CN105916857B - 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐；制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

Description

吡咯并吡咯酮衍生物及其作为BET抑制剂的用途
发明领域
本发明提供了吡咯并吡咯酮衍生物及其作为BET抑制剂的用途，其用于治疗病症或疾病例如癌症。
发明背景
BET蛋白是由基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT编码的蛋白质。这些蛋白质各自具有两个N-末端溴结构域。溴结构域包含保守的～110个氨基酸片段，这些片段在至少42种不同的蛋白质中发现，所述不同的蛋白质特异性地与例如出现在组蛋白尾上的乙酰化赖氨酸相互作用(Filippakopoulos和Knapp,FEBS Letters,586(2012),2692-2704)。组蛋白是染色质的组成部分，并且其共价修饰包括赖氨酸乙酰化调节基因转录。溴结构域由此被认为通过将蛋白质募集至被赖氨酸乙酰化的特异性模式标记的基因而调节转录。
几份公布的报告将BET蛋白家族与疾病包括癌症、代谢疾病和炎症建立关联。由染色体易位导致的BRD4或BRD3和睾丸(NUT)基因中的核蛋白质的致癌基因融合体是潜在的称作NUT中线癌的攻击性癌症(French等人,J Clin Oncol,22(2004),4135-9；French等人,JClin Pathol,63(2008),492-6)。BRD3/4溴结构域在这些融合蛋白质中是保守的，并且它们通过敲除或选择性BET溴结构域抑制剂JQ1的抑制导致体外和动物肿瘤模型中的这些癌细胞死亡和/或分化(Filippakopoulos等人,Nature,468(2010),1067-73)。已经显示JQ1和几种其它选择性BET抑制剂结合BET溴结构域并且由此防止乙酰基-赖氨酸结合，这防止了BET蛋白与染色质相互作用并且由此调节转录。还从作为急性髓性白血病(AML)中的靶标的RNAi筛选中鉴定了BRD4(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。这一发现在体外和体内、使用BET抑制剂JQ1和另一种称作I-BET151的在化学上与JQ1无关的选择性BET抑制剂得到验证(Dawson等人,Nature,478(2011),529-33)。这些和其它研究显示BET抑制剂具有在急性白血病、多发性骨髓瘤和其它血液恶性肿瘤中具有广谱的抗癌活性。在几种癌症模型中，已经观察到在BET抑制时致癌基因转录因子Myc的急剧下调(Delmore等人,Cell,146(2011),904-17；Mertz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,108(2011),16669-74)。更近期的研究启示BET抑制剂的治疗潜能扩展至其它癌症适应证，例如肺癌和脑癌。
据报道，另一种称作I-BET762的在化学结构上及其在结合BET溴结构域方式上与JQ1紧密相关的BET抑制剂调节关键炎性基因的表达，并且由此在小鼠模型中防止内毒素性休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人,Nature,468(2010),1119-23)。这组数据已经用于支持BET抑制剂RVX-208在患有动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常、糖尿病和其它心血管疾病的患者的临床试验中的临床评价(McNeill,Curr Opin InvestigDrugs,3(2010),357-64和www.clinicaltrials.gov)，已经显示RVX-208和I-BET762上调载脂蛋白A-I，其关键参与组织胆固醇水平降低。最后，BET蛋白与几种病毒的传播和转录调节相关，并且由此认为BET抑制剂可能具有抗病毒活性(Weidner-Glunde,Frontiers in Bioscience 15(2010),537-549)。
总之，BET溴结构域抑制剂在几种人疾病中具有治疗潜能。
仍然需要用于治疗癌症的新的治疗和疗法。本发明提供了作为BET抑制剂的化合物、其可药用盐、其药物组合物及其组合。本发明进一步提供了治疗、预防或改善癌症的方法，该方法包含给需要的个体施用有效量的BET抑制剂。
本文描述了本发明的多个实施方案，特别感兴趣的本发明化合物在本文所述的生物学测定中具有良好的效能。在另一个方面，它们应当具有有利的安全性。在另一个方面，它们应当具有有利的药代动力学特性。
发明概述
根据本发明的第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
A选自
或者A是
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
R8是(C1-C4)烷基；
R1选自H、氯和甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、或者R3选自-CH2C(O)NR9R10、-(C1-C2)烷基-NR9R10和
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
或者R4a是
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；或者R4b选自-NHC(O)NR9R10、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10、-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10、
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
Rx1选自H、甲基和-C(O)-(C1-C2)烷基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点；
条件是：
当A是：
并且R3选自乙基、环丙基和异丙基时，
那么R4a选自
或者R4a是
并且其余的取代基如本文定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物或其可药用盐和一种或多种治疗活性剂。
详细描述
下文描述了本发明第一个方面的许多实施方案(E)，其中为方便起见，E1与之相同。
E1以上定义的式(I)化合物或其可药用盐。
E1.1根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
A选自
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
R8是(C1-C4)烷基；
R1选自H、氯和甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点；
条件是
当A是：
并且R3选自乙基、环丙基和异丙基时，
那么R4a选自
并且其余的取代基如本文定义。
E2根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A选自
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10、-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点。
E2.1根据实施方案E1、E1.1和E2中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A选自
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点。
E3根据E1或E2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自:
E3.1根据E1、E1.1、E2、E2.1和E3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自:
E4根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自:
E4.1根据E1或E1.1的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自:
E5根据E1、E1.1和E4中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是：
E6根据E1、E1.1、E2、E2.1、E3、E3.1、E4、E4.1和E5中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是：
E7根据E1、E1.1、E2、E2.1、E3、E3.1、E4、E4.1、E5和E6中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是：
E8根据E1、E1.1、E4、E4.1和E5中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是：
E9根据E1至E8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是：
E10根据E1至E9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是：
E11根据E1至E10中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3是甲基、-C(O)O-CH2CH3、
E11.1根据E1至E11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或
E12根据E1至E11.1中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代。
E13根据E1至E12中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中Rx选自甲基、-C(O)-CH3和-C(O)O-CH2CH3。
E14根据E1至E13中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自H、
E15根据E1至E14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自H、
E16根据E1至E15中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H、-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10和-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10。
E16.1根据E1至E16中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H和-NHC(O)-(C1-C4烷基)。
E17根据E1至E16中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自-C(O)-NHCH3、环丙基、甲基、H、-NHC(O)-CH3、-C(O)NH-CH2CH2-N(CH3)2和-NHC(O)-CH2CH2-N(CH3)2。
E18根据E1至E17中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物是式(Ia)：
E19根据E1至E17中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物是式(Ib)：
E20根据E1至E19中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有式(Ic)的立体化学：
E21根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A是：
B是：
R3是甲基、-C(O)O-CH2CH3、
Rx选自甲基、-C(O)-CH3和-C(O)O-CH2CH3；
R4a选自H、
并且
R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H、-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10和-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10。
E21.根据E1或E1.1的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A是：
B是：
R3是甲基或
Rx选自甲基、-C(O)-CH3和-C(O)O-CH2CH3；
R4a选自H、
并且
R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H和-NHC(O)-(C1-C4烷基)。
E22根据E1的式(I)化合物，其选自：
实施例1：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例2：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例3：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例4：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例5：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例6：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例7：1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例8：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例9：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
实施例10：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
实施例11：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例12：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例13：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例14：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例15：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例16：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例17：1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例18：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例19：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例20：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例21：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例22：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例23：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
实施例24：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
实施例25：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例26：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例27：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例28：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例29：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例30：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例31：6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例32：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例33：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例34：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例35：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例36：(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例37：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例38：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例39：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例40：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例41：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例42：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例43：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例44：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例45：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例46：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例47：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例48：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例49：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例50：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例51：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例52：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例53：6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例54：(R)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例55：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例56：(R)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例57：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例58：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例59：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例62：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例63：6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例64：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例65：6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例66：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例67：6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例68：6-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例69：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例72：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例74：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例75：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例76：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例77：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例78：6-(4-氯苯基)-1-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例79：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例80：6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例81：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例82：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例83：4-(5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
实施例84：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例85：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例86：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例87：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例88：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例89：4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
实施例90：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例91：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例92：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例93：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例94：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例95：(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
实施例96：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例97：(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸乙酯
实施例98：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例99：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例100：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例101：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例102：(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
实施例103：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例104：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例105：1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例106：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例107：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例108：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例109：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例110：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
实施例111：1-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲
实施例112：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例113：N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例114：1-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲
实施例115：N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
实施例116：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
实施例117：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例118：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例119：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例120：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例121：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例122：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例123：6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例124：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例125：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例126：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例127：2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N-甲基乙酰胺
实施例128：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例129：2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
实施例130：3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例131：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例132：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例133：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例134：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
实施例135：(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例136：(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，和
实施例137：(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
或其可药用盐。
E23根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，其选自：
实施例99：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例16：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例17：1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例11：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例8：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例5：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例6：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例30：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例31：6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例56：(R)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，和
实施例103：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
实施例33：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例36：(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例93：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例98：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例112：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
实施例115：N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺，
实施例131：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例132：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
实施例135：(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例136：(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
实施例137：(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
或其可药用盐。
E24根据E1的式(I)化合物，其选自：
实施例99：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例11：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
实施例5：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例6：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例33：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例36：(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
实施例93：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例98：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
实施例112：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
实施例115：N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺，
实施例131：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例132：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
实施例135：(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
实施例136：(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
实施例137：(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
或其可药用盐。
本公开包括式(Id)所示的立体化学的化合物：
除非另有指定，否则术语“本发明化合物”是指式(I)及其子式的化合物及其盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及内在形成的部分。
本文描述了本发明的多个实施方案。认为每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合，提供本发明进一步的实施方案。
取决于原料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如为纯的旋光异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。本发明的含义在于包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯的形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光(R)-和(S)-异构体，或使用常规技术拆分它们。如果化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还旨在包括所有的互变异构体形式。
如本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且通常不是生物学或在其它方面不希望的盐。在许多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或与其相似的基团形成酸盐和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。
可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
在另一个方面，本发明提供了如下形式的式I化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟基乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐。
本文给出的任何通式也旨在表示该化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子代替。可引入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括本文定义的多种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素例如3H和14C的那些化合物或存在非放射性同位素例如2H和13C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)，检测或成像技术例如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或在患者的放射治疗中。特别是，18F或标记化合物可以特别期望用于PET或SPECT研究。式(I)的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员公知的常规技术或与所附实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记的试剂进行制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数改善。应当理解，在上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比例。如果本发明化合物中的取代基指定为氘，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少至少3500(在各指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
根据本发明的可药用溶剂化物包括其中用于结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
