에서 12 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔사를 물 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 사이에 분배했다. 층을 분리하고 생성물을 디에틸 에테르 (20 mL) 로 추출했다. 유기층을 식염수 (5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여거하고 여액을 진공 중에 농축했다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출한 플래쉬크로마토그래피에 의한 잔사의 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM 32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔) 로 4-클로로 에톡시-벤조니트릴 (0.67 g, 57%) 을 수득했다.
[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드를 4-클로로-2-에톡시-벤조니트릴로부터 실시예 23 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C28H28N402Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 557.1273, 측정치 557.1277
실시예 26
실시예 23 및 실시예 25 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a) [2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C29H3ON402Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 571.1429, 측정치 571.1438
Figure 112004026349608-pct00044
b)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C33H36N402Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.1899, 측정치 625.1908
c) [2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C28H27N303 Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 558.1113, 측정치 558.1118
d)1-{4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C3OH3ON4 03Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 599.1378, 측정치 599.1388
e)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C3OH32N403Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 601.1535, 측정치 601.1543
f)4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C28H26N403 Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 571.1065, 측정치 571.1071
실시예 27
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온
Figure 112004026349608-pct00045
4-브로모-벤젠-1,3-디올 (1.50 g, 7.94 mmol) 의 아세톤 (10 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (1.1 g, 7.94 mmol) 및 2-요오도프로판 (1.58 mL, 15.87 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 약한 환류에서 12 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 백색 페이스트를 수득했다. 이어서, 디에틸 에테르 (50 mL) 에 넣었다. 백색 고 체를 여거하고, 여액을 농축했다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출한 Biotage 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 4-브로모-3-이소프로폭시-페놀 (0.77 g, 42%) 을 수득했다.
4-브로모-3-이소프로폭시-페놀 (0.50 g, 2.16 mmol) 의 아세톤 (3 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (0.30 g, 2.16 mmol) 및 에틸 요오다이드 (0.35 mL, 4.33 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 약한 환류에서 12 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 백색 페이스트를 수득했다. 이어서 디에틸 에테르 (50 mL) 에 넣었다. 백색 고체를 여거하고 여액을 농축했다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출한 Biotage 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 1-브로모-4-에톡시-2-이소프로폭시-벤젠 (0.48 g, 86%) 을 수득했다.
1-브로모-4-에톡시-2-이소프로폭시-벤젠 (0.48 g, 1.85 mmol) 의 DMF (5 mL) 중 용액에 시안화아연 (217 mg, 1.85 mmol) 을 첨가했다. 반응은 혼합물을 2 시간 동안 아르곤에 통과시켜 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (0.21 g, 0.185 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 100-105℃ 에서 아르곤 하에 12시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 에 넣었다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (1 x 10 mL) 및 식염수 (1 x 10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨) 농축했다. 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트로 용출한 Biotage 플래쉬 크로마토그래피에 의한 미정제물의 정제로 4-에톡시-2-이소프로폭시-벤조니트릴을 맑은 오일로 수득했다 (0.31 g, 81%).
염화수소 기체를 가압관 내에서 4-에톡시-2-이소프로폭시벤조니트릴 (0.30 g, 1.46 mmol) 의 순정 에탄올 (100 mL) 중 용액에 45 분 동안 0℃ 에서 통과시켰다. 관을 밀봉하고 실온에서 4 d 동안 교반했다. 압력은 관을 0℃ 로 냉각한 후에만 해제했다. 용매의 증발 및 디에틸 에테르 중 잔사의 분쇄로 에틸 4-에톡시-2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드를 수득하여 추가정제없이 사용했다.
미정제 에틸 4-에톡시-2-이소프로폭시-벤즈이미데이트 히드로클로라이드 및 메소-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (0.41 g, 1.46 mmol, 문헌 [Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기재된 과정에 따라 제조) 및 트리에틸아민 (0.205 mL, 1.46 mmol) 의 에탄올 (25 mL) 중 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하여 황색 페이스트를 수득했다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 70% 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (0.50 g, 47%) 을 수득했다.