本发明化合物、即含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的式(I)化合物能够与适合的共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可以由式(I)化合物通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂接触以及分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶体。
本文所用的术语“可药用载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，正如本领域技术人员已知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)BET蛋白介导或(ii)与BET蛋白活性相关或(iii)特征在于BET蛋白的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制BET蛋白的活性；或(3)减少或抑制BET的表达的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于细胞或组织或非细胞的生物材料或介质时有效地至少部分降低或抑制BET蛋白的活性的量；或至少部分减少或抑制BET蛋白的表达的量。
“BET蛋白”是由基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT编码的蛋白质。除非另有指示，否则“BET蛋白”或“BET蛋白质”在本文中以单数和复数形式使用时可互换，并且对于其任一的应用无限制。除非另有指示，否则“BET蛋白”包括所有这类编码蛋白质或其任意的组合。
本文所用的术语“(C3-C6)环烷基”表示3-6个碳原子的饱和单环烃基。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。C1-4烷基的代表性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴，特别是氟和氯。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在其它实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体(physical)参数，包括可能不是患者可辨别的那些身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或者这两个方面对疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如“例如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，并且不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映异构体富集例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如有可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶将任意产生的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
任何所产生的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知方法例如通过分离用旋光性酸或碱获得的其对映异构体盐并且释放该旋光性酸或碱化合物而拆分成旋光对映体。特别是，碱性部分由此可以用于将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过对与旋光性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分级结晶来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂来拆分。
另外，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药学领域中常用的那些，其已知对于受试者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物、包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或通过设计形成多晶型物。
组合物：
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。在进一步的实施方案中，该组合物包含至少两种可药用载体，例如如本文所述的那些。对于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，可药用载体是无菌的。药物组合物可以被配制以用于特别的施用途径，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)，或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以经过常规的制药操作例如灭菌，和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是包含活性成分和如下成分的一种或多种的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任意方法来制备用于口服使用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以含有与适合制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供历经更长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊剂存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬剂有利地制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便历经较长时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的用具。
适合局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气溶胶等递送的那些制剂。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌、例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容化妆品。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用，局部应用也可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独地或作为混合物、例如与乳糖的干混合物，或为混合的组分颗粒、例如与磷脂的颗粒)由干粉吸入器递送，或为气雾喷雾呈递形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷射器递送，使用和不使用适合的抛射剂。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示有价值的药理学性质，例如BET蛋白调节性质，例如如下面部分中提供的试验中所示的，并且因此显示用于疗法或用作研究化学物质，例如作为工具化合物。
有关作为BET抑制剂的活性，游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由BET蛋白活性介导的病症，例如癌症；和/或对BET蛋白抑制有响应(即特别是以治疗有益方式)的病症，最特别的是如下文提及的疾病或障碍。
认为本发明化合物可用于治疗疾病或障碍，例如癌症。特别地，这类癌症包括良性或恶性肿瘤、软组织肉瘤或肉瘤例如脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、阴道癌或甲状腺癌，胶质母细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、神经内分泌瘤例如神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头颈肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮性质的瘤形成、来源于血液或骨髓的瘤形成、白血病例如急性髓性白血病(AML)或急性成淋巴细胞白血病(ALL)或B-细胞慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤例如B-或T-细胞来源的淋巴瘤例如弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、NUT中线癌或任意其它具有BET基因染色体重排的瘤形成和其它器官中的转移。
本发明化合物还可以用于治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常、糖尿病和其它心血管疾病和/或作为抗病毒剂。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制BET蛋白治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是选自上述列举的癌疾病。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐，其用于治疗。在进一步的实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制BET蛋白治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是选自上述列举的癌疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制BET蛋白治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的式(I)化合物或其盐。在进一步的实施方案中，所述疾病是选自上述列举的癌疾病。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，所述药物用于治疗可以通过抑制BET蛋白治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是选自上述列举的癌疾病。
本发明的药物组合物或组合可以是用于约50-70kg的个体的约1-1000mg活性成分或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所需要的每种活性成分的有效量。
有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织和制备物在体外和体内试验中可证实上述剂量特性。本发明化合物可以在体外以溶液形式例如水溶液应用并且在体内通过肠、非肠道、有利地通过静脉内例如以混悬液或水溶液形式应用。体外剂量可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度的范围。体内的治疗有效量可以取决于施用途经，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg的范围。
可以将本发明化合物与一种或多种另外的治疗剂同时或在其之前或之后施用。可以将本发明化合物单独地、通过相同或不同的施用途经或与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其在与本发明化合物组合施用于患者时具有治疗活性或增强治疗活性。
组合
在一个实施方案中，本发明提供了产品，其包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗剂作为组合制剂，用于同时、单独或依次用于治疗。在一个实施方案中，该治疗是治疗由BET蛋白介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式(I)化合物和另外的治疗剂的组合物，或者单独形式例如药盒形式的式(I)化合物和另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，所述药物组合物可以包含如上所述的可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种包含式(I)化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别保留所述组合物的用具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例是泡罩包，典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道，用于在不同剂量间隔施用单独的组合物，或彼此递增单独组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，可以将本发明化合物和另外的治疗剂一起用于组合治疗：(i)在将组合产品配给临床医师之前(例如在药盒包含本发明化合物和另外的治疗剂的情况中)；(ii)在施用前即刻由临床医师自身(或在临床医师指导下)；(iii)由患者自身，例如在依次施用本发明化合物和另外的治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗由BET蛋白介导的疾病或病症中的用途，其中制备药物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗由BET蛋白介导的疾病或病症中的用途，其中药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗由BET蛋白介导的疾病或病症的方法，其中制备式(I)化合物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗由BET蛋白介导的疾病或病症的方法，其中制备另外的治疗剂用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗由BET蛋白介导的疾病或病症的方法，其中将式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗由BET蛋白介导的疾病或病症的方法，其中将另外的治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗由BET蛋白介导的疾病或病症中的用途，其中预先(例如在24小时内)用另外的治疗剂治疗患者。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗由BET蛋白介导的疾病或病症中的用途，其中预先(例如在24小时内)用式(I)化合物治疗患者。
在一个实施方案中，另外的治疗剂是抗癌剂。
在进一步的实施方案中，另外的治疗剂是实验胚胎学领域中的靶标的调节剂，例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂或组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂。
通用方案
典型地，可以根据下文提供的方案制备式(I)化合物。
方案1
方案1说明了制备当R4a是H时的本发明化合物(例如实施例1)的一种方法。
步骤(a)涉及丙烯酸乙酯与对甲苯基磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC)在氢化钠的存在下并且在适合的溶剂混合物例如乙醚/二甲亚砜中的反应。步骤(b)涉及用适合的保护基(PG)保护吡咯，该步骤是本领域众所周知的。当PG是SEM时，将吡咯用适合的碱例如氢化钠以及用SEMCl(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物)在适合的溶剂例如DMF中在适合的温度(0℃至室温(rt))进行处理。步骤(c)涉及将保护的吡咯用适合的碱例如LDA，然后加入醛在适合的溶剂例如THF中在-78℃进行脱保护。步骤(d)涉及将醇转化为离去基团。当离去基团是甲磺酸酯时，在有机碱例如三乙胺的存在下应用甲磺酸酐。当离去基团是氯时，在有机碱例如三乙胺的存在下在适合的溶剂例如DCM中在适合的温度(0℃至室温)应用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺。步骤(e)涉及与二甲基氯化铝在适合的溶剂例如甲苯中在适合的温度(100℃至120℃)反应。步骤(f)涉及用碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂例如润湿的环烷基醚或醇(例如二烷/水或甲醇/水)在室温处理进行酯基团的皂化。步骤(g)涉及通过用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺在适合的溶剂例如DCM中在室温处理氨基酸形成内酰胺。步骤(h)涉及除去适合的保护基PG，该步骤是本领域众所周知的。例如当PG是SEM时，将化合物用TFA或HCl水溶液在适合的温度例如室温处理，随后用NaOH水溶液处理。步骤(i)涉及用适合的试剂并且根据本领域众所周知的方法进行烷基化(例如实施例4)或形成脲和氨基甲酸酯(例如实施例9-11)。
方案2
方案2说明了制备本发明化合物(例如实施例28)的可选择的方法，应用醇IX，其可以类似于方案1中合成醇V中描述的方法制备。
步骤(a)涉及通过用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺在DCM中在室温处理将醇转化为为相应的氯化物，随后通过用四-正-丁基叠氮化铵在有机碱例如三乙胺的存在下在适合的温度例如室温将氯原子置换为叠氮基。
步骤(b)涉及通过应用适合的催化剂例如Ra-Ni和适合的溶剂例如乙醇进行催化氢化将叠氮化物还原为相应的胺。
步骤(c)涉及与二甲基氯化铝在适合的溶剂例如甲苯中在适合的温度(100℃至120℃)进行反应。
步骤(d)涉及与适合的卤化物在CuI、N,N’-二甲基乙二胺和三磷酸钾的存在下在适合的溶剂例如二烷中并且在适合的温度例如100℃进行偶联反应。
方案3
方案3的第一合成顺序说明了用于制备当R3是H时的本发明化合物(例如实施例25)的一种方法。可以应用类似的方法用Ib代替VII制备当R3不是H时的本发明化合物(例如实施例30)(顺序2，方案3)。可选择的是(顺序3，方案3)，可以对起始的吡咯进行溴化步骤并且根据方案1中描述的方法将产物(XVI，其可以通过本领域已知的方法制备)转化为本发明化合物(例如实施例31)。
步骤(a)涉及用NBS在适合的溶剂例如氯仿或四氯化碳中在适合的温度(0℃至室温)将保护的吡咯并-吡咯烷酮VII(方案1)进行溴化。
步骤(b)涉及用硼酸在1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和三磷酸钾的存在下在适合的溶剂混合物例如二烷/水中在适合的温度(80℃至110℃)进行偶联反应。
步骤(c)涉及除去适合的保护基PG，这是本领域众所周知的步骤。例如，当PG是SEM时，将化合物用TFA或HCl水溶液在适合的温度例如室温处理，随后用NaOH水溶液处理。
方案4
方案4说明了用于制备本发明化合物(例如实施例93、96)的一种方法。
步骤(a)-(e)与方案1中描述的那些类似。
步骤(f)涉及根据本领域众所周知的方法将羧酸与胺HNRpRy反应。
步骤(g)涉及将羧酸与叠氮化钠在TBTU和有机胺例如DIEA的存在下在适合的溶剂例如DMF中在适合的温度例如室温进行反应。
步骤(h)涉及酰基叠氮化物Curtius重排为相应的异氰酸酯，其与叔丁醇反应提供相应的BOC-保护的胺。该反应在适合的溶剂混合物例如甲苯/叔丁醇中并且在适合的温度例如100℃进行。
步骤(i)涉及通过与在二烷中的4N HCl在适合的温度例如室温反应除去BOC。
步骤(j)涉及用适合的试剂并且根据本领域众所周知的方法将胺酰化为相应的酰胺/氨基甲酸酯Rw(例如实施例96、97)。
本发明进一步包括本发明方法的任意变通实施方案，其中将在其任意阶段可得到的中间体产物用作原料，并且进行其余步骤，或其中原料在反应条件下在原位形成，或其中反应组分以其盐或旋光纯的材料形式使用。
还可以根据本领域技术人员通常已知的方法将本发明化合物和中间体彼此进行转化。
合成方法
下列实施例旨在说明本发明，并且不将其视为对本发明的限定。以摄氏度给出温度。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)。通过标准分析方法，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR确认终产品、中间体和原料的结构。所用的缩写是本领域中常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商购可获得的或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备。此外，可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法，如下列实施例中所示制备本发明化合物。
装置
非手性SFC在Thar-Waters prep SFC 100(UV和/或MS检测)上进行。
NMR谱在Oxford As 400(400MHz)或Bruker Ultrashield 600PLUS(600MHz)NMR光谱仪上进行。
LC-MS 1
装置：Waters Acquity UPLC/SQD
柱：Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μmm
柱温：60℃
洗脱：A：水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵
B：乙腈+0.04％甲酸
流速：1.0mL/分钟
梯度：5％至98％B，1.4分钟，0.4分钟98％B，至5％B，0.1分钟，0.1分钟5％B
LC-MS 2
装置：Waters Acquity UPLC/SQD
柱：Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μmm
柱温：50℃
洗脱：A：水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵
B：乙腈+0.04％甲酸
流速：1.2mL/分钟
梯度：2％至98％B，1.4分钟，0.4分钟98％B，至2％B，0.1分钟，0.1分钟2％B
缩写：
Ac2O：乙酸酐
app：表观
Ar：氩气
ATP：腺苷5’-三磷酸
BINAP：外消旋2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
BOC：叔丁基羧基
br.：宽峰
brine：饱和(室温)氯化钠溶液
BSA：牛血清白蛋白
D：双峰
dd：双双峰
CH3CN：乙腈
CuI：碘化亚铜(I)
DCM：二氯甲烷
DIEA：二乙基异丙基胺
DME：1,4-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDTA：乙二胺四乙酸
EP：乙基吡啶
eq：当量
ESI：电喷雾电离
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
h：小时
HBTU：O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲翁-六氟-磷酸盐
HOBt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC：高压液相色谱
KOH：氢氧化钾
KOtBu：叔丁醇钾
K3PO4：磷酸钾
LCMS：液相色谱和质谱
LDA：二异丙基酰胺锂
M：多重峰
Me：甲基
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
min：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MS：质谱
Ms2O：甲磺酸酐
MTBE：甲基叔丁基醚
m/z：质核比
MW：微波
NaB(OAc)3H：三乙酰氧基硼氢化钠
NaH：氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaNO2：亚硝酸钠
NaOAc：乙酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
n-BuPAd2：二(1-金刚烷基)-正-丁基膦
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
NEt3：三乙胺
NH4Cl：氯化铵
NH4OH：氢氧化铵
NMR：核磁共振
PdCl2(dppf)-CH2Cl2：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
ppm：百万分之几
PPU：丙基-吡啶基-脲
rac：外消旋
Ra-Ni：Raney镍
Rf：前沿比
Rt：保留时间
s：单峰
scCO2：超临界二氧化碳
SFC：超临界流体色谱
SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
t：三重峰
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲翁四氟硼酸盐
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氢呋喃
Tris·HCl：氨基三(羟基甲基)甲烷盐酸
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
实施例1:
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶
将2,6-二氯-4-甲基吡啶(238g，1469mmol)溶于TFA(1.9L)和发烟硝酸(197mL，4407mmol)中。加入TFAA，同时用冰/水浴保持温度低于30℃。将反应混合物在室温搅拌4小时并且倾倒入冰水(8L)中。将产生的悬浮液过滤。将滤饼用水(2L)洗涤并且在30℃真空干燥，得到标题化合物(256g)，为无色晶体。Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；MS m/z：207.0[M]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺
将甲基胺(2M，在THF中，1.5L，3000mmol)加入至2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(实施例1的步骤1，295g，1425mmol)的THF(4.5L)溶液中，同时保持温度20℃。将反应混合物在室温搅拌2小时，用EtOAc(3L)和水(5L)稀释。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液在30℃真空蒸发，得到标题化合物(285g，纯度81％)，为黄色晶体。Rt：1.07分钟(LC-MS1)；MS m/z：201.0[M]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺
将6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(实施例1的步骤2，285g，1417mmol)和Ra-Ni(H2O)(29g，Fluka 83440)在EtOH(2.7L)中的混合物在25℃氢气气氛(0.1巴)下振摇。将反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液在30℃真空蒸发，提供标题化合物(250g，纯度72％)，为红色油状物。Rt：0.74分钟(LC-MS 1)；MS m/z：171.0[M]+(LC-MS 1)。
步骤4：5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
将6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(实施例1的步骤3，250g，1457mmol)溶于HCl水溶液(2N，3L)中并且冷却至0℃。加入NaNO2(101g，1457mmol)(温度升至10℃)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，用NaOH水溶液(2N，4.5L)碱化(温度升至15℃)并且用DCM(3L)萃取两次。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液在30℃真空蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱：EtOAc/庚烷；梯度：7％至100％EtOAc，38分钟，22分钟100％EtOAc；流速：1L/分钟)，然后将产生的材料在己烷(1L)中结晶，得到标题化合物(95g)。Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；MS m/z：182.0[M]+(LC-MS 1)。
步骤5：3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
在密封管中引入5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(实施例1的步骤4，3g，16.43mmol)和NH4OH(45.7mL，329mmol)。将反应混合物在120℃MW辐射下搅拌7小时，将其冷却至室温，并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.5分钟0％MeOH，0％至8.4％MeOH，15.1分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.7g)，为棕色固体。Rf＝0.49(10％DCM/MeOH)；Rt：0.43分钟(LC-MS 1)；MS m/z：164.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：4-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在Ar下，在搅拌的3-环丙酸乙酯(Aldrich，3g，21.40mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰化物(Aldrich，4.73g，26.1mmol)的Et2O(100mL)和DMSO(50mL)溶液中分批加入NaH(1.156g，28.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入对甲苯磺酰基甲基异氰化物(4.73g，26.1mmol)和NaH(1.156g，28.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用盐水(100mL)猝灭，并且用Et2O(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至34.5％EtOAc，20分钟；流速：60mL/分钟)，然后将产生的材料在己烷/Et2O(1:1)中研磨，得到标题化合物(3.45g，纯度90％)，为黄色油状物。Rf＝0.79(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.87分钟(LC-MS 1)；MS m/z：180.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤7：4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃和Ar下，在搅拌的4-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例1的步骤6，3.45g，19.25mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NaH(0.924g，23.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。分批加入SEMCl(3.76mL，21.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，通过加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)猝灭，并且用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至8.7％EtOAc，24.3分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(5.47g)，为无色油状物。Rf＝0.36(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.39分钟(LC-MS 1)；MS m/z：310.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤8：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在-78℃和Ar下，在搅拌的4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例1的步骤7，5.45g，17.61mmol)的THF(100mL)溶液中加入LDA(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，11.45mL，22.89mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入在THF(10mL)中的4-氯苯甲醛(3.22g，22.89mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，通过加入盐水(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至10％EtOAc，30分钟，3.9分钟10％EtOAc；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(6.95g，纯度80％)，为黄色油状物。Rf＝0.23(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.54分钟(LC-MS 1)；MS m/z：432.2[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤9：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在室温和Ar下，在搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例1的步骤8，2g，4.44mmol)的DCM(40mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.878mL，6.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时并且冷却至0℃.在0℃加入三乙胺(1.858mL，13.33mmol)和3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(实施例1的步骤5，0.798g，4.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，并且用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至65.5％EtOAc，15.3分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.67g)，为黄色固体。Rf＝0.76(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.57分钟(LC-MS 1)；MS m/z：595.4[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤10：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在室温和Ar下，在搅拌的2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例1的步骤9，1.67g，2.81mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入二甲基氯化铝(1M，在己烷中，16.83mL，16.83mmol)。将反应混合物在120℃搅拌8小时，用饱和的Rochelle盐水溶液(100mL)稀释，并且用EtOAC(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/DCM；梯度：0％至7.8％EtOAc，15.6分钟，7.8％至7.9％EtOAc，0.2分钟，7.9％至38.1％EtOAc，15.2分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(492mg，纯度90％)，为黄色固体。Rf＝0.24(10％EtOAc/DCM)；Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例2:
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃和Ar下，在搅拌的4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(Alfa Aesar，1g，6.53mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.313g，7.83mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。分批加入氯甲基甲基醚(Aldrich，0.595mL，7.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(75mL)猝灭，并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：1.2分钟0％EtOAc，0％至33.7％EtOAc，12.2分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(1.25g，纯度85％)，为无色油状物。Rf＝0.82(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.91分钟(LC-MS 1)；MS m/z：198.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在-78℃和Ar下，在搅拌的1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例2的步骤1，1.25g，6.34mmol)的THF(25mL)溶液中加入LDA(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，4.12mL，8.24mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入在THF(3mL)中的4-氯苯甲醛(1.158g，8.24mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，通过加入盐水(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：1.5分钟0％EtOAc，0％至20％EtOAc，21分钟，0.2分钟20％EtOAc；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.25g，纯度86％)，为无色油状物。Rf＝0.11(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.21分钟(LC-MS 1)；MS m/z：320.2[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例2的步骤2，1g，2.96mmol)和3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(实施例1的步骤5，0.531g，3.26mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/DCM；梯度：0％至6.2％EtOAc，18.2分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(1.25g)，为无色油状物。Rf＝0.31(10％EtOAc/DCM)；Rt：1.32分钟(LC-MS 1)；MS m/z：483.32[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
在搅拌的2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例2的步骤3，690mg，1.429mmol)的THF(10mL)和MeOH(10mL)溶液中加入NaOH水溶液(2N，7.14mL，14.29mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20小时，通过加入HCl水溶液(1M，100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)猝灭。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(637mg)，为无色固体。Rt：1.07分钟(LC-MS 1)；MS m/z：455.2[M+1]+(LC-MS1)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在室温和Ar下，在搅拌的2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(试验2的步骤4，630mg，1.385mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.255mL，1.939mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至77.6％EtOAc，10.9分钟；流速：30mL/分钟)，然后将产生的材料在Et2O中研磨，得到标题化合物(470mg)，为无色固体。Rf＝0.40(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.20分钟(LC-MS 1)；MSm/z：437.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.36-7.27(m,2H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),6.60(s,1H),4.97(d,J＝10.5Hz,1H),4.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.09(s,3H),2.90(s,3H),2.64(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例3:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶
在室温，在15分钟内将水合肼(Sigma Aldrich，268mL，5517mmol)加入至2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(AOBChem,200g，1159mmol)和乙醇(2700mL)的黄色悬浮液中。加入～180mL肼后，反应变为略微放热并且反应混合物变为深红色溶液。内部温度缓慢上升至35℃并且将反应混合物用干冰/丙酮浴冷却至20℃。将棕色悬浮液冷却至-5℃并且搅拌30分钟。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE洗涤两次并且在室温和真空干燥过夜，得到标题化合物(274.2g，纯度71％)，为黄色固体。Rt：0.46分钟(LC-MS 1)；MS m/z：169.1[M+H]+(LC-MS1)；
步骤2：N’-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼
在黄色2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶(试验3的步骤1，273.2g，1154mmol)的DCM(3600mL)悬浮液中加入三乙胺(640mL，4614mmol)。在30分钟内滴加乙酸酐(239mL，2538mmol)。将产生的红色悬浮液在室温搅拌2小时。加入乙酸酐(0.42当量)。将混合物温至30℃并且搅拌1小时。加入乙酸酐(0.5当量)。将反应混合物搅拌15分钟，倾倒在3.5％NaHCO3水溶液(7.7L)中，并且用乙腈稀释。将红色悬浮液搅拌30分钟并且过滤。将滤饼用水(3×1L)洗涤并且用MTBE洗涤2次，并且在35℃真空干燥，得到标题化合物(272g，纯度89％)。Rt：0.47分钟(LC-MS 1)；MS m/z：210.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将AcOH(315mL，5508mmol)加入至N’-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(试验3的步骤2，227g，1080mmol)的二烷(2L)悬浮液中。将产生的棕色悬浮液加热至回流，在回流下搅拌过夜并且将其冷却。在10分钟内加入乙酸酐(102mL，1当量)。将棕色反应溶液再次加热至回流并且搅拌8小时45分钟，将其冷却至室温，在室温搅拌15.5小时，并且真空浓缩。将棕色残留物悬浮于MTBE中，搅拌并且过滤。将产生的棕色物质(180g)悬浮于EtOAc(350mL)中并且加热至回流。将棕色溶液在回流下搅拌15分钟。然后加入MTBE(180mL)。将悬浮液冷却至室温，然后用冰/水浴冷却至0℃，并且过滤。将滤饼用MTBE洗涤并且在40℃真空干燥过夜，提供标题化合物(150.6g)。Rt：0.54分钟(LC-MS 1)；MS m/z：192.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
将3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(216.3g，1126mmol)和10％Pd/C(80g)在MeOH(10L)中的混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌25分钟，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(10-20％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在MTBE/石油醚中研磨，得到标题化合物(124.7g)，为米色固体。Rt：0.31分钟(LC-MS 1)；MS m/z：162.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤7中描述的类似方法制备，应用4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(Alfa Aesar，3g，19.59mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：2.8分钟0％EtOAc，0％至5.8％EtOAc，28.5分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(3.02g)，为无色油状物。Rf＝0.42(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.34分钟(LC-MS1)；MS m/z：284.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，应用4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例3的步骤5，3.01g，10.62mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：2.5分钟0％EtOAc，0％至6.5％EtOAc，21.3分钟，12.3分钟6.5％EtOAc，6.5％至7.5EtOAc，3.4分钟，7.5％至9.6％EtOAc，2.9分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(3.67g)，为无色油状物。Rf＝0.25(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.50分钟(LC-MS 1)；MSm/z：406.2[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤7：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例3的步骤6，2g，4.72mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，0.842g，5.19mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.3分钟0％MeOH，0％至3.1％MeOH，17.7分钟，5.7分钟3.1％MeOH，3.1％至3.6％MeOH，2.8分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(1.67g)，为无色油状物。Rf＝0.58(10％MeOH/DCM)；Rt：1.43分钟(LC-MS 1)；MS m/z：568.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤8：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例2步骤4中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例3的步骤7，500mg，0.880mmol)并且将反应混合物在100℃搅拌5小时。应用粗产物(545mg)而无需纯化。Rt：1.23分钟(LC-MS 1)；MS m/z：540.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤9：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例2步骤5中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(实施例3的步骤8，966mg，1.788mmol)并且将反应混合物在室温搅拌16小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1％至4.1％MeOH，18.5分钟，8分钟4.2％MeOH；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(552mg)，为黄色固体。Rf＝0.49(10％MeOH/DCM)；Rt：1.25分钟(LC-MS 1)；MS m/z：522.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤10：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例3的步骤9，550mg，1.053mmol)和TFA(0.812mL，10.53mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃。加入NaOH水溶液(4N，6.58mL，26.3mmol)和THF(5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入盐水(50mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.5分钟0％MeOH，0％至9.7％MeOH，30.9分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(71mg)，为无色固体。Rf＝0.45(10％DCM/MeOH)；Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MS m/z：392.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H)2.41(s,3H)2.59(s,3H)6.40(s,1H)6.68(s,1H)7.17-7.48(m,5H)8.36(s,1H)11.34(s,1H)。
实施例4:
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例3的步骤7，1.24g，2.182mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌3小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.5至7％MeOH，28.3分钟，3.2分钟7％MeOH；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(588mg，纯度85％)，为黄色固体。Rf＝0.41(10％DCM/MeOH)；Rt：0.80分钟(LC-MS 1)；MS m/z：422.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤1，580mg，1.375mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaOH水溶液(1N，13.75mL，13.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入NaOH水溶液(0.1N，75mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：3％至9.6％MeOH，18.9分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(369mg，纯度75％)，为黄色固体。Rf＝0.45(10％EtOAc/己烷)；Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MS m/z：392.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在Ar下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，365mg，0.931mmol)的DMF(12mL)溶液中加入NaH(48.4mg，1.211mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且加入N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(Apollo，316mg，1.118mmol)。将反应混合物加热至80℃，搅拌1小时，冷却，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.5％至8％MeOH，23.3分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(333mg，纯度93％)，为黄色固体。Rf＝0.45(10％MeOH/DCM)；Rt：1.08分钟(LC-MS 1)；MS m/z：547.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例4的步骤3，330mg，0.603mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(0.930mL，12.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭，并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至9.9％MeOH，23.3分钟，2.7分钟9.9％MeOH；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(160mg)，为棕色固体。Rf＝0.16(10％MeOH/DCM)；Rt：0.56分钟(LC-MS 1)；MS m/z：447.3[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例5:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤4，80mg，0.179mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入甲醛(0.049mL，0.537mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。加入NaB(OAc)3H(190mg，0.895mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至8％MeOH，13.9分钟；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(47mg)，为无色固体。Rf＝0.43(10％MeOH/DCM)；Rt：0.57分钟(LC-MS1)；MS m/z：461.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.22(m,6H)2.41(s,3H)2.60(s,3H)2.80-2.89(m,1H)2.96-3.03(m,1H)3.09-3.16(m,1H)3.43-3.53(m,1H)4.19-4.30(m,1H)6.45(s,1H)7.01(s,1H)7.26-7.39(m,5H)8.30(s,1H)。
实施例6:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在Ar下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例3的步骤10，55mg，0.140mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(7.30mg，0.182mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且加入3-碘氧杂环丁烷(Aldrich,31.0mg，0.168mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.5％至10％MeOH，23分钟，0.4分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：Diol，250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟23％MeOH，23％至28％MeOH，6分钟，28％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(20mg)，为无色固体。Rf＝0.39(10％MeOH/DCM)；Rt：0.87分钟(LC-MS 1)；MSm/z：448.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H)2.41(s,3H)2.60(s,3H)4.33-4.39(m,1H)4.46-4.51(m,2H)4.69-4.74(m,1H)4.91-5.00(m,1H)6.50(s,1H)7.11(s,1H)7.28-7.37(m,5H)8.31(s,1H)。
实施例7:
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在Ar下，在搅拌的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤4，80mg，0.179mmol)的DCM(1mL)溶液中加入三乙胺(0.100mL，0.716mmol)和Ac2O(0.034mL，0.358mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(75mL)稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至4.8％MeOH，18.9分钟；流速：18mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(52mg)，为无色固体。Rf＝0.41(10％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MS m/z：489.3[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm[1.57(s),1.72(s),3H]2.17(s,3H)2.41(s,3H)2.58-2.63(m,3H)3.54-3.64(m,1H)3.75-3.92(m,1H)3.99-4.32(m,2H)4.58-4.81(m,1H)[6.54(s)6.58(s),1H]6.99(s)7.02(s),1H]7.25-7.38(m,5H)8.28-8.34(m,1H)。
实施例8:
3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
在Ar下，在搅拌的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤4，80mg，0.179mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(0.075mL，0.537mmol)和氯甲酸乙酯(0.026mL，0.268mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用水(75mL)稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1％至6.3％MeOH，18.3分钟；流速：18mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(62mg)，为黄色固体。Rf＝0.50(10％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：519.2[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.23Hz,3H)2.16(s,3H)2.41(s,3H)2.60(s,3H)3.83-4.11(m,6H)4.73(br.s.,1H)6.57(s,1H)6.98(br.s.,1H)7.26-7.44(m,5H)8.31(s,1H)。
实施例9:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
步骤1：N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
将1,1’-羰基二咪唑(5g，30.8mmol)和甲基胺(2N，在THF中，25mL，50mmol)的混合物反应物在室温搅拌3小时并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(2.44g)，为无色固体。Rt：0.24分钟(LC-MS 1)；MS m/z：126.1[M+H]+(LC-MS1)；
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，100mg，0.255mmol)和三乙胺(0.107mL，0.766mmol)的DCM(3mL)溶液中加入N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例9的步骤1，63.9mg，0.510mmol)。将反应混合物在室温和Ar下搅拌40小时，浓缩，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.5％至10％MeOH，23分钟，0.4分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：PPU，250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟20％MeOH，20％至25％MeOH，6分钟，25％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(18mg)，为无色固体。Rf＝0.52(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.82分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H)2.40(s,3H)2.60(s,3H)2.65(d,J＝4.30Hz,3H)6.60(s,1H)7.18-7.27(m,4H)7.30(s,1H)7.34(s,1H)8.15-8.26(m,1H)8.41(d,J＝0.78Hz,1H)。
实施例10:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
在Ar下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，100mg，0.255mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(Fluka，0.047mL，0.510mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时，浓缩，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至8％MeOH，14.9分钟，1.3分钟8％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：PPU，250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟14％MeOH，14％至19％MeOH，6分钟，19％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，然后将产物在Et2O中研磨，得到标题化合物(16mg)，为无色固体。Rf＝0.44(10％MeOH/DCM)；Rt：0.88分钟(LC-MS 1)；MS m/z：463.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),2.81(s,6H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例11:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，100mg，0.255mmol)。将粗产物通过制备HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：5％至100％B，20分钟；A＝0.1％TFA，在H2O中，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(79mg)，为无色固体。Rf＝0.38(10％DCM/MeOH)；Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MS m/z：464.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.15(m,6H),6.57(s,1H),4.31-4.00(m,2H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例12:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在Ar下，在搅拌的1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤4，91mg，0.204mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIEA(0.107mL，0.611mmol)、TBTU(131mg，0.407mmol)和甲氧基乙酸(Aldrich，0.023mL，0.305mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用水(75mL)稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.5％至9％MeOH，17.2分钟；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(14mg)，为棕色固体。Rf＝0.46(10％MeOH/DCM)；Rt：0.78分钟(LC-MS 1)；MS m/z：519.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.18(m,1H),7.43-7.21(m,5H),7.10-6.92(m,1H),6.66-6.40(m,1H),4.84-4.58(m,1H),4.43-3.57(m,5H),3.28-3.26(m,1H),3.25-3.16(m,3H),2.60(d,J＝1.9Hz,3H),2.41(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例13:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例2步骤1中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，80mg，0.204mmol)和(2-溴甲基)-甲基醚(Aldrich，0.023mL，0.245mmol)。加入(2-溴甲基)-甲基醚后，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后猝灭。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1％至6.7％MeOH，18.7分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：PPU，250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟16％MeOH，16％至21％MeOH，6分钟，21％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，然后将产物在Et2O中研磨，得到标题化合物(17mg)，为黄色固体。Rf＝0.53(10％MeOH/DCM)；Rt：0.95分钟(LC-MS1)；MS m/z：450.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.39-7.27(m,5H),6.69(s,1H),6.40(s,1H),3.80-3.69(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.34-3.27(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.12(s,3H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例14:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例4的步骤2，200mg，0.510mmol)和(Fluka，0.067mL，0.612mmol)。加入2-溴乙基乙酸酯后，将反应混合物在室温搅拌30分钟，通过加入NaOH水溶液(1N，50mL)猝灭并且在室温搅拌1小时，然后萃取。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：3％至8.8％MeOH，14.9分钟；流速：18mL/分钟).将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：reprosil 70NH2，250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟22％MeOH，22％至27％MeOH，6分钟，27％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)然后将产物在Et2O中研磨，得到标题化合物(33mg)，为无色固体。Rf＝0.36(10％MeOH/DCM)；Rt：0.80分钟(LC-MS 1)；MS m/z：436.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.48-7.22(m,5H),6.69(s,1H),6.41(s,1H),4.91(t,J＝5.0Hz,1H),3.71-3.59(m,1H),3.48-3.30(m,3H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例15:
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，0.793g，4.89mmol，1.1当量)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至6.2％MeOH，17.6分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.81g)，为黄色固体。Rf＝0.62(10％MeOH/DCM)；Rt：1.48分钟(LC-MS 1)；MS m/z：594.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例15的步骤1，1.81g，3.05mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌16小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至10％MeOH，22.9分钟，0.7分钟10％MeOH；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(516mg)，为黄色固体。Rf＝0.48(10％MeOH/DCM)；Rt：0.88分钟(LC-MS 1)；MS m/z：448.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例4步骤2中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例15的步骤2，516mg，1.152mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至8.7％MeOH，18.7分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(370mg，纯度80％)，为棕色固体。Rf＝0.50(10％MeOH/DCM)；Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：418.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：3-(6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例4步骤3中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例15的步骤3，280mg，0.670mmol)并且将反应混合物在80℃搅拌2小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/EtOAc；梯度：0％至10％MeOH，18分钟，2分钟10％MeOH；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(157mg，纯度75％)，为黄色固体。Rf＝1.14(10％MeOH/EtOAc)；Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：573.4[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例4步骤4中描述的类似方法制备，应用3-(6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例15的步骤4，155mg，0.270mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(MeOH/NH4OH，4:1)/EtOAc；梯度：0％至9.4％MeOH/NH4OH，15.9分钟；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(75mg)，为棕色固体。Rf＝0.13(10％MeOH/DCM)；Rt：0.62分钟(LC-MS 1)；MS m/z：473.3[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例16:
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例5中描述的类似方法制备，应用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例15的步骤5，35mg，0.074mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.5％至10％MeOH，19分钟，2.3分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(18mg)，为无色固体。Rf＝0.39(10％MeOH/DCM)；Rt：0.64分钟(LC-MS 1)；MSm/z：487.3[M+H]+(LC-MS 1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.43-7.17(m,5H),7.09(s,1H),6.43(s,1H),4.27-4.11(m,1H),3.55-3.39(m,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,1H),3.02-2.88(m,1H),2.83(t,J＝6.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.16(s,3H),1.92-1.71(m,1H),0.98-0.74(m,4H)。