포스겐 (0.325 mL, 0.64 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 트리에틸아민 (0.126 mL, 0.896 mmol) 및 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (60 mg, 0.128 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하고 증발시 켰다. 잔사를 고진공 하에서 30 분 동안 유지했다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 를 잔사에 첨가하고 용액을 피페라진 (0.22 mg, 2.56 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 15 분 동안 적가했다. 1 시간 후, 반응을 수성 중탄산나트륨으로 워크업했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물 및 식염수로 세척했다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 역상 HPLC 를 이용한 정제로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (6.5 mg, 8%) 을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2086
실시예 28
실시예 27 과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C29H31N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 553.1768, 측정치 553.1776
Figure 112004026349608-pct00046
b) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온을 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 28a) 을 술폰화하여 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N405 SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 631.1543, 측정치 631.1548
c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C31H35N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 597.2030, 측정치 597.2037
d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]피페라진-1-일-메탄온히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N40 3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1924, 측정치 567.1928
e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일](4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온을 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일]메탄온 (실시예 28d) 의 술폰화로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N405SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 645.1700, 측정치 645.1714
f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C33H39N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.2343, 측정치 625.2350
g)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C31H33N40 4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.1874, 측정치 595.1879
h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H35N40 3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2088
i) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온을 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 28h) 의 술폰화로 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C32H37N4 05SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 659.1856, 측정치 659.1864
j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C33H39N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.2343, 측정치 625.2352
k) 1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5- 디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C33H37N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2187, 측정치 623.2194
l)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논. HR-MS (ES, m/z) C33H37N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2187, 측정치 623.2195
m) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C36H43N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 649.2707, 측정치 649.2717
n) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염. HR-MS (ES, m/z) C3OH33N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 567.1924, 측정치 567.1929
o)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403 Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.2237, 측정치 595.2244
p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드. HR-MS (ES, m/z) C32H37N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.2237, 측정치 595.2243
실시예 29
1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112004026349608-pct00047
4-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]-4-메톡시-벤질}모르폴린 (100 mg, 0.20 mmol, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시출원, 실시예 31 에서와 같음) 의 메틸렌클로라이드 (1O mL) 중 용액에 순서대로 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.712 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (42 mL, 0.392 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거했다. 포화 중탄산나트륨 (2 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 를 첨가하고 층을 분리했다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (1 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 증발시켰다. 에틸 아세테이트 중 0-5% 메탄올로 용출한 Biotage 플래쉬 크로마토그래피에 의한 미정제 잔사의 정제로 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C31H34N303Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 566.1972, 측정치 566.1977
실시예 30
실시예 29 에 기재된 바와 유사한 방법으로, 하기의 화합물들을 제조했다.
a) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올로부터 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시출원, 실시예 33 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C27H27N203Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 497.1393, 측정치 497.1402
Figure 112004026349608-pct00048
b) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논을 나트륨 {3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-페닐}-메탄올로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 35 에서와 같이 제조했다. HR-MS (EI, m/z) C26H24N203Cl2 (M+) 에 대한 계산치 482.1164, 측정치 482.1161
c) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시 -5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함 되는 U.S. 임시 출원 실시예 34 에서와 같이 제조했다. HR-MS (m/z) C28H29N2 03Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 511.1550, 측정치 511.1556
d)3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산을 3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조에이트로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 40 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C28H27N20 4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 525.1343, 측정치 525.1347
e)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온을 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원 실시예 32 에서와 같이 제조했다.