实施例17:
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例7中描述的类似方法制备，应用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例15的步骤5，35mg，0.074mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2％至9.3％MeOH，17.4分钟；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(24mg)，为无色固体。Rf＝0.38(10％MeOH/DCM)；Rt：0.84分钟(LC-MS1)；MS m/z：515.3[M+H]+(LC-MS 1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.17(m,1H),7.46-7.16(m,5H),7.16-6.99(m,1H),6.62-6.40(m,1H),4.81-4.50(m,1H),4.35-3.95(m,2H),3.90-3.57(m,2H),2.60(d,J＝2.3Hz,3H),2.41(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.76-1.51(m,3H),0.96-0.76(m,4H)。
实施例18:
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例6中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例15的步骤3，80mg，0.191mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.5％至8.7％MeOH，13.8分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟17％MeOH，17％至22％MeOH，6分钟，22％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(20mg)，为无色固体。Rf＝0.48(10％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：474.3[M+H]+(LC-MS 1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.45-7.26(m,5H),7.19(s,1H),6.47(s,1H),5.07-4.82(m,1H),4.72(t,J＝7.3Hz,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,1H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.91-1.80(m,1H),0.98-0.78(m,4H)。
实施例19:
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例3的步骤6，2g，4.72mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至36.5％EtOAc，18.3分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.87g)，为黄色固体。Rf＝0.79(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.56分钟(LC-MS 1)；MS m/z：569.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例19的步骤1，1.87g，3.29mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌20小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：1.3分钟0％EtOAc，0％至100％EtOAc，16分钟，17.7分钟100％EtOAc；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(317mg，纯度70％)，为黄色固体。Rf＝0.45(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MS m/z：423.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例4步骤2中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例19的步骤2，310mg，0.733mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至6％MeOH，12.4；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(223mg，纯度75％)，为棕色固体。Rf＝0.78(10％MeOH/DCM)；Rt：1.07分钟(LC-MS 1)；MS m/z：393.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例4步骤3中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例19的步骤3，140mg，0.356mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至99.5％EtOAc，16分钟，15.1分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(105mg，纯度90％)，为黄色固体。Rf＝0.31(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.32分钟(LC-MS 1)；MS m/z：548.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例4步骤4中描述的类似方法制备，应用3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19的步骤4，100mg，0.182mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至6.8％MeOH，10.5；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(55mg)，为棕色固体。Rf＝0.30(10％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MSm/z：448.3[M+H]+(LC-MS1)。
实施例20：
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例5中描述的类似方法制备，应用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例19的步骤5，50mg，0.112mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至5.3％MeOH，10.5；流速：18mL/分钟)，然后在Et2O中研磨，得到标题化合物(36mg)，为无色固体。Rf＝0.59(10％MeOH/DCM)；Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：462.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.46-7.26(m,4H),7.07(s,1H),6.65(s,1H),4.40-4.28(m,1H),4.11(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.63(s,3H),2.20(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例21：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤7中描述的类似方法制备，应用1H-吡咯-3-甲酸甲酯(Ace Synthesis，8.67g，69.3mmol)和1.3当量NaH，将反应混合物在室温搅拌3小时并且用水猝灭。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(12.2g)，为黄色油状物。Rf＝0.19(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.20分钟(LC-MS 1)；MS m/z：256.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-78℃和Ar下，在搅拌的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例21的步骤1，12.2g，47.7mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入LDA(2M，31mL，61.9mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入在THF(50mL)中的4-氯苯甲醛(7.37g，52.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭，用饱和的氯化铵水溶液和EtOAc稀释，并且用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(15.2g，纯度93％)，为黄色油状物。Rf＝0.23(20％EtOAc/己烷)；Rt：1.40分钟(LC-MS1)；MS m/z：378.1[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例21的步骤2，8.1g，19.03mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，3.39g，20.93mmol)，并且将反应混合物用水猝灭。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(8.6g，纯度90％)，为黄色油状物。Rf＝0.20(5％MeOH/DCM)；Rt：1.33分钟(LC-MS 1)；MS m/z：540.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
在搅拌的2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例21的步骤3，8.57g，12.38mmol)的THF(60mL)和MeOH(60mL)溶液中加入NaOH水溶液(2N，60mL，120mmol)。将反应混合物在100℃搅拌4小时并且冷却。蒸发THF和MeOH。将产生的水性残留物通过加入6N HCl酸化至pH 5。将混合物在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(8g，纯度79％)，为棕色油状物。Rt：1.17分钟(LC-MS 1)；MSm/z：526.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例2步骤5中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(实施例21的步骤4，8g，12mmol)并且将反应混合物用水猝灭。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(3.78g)，为无色固体。Rf＝0.25(5％MeOH/DCM)；Rt：1.19分钟(LC-MS1)；MS m/z：508.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例21的步骤5，1g，1.968mmol)、EtOH(10mL)和HCl(6N，9.84mL，59mmol)的混合物在65℃搅拌7小时。将反应混合物用DCM/水稀释，用2NNaOH水溶液碱化并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/7.5％MeOH/DCM)。将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(460mg)，为无色固体。Rf＝0.23(1％氨/7.5％MeOH/DCM)；Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：378.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H)2.60(s,3H)6.31(d,J＝3.13Hz,1H)6.47(s,1H)6.96(d,J＝2.74Hz,1H)7.20-7.42(m,5H)8.35(s,1H)11.69(s,1H)。
实施例22：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
在室温，将氯甲酸乙酯(0.013mL，0.135mmol)加入至搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例21的步骤6，34mg，0.090mmol)和三乙胺(0.038mL，0.270mmol)的DCM(3mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至8.6％MeOH，17分钟；流速：18mL/分钟)，然后在Et2O中研磨，得到标题化合物(30mg)，为无色固体。Rf＝0.31(5％MeOH/DCM)；Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；MS m/z：450.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04-1.14(m,3H)2.41(s,3H)2.62(s,3H)4.21(q,J＝7.04Hz,2H)6.56-6.72(m,2H)7.16-7.37(m,5H)7.51(d,J＝3.52Hz,1H)8.40(s,1H)。
实施例23:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例21的步骤6，60mg，0.159mmol)、N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例9的步骤1，39.7mg，0.318mmol)和三乙胺(0.046mL，0.333mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌24小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(MeOH/NH4OH 4:1)/DCM；梯度：1.7分钟0％MeOH/NH4OH，0％至9.4％MeOH/NH4OH，20分钟；流速：35mL/分钟)，然后在Et2O中研磨。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：2-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟18％MeOH，18％至23％MeOH，6分钟，23％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，然后将产物在Et2O中研磨，得到标题化合物(32mg)，为无色固体。Rf＝0.21(1％氨/7.5％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MS m/z：435.2[M+H]+(LC-MS 1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,3H)2.56-2.74(m,6H)6.59(d,J＝3.52Hz,1H)6.66(s,1H)7.13-7.29(m,4H)7.33(s,1H)7.56(d,J＝3.13Hz,1H)8.26-8.48(m,2H)。
实施例24：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例21的步骤6，60mg，0.159mmol)和二甲基氨基甲酰氯(Fluka，0.018mL，0.191mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在100℃搅拌14小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(MeOH/NH4OH4:1)/DCM；梯度：1.3分钟0％MeOH/NH4OH，0％至6.2％MeOH/NH4OH，13.7分钟，6.2％至6.6％MeOH/NH4OH，1.8分钟，6.6％至8％MeOH/NH4OH，6.6分钟；流速：35mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(35mg)，为无色固体。Rf＝0.24(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.80分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(s,3H)2.60(s,3H)2.81(s,6H)6.54(d,J＝3.13Hz,1H)6.60(s,1H)7.16-7.26(m,2H)7.26-7.41(m,4H)8.44(s,1H)。
实施例25:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将2-羟基-3-溴吡啶(Aldrich，967mg，5.56mmol)、碳酸钾(1536mg，11.12mmol)和碘甲烷(0.521mL，8.34mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌1小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(757mg)，为黄色油状物。Rf＝0.11(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.50分钟(LC-MS 1)；MSm/z：188.0[M]+(LC-MS1)。
步骤2：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例25的步骤1，770mg，4.1mmol)、双(频哪醇)二硼(1248mg，4.91mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2复合物(401mg，0.491mmol)和乙酸钾(1206mg，12.29mmol)在二烷(16mL)中的混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物用甲苯稀释，在40℃皂化30分钟并且过滤(将滤饼用热甲苯冲洗)。将滤液浓缩，得到标题化合物(1.7g，纯度40％)，为棕色油状物。Rt：0.38分钟(LC-MS 1)；MS m/z：154.0[M]+(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤3：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将NBS(299mg，1.678mmol)加入至搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例21的步骤5，656mg，1.291mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3天并且冷却至0℃。加入NBS(120mg)。30分钟后，将混合物在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至6％MeOH，19.6分钟，0.2分钟6％MeOH；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(243mg，纯度90％)，为米色泡沫状物。Rf＝0.26(5％MeOH/DCM)；Rt：1.31分钟(LC-MS1)；MS m/z：586.3/588.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在80℃，将PdCl2(dppf)·CH2Cl2复合物(30.1mg，0.037mmol)加入至搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例25的步骤3，240mg，0.368mmol)和K3PO4(312mg，1.472mmol)在二烷(3mL)和水(1mL)中的混合物中，然后加热至110℃。加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例25的步骤2，541mg，0.920mmol)。将反应混合物在110℃搅拌10分钟，用EtOAc/水稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。将产生的滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至7.6％MeOH，17.7分钟，7.6％至9.4％MeOH，8.2分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(187mg)，为米色固体。Rf＝0.12(5％MeOH/DCM)；Rt：1.11分钟(LC-MS 1)；MS m/z：615.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例25的步骤4，185mg，0.292mmol)、HCl(6N，2mL)和EtOH(2mL)的混合物在70℃搅拌5.5小时并且冷却至室温。加入NaOH(4N，4mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至10.1％MeOH，22.1分钟，4.7分钟10.1％MeOH；流速：40mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(106mg)，为类白色固体。Rf＝0.21(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.85分钟(LC-MS 1)；MS m/z：485.2[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例26:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(60.9mg，0.398mmol，1.5当量)。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(106mg，纯度90％)，为米色固体。Rf＝0.20(5％MeOH/DCM)；Rt：1.29分钟(LC-MS 1)；MS m/z：615.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤5中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例26的步骤1，56mg，0.091mmol)并且将反应混合物在65℃搅拌15小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/7.5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(9mg)，为类白色固体。Rf＝0.22(1％氨/7.5％MeOH/DCM)；Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；MS m/z：471.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H)2.61(s,3H)6.32(t,J＝6.84Hz,1H)6.45(s,1H)7.03(s,1H)7.22-7.48(m,6H)7.87-8.00(m,1H)8.40(s,1H)12.03(s,2H)
实施例27:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将TFA(1mL，12.98mmol)加入至搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例25的步骤3，262mg，0.446mmol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩并且用DCM/水稀释。加入NaOH(4N，4mL)。将产生的混合物在室温搅拌2小时并且用DCM洗涤两次。将水层的pH通过加入1N HCl水溶液调节至9。将产生的米色沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(148mg)。Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：456.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例27的步骤1，145mg，0.317mmol)和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(72.8mg，0.476mmol，1.5当量)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至10.1％MeOH，20.3分钟，1.5分钟10.1％MeOH；流速：30mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(36mg)，为无色固体。Rf＝0.17(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.96分钟(LC-MS 1)；MS m/z：485.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.97(s,3H)6.53(s,1H)6.93(s,1H)7.04(dd,J＝7.62,4.89Hz,1H)7.24-7.45(m,5H)7.94-8.15(m,2H)8.38(s,1H)11.96(s,1H)。
实施例28:
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
在密封管中，将5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(Matrix Scientific，8g，34.2mmol)和甲基胺(2N，在THF中，103mL，205mmol)的混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液蒸发，得到标题化合物(8.4g)，为橙色固体。Rt：1.18分钟(LC-MS 1)；MS m/z：245.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(d,J＝1.9Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.26(s,3H)。
步骤2：5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺
将5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(实施例28的步骤1，8.4g，34.3mmol)和Ra-Ni(Fluka，1.5g)在MeOH(150mL)和THF(150mL)中的混合物在室温和氢气气氛(0.1巴)下搅拌9小时。将反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至66.8％EtOAc，13.6分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(6.85g)，为棕色固体。Rf＝0.66(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；MS m/z：215.0/217.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃，在搅拌的5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(实施例28的步骤2，6.87g，31.9mmol)的浓HCl(38.8mL，1278mmol)溶液中加入在水(30mL)中的亚硝酸钠(2.64g，38.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，通过加入NaOH水溶液(2N)碱化。将产生的沉淀通过过滤收集并且通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至36.2％EtOAc，21.7分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(6.85g，纯度88％)，为棕色固体。Rf＝0.71(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.92分钟(LC-MS1)；MS m/z：226.0/228.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃和Ar下，在搅拌的4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(Alfa Aesar，5g，32.6mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(1.567g，39.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入MeI(2.449mL，39.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(75mL)猝灭，并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(2.5-12.5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(4.9g)，为无色油状物。Rf＝0.23(10％EtOAc/己烷)；Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：168.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，应用1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤4，4.90g，29.3mmol)。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(5-15％EtOAc/己烷)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(3.62g)，为无色固体。Rf＝0.10(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.22分钟(LC-MS 1)；MS m/z：290.1[M-17]+(LC-MS1)。
步骤6：2-(叠氮基(4-氯苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在室温和Ar下，在搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤5，500mg，1.625mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.321mL，2.437mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入三乙胺(0.679mL，4.87mmol)和四-正-丁基叠氮化铵(555mg，1.949mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用盐水(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：1分钟0％EtOAc，0％至10％EtOAc，13分钟，1分钟10％EtOAc；流速：30mL/分钟)，提供标题化合物(369mg)，为无色油状物。Rf＝0.67(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.42分钟(LC-MS 1)；MS m/z：305.1[M-27]+(LC-MS 1)。
步骤7：2-(氨基(4-氯苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将2-(叠氮基(4-氯苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤6，365mg，1.097mmol)和Ra-Ni(Degussa，0.1g)在EtOH(10mL)中的混合物在室温和氢气气氛(0.1巴)下搅拌12.5小时。将反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：29.9％至76.5％EtOAc，8分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(317mg)，为无色油状物。Rf＝0.19(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.85分钟(LC-MS 1)；MS m/z：307.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤8：6-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(氨基(4-氯苯基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤7，100mg，0.326mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至2.1％MeOH，6分钟，1.1分钟2.1％MeOH，2.1％至3.7％MeOH，4.5分钟；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(82mg)，为无色固体。Rf＝0.66(10％MeOH/DCM)；Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；MSm/z：261.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤9：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在2-mL螺旋帽小瓶中引入6-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例28的步骤8，80mg，0.307mmol)、6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(实施例28的步骤3，76mg，0.338mmol)、K3PO4(130mg，0.614mmol)、CuI(58.4mg，0.307mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.050mL，0.460mmol)，在二烷(2mL)中。将反应混合物在100℃搅拌16小时，冷却，用水(75mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：20％至98.6％EtOAc，14.7；流速：18mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(32mg)，为无色固体。Rf＝0.14(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；MS m/z：406.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.43-7.20(m,5H),6.64(s,1H),6.54(s,1H),4.16(s,3H),3.25(s,3H),2.56(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例29:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在Ar下，在搅拌的吡咯-3-甲酸甲酯(ABCR，2.5g，19.98mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入KOH(1.681g，30.0mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入MeI(1.874mL，30.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入HCl水溶液(1N，200mL)猝灭，并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至3.3％EtOAc，5.6分钟，3.3％至15.8％EtOAc，15.7分钟，1.7分钟15.8％EtOAc，15.8至16.3％EtOAc，0.6分钟，3.2分钟16.3％EtOAc，16.3％至16.6％EtOAc，0.4分钟；流速：85mL/分钟)，提供标题化合物(2.74g)，为无色油状物。Rf＝0.70(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.65分钟(LC-MS 1)；MSm/z：140.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1，2.74g，19.69mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至2％EtOAc，2分钟，2％至9.4％EtOAc，9.8分钟，9.4％至20.8％EtOAc，6分钟，0.5分钟20.8％EtOAc，20.8％至25％EtOAc，2.2分钟，2.2分钟25％EtOAc；流速：85mL/分钟)。Rf＝0.10(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；MS m/z：262.1[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤2，2g，7.15mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，1.276g，7.87mmol)。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并且用DCM(100mL)稀释。将产生的沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(1.55g)，为无色固体。Rt：1.02分钟(LC-MS 1)；MS m/z：424.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤3，1.55g，3.66mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌20小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1分钟0％MeOH，0％至7％MeOH，14分钟，8分钟7％MeOH；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(1.11g)，为无色固体。Rf＝0.63(10％MeOH/DCM)；Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MSm/z：392.2[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例30:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在Ar下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例29的步骤4，840mg，2.144mmol)的CHCl3(15mL)溶液中加入NBS(382mg，2.144mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，通过加入盐水(50mL)猝灭，并且用DCM(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1分钟0％MeOH，0％至4.9％MeOH，11.4分钟，0.5分钟4.9％MeOH，4.9％至5.4％MeOH，1.2分钟，5.4％至7％MeOH，1.9分钟，6.8分钟7％MeOH；流速：40mL/分钟)，提供标题化合物(833mg)，为棕色固体。Rf＝0.53(10％MeOH/DCM)；Rt：0.97分钟(LC-MS 1)；MS m/z：470.0/472.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例30的步骤1，200mg，0.425mmol)、2-甲氧基-3-吡啶基硼酸(84mg，0.552mmol)和0.2当量PdCl2(dppf)·CH2Cl2复合物。将反应混合物在110℃搅拌3小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2分钟0％MeOH，0％至7％MeOH，22.7分钟，2.6分钟7％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：Diol，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟23％MeOH，23％至28％MeOH，6分钟，28％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(88mg)，为无色固体。Rf＝0.54(10％MeOH/DCM)；Rt：0.97分钟(LC-MS 1)；MS m/z：499.2[M+H]+(LC-MS 1)；)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.14(s,3H)3.85(s,3H)6.44(s,1H)6.60(s,1H)7.08(dd,J＝7.04,5.08Hz,1H)7.34(s,1H)7.36-7.43(m,4H)7.72(dd,J＝7.23,1.76Hz,1H)8.23(dd,J＝5.08,1.95Hz,1H)8.32(s,1H)。
实施例31:
6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在Ar下，在搅拌的吡咯-3-甲酸(AstaTech，5g，45.0mmol)的DMSO(75mL)溶液中加入KOH(7.58g，135mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入MeI(8.44mL，135mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入HCl水溶液(1N，200mL)猝灭，并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5-15％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(5.98g)，为无色油状物。Rf＝0.70(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.65分钟(LC-MS1)；MS m/z：140.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在0℃和Ar下在搅拌的1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤1，5.98g，43.0mmol)的CHCl3(100mL)溶液中加入NBS(8.03g，45.1mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌16小时，通过加入盐水(100mL)猝灭，并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(2.5-10％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(7.1g)，为无色固体。Rf＝0.30(10％EtOAc/己烷)；Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；MS m/z：218.0/220.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：5-溴-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-78℃和Ar下，在搅拌的5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤2，7.1g，32.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入LDA(2N，在THF/庚烷/乙基苯中，21.17mL，42.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入在THF(50mL)中的4-氯苯甲醛(5.95g，42.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，通过加入盐水(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(2.5-9％EtOAc/己烷)，然后将产生的物质在Et2O/己烷(1:1)中结晶，提供标题化合物(9.11g)，为无色固体。Rf＝0.18(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.23分钟(LC-MS 1)；MS m/z：339.9/341.9[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤4：5-溴-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-40℃和Ar下，在搅拌的5-溴-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤3，2g，5.58mmol)和三乙胺(3.89mL，27.9mmol)的DCM(25mL)溶液中加入Ms2O(2.91g，16.73mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时。加入3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，0.995g，6.13mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌1小时，通过加入盐水(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1-4％MeOH/DCM)，得到标题化合物(812mg，纯度70％)，为黄色固体。Rf＝0.47(10％MeOH/DCM)；Rt：1.16分钟(LC-MS 1)；MS m/z：502.1/504.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用5-溴-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤4，812mg，1.615mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌16小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-4.5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(161mg，纯度92％)，为棕色固体。Rf＝0.51(10％MeOH/DCM)；Rt：0.97分钟(LC-MS 1)；MS m/z：470.1/472.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例31的步骤5，160mg，0.340mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇(Aldrich，143mg，0.680mmol)、K3PO4(289mg，1.360mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2复合物(55.5mg，0.068mmol)在1,4-二烷(2mL)和水(2mL)中的混合物在100℃搅拌3小时，浓缩，用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(0.5-5.5％MeOH/DCM)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：Diol，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟25％MeOH，25％至30％MeOH，6分钟，30％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(51mg)，为无色固体。Rf＝0.45(10％MeOH/DCM)；Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；MS m/z：474.2[M+H]+(LC-MS1)；)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27-2.40(m,2H)2.42(s,3H)2.60(s,3H)3.35(s,3H)3.70-3.83(m,2H)4.15-4.21(m,2H)5.92(s,1H)6.40(s,1H)6.54(s,1H)7.33(s,1H)7.37(s,4H)8.31(d,J＝0.78Hz,1H)。
实施例32:
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤5，500mg，1.625mmol)，将反应混合物用盐水猝灭，并且将其用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(15-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(340mg)，为无色固体。Rf＝0.43(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.33分钟(LC-MS1)；MS m/z：453.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例32的步骤1，100mg，0.221mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌20小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(40-60％EtOAc/己烷)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(53mg)，为无色固体。Rf＝0.36(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.19分钟(LC-MS1)；MS m/z：407.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(d,J＝0.78Hz,3H)2.63(d,J＝0.78Hz,3H)3.24(s,3H)4.08(s,3H)6.63(s,1H)6.67(d,J＝0.78Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)7.37-7.43(m,2H)8.28(d,J＝0.78Hz,1H)。
实施例33:
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤5，500mg，1.625mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，290mg，1.787mmol)，将反应混合物用盐水猝灭，并且将其用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-4％MeOH/DCM)，得到标题化合物(405mg)，为无色固体。Rf＝0.41(10％MeOH/DCM)；Rt：1.16分钟(LC-MS 1)；MS m/z：452.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例33的步骤1，200mg，0.443mmol)，将反应混合物在120℃搅拌20小时，并且将反应混合物用水猝灭。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1％NH3/DCM/1-3％MeOH)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：Reprosil 100NH2，250×30mm，5μm，100A，DrMaisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟14％MeOH，14％至19％MeOH，6分钟，19％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(95mg)，为无色固体。Rf＝0.44(10％MeOH/DCM)；Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：406.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H)2.41(s,3H)2.59(s,3H)3.25(s,3H)6.44(s,1H)6.66(s,1H)7.28-7.39(m,5H)8.32(d,J＝0.78Hz,1H)。
实施例34:
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在0℃和Ar下在搅拌的3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(Sigma-Aldrich，15g，97mmol)和K2CO3(26.9g，195mmol)的DMF(100mL)悬浮液中加入MeI(9.13mL，146mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且过滤。将滤液浓缩，干燥，用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发，得到标题产物(16.4g)，为黄色固体。Rt：0.59分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：169.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(实施例34的步骤1，16.4g，98mmol)、Pd/C10％(2.0g)、THF(200mL)和MeOH(200mL)的混合物在室温和氢气气氛(0.1巴)下搅拌3小时。将反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化(1％NH3/DCM/1％MeOH)，得到标题产物(10.3g)，为绿色油状物。将绿色油状物在乙醚中研磨，得到粉末。Rf＝0.35(1％MeOH/DCM)；Rt：0.21分钟(LC-MS 1)；ESI-MS：139.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例28的步骤5，500mg，1.625mmol)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例34的步骤2，247mg，1.787mmol)，将反应混合物用盐水猝灭，并且将其用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(0-1％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(517mg，纯度90％)，为棕色固体。Rf＝0.17(EtOAc)；Rt：1.17分钟(LC-MS 1)；MSm/z：428.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例34的步骤3，250mg，0.584mmol)，将反应混合物在120℃搅拌2小时，并且将反应混合物用水猝灭。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(2-4％MeOH/DCM)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(79mg)，为无色固体。Rf＝0.40(10％MeOH/DCM)；Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；MS m/z：382.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)2.10(s,3H)3.21(s,3H)3.33(s,3H)6.05(s,1H)6.61(s,1H)7.23(d,J＝8.60Hz,2H)7.32(d,J＝1.56Hz,1H)7.38(d,J＝8.21Hz,2H)7.58(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例35:
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例2步骤1中描述的类似方法制备，应用4-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例1的步骤6，500mg，2.79mmol)和MeI(0.209mL，3.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(5-15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(475mg)，为无色油状物。Rf＝0.78(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.01分钟(LC-MS 1)；MS m/z：194.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，应用4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例35的步骤1，475mg，2.458mmol)。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(2.5-15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(535mg)，为无色油状物。Rf＝0.15(10％EtOAc/己烷)；Rt：1.28分钟(LC-MS1)；MS m/z：316.1[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例35的步骤2，265mg，0.794mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，142mg，0.873mmol)。将反应混合物用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-3.5MeOH/DCM)，得到标题化合物(294mg)，为黄色固体。Rf＝0.61(10％MeOH/DCM)；Rt：1.20分钟(LC-MS 1)；MS m/z：478.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例35的步骤3，290mg，0.607mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌20小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-4.5％MeOH/DCM)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(107mg)，为无色固体。Rf＝0.47(10％MeOH/DCM)；Rt：1.01分钟(LC-MS 1)；MS m/z：432.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75-0.93(m,4H)1.73-1.83(m,1H)2.41(s,3H)2.59(s,3H)3.23(s,3H)6.43(s,1H)6.72(s,1H)7.27-7.40(m,5H)8.31(s,1H)。
实施例36:
(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮的外消旋混合物(实施例35的步骤4)进行手性制备型色谱(系统：Gilson PLC 2020；柱：Chiracel OD-H5μm，20×250mm；流动相：庚烷/EtOH/MeOH 60:20:20；流速：10mL/分钟；检测UV：210nm)后，得到对映异构纯(>99％ee)的标题化合物(39mg，42％产率)。
(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮Rt：6.39分钟(系统：AgilentHPLC；柱：Chiracel OD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：庚烷/EtOH/MeOH60:20:20(等度)；流速：1mL/分钟；检测UV：210nm)。
(S)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：4.52分钟(系统：Agilent HPLC；柱：Chiracel OD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：庚烷/EtOH/MeOH 60:20:20(等度)；流速：1mL/分钟；检测UV：210nm)。
实施例37：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例35的步骤2，265mg，0.794mmol)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例34的步骤2，121mg，0.873mmol)。将反应混合物用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-2.5MeOH/DCM)，得到标题化合物(189mg，纯度85％)，为棕色固体。Rf＝0.37(10％MeOH/DCM)；Rt：1.22分钟(LC-MS1)；MS m/z：454.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例37的步骤1，189mg，0.416mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌2小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1-3.5％MeOH/DCM)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(84mg)，为无色固体。Rf＝0.62(10％MeOH/DCM)；Rt：1.01分钟(LC-MS 1)；MS m/z：408.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71-0.90(m,4H)1.69-1.81(m,1H)1.90(s,3H)3.19(s,3H)3.33(s,3H)6.04(s,1H)6.68(s,1H)7.21(d,J＝8.21Hz,2H)7.29-7.33(m,1H)7.38(d,J＝8.21Hz,2H)7.58(d,J＝1.95Hz,1H)。
实施例38:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在0℃和Ar下，在搅拌的3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(10g，57.3mmol)和K2CO3(15.84g，115mmol)的DMF(100mL)悬浮液中加入MeI(5.37mL，86mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发，得到标题产物(10.38g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝3.2Hz,1H)8.44(d,J＝2.8Hz,1H)3.61(s,3H)。
步骤2：5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在搅拌的3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(实施例38的步骤1，10.38g，55.0mmol)、EtOH(200mL)和氯化铵(79mL，550mmol)溶液中加入铁(9.22g，165mmol)。将反应混合物在85℃搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤，并且浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化(2-10％MeOH/DCM)，得到标题产物(6.77g)，为黑色固体。Rf＝0.28(10％MeOH/DCM)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝2.7Hz,1H)6.89(d,J＝2.8Hz,1H)4.41(br.s,2H)3.38(s,3H)。
步骤3：5-溴-2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-40℃和Ar下，在搅拌的5-溴-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤3，5g，13.94mmol)和三乙胺(9.72mL，69.7mmol)的DCM(25mL)溶液中加入Ms2O(4.86g，27.9mmol)。将混合物在-40℃搅拌15分钟。加入5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例38的步骤2，2.87g，18.13mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌3天，用DCM/水稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(4.29g)，为类白色固体。Rf＝0.39(50％EtOAc/DCM)；Rt：1.21分钟(LC-MS 1)；MS m/z：498.0/500.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：5-溴-2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将5-溴-2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例38的步骤3，4.29g，8.59mmol)和NaOH(2N，40mL，80mmol)在THF(40mL)和MeOH(40mL)中的混合物在70℃搅拌1.5小时。蒸发THF和MeOH。将产生的水性混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 5并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物在EtOAc中研磨，得到标题化合物(4.1g)，为无色固体。Rt：1.02分钟(LC-MS 1)；MS m/z：484.0/486.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例2步骤5中描述的类似方法制备，应用5-溴-2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(实施例38的步骤4，4.1g，8.03mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(3.6g)，为无色固体。Rf：0.24(5％MeOH/DCM)。Rt：1.02分钟(LC-MS 1)；MS m/z：466.0/468.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(Frontier Scientific，118mg，0.642mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：CN-二醇，100×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟14％MeOH，14％至19％MeOH，6分钟，19％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(31mg)，为无色固体。Rf＝0.30(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：1.01分钟(LC-MS 1)；MS m/z：526.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.09(s,3H)3.42(s,3H)3.91(s,3H)3.88(s,3H)6.24(s,1H)6.39(s,1H)7.31(m,J＝8.60Hz,2H)7.41(m,J＝8.60Hz,2H)7.77-7.88(m,2H)8.20-8.34(m,1H)。
实施例39:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用4-溴-2-甲氧基吡啶(ABCR，1.03g，5.45mmol)并且将反应混合物在120℃搅拌18小时。由于纯度水平低，标题化合物(2.2g，纯度≤20％)不能表征。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，200mg，0.428mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(实施例39的步骤1，1011mg，0.856mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(硅胶；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：25％至30％MeOH，11分钟；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(15mg)，为无色固体。Rf＝0.32(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.99分钟(LC-MS 1)；MS m/z：496.0[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(s,3H)3.65(s,3H)3.79(s,3H)6.27(s,1H)7.25(d,J＝8.60Hz,2H)7.30-7.38(m,3H)7.45(d,J＝5.08Hz,1H)7.78(d,J＝1.96Hz,2H)8.43(d,J＝5.47Hz,1H)。
实施例40:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(FrontierScientific，99mg，0.642mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-ThiolMP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(硅胶；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：20分钟12％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(47mg)，为无色固体。Rf＝0.32(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS1)；MS m/z：496.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H)3.42(s,3H)3.93(s,3H)6.27(s,1H)6.61(s,1H)7.25-7.37(m,2H)7.37-7.46(m,2H)7.85(s,2H)8.73(s,2H)。
实施例41:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(ABCR，1.11g，5.90mmol)。应用标题化合物(2.9g，纯度40％)而无需纯化。Rt：0.29分钟(LC-MS 1)；MS m/z：154.1[M+H]+(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例41的步骤1，377mg，0.642mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟20％MeOH，20％至25％MeOH，6分钟，25％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(58mg)，为无色固体。Rf＝0.22(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；MS m/z：495.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33-3.46(m,9H)6.26(s,1H)6.37(dd,J＝7.23,2.15Hz,1H)6.43(d,J＝1.56Hz,1H)6.72(s,1H)7.31(m,J＝8.60Hz,2H)7.40(m,J＝8.21Hz,2H)7.68(d,J＝7.04Hz,1H)7.83(s,2H)。
实施例42:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(ABCR，1.05g，5.58mmol)并且将反应混合物在110℃搅拌30分钟。应用标题化合物(2.75g，纯度30％)而无需纯化。Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MS m/z：236.2[M+H]+(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42的步骤1，377mg，0.642mmol)。将反应混合物在110℃搅拌5分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟20％MeOH，20％至25％MeOH，6分钟，25％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(14mg)，为无色固体。Rf＝0.24(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.79分钟(LC-MS1)；MS m/z：495.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(s,3H)3.42(s,6H)6.23(s,1H)6.30-6.45(m,2H)7.30(m,J＝8.60Hz,2H)7.41(m,J＝8.60Hz,2H)7.52(dd,J＝9.38,2.74Hz,1H)7.78-7.91(m,3H)。
实施例43:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例25的步骤2，377mg，0.642mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟19％MeOH，19％至24％MeOH，6分钟，24％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(83mg)，为无色固体。Rf＝0.31(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.85分钟(LC-MS 1)；MS m/z：495.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14(s,3H)3.45(s,3H)3.42(s,3H)6.17-6.36(m,3H)7.30(m,J＝8.60Hz,2H)7.40(m,J＝8.60Hz,2H)7.50(dd,J＝6.84,2.15Hz,1H)7.73-7.90(m,3H)。