실시예 31
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온
Figure 112004026349608-pct00049
포스겐 (0.147 mL, 0.283 mmol, 톨루엔 중 1.93 M) 을 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (선행 기술 특허에 기재됨) (25 mg, 0.0566 mmol) 및 트리에틸아민 (39 mL, 0.283 mmol) 의 THF (2 mL) 중 교반 용액에 0℃ 에서 5 분 동안 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 에 용해시키고, 피페라진 (24 mg, 0.283 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 교반 용액에 실온에서 3 시간 동안 적가했다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 메틸렌 클로라이드 중 0-10% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (19 mg, 61%) 을 수득했다. HR-MS (ES, m/z) C29H31N403Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 553.1768, 측정치 553.1770
실시예 32
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온
Figure 112004026349608-pct00050
실시예 31 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 지칭된 화합물을 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (선행 기술 특허에 기재됨) 로부터 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H35N404Cl 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 597.2030, 측정치 597.2034
실시예 33
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112004026349608-pct00051
상기 화합물은 [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 10g) 를 프로필렌 옥시드와 메탄올 중에서 7 시간 동안 45℃ 에서 밀봉관 내에서 처리하여 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C33H38N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.2343, 측정치 625.2350
실시예 34
실시예 33 에 기재된 것와 유사한 방법으로, 하기의 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히 드로이미다졸-1-일]-트레오[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온.HR-MS (ES, m/z) C34H4ON404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 639.2500, 측정치 639.2508
Figure 112004026349608-pct00052
b) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-에리트로[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C34H4ON404Cl2 [(M+H)+ ] 에 대한 계산치 639.2500, 측정치 639.2507
실시예 35
1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-2-온
Figure 112004026349608-pct00053
[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 10g) 를 클로로아세톤 및 트리에틸아민으로 40℃ 에서 밤새 처리하여 상기 화합물을 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C33H36N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2187, 측정치 623.2194
실시예 36
실시예 9 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[1,4]디아제판-1-일-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C31H34N4 03Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 581.2081, 측정치 581.2086
Figure 112004026349608-pct00054
b) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-온. HR-MS (ES, m/z) C31H32N4 04Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.1874, 측정치 595.1880
c) 1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온. HR-MS (ES, m/z) C34H38N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 637.2343, 측정치 637.2348
d) 4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드. HR-MS (ES, m/z) C31H32N404Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 595.1874, 측정치 595.1882
실시예 37
실시예 9 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 제조했다.
a) 4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112004026349608-pct00055
상기 화합물은 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 47a 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C29H25N404F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 621.1278, 측정치 621.1285
b) 4-{4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡 시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온을 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 47b 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C29H25N404F3Br 2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 709.0268, 측정치 709.0280
c) [4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온은 4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 47d 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C29H25N404F3Br2 [(M+H) +] 에 대한 계산치 615.3330, 측정치 615.3319
d)1-{4-[2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐)-피페라진-1-일}-에타논을 2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 46 에서와 같이 제조했다. HR-MS (ES, m/z) C31H31N303Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 613.1535, 측정치 613.1543
실시예 38
실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 하기 화합물들을 4-(4-클로로-페닐)-5-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다 졸로부터, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 U.S. 임시 출원, 실시예 47e 에서와 같이 제조했다:
a) [5-(4-클로로-페닐)-4-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C37H41N403Cl [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.2940, 측정치 625.2943
Figure 112004026349608-pct00056
b) 4-{4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온[4-(4-클로로-페닐)-5-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일)-메탄온. HR-MS (ES, m/z) C37H41N403Cl [(M+H)+] 에 대한 계산치 625.2940, 측정치 625.2943
실시예 39
시험관내 활성 검정
p53 과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 화합물의 성능은 ELISA (효소 연계 면역 흡수 검정; Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) 로 측정하는데, 여 기서 재조합 GST-태그 MDM2 는 p53 의 MDM2 상호작용 영역과 유사한 펩티드에 결합한다 (Boettger 등, J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pgs. 744-756). 상기 펩티드는 스트렙타비딘-코팅 웰에 결합하는 N-말단 바이오틴을 통해 96 웰 플레이트의 표면에 고정된다. MDM2 는 항-MDM2 마우스 모노클로날 항체 (SMP-14, Santa Cruz Biotech) 의 존재 하에 각각의 웰에 첨가된다. 비결합 MDM2 단백질의 제거 후, 퍼옥시다제-결합 2 차 항체 (항-마우스 IgG, Roche Molecular Biochemicals) 를 첨가하고, 펩티드 결합 MDM2 의 양을 퍼옥시다제 기질 (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs) 의 첨가로 비색계로 결정한다.
시험 플레이트는 스트렙타비딘 (PBS 중 5 mg/ml) 으로 2 시간 동안 코팅한 후 PBS (인산 완충 식염수) 로 세척하고, 2 mg/ml 소 혈청 알부민 (Sigma) 및 0.05% Tween 20 (Sigma) 을 PBS 중에 함유한 블로킹 완충액 150 ml 로 4℃ 에서 밤새 블로킹하여 준비했다. 비오틴화 펩티드 (1 mM) 를 50 ml 의 블로킹 완충액이 있는 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 인큐베이션 후 강하게 세척했다. 시험 화합물을 별도의 96 웰 플레이트에서 희석하고, MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 믹스를 포함하는 화합물 인큐베이션 플레이트에 3 벌씩 첨가했다. 20 분 인큐베이션 후, 플레이트의 내용물을 시험 플레이트로 이동시키고, 1 시간 더 인큐베이션했다. 2 차 항-마우스 IgG 항체를 진행된 시험 플레이트에 넣은 후, PBS 중 0.05% Tween 20 로 3 회 세척했다. 최종적으로, 퍼옥시다제 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트 판독기 (MR7000, Dynatech) 를 이용하여 450 nm 에서 흡광도를 읽었다. 시험 화합물의 저해 활성은 처리 대 비처리 웰에서의 결합된 MDM2 의 백분율로서 평가하고 IC50 를 계산했다.