实施例44：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物应用实施例43步骤1中描述的类似方法制备，应用6-溴-2-羟基吡啶(Combi-Blocks，10g，57.5mmol)。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(40-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.2g)，为无色固体。Rf＝0.37(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.55分钟(LC-MS 1)；MS m/z：188.0/190.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例44的步骤1，1g，5.32mmol)并且将反应混合物在110℃搅拌3小时。应用标题化合物(2.6g，纯度40％)而无需纯化。Rt：0.37分钟(LC-MS 1)；MS m/z：154.1[M+H]+(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤3：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例38的步骤5，150mg，0.321mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44的步骤2，377mg，0.642mmol)。将反应混合物在110℃搅拌20分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟18％MeOH，18％至23％MeOH，6分钟，23％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(29mg)，为无色固体。Rf＝0.24(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；MS m/z：495.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14(s,3H)3.12(s,3H)3.42(s,3H)6.15-6.35(m,2H)6.48(d,J＝8.99Hz,1H)6.61(s,1H)7.31(d,J＝8.60Hz,2H)7.36-7.49(m,3H)7.82(s,2H)。
实施例45：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：5-溴-2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-40℃和Ar下，在搅拌的5-溴-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤3，3g，8.37mmol)和三乙胺(5.83mL，41.8mmol)的DCM(60mL)溶液中加入Ms2O(2.91g，16.73mmol)。将混合物在-40℃搅拌15分钟。加入5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例34的步骤2，1.5g，10.88mmol)。历经14小时将反应混合物温至室温，用DCM/水稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(2.2g)，为米色固体。Rf＝0.41(5％MeOH/DCM)；Rt：1.18分钟(LC-MS1)；MS m/z：478.0/480.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-溴-2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将5-溴-2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例45的步骤1，2.2g，4.6mmol)和NaOH(2N，20.7mL，41.4mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在70℃搅拌1.5小时并且浓缩。将水性残留物用2N HCl水溶液酸化至pH 5并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(1.22g，纯度90％)，为黄色泡沫状物。Rt：1.00分钟(LC-MS 1)；MS m/z：464.0/466.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基-胺(0.72mL，5.42mmol)加入至搅拌的5-溴-2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(实施例45的步骤2，2g，3.87mmol)的DCM(24mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在DCM/饱和的NaHCO3水溶液中稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(1.22g)，为无色固体。Rf：0.22(5％MeOH/DCM)。Rt：0.98分钟(LC-MS1)；MS m/z：446.0/448.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，150mg，0.336mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例41的步骤1，395mg，0.672mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟16％MeOH，16％至21％MeOH，6分钟，21％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(76mg)，为无色固体。Rf＝0.20(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MS m/z：475.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)3.31-3.42(m,9H)6.22(s,1H)6.32-6.46(m,2H)6.71(s,1H)7.19-7.35(m,3H)7.35-7.44(m,2H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)7.68(d,J＝7.43Hz,1H)。
实施例46:
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，150mg，0.336mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42的步骤1，158mg，0.672mmol)。将反应混合物在110℃搅拌20分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟10％MeOH，10％至15％MeOH，6分钟，15％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(27mg)，为无色固体。Rf＝0.17(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS1)；MS m/z：475.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)3.24(s,3H)3.33(s,3H)3.42(s,3H)6.18(s,1H)6.30-6.45(m,2H)7.21-7.46(m,5H)7.46-7.57(m,1H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)7.85(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例47：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，150mg，0.336mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43的步骤2，395mg，0.672mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟19％MeOH，19％至24％MeOH，6分钟，24％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(90mg)，为无色固体。Rf＝0.23(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；MS m/z：475.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)3.13(s,3H)3.33(s,3H)3.45(s,3H)6.18(s,1H)6.22-6.33(m,2H)7.22-7.44(m,5H)7.49(dd,J＝6.84,2.15Hz,1H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)7.78(dd,J＝6.84,2.15Hz,1H)。
实施例48：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，150mg，0.336mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44的步骤2，395mg，0.672mmol)。将反应混合物在110℃搅拌20分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟14％MeOH，14％至19％MeOH，6分钟，19％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(41mg)，为无色固体。Rf＝0.21(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MSm/z：475.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)3.14(s,3H)3.11(s,3H)3.34(s,3H)6.20(s,1H)6.28(d,J＝6.65Hz,1H)6.48(d,J＝8.60Hz,1H)6.58(s,1H)7.21-7.35(m,3H)7.35-7.48(m,3H)7.58(s,1H)。
实施例49：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(Fluorochem，1.1g，6.03mmol)并且将反应混合物在110℃搅拌3小时。应用标题化合物(3g，纯度30％)而无需纯化并且由于纯度水平低而不能表征。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，300mg，0.672mmol)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(实施例49的步骤1，1277mg，1.343mmol)和0.15当量1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物。将反应混合物在100℃搅拌1小时。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化(1％MeOH/DCM)，然后是制备型HPLC(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：20％至50％B，30分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)。将产生的物质在Et2O中研磨，提供标题化合物(91mg)，为无色固体。Rf＝0.11(1％MeOH/DCM)；Rt：1.10分钟(LC-MS 1)；MS m/z：514.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.35(s,3H)3.71(s,3H)6.33(s,1H)7.30(d,J＝8.21Hz,2H)7.35(s,1H)7.41(d,J＝8.21Hz,2H)7.55(s,1H)7.64(d,J＝2.74Hz,1H)8.16(d,J＝5.47Hz,1H)8.92(d,J＝5.47Hz,1H)。
实施例50：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在室温和Ar下，将磷酸三钾(190mg，0.895mmol)加入至搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，100mg，0.224mmol)的二烷(6mL)和水(2mL)溶液中。加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(27.4mg，0.034mmol)和(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks，149mg，0.895mmol)。将反应混合物在100℃和MW辐射下搅拌1小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％MeOH/DCM)，得到黄色油状物。将该油状物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：SunfireC18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：20％至50％B，30分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(20mg)，为无色固体。Rf＝0.25(5％MeOH/DCM)；Rt：0.84分钟(LC-MS 1)；MS m/z：488.2[M+H]+(LC-MS 1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.03(s,6H)3.25(s,3H)3.35(s,3H)6.19(s,1H)6.34(s,1H)6.66(d,J＝8.60Hz,1H)7.28-7.43(m,5H)7.56-7.63(m,2H)8.15(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例51:
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺
在压力容器中，将2,6-二溴吡啶(3g，12.66mmol)和二甲基胺(5.6M，在MeOH中，50mL，280mmol)的DMF(40mL)溶液在120℃搅拌3小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(1.58g，纯度85％)。Rf＝0.60(20％EtOAc/己烷)；Rt：1.07分钟(LC-MS 1)；MS m/z：201.1/203.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
标题化合物应用实施例25步骤2中描述的类似方法制备，应用6-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(实施例51的步骤1，1.58g，7.86mmol)并且将反应混合物在110℃搅拌3小时。由于纯度水平低而不能表征标题化合物(4g，纯度25％)并且将其应用而无需纯化。
步骤3：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(实施例51的步骤2)。Rf＝0.25(5％MeOH/DCM)；Rt：1.15分钟(LC-MS 1)；MS m/z：488.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.94(br.s,3H)3.01(br.s,6H)3.38(br.s,3H)3.67(br.s,3H)6.27(br.s,1H)6.52(d,J＝8.28Hz,1H)6.85(s,1H)6.99(d,J＝7.15Hz,1H)7.33(d,J＝7.65Hz,2H)7.38(br.s,1H)7.43(d,J＝7.53Hz,2H)7.54(t,J＝7.72Hz,1H)7.66(br.s,1H)。
实施例52：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在密封管中加入2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，100mg，0.224mmol)、DMA(3mL)和CsF(68.0mg，0.448mmol)。在65℃15分钟期间将混合物用氩气脱气。加入2-(三丁基锡烷基)吡啶(Sigma-Aldrich，0.224mL，0.560mmol)和双(三-叔丁基-膦)钯(0)(17.2mg，0.034mmol)。将反应混合物在100℃搅拌4小时，用盐水稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％MeOH/DCM)，得到黑色油状物。将该油状物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilsongx-281。柱：Sunfire C18,30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：20％至50％B，30分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(18mg)，为无色固体。Rf＝0.29(5％MeOH/DCM)；Rt：0.98分钟(LC-MS 1)；MS m/z：445.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H)3.38(s,3H)3.63(s,3H)6.29(s,1H)6.97(s,1H)7.28(t,J＝5.90Hz,1H)7.32(d,J＝7.91Hz,2H)7.38(br.s,1H)7.44(d,J＝8.03Hz,2H)7.66(br.s,1H)7.78-7.82(m,1H)7.84(d,J＝7.53Hz,1H)8.57(d,J＝3.51Hz,1H)。
实施例53：
6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸(Frontier Scientific，2.5当量)。Rf＝0.31(5％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：506.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91(s,3H)3.10(s,3H)3.35(s,3H)3.89(s,3H)3.92(s,3H)6.20(s,1H)6.38(s,1H)7.29(d,J＝8.21Hz,2H)7.33(d,J＝1.56Hz,1H)7.41(d,J＝8.60Hz,2H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)8.29(s,1H)。
实施例54：
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮的外消旋混合物(实施例53)进行手性制备型SFC(系统：Gilson Thar SFC 200；柱：Chiralpak AD-H，30×250mm；流动相：scCO2/MeOH 50:50；流速：100mL/分钟；检测UV：220nm)后，得到对映异构纯(>99％ee)的标题化合物(25mg，29.4％产率)。
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：4.78分钟(系统：Berger SFC；柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；流动相：scCO2/MeOH 50:50；流速：3mL/分钟；检测UV：215nm)。
(S)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：2.35分钟(系统：Berger SFC；柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；流动相：scCO2/MeOH 50:50；流速：3mL/分钟；检测UV：215nm)。
实施例55：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(Frontier Scientific，138mg，0.895mmol，2当量)。将粗产物通过色谱纯化(1％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(35mg)，为无色固体。Rf＝0.25(1％MeOH/DCM)；Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：476.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.33(s,3H)3.35(s,3H)3.94(s,3H)6.24(s,1H)6.60(s,1H)7.29-7.45(m,5H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)8.74(s,2H)。
实施例56：
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮的外消旋混合物(实施例55)进行手性制备型SFC(系统：Mg II制备型SFC；柱：ChiralPakAS-H，30×250mm；流动相：scCO2/IPA 60:40；流速：40mL/分钟；检测UV：220nm)后，得到对映异构纯(>99％ee)的标题化合物(65mg，43.3％产率)。
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：9.95分钟(系统：TharSFC；柱：ChiralPak AS-H，4.6×250mm；流动相：scCO2/IPA(0.05％DEA)；梯度：5-40％IPA(0.05％DEA)；流速：2.4mL/分钟；检测UV：220nm)。
(S)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：8.92分钟(系统：TharSFC；柱：ChiralPak AS-H，4.6×250mm；流动相：scCO2/IPA(0.05％DEA)；梯度：5-40％IPA(0.05％DEA)；流速：2.4mL/分钟；检测UV：220nm)。
实施例57：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤8：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(Sigma-Aldrich，223mg，0.895mmol，2当量)。将粗产物通过色谱纯化(1％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(71mg)，为无色固体。Rf＝0.27(1％MeOH/DCM)；Rt：0.97分钟(LC-MS 1)；MS m/z：489.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.14(s,6H)3.27(s,3H)3.35(s,3H)6.20(s,1H)6.44(s,1H)7.28-7.37(m,3H)7.38-7.44(m,2H)7.61(d,J＝2.35Hz,1H)8.45(s,2H)。
实施例58：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Sigma-Aldrich，137mg，0.895mmol，2当量)。将粗产物通过色谱纯化(1％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(12mg)，为无色固体。Rf＝0.28(1％MeOH/DCM)；Rt：0.98分钟(LC-MS 1)；MS m/z：475.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.28(s,3H)3.35(s,3H)3.87(s,3H)6.22(s,1H)6.47(s,1H)6.87(d,J＝8.60Hz,1H)7.28-7.45(m,5H)7.62(d,J＝2.35Hz,1H)7.82(dd,J＝8.60,2.35Hz,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例59：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例50中描述的类似方法制备，应用2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(ABCR，210mg，0.895mmol，2当量)。将粗产物通过色谱纯化(1％MeOH/DCM)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(102mg)，为无色固体。Rf＝0.27(1％MeOH/DCM)；Rt：1.08分钟(LC-MS 1)；MS m/z：475.2[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.35(s,3H)3.67(s,3H)3.81(s,3H)6.26(s,1H)6.67(d,J＝8.21Hz,1H)6.95(s,1H)7.28-7.45(m,6H)7.62(d,J＝2.74Hz,1H)7.71(t,J＝7.82Hz,1H)。
参考实施例60：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将1H-吡咯-3-甲酸甲酯(5g，40mmol)、环丙基硼酸(6.86g，80mmol)、乙酸铜(II)(8.71g，48mmol)、2,2’-联吡啶(6.24g，40mmol)和碳酸钠(8.47g，80mmol)的混合物在70℃搅拌3天。将反应混合物浓缩，在EtOAc/水中稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.26g)，为黄色油状物。Rf＝0.26(20％EtOAc/己烷)；Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：166.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-78℃，将LDA(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，18.97mL，34.2mmol)加入至搅拌的1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例60的步骤1，4.03g，24.40mmol)的THF(80mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃加入4-氯苯甲醛(3.77g，26.8mmol)的THF(20mL)溶液。历经2小时将混合物温至-50℃，用饱和的氯化铵水溶液猝灭，并且溶于EtOAc/饱和的氯化铵溶液中。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(6.1g)，为黄色固体。Rf＝0.21(20％EtOAc/己烷)；Rt：1.19分钟(LC-MS 1)；MS m/z：288.1[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在-40℃，将甲磺酸酐(3.42g，19.62mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例60的步骤2，3g，9.81mmol)和三乙胺(6.84mL，49.1mmol)的DCM(60mL)溶液中。将反应混合物在-40℃搅拌15分钟。加入5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例38的步骤2，2.02g，12.76mmol)。历经18小时，在搅拌下，将反应混合物由-40℃温至室温，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(2.5％MeOH/DCM)，得到标题化合物(3.04g)，为绿色泡沫状物。Rf＝0.38(2.5％MeOH/DCM)；Rt：1.16分钟(LC-MS 1)；MSm/z：446.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸
将2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例60的步骤3，3.04g，6.81mmol)和NaOH水溶液(2N，25mL，50mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。蒸发THF和MeOH。将产生的水相用2NHCl酸化至pH 5并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(3g，纯度90％)，为紫色泡沫状物。Rt：0.98分钟(LC-MS 1)；MS m/z：432.1[M+H]+(LC-MS1)。
步骤5：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在5℃，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基-胺(1.16mL，8.74mmol)加入至2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸(实施例60的步骤4，3g，6.25mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，用DCM/饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到红色泡沫状物。将该泡沫状物在Et2O中回流3小时。将产生的沉淀通过过滤收集，提供标题化合物(2.12g)，为类白色固体。Rf＝0.32(5％MeOH/DCM)；Rt：0.99分钟(LC-MS 1)；MSm/z：414.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.42-0.60(m,1H)0.65-0.75(m,2H)0.89-1.02(m,1H)2.80-2.90(m,1H)3.41(s,3H)6.18-6.34(m,2H)6.91(d,J＝3.13Hz,1H)7.26(m,J＝8.60Hz,2H)7.38(m,J＝8.60Hz,2H)7.87(d,J＝2.74Hz,1H)7.84(d,J＝2.35Hz,1H)。
参考实施例61：
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤3中描述的类似方法制备，应用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例34的步骤2，1.76g，12.76mmol，1.3当量)。获得标题化合物(2.2g)，为棕色泡沫状物。Rf＝0.29(2.5％MeOH/DCM)；Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；MS m/z：426.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例60步骤4中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例61的步骤1，2.2g，5.17mmol)。获得标题化合物(2g)，为红色泡沫状物。Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：412.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例60步骤5中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸(实施例61的步骤2，2g，4.86mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。获得标题化合物(1.35g)，为类白色固体。Rf＝0.30(5％MeOH/DCM)；Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；MS m/z：394.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.42-0.58(m,1H)0.58-0.80(m,2H)0.95-1.04(m,1H)1.90(s,3H)2.77-2.93(m,1H)3.33(s,3H)6.18(s,1H)6.24(d,J＝2.74Hz,1H)6.90(d,J＝2.74Hz,1H)7.24(d,J＝8.60Hz,2H)7.30-7.44(m,3H)7.61(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例62：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将NBS(0.767g，4.31mmol)加入至搅拌的5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例60的步骤5，1.7g，4.10mmol)的四氯化碳(70mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌40小时，浓缩，并且用EtOAc/水稀释。将产生的沉淀通过过滤收集，提供标题化合物(1.58g)，为无色固体。Rt：1.11分钟(LC-MS 1)；MS m/z：492/494[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例62的步骤1，150mg，0.304mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44的步骤2，358mg，0.608mmol)。将反应混合物在110℃搅拌5分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟19％MeOH，19％至24％MeOH，6分钟，24％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(32mg)，为无色固体。Rf＝0.29(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；MS m/z：521.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.42(m,1H)0.45-0.70(m,2H)0.98-1.05(m,1H)2.76-2.88(m,1H)3.19(s,3H)3.43(s,3H)6.26-6.39(m,2H)6.46(dd,J＝9.38,1.17Hz,1H)6.58(s,1H)7.32(d,J＝8.60Hz,2H)7.36-7.47(m,3H)7.88(d,J＝2.74Hz,1H)7.84(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例63：
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例62步骤1中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例61的步骤1，1.1g，2.79mmol)。将反应混合物浓缩，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/DCM)，提供纯的批次(第1批)标题化合物和杂质批次。将后者通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：25分钟5％MeOH；流速：100mL/分钟)，提供另外的纯的批次(第2批)标题化合物。将两个批次(1和2)合并，得到标题化合物(935mg)，为无色固体。Rf＝0.29(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：1.07分钟(LC-MS 1)；MS m/z：472.1/474.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例63的步骤1，150mg，0.317mmol)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44的步骤2，373mg，0.635mmol)。将反应混合物在110℃搅拌20分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟14％MeOH，14％至19％MeOH，6分钟，19％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(38mg)，为无色固体。Rf＝0.23(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.82分钟(LC-MS1)；MS m/z：501.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.40(m,1H)0.43-0.68(m,2H)0.97-1.11(m,1H)1.91(s,3H)2.75-2.87(m,1H)3.19(s,3H)3.34(s,3H)6.25(s,1H)6.31(d,J＝6.65Hz,1H)6.46(d,J＝8.99Hz,1H)6.56(s,1H)7.29(d,J＝8.60Hz,2H)7.33-7.47(m,4H)7.61(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例64：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例62的步骤1，150mg，0.304mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43的步骤2，358mg，0.608mmol)。将反应混合物在110℃搅拌5分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟19％MeOH，19％至24％MeOH，6分钟，24％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(57mg)，为无色固体。Rf＝0.28(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；MS m/z：521.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.13-0.32(m,1H)0.42-0.57(m,1H)0.57-0.74(m,1H)0.94-1.07(m,1H)2.86-2.98(m,1H)3.42(s,3H)3.44(s,3H)6.14-6.39(m,3H)7.30(m,J＝8.60Hz,2H)7.40(m,J＝8.21Hz,2H)7.49(dd,J＝6.84,2.15Hz,1H)7.75(dd,J＝6.84,1.76Hz,1H)7.86(d,J＝2.74Hz,1H)7.92(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例65：