Claims (39)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006024116374-pct00057
    [식 중,
    R 은 -C=OR1 이며,
    여기서 R1 은 C1-C6 알킬; -C1-C2 알콕시; -C=CHCOOH; -C=ON(CH2-)2; -N-(C1-C6 알킬)2; -NHCH2CH2R2; -N(CH2CH20H)CH2CH20H; -N(CH3)CH2CH2NCH3; -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3; 포화 4-, 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C6 알킬, -C=O-R5, -OH, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, -NH2로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6- 원 고리로부터 선택되며, 여기서
    R5 는 H, 히드록시, C1-C6 알킬, -NH2, C1-C6 알킬로 치환된 아미노, 히드록시로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 NH2 로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
    R2 는 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
    X1, X2 및 X3 는 -OH, -N(CH3)2, C1-C2 알킬, 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -Cl, -Br, -F, -CH20CH3 및 -CH20CH2CH3 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CF3, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, 및 -OR4 로부터 선택되거나, 또는 X1, X2 또는 X3 중 하나가 H 이고 나머지 두 개가 2 개의 탄소 원자 및 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하며, 여기서
    R3 는 -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
    R4 는 3- 내지 5-원 포화 고리이며,
    Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN, 및 -CCH 로부터 각각 독립적으로 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 -Cl 및 -Br 로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티오페닐, 이속사졸릴, 및 푸라닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -CHO, 옥소, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH20H, -C=OC(OH)CH20H,-CH2C(OH)-CH20H, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2 및 -C=ON(CH3)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3 및 -CH2CH20H 로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 기 X1, X2 및 X3 중 하나가 H 이며, 다른 두 개는 히드록시, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, C1-C2 알킬, -OCH2CH2R3 및 -OR4 로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R3 는 -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5-원 고리로부터 선택되며, 여기서 R4 는 시클로펜틸이거나, 또는 기 X1, X2 또는 X3 중 하나는 H 이며, 다른 두 개는 2 개의 탄소 원자 및 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 포화 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 하나가 H 이며, 다른 두 개는 -OCH 3 및 -CH20CH2CH3 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, X1, X2 또는 X3 중 하나는 H 이며, 나머지 둘 중 하나 또는 모두가 -O-C1 알킬, -O-C2 알킬 또는 -O-C3 알킬인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, R3 이 이미다졸릴인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X3 가 H 이며, 기 X1 및 X2 가 2 개의 탄소 원자 및 치환될 수 있는 벤젠 고리로부터 이들 사이의 결합과 함께 취해져 헤테로 원자 O 를 포함하는 6-원 포화 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 기 X1, X2 또는 X3 중 하나가 메타 위치에서 H 이며, 오르토 위치에서의 기가 C1-C6 알콕시 및 -OCH2CF3 로부터 선택되며, 파라 위치에서의 기가 C1-C6 알콕시인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 오르토 위치에서의 X1, X2 또는 X3 기가 에톡시, 이소프로폭시 및 -OCH2CF3 로부터 선택되며, 파라 위치에서의 기가 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1 이 피페라지닐, 및 푸라닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -CHO, 옥소, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH20H, -C=OC(OH)CH20H,-CH2C(OH)-CH20H, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2 및 -C=ON(CH3)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 기 X1, X2 또는 X3 중 하나가 메타 위치에서 H 이며, 오르토 위치에서의 기가 C1-C6 알콕시이며, 파라 위치에서의 기가 -Cl, -Br 또는 -F 이거나, 또는 기 X1, X2 또는 X3 중 하나가 파라 위치에서 H 이며, 오르토 위치에서의 나머지 2 개의 기가 C1-C6 알콕시이며, 메타 위치에서의 기가 -Cl, -Br 또는 -F 인 화합물.