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例63的步骤1，150mg，0.317mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43的步骤2，373mg，0.635mmol)。将反应混合物在110℃搅拌5分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MPSPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，得到米色泡沫状物。将该泡沫状物通过制备型非手性SFC纯化(柱：PPU，250×30mm，6μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟16％MeOH，16％至21％MeOH，6分钟，21％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(86mg)，为无色固体。Rf＝0.23(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：501.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.27(m,1H)0.41-0.56(m,1H)0.56-0.70(m,1H)0.95-1.10(m,1H)1.91(s,3H)2.83-2.99(m,1H)3.33(s,3H)3.43(s,3H)6.17-6.29(m,2H)6.32(s,1H)7.27(d,J＝8.60Hz,2H)7.33-7.44(m,3H)7.49(dd,J＝7.04,1.96Hz,1H)7.63(d,J＝2.74Hz,1H)7.74(dd,J＝6.65,1.96Hz,1H)。
实施例66：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例62的步骤1，150mg，0.304mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42的步骤1，477mg，0.608mmol)。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MP SPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(59mg)，为无色固体。Rf＝0.24(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.84分钟(LC-MS 1)；MS m/z：521.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.39(m,1H)0.69-0.79(m,2H)1.08-1.19(m,1H)2.95-3.05(m,1H)3.41(s,6H)6.29(s,1H)6.32-6.42(m,2H)7.29(m,J＝8.60Hz,2H)7.39(m,J＝8.60Hz,2H)7.63(dd,J＝9.38,2.74Hz,1H)7.81-7.95(m,3H)。
实施例67：
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例25步骤4中描述的类似方法制备，应用2-溴-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例63的步骤1，150mg，0.317mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42的步骤1，497mg，0.635mmol)。将反应混合物在110℃搅拌15分钟。后处理应用DCM代替EtOAc。将粗品上样至Varian PL-Thiol MPSPE柱(以除去痕量金属)并且用MeOH洗脱。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)。将产生的物质通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-乙基吡啶，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟17％MeOH，17％至22％MeOH，6分钟，22％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(70mg)，为无色固体。Rf＝0.20(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；MS m/z：501.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.44(m,1H)0.67-0.85(m,2H)1.11-1.21(m,1H)1.92(s,3H)2.96-3.06(m,1H)3.35(s,3H)3.44(s,3H)6.24(s,1H)6.30-6.44(m,2H)7.23-7.34(m,2H)7.34-7.47(m,3H)7.60-7.73(m,2H)7.91(d,J＝2.73Hz,1H)。
实施例68：
6-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在80℃，将乙酸钯(II)(30.2mg，0.134mmol)加入至搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，300mg，0.672mmol)、环丙基三氟硼酸钾(183mg，1.679mmol)、碳酸铯(656mg，2.015mmol)和nBuPAd2(72.2mg，0.201mmol)的甲苯(3mL)和水(0.3mL)溶液中。将反应混合物回流搅拌6小时，溶于DCM/水，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％MeOH/DCM)，得到棕色油状物。将该油状物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：20％至50％B，30分钟；A＝0.1％TFA，H2O，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(25mg)。Rf：0.20(1％MeOH/DCM)；Rt：1.00分钟(LC-MS 1)；MS m/z：408.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.46-0.55(m,1H)0.56-0.66(m,1H)0.77-0.90(m,2H)1.68-1.80(m,1H)1.90(s,3H)3.28(s,3H)3.33(s,3H)5.96(s,1H)6.07(s,1H)7.23(d,J＝8.21Hz,2H)7.31(d,J＝3.13Hz,1H)7.38(d,J＝8.21Hz,2H)7.56(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例69：
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将Pd(Ph3)4(74mg，0.064mmol)加入至搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例45的步骤3，286mg，0.640mmol)、三甲基环硼氧烷(boroxine)(0.134mL，0.960mmol)和碳酸钾(133mg，0.960mmol)的二烷(20mL)溶液中。将反应混合物加热至110℃，搅拌1小时，并且浓缩。将残留物在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(1％MeOH/DCM)，得到标题产物(147mg)，为无色固体。Rf：0.49(10％MeOH/DCM)；Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；MS m/z：382.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)2.17(s,3H)3.16(s,3H)3.33(s,3H)6.03(d,J＝0.78Hz,1H)6.07(s,1H)7.19-7.26(m,2H)7.28-7.34(m,1H)7.34-7.42(m,2H)7.57(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例70：空白
实施例71：空白
实施例72:
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60的步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)。Rt：1.04分钟(LC-MS1)；MS m/z：400.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例72的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MS m/z：368.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H)3.29(s,3H)3.33(s,3H)6.11(s,1H)6.25(d,J＝2.74Hz,1H)6.88(d,J＝2.74Hz,1H)7.23(d,J＝8.21Hz,2H)7.32(br.s,1H)7.38(d,J＝8.21Hz,2H)7.59(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例73：空白
实施例74：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例69中描述的类似方法制备，应用5-溴-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例31的步骤2，3g，13.76mmol)。Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：154.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，应用1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例74的步骤1)。Rt：1.10分钟(LC-MS 1)；MS m/z：276.1[M-17]+(LC-MS1)。
步骤3：2-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例74的步骤2)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例38的步骤2)。Rt：1.11分钟(LC-MS 1)；MS m/z：434.1[M+H]+(LC-MS1)。
步骤4：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例74的步骤3)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：402.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.17(br.s,3H)3.17(br.s,3H)3.42(br.s,3H)5.99-6.20(m,2H)7.19-7.48(m,4H)7.81(br.s,2H)。
实施例75：
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例74的步骤4)的外消旋混合物进行手性制备型色谱(系统：Gilson 215；柱：ChiralPak AD-H，20×250mm，5μm；流动相：EtOH/MeOH 50:50；流速：12mL/分钟；检测UV：215nm)后，得到对映异构纯(>99％ee)的标题化合物(18mg，34％产率)。
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：11.78分钟(系统：Gilson 215；柱：ChiralPakAD-H,4.6×250mm；流动相：EtOH/MeOH 40:60；流速：0.8mL/分钟；检测UV：215nm)。
(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：7.18分钟(系统：Gilson 215；柱：ChiralPakAD-H，4.6×250mm；流动相：EtOH/MeOH 40:60；流速：0.8mL/分钟；检测UV：215nm)。
实施例76：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例1步骤9中描述的类似方法制备，在实施例60的步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)并且产生的产物和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例38的步骤2)应用在实施例1的步骤9中。Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MS m/z：420.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例76的步骤1)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：388.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H)3.42(s,3H)6.17(s,1H)6.28(d,J＝2.74Hz,1H)6.90(d,J＝2.74Hz,1H)7.26(d,J＝8.60Hz,2H)7.40(d,J＝8.21Hz,2H)7.83(s,2H)。
实施例77：
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例76)的外消旋混合物进行手性制备型色谱(柱：ChiralPak AD-H，50×500mm，5μm；流动相：庚烷/EtOH70:30；流速：70mL/分钟；检测UV：240nm)后，得到对映异构纯(>98％ee)的标题化合物(49mg，44.4％产率)。
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：16.56分钟(系统：Agilent 1200；柱：ChiralPakAD-H，4.6×250mm；流动相：庚烷/EtOH 70:30；流速：1mL/分钟；检测UV：240nm)。
(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。Rt：11.38分钟(系统：Agilent 1200；柱：ChiralPakAD-H，4.6×250mm；流动相：庚烷/EtOH 70:30；流速：1mL/分钟；检测UV：240nm)。
实施例78：
6-(4-氯苯基)-1-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例1步骤9中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)，并且将产生的产物和5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮应用在实施例1的步骤9中。Rt：0.98分钟(LC-MS 2)；MS m/z：386.3[M+H]+(LC-MS2)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-1-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例78的步骤1)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MS m/z：354.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H)3.33(s,3H)6.12(s,1H)6.25-6.30(m,2H)6.89(d,J＝2.74Hz,1H)7.23(d,J＝8.60Hz,2H)7.35-7.41(m,3H)7.76(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例79：
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和苯甲醛。Rf：0.58(10％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：366.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例79的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；MS m/z：334.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)3.29(s,3H)3.35(s,3H)6.10(s,1H)6.27(d,J＝2.74Hz,1H)6.89(d,J＝2.74Hz,1H)7.20-7.25(m,2H)7.27-7.38(m,4H)7.61(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例80：
6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-((4-氯-3-氟苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-氯-3-氟苯甲醛。Rf：0.61(10％MeOH/DCM)；Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；MS m/z：418.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氯-3-氟苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例80的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.51(10％MeOH/DCM)；Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：386.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H)3.36(d,J＝9.77Hz,6H)6.16(s,1H)6.29(d,J＝2.35Hz,1H)6.92(d,J＝2.74Hz,1H)7.12(d,J＝7.43Hz,1H)7.31(d,J＝10.17Hz,1H)7.37(br.s,1H)7.57(t,J＝8.02Hz,1H)7.64(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例81：
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(对甲苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲基苯甲醛。Rf：0.61(10％MeOH/DCM)；Rt：1.01分钟(LC-MS 1)；MS m/z：380.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(对甲苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例81的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rt：0.82分钟(LC-MS 1)；MS m/z：348.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H)2.25(s,3H)3.29(s,3H)3.33-3.37(m,3H)6.06(s,1H)6.26(d,J＝2.74Hz,1H)6.88(d,J＝2.74Hz,1H)7.07-7.17(m,4H)7.35(d,J＝1.56Hz,1H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例82：
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-氟苯甲醛。Rf：0.55(10％MeOH/DCM)；Rt：0.96分钟(LC-MS1)；MS m/z：384.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例82的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：352.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H)3.31(s,3H)3.36(s,3H)6.13(s,1H)6.28(d,J＝2.35Hz,1H)6.91(d,J＝2.35Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)7.27(dd,J＝8.41,5.67Hz,2H)7.34(br.s,1H)7.61(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例83：
4-(5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
步骤1：2-((4-氰基苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲酰基苄腈。Rf：0.55(10％MeOH/DCM)；Rt：0.88分钟(LC-MS 1)；MS m/z：391.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：4-(5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-((4-氰基苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例83的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.50(10％MeOH/DCM)；Rt：0.70分钟(LC-MS 1)；MS m/z：359.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H)3.32(s,3H)3.36(s,3H)6.24(s,1H)6.30(d,J＝2.74Hz,1H)6.92(d,J＝2.74Hz,1H)7.36(s,1H)7.45(d,J＝8.21Hz,2H)7.63(d,J＝2.74Hz,1H)7.82(d,J＝8.21Hz,2H)。
实施例84：
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲氧基苯甲醛。Rf：0.48(10％MeOH/DCM)；Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；MS m/z：396.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例84的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.50(10％MeOH/DCM)；Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；MS m/z：364.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H)3.29(s,3H)3.36(s,3H)3.72(s,3H)6.05(s,1H)6.26(d,J＝3.13Hz,1H)6.87-6.92(m,3H)7.13(d,J＝8.60Hz,2H)7.35(d,J＝1.56Hz,1H)7.60(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例85：
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和实施例61步骤1中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和3-甲氧基苯甲醛。Rf：0.49(10％MeOH/DCM)；Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：396.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例85的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.53(10％MeOH/DCM)；Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；MS m/z：364.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H)3.32(s,3H)3.37(s,3H)3.71(s,3H)6.09(s,1H)6.28(d,J＝2.74Hz,1H)6.75-6.83(m,2H)6.85-6.93(m,2H)7.27(t,J＝7.82Hz,1H)7.38(br.s,1H)7.64(s,1H)。
实施例86：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和苯甲醛。Rf：0.51(10％MeOH/DCM)；Rt：0.98分钟(LC-MS 1)；MS m/z：386.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例86的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.42(10％MeOH/DCM)；Rt：0.78分钟(LC-MS1)；MS m/z：354.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(s,3H)3.44(s,3H)6.16(s,1H)6.30(d,J＝2.74Hz,1H)6.91(d,J＝2.74Hz,1H)7.21-7.41(m,5H)7.85(dd,J＝11.93,2.54Hz,2H)。
实施例87：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(对甲苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲基苯甲醛。Rf：0.55(10％MeOH/DCM)；Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MSm/z：400.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(对甲苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例87的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.51(10％MeOH/DCM)；Rt：0.86分钟(LC-MS 1)；MS m/z：368.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H)3.30(s,3H)3.44(s,3H)6.13(s,1H)6.29(d,J＝2.74Hz,1H)6.90(d,J＝2.74Hz,1H)7.14(q,J＝8.21Hz,4H)7.82-7.87(m,2H)。
实施例88：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-氟苯甲醛。Rf：0.52(10％MeOH/DCM)；Rt：0.99分钟(LC-MS 1)；MS m/z：404.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例88的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.48(10％MeOH/DCM)；Rt：0.80分钟(LC-MS 1)；MS m/z：372.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H)3.45(s,3H)6.18(s,1H)6.30(d,J＝3.13Hz,1H)6.92(d,J＝3.13Hz,1H)7.15-7.23(m,2H)7.30(dd,J＝8.60,5.47Hz,2H)7.84(s,2H)。
实施例89：
4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氰基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲酰基苄腈。Rf：0.49(10％MeOH/DCM)；Rt：0.91分钟(LC-MS 1)；MSm/z：411.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氰基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例89的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.50(10％MeOH/DCM)；Rt：0.73分钟(LC-MS 1)；MS m/z：379.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H)3.44(s,3H)6.29(s,1H)6.31(d,J＝2.74Hz,1H)6.93(d,J＝2.74Hz,1H)7.48(d,J＝8.21Hz,2H)7.81-7.89(m,4H)。
实施例90：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-氯-3-氟苯甲醛。Rf：0.55(10％MeOH/DCM)；Rt：1.08分钟(LC-MS 1)；MS m/z：438.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例90的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.52(10％MeOH/DCM)；Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；MS m/z：406.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,3H)3.45(s,3H)6.19(s,1H)6.30(d,J＝2.74Hz,1H)6.93(d,J＝3.13Hz,1H)7.16(dd,J＝8.41,1.76Hz,1H)7.34(dd,J＝9.97,1.76Hz,1H)7.58(t,J＝7.82Hz,1H)7.86(d,J＝2.74Hz,1H)7.89(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例91：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和3-甲氧基苯甲醛。Rf：0.53(10％MeOH/DCM)；Rt：0.96分钟(LC-MS 1)；MS m/z：416.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例91的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rf：0.51(10％MeOH/DCM)；Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；MS m/z：384.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33(br.s,3H)3.46(br.s,3H)3.72(br.s,3H)6.14(br.s,1H)6.30(br.s,1H)6.74-7.01(m,4H)7.29(br.s,1H)7.89(br.s,2H)。
实施例92：
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例60步骤2和3中描述的类似方法制备，在实施例60步骤2中应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例29的步骤1)和4-甲氧基苯甲醛。Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；MS m/z：416.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，应用2-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(实施例92的步骤1)。将反应混合物在85℃搅拌2小时。Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；MS m/z：384.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H)3.48(s,3H)3.74(s,3H)6.21(s,1H)6.30(d,J＝2.74Hz,1H)6.89-6.97(m,3H)7.19(d,J＝8.60Hz,2H)7.86(d,J＝2.74Hz,1H)7.94(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例93：
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
将氢氧化钾(4.01g，71.4mmol)和碘甲烷(3.28mL，52.4mmol)依次加入至1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(Sigma-Aldrich，10.06g，47.6mmol)的DMSO(80mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-57.3％EtOAc，34.5分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(9.63g)，为无色固体。Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；MS m/z：226.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,4H),3.63(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
在-78℃，将LDA(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，27.8mL，55.6mmol)加入至搅拌的1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例93的步骤1，9.63g，42.8mmol)的THF(450mL)溶液中。将混合物在-78℃搅拌40分钟。滴加4-氯苯甲醛(6.01g，42.8mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，通过加入饱和的氯化铵溶液猝灭，在EtOAc/饱和的氯化铵溶液中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-40％EtOAc，36.1分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(7.2g)，为黄色固体。Rf＝0.40(40％EtOAc/己烷)；Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；MS m/z：366.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.21(m,5H),6.35(d,J＝4.4Hz,1H),6.13(d,J＝4.6Hz,1H),4.26-4.00(m,4H),3.36(s,3H),1.28-1.11(m,6H)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
在室温，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.613mL，4.64mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例93的步骤2，1.19g，3.09mmol)的DCM(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后冷却至0℃。依次加入三乙胺(1.29mL，9.27mmol)和3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(实施例1的步骤5，0.504g，3.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.2分钟0％MeOH，0％至5％MeOH，29.6分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(1.9g，纯度83％)，未橙色泡沫状物。Rf＝0.43(5％MeOH/DCM)；Rt：1.05分钟(LC-MS 1)；MS m/z：510.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.22(m,5H),6.75(d,J＝7.1Hz,1H),6.65(d,J＝1.4Hz,1H),4.21-3.98(m,4H),3.92(s,3H),3.54(s,3H),2.78(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸
将氢氧化钠水溶液(2N，30mL，60.0mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例93的步骤3，1.9g，3.09mmol)的THF(30mL)和MeOH(30mL)溶液中。将反应混合物加热至100℃并且搅拌2小时。蒸发THF和MeOH。将产生的水性残留物用EtOAc洗涤，然后用6NHCl酸化至pH 3，用DCM稀释，并且搅拌30分钟。将产生的沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(1.05g)，为类白色固体。Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：455.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.49-7.32(m,3H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(s,1H),3.96(s,3H),3.65(s,3H),2.48-2.52(m,3H)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