  13. 화학식 II 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 II]
    Figure 112006024116374-pct00058
    [식 중,
    R 은 -C=OR1 이며,
    R1 은 C1-C6 알킬; 포화 5- 및 6-원 고리; 및 C1-C2 알킬, C1-C3 알콜, -N(CH3)CH3, -C=OCH3, 및 S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 및 6-원 고리로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
    X4 는 C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로에톡시, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6 알킬, -OCH2-시클로프로필, -CH20CH2-페닐, 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리, S, N 및 0 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며,
    여기서, Q 는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며,
    Y1 및 Y2 는 -Cl, -Br, -NO2, -CN 및 -CCH 로부터 독립적으로 선택되며,
    단, Y1 및 Y2 가 모두 -Cl 이고, R1 은 -CH3 또는 페닐인 경우, X4 는 -Cl 이 아니다].
  14. 제 13 항에 있어서, X4 가 -CH3, C1-C6 알콕시, -Cl, -Br, -OCH2C=OOQ, 페닐 및 피롤리디닐로부터 선택되며,
    여기서, Q 는 H 또는 -CH2CH3 인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, X4 는 -CH3, C1-C6 알콕시, -OCH2 C=OOQ, 페닐 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 여기서 Q 는 H 또는 -CH2CH3 인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, R1 는 -CH(CH3)CH3, 피페라지닐 및, -CH3, -CH2CH20H 및 -C=OCH3 로부터 선택되는 기로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐, 피페리디닐 및 -N(CH3)CH3 로부터 선택되는 기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, C1-C6 알킬이 C1 알킬, C2 알킬 및 C3 알킬로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 -Cl 및 -Br 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, X4 가 오르토 위치에서 C1-C6 알콕시인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, C1-C6 알콕시가 에톡시 및 이소프로폭시로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R1 가 피페라지닐, 및 -CH3, -CH2CH20H 및 -C=OCH3 로부터 선택되는 기로 치환된 피페라지닐로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    a)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    b) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일] 에타논;
    c) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온;
    d) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1- 일]-시클로펜틸-메탄온;
    e) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로헥실-메탄온;
    f) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-티오펜-2-일-메탄온;
    g) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-이속사졸-5-일-메탄온;
    h) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-푸란-2-일-메탄온;
    i) 1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    j) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    k) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    l) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일)-메탄온;
    m) 1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    n) [4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1- 일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    o) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
    p) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    q) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    r)[4,5-비스-(4- 클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    s) [4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    t)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    u)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    w)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    x)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    y)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(2,5-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    z)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드;
    aa)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    bb)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
    cc)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    ee)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    ff)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    gg)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온;
    jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-에타논;
    ll)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메탄온;
    nn)(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
    oo)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    pp)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    qq)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    rr)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    ss)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    tt)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드;
    uu)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    vv)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    ww)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    xx)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온; 및
    yy)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    a)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
    b)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미 다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    c)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    d)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-1-일-메탄온;
    e)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
    f)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    g)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    h)[4,5-비스-(4-시아노-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    i)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
    j)1-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
    k)4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
    l)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸- 1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
    m)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
    n)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드, 트리플루오로아세트산염;
    o)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
    p)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸 -1-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염;
    q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    r)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로 아세트산 염;
    s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    t)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-모르폴린-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
    u)4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르복실산 (2-피페라진-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
    v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소부톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다 졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
    w)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    x){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
    y){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    z){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    aa)2-아미노-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
    bb)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-히드록시-에타논;
    cc)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2,3-디히드록시-프로판-1-온;
    dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온;
    ee)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드;
    ff)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    gg)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]모르폴린-4-일-메탄온;
    ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    ll)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    nn)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    oo)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    pp)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1- 일]-모르폴린-1-일-메탄온;
    qq)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 아미드;
    rr)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1 -카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드;
    ss)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    tt)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    uu)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    vv)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    ww)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    xx)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-디메틸아미노-2-에톡시페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐l-피페라진-1-일]-에타논; 및
    yy)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    d)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    f)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    g)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    h)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    i)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-크로만-8-일-4,5-디히드로-이미다졸-1-일] 피페라 진-1-일-메탄온;
    k)4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    l)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    m)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일-메탄온;
    n)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    o)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    q){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    r){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-4-메톡시페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    s)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
    t)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸- 1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    u)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드;
    v)2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    w)1-{4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    x)[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
    y)4-[2-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    z)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    aa)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
    bb)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    cc)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
    dd)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1- 일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
    ee)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    ff)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    gg)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    hh)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    ii)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메탄온;
    jj)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 히드로클로라이드;
    kk)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    ll)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시-2-프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일]-에타논;
    mm)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    nn)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이 미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
    oo)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    pp)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,5-디이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드;
    qq)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-메틸페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    rr)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    ss)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
    tt)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시-5-메톡시메틸-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    uu)3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-메톡시메틸-벤조산;
    vv)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    ww)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온; 및
    xx)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-에톡시메틸-2,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온.
  25. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    a)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온;
    b)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-트레오[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]메탄온;
    c)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-에리트로[4-(2-히드록시-1-메틸-프로필)-피페라진-1-일]메탄온;
    d)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로판-2-온;
    e)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[1,4]디아제판-1-일-메탄온;
    f)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-온;
    g)1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;
    h)4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르브알데히드;
    i)4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]- 4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
    j)4-{4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
    k)[4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    l)1-{4-[2-(5-클로로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논; 및
    m)[5-(4-클로로-페닐)-4-(4-에티닐-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)메탄온.
  26. 제 13 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물:
    a)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    b)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-p-톨릴-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
    c){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    d){4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-아세트산;
    e)2-메틸-1-[2,4,5-트리스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-프로판-1-온;
    f)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논;
    g)[2-(2-클로로-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    h)[2-(3-브로모-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    i)[2-비페닐-3-일-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    j)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    k)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    l)1-[5-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메틸-프로판-1-온;
    m)1-[4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    n)1-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온;
    o)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온;
    p)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    q)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메탄온;
    r)[1,4']비피페리디닐-1'-일-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메탄온;
    s)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    t){4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-부톡시-페닐]-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    u)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-펜틸옥시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온;
    v)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
    w)[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메탄온, 트리플루오로아세트산염;
    x)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    y)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    z)1-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논; 및
    aa)[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용의 화합물.
  37. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 2]
    Figure 112006024116374-pct00060
    b) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계;
    [화학식 3]
    Figure 112006024116374-pct00061
    c) 화합물 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 4]
    Figure 112006024116374-pct00062
    [화학식 5]
    Figure 112006024116374-pct00063
    d) 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;
    [화학식 1]
    Figure 112006024116374-pct00064
    여기서,
    V1, V2, V3, V4, V5 는 각각 수소, -OV6, -SV7, NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 V11 및 시클로알킬로 치환될 수 있고;
    V1, V2 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며, 이는 V10 으로 치환될 수 있고;
    V2, V3 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며, 이는 V10 으로 치환될 수 있고;
    Y1, Y2 는 각각 -Cl, -Br, 니트로, 시아노; 및 -C≡CH 로부터 독립적으로 선택되며;
    V 는 COV12 및 CONV13V14 로부터 선택되고,
    V6 는 수소 및 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되며, 이는 V11 및 시클로알킬로 치환될 수 있고;
    V7 는 수소 및 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되며;
    V8, V9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 시클로알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    V8, V9 는 함께 하나 이상의 헤테로 원자가 있는 복소환의 일부를 형성할 수 있으며;
    V10 는 수소, C1-C6 알킬 및 시클로알킬의 군으로부터 선택되고;
    V11 는 -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, 아릴, 할로겐, C1-C6 알콕시, 모르폴리닐 및 복소환의 군으로부터 선택되며;
    V12 는 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 복소환 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;
    V13 및 V14 는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, V11 로 치환된 C1-C4 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    V13 및 V14 는 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진을 형성할 수 있으며; 피페라진은 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 아실, 히드록시 및 아미노로 치환된 아실, 알킬술포닐, CONH2, CONV8V9, 케토, 히드록시로 치환될 수 있고; 상기 피페리딘은 디알킬 아민, 피롤리딘 또는 피페리딘으로 치환될 수 있음.
  38. 삭제
  39. 제 18 항에 있어서, X4 가 오르토 위치에서 2-플루오로에톡시인 화합물.
KR1020047009563A 2001-12-18 2002-12-09 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도 KR100650966B1 (ko)

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