在室温和氩气下，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.419mL，3.17mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(实施例93的步骤4，1.05g，2.262mmol)的DCM(25mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将产生的沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(983mg)，为无色固体。Rt：0.94分钟(LC-MS 1)；MS m/z：437.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.60(s,1H),7.51-7.24(m,4H),6.74(s,1H),4.10(s,3H),3.35(s,3H),2.65(s,3H)。
步骤6：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
在室温和氩气下，将DIEA(0.096mL，0.549mmol)加入至在DMF(2mL)中的6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例93的步骤5，80mg，0.183mmol)、TBTU(70.6mg，0.220mmol)和甲基胺盐酸盐(37.1mg，0.549mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1分钟0％MeOH，0％至5％MeOH，12分钟，8.9分钟5％MeOH；流速：30mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(14mg)，为无色固体。Rf＝0.60(5％MeOH/DCM)；Rt：1.03分钟(LC-MS 1)；MS m/z：450.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(q,J＝0.7Hz,1H),8.08(q,J＝4.7Hz,1H),7.58-7.27(m,5H),6.85(s,1H),4.11(s,3H),3.36(s,3H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),2.67(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例94：
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
标题化合物应用实施例93步骤6中描述的类似方法制备，应用二甲基胺盐酸盐(5当量)并且将反应混合物在室温搅拌14小时。Rf＝0.42(5％MeOH/DCM)；Rt：0.98分钟(LC-MS1)；MS m/z：464.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),6.76(s,1H),4.10(s,3H),3.34(s,3H),3.23-2.86(m,6H),2.65(s,3H)。
实施例95：
(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物
将DIEA(0.879mL，5.03mmol)的混合物加入至在DMF(15mL)中的6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例93的步骤5，733mg，1.678mmol)、TBTU(646mg，2.014mmol)和叠氮化钠(120mg，1.846mmol)，将其在室温和Ar下搅拌1小时，然后用EtOAc/水稀释。将产生的沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(581mg)，为无色固体。Rt：1.11分钟(LC-MS1)；MS m/z：462.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝0.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),4.11(s,3H),3.38(s,3H),2.70-2.61(m,3H)。
步骤2：(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物(实施例95的步骤1，578mg，1.251mmol)、甲苯(20mL)和叔丁醇(2mL)的混合物在100℃搅拌3小时并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(479mg)，为无色固体。Rt：1.26分钟(LC-MS 1)；MS m/z：508.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.20-7.55(m,4H),6.91(s,1H),6.67(s,1H),4.09(s,3H),3.25(s,3H),2.64(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例96：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
步骤1：3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将HCl(4N，在二烷中，2mL，8.00mmol)和(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例95的步骤2，186mg，0.366mmol)的混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩，得到标题化合物(218mg，纯度93％)，为无色固体。Rt：1.26分钟(LC-MS 1)；MS m/z：408.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
在室温，将乙酸酐(0.024mL，0.252mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例96的步骤1，100mg，0.168mmol)和三乙胺(0.117mL，0.840mmol)的DCM(4mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1分钟0％MeOH，0％至3％MeOH，10分钟；流速：30mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(54mg)，为无色固体。Rf＝0.44(5％MeOH/DCM)；Rt：0.99分钟(LC-MS 1)；MS m/z：450.2[M+H]+(LC-MS 1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.26(s,1H),7.55-7.08(m,5H),6.69(s,1H),4.10(s,3H),3.27(s,3H),2.65(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例97：
(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸乙酯
在室温，将氯甲酸乙酯(0.022mL，0.234mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例96的步骤1，116mg，0.195mmol)和三乙胺(0.136mL，0.974mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：1分钟40％EtOAc，40％至80％EtOAc，11分钟；流速：30mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(49mg)，为无色固体。Rf＝0.30(75％EtOAc/己烷)；Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；MS m/z：480.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.51-7.27(m,4H),6.90(s,1H),6.68(s,1H),4.22-3.93(m,5H),3.27(s,3H),2.64(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例98：
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺
将6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(实施例28的步骤3，5g，19.68mmol)、氢氧化铵(50mL，424mmol)、碘化亚铜(I)(0.187g，0.984mmol)和THF(5mL)的混合物在压力容器中在120℃搅拌14小时。将反应混合物在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：2.1分钟0％MeOH，0％至1％MeOH，4.9分钟，9分钟1％MeOH，15至5％，15.2分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(49mg)，为棕色固体。Rf＝0.37(5％MeOH/DCM)；Rt：0.47分钟(LC-MS 1)；MS m/z：163.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
在室温，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.443mL，10.91mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例93的步骤2，2.8g，7.27mmol)的DCM(75mL)溶液中。将混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至0℃。依次加入三乙胺(3.04mL，21.81mmol)和1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(实施例98的步骤1，1.25g，7.71mmol)。将反应混合物温至室温并且搅拌17小时。加入1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(实施例98的步骤1，500mg，3.08mmol)并且继续搅拌1小时45分钟。加入1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(实施例98的步骤1，200mg，1.23mmol)。将反应混合物搅拌1小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷，梯度：50％EtOAc，2分钟，50％至90％EtOAc，25分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(3.17g，纯度87％)，为橙色泡沫状物。Rf＝0.19(75％EtOAc/己烷)；Rt：1.18分钟(LC-MS 1)；MS m/z：510.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸
将2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例98的步骤2，3.17g，5.41mmol)溶于THF(50mL)和MeOH(50mL)中并且加入NaOH水溶液(2N，50mL，100mmol)。将反应混合物加热至100℃达1小时。蒸发THF和MeOH。将产生的水性残留物用EtOAc洗涤，用6N HCl酸化至pH 3，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物和6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例98的步骤4)的1:1混合物(2.59g)，为红色固体。标题化合物。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；MS m/z：454.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
在室温和Ar下，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.057mL，7.99mmol)加入至2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(实施例98的步骤3，2.59g，5.71mmol，两种化合物的混合物)的DCM悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1小时并且浓缩。将残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物(2.18g，纯度85％)，为黄色固体。Rt：0.88分钟(LC-MS 1)；MS m/z：436.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
在室温，将DIEA(0.163mL，0.936mmol)加入至搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例98的步骤4，120mg，0.234mmol)、TBTU(98mg，0.304mmol)和甲基胺盐酸盐(79mg，1.170mmol)的DMF(2mL)悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至6.2％MeOH，17.8分钟；流速：30mL/分钟)，然后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(47mg)，为无色固体。Rf＝0.17(5％MeOH/DCM)；Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(q,J＝4.5Hz,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.42-7.30(m,5H),6.75(s,1H),4.19(s,3H),3.37(s,3H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.59(s,3H)。
实施例99：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
标题化合物应用实施例98步骤2-5中描述的类似方法制备，在实施例98的步骤2中应用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4)。Rf：0.16(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H)2.61(s,3H)2.82(d,J＝4.69Hz,3H)3.37(s,3H)6.62(s,1H)7.28-7.43(m,5H)7.48(s,1H)8.13(q,J＝4.56Hz,1H)8.39(s,1H)。
实施例100：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
标题化合物应用实施例98步骤2-5中描述的类似方法制备，在实施例98的步骤2中应用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4)并且在实施例98的步骤5中应用二甲基胺盐酸盐。Rf：0.18(1％氨/5％MeOH/DCM)；Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；MSm/z：463.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H)2.60(s,3H)2.94(br.s,3H)3.14(br.s,3H)3.34(s,3H)6.54(s,1H)7.25(s,1H)7.28-7.46(m,5H)8.34(s,1H)。
实施例101：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例98步骤2-4中描述的类似方法制备，在实施例98的步骤2中应用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4)。Rt：0.73分钟(LC-MS 1)；MS m/z：436.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基氯化物
将草酰氯(0.202mL，2.313mmol)加入至在甲苯(10mL)和吡啶(0.1mL)中的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例101的步骤1，672mg，1.542mmol)。将反应混合物加热至100℃，搅拌2小时，并且浓缩，得到标题化合物(1.14g，纯度46％)，为棕色固体。Rt：0.80分钟(LC-MS 1)；MS m/z：450.3[M+H]+(甲基酯)(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基氯化物(实施例101的步骤2，300mg，0.660mmol)和氢氧化铵(3mL，23.11mmol)的混合物在室温搅拌5小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：1.6分钟0％MeOH，0％至9.9％MeOH，18.4分钟，7.5分钟9.9％MeOH；流速：35mL/分钟)，然后将产生的物质在乙腈中研磨，得到标题化合物(14mg)，为无色固体。Rf＝0.37(10％MeOH/DCM)；Rt：0.72分钟(LC-MS 1)；MS m/z：435.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.37(s,3H)6.60(s,1H)7.24-7.41(m,6H)7.45(s,1H)7.70(br.s,1H)8.38(s,1H)。
实施例102：
(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例101的步骤1，100mg，0.184mmol)、叠氮化钠(14.32mg，0.220mmol)、TBTU(64.8mg，0.202mmol)和DIEA(0.096mL，0.551mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温和Ar下搅拌2小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取1次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(62mg，纯度88％)，为米色固体。Rt：0.88分钟(LC-MS1)；MS m/z：461.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物(实施例102的步骤1，62mg，0.118mmol)在甲苯(2mL)和叔丁醇(0.2mL)中的混合物加热至100℃，搅拌1小时，并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至7％MeOH，15.9分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(40mg)，为无色固体。Rf＝0.22(5％MeOH/DCM)；Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MS m/z：507.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)2.42(s,3H)2.59(s,3H)3.25(s,3H)6.45(s,1H)6.90(br.s,1H)7.23-7.43(m,5H)8.29(s,1H)8.55(br.s,1H)。
实施例103：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
步骤1：3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将TFA(1mL)加入至搅拌的(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例102的步骤2，228mg，0.427mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物温至室温，搅拌30分钟，在DCM中稀释，倾倒至冷却的饱和的碳酸氢钠水溶液中，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物(177mg)，为黄色固体(游离碱趋于分解)。Rt：0.66分钟(LC-MS 1)；MS m/z：407.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
在0℃，将乙酰氯(0.013mL，0.177mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例103的步骤1，60mg，0.147mmol)和三乙胺(0.062mL，0.442mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP 250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟13％MeOH，13％至18％MeOH，6分钟，18％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(27mg)，为黄色固体。Rf＝0.39(10％MeOH/DCM)；Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.20(m,6H),6.47(s,1H),3.26(s,3H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例104：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例1的步骤10，490mg，1.092mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaOH水溶液(1N，在水中，10.92mL，10.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用NaOH水溶液(0.1N，75mL)稀释，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将滤液浓缩。将残留物在DCM中研磨，得到标题化合物(346mg，纯度92％)，为无色固体。Rt：1.17分钟(LC-MS 1)；MS m/z：419.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例6中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例104的步骤1)。Rf＝0.33(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.21分钟(LC-MS 1)；MS m/z：475.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.49-7.17(m,5H),6.67(s,1H),5.00(p,J＝7.0Hz,1H),4.84-4.55(m,2H),4.30(t,J＝6.6Hz,1H),4.11(s,3H),4.06-3.94(m,1H),2.63(s,3H),1.95-1.72(m,1H),1.01-0.71(m,4H)。
实施例105：
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：3-(6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例4步骤3中描述的类似方法制备，应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例104的步骤1)并且将反应混合物在80℃搅拌2小时。Rf＝0.53(50％EtOAc/己烷)；Rt：1.38分钟(LC-MS 1)；MS m/z：574.4[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例4步骤4中描述的类似方法制备，应用3-(6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例105的步骤1)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。Rf＝0.35(10％MeOH/DCM)；Rt：0.85分钟(LC-MS 1)；MS m/z：474.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例7中描述的类似方法制备，应用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例105的步骤2)。Rf＝0.58(10％MeOH/DCM)；Rt：1.09分钟(LC-MS 1)；MS m/z：516.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.51-7.26(m,4H),7.18(s,1H),6.70(s,1H),4.77-4.58(m,1H),4.39-3.79(m,6H),3.65-3.43(m,1H),2.63(s,3H),1.95-1.78(m,1H),1.69(s,3H),1.01-0.77(m,4H)。
实施例106：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例5中描述的类似方法制备，应用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例105的步骤2)并且将反应混合物在室温搅拌16小时。Rf＝0.49(10％MeOH/DCM)；Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；MS m/z：488.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(q,J＝0.8Hz,1H),7.43-7.29(m,4H),7.14(s,1H),6.64(s,1H),4.38-4.24(m,1H),4.11(s,3H),3.57-3.43(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.72-2.59(m,4H),2.16(s,3H),1.92-1.78(m,1H),0.99-0.77(m,4H)。
实施例107：
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶
在室温，将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(250g，1449mmol)和乙醇(2800mL)置于安装有搅拌子、内部量热器和气泡计数器的4.5L 4-颈烧瓶中，得到黄色悬浮液。通过滴液漏斗在15分钟内加入水合肼(352mL，7243mmol)。1小时后，反应缓慢放热，反应温度升至50℃。再2小时后，反应完成。在冰/丙酮浴中冷却至10℃并且搅拌30分钟。将产生的悬浮液过滤并且将收集的固体用冷水(200mL)和TBME(200mL)洗涤并且在50℃真空干燥5小时，得到标题化合物(238g)，为黄色固体。Rt：0.46分钟(LC-MS 1)；MS m/z：169.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2,2-二氟-N’-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼，3-(二氟甲基)-8-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
历经30分钟在0℃，在2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶(实施例107的步骤1，14g，83mmol)的二烷(114mL)溶液中加入用THF(2mL)稀释的2,2-二氟乙酸酐(11.78mL，92mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后用微波辐射加热至140℃达1.5小时。将其冷却至室温并且浓缩，得到棕色固体，用冷的EtOAc洗涤，得到米色固体。将合并的洗涤溶剂浓缩并且进行硅胶柱色谱(己烷/EtOAc；梯度9:1-1:1；然后是具有10％MeOH的EtOAc)，得到第二批标题化合物，为米色固体(合并的：16.3g)。Rt：0.70分钟(LC-MS 1)；MS m/z：229.1[M]+(LC-MS 1)。
步骤3：3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
将3-(二氟甲基)-8-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(实施例107的步骤2，15g，90％纯度；59.2mol)溶于MeOH(300mL)中。加入Pd-C(10％；4.09g)并且将反应混合物在振荡器中在55℃暴露于氢气气氛中3小时。然后将反应混合物冷却至室温并且通过过滤除去催化剂。将滤饼用MeOH洗涤。将合并的滤液和洗涤溶剂减压浓缩。将剩余的粗物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，梯度7:3->1:4；然后(9:1CH2Cl2/MeOH+0.1％浓NH3)，得到标题化合物(8.6g)，为米色固体。Rt：0.48分钟(LC-MS 1)；MS m/z：199.1[M]+(LC-MS 1)。
步骤4：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在氩气下，在2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例32的步骤1，250mg，0.812mmol)的DCM(6mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(Aldrich；0.168mL，1.218mmol)。将无色溶液在室温搅拌2小时。然后在0℃加入三乙胺(0.340mL，2.437mmol)和3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例107的步骤3，177mg，0.894mmol)，然后将反应混合物缓慢温至室温并且在室温搅拌12小时。加入盐水和EtOAc并且将各相分离。将水相重复用EtOAc萃取并且将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；3分钟0％EtOAc，0％至50％EtOAc，17分钟，20分钟50％EtOAc，50％至100％EtOAc，20分钟；流速35mL/分钟)，得到标题化合物(264mg；纯度96％)，为淡黄色固体。Rt：1.23分钟(LC-MS 1)；MS m/z：488[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.22(dd,J＝14.3,8.7Hz,3H),6.87(d,J＝5.7Hz,1H),6.44(s,1H),4.57(s,1H),4.37-4.18(m,2H),3.42(s,3H),3.35(s,1H),2.57(s,3H),2.20(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
在冷却的2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例107的步骤4，50mg，0.102mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液中滴加入NaOH水溶液(2M，1.025mL，2.049mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌1小时并且逐渐加热至100℃并且再搅拌5小时。然后将其冷却至室温并且浓缩。将残留物进一步冷却至0℃并且用1mL的2M HCl处理，将pH调节至6并且将水层用包含5％MeOH的EtOAc萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并且浓缩，得到标题化合物(32mg；纯度75％)，为黄色固体。Rt：1.00分钟(LC-MS 1)；MS m/z：460.1[M+H]+(LC-MS1)。
步骤6：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(实施例107的步骤5，32mg，0.052mmol)悬浮于DCM(2mL)并且在Ar下冷却至0℃。滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Aldrich，0.014mL，0.104mmol)，同时将固体逐渐溶解，产生黄色溶液，将其在室温搅拌30分钟。将水和DCM加入至反应混合物中。分离两相混合物并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型非手性SFC纯化(柱：4-EP，250×30mm，5μm，60A，Princeton；洗脱:MeOH/scCO2；梯度：1分钟10％MeOH，10％至15％MeOH，6分钟，15％至50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)。收集包含产物的级分，浓缩并且真空干燥，得到标题化合物(9mg)，为白色固体。Rt：1.04分钟(LC-MS 1)；MS m/z：442.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.22(m,5H),6.60(s,1H),6.31(s,1H),3.33(s,3H),2.60(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例108：
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(Combi-Blocks)(60g，361mmol)溶于一水合肼(Aldrich)(335mL，5411mmol)中并且将溶液在80℃搅拌1小时，形成白色沉淀。将反应混合物用水稀释并且通过过滤分离沉淀的产物。将固体粗产物悬浮于EtOH中并且将其置于超声浴中1小时。过滤后获得所需的产物(22.4g，90％纯度)并且真空干燥，为米色固体。tR：0.31分钟(LC-MS1)；ESI-MS：160.0[M+H]+(LC-MS 1)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δppm7.83(br.s,1H)7.32(s,1H)4.49(br.s,2H)2.05(s,3H)。
步骤2：6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
在6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪(步骤1)(22.44g，127mmol)的二烷(250mL)米色悬浮液中加入二氟乙酸(Aldrich)(9.40mL，146mmol)并且将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加热至120℃达2.5小时。在加热下，悬浮液变为红色-橙色溶液。将反应混合物冷却至室温。加入Et2O(80mL)并且将悬浮液在0℃搅拌2小时。通过过滤分离沉淀的固体，悬浮于己烷中并且再次过滤。用己烷重复洗涤后，得到标题化合物(18.14g，80％纯度)，为橙色固体。
tR：0.72分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：219.2[M+H]+(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δppm 7.68(t,1H)7.60(s,1H)2.68(s,3H)。
步骤3：3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺
将6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤2)(3.0g，13.7mmol)悬浮于NH3水溶液(24％wt；41mL)中并且加入碘化亚铜(135mg，0.709mmol)。将反应在100℃加热18小时并且冷却至环境温度。将沉淀的产物通过过滤分离并且真空干燥，得到标题化合物(1.725g)，为橙色粉末。tR：0.45分钟(LC-MS 2)；ESI-MS：200.2[M+H]+/198.2[M-H]-(LC-MS 2)。
步骤4：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
标题化合物应用实施例93步骤3中描述的类似方法制备，但是进行以下修饰。加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.288mL，9.74mmol，1.5当量)后，将反应混合物在室温搅拌16小时。加入3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺(步骤3，1.422g，7.14mmol，1.1当量)后，将反应混合物在室温搅拌5天。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM，0-3％MeOH，25分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(1.728g)，为米色泡沫状物。Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：200.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸
标题化合物应用实施例93步骤4中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(步骤4，1.728g，3.16mmol)。获得标题化合物(1.377g)，为米色固体。Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：491.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例93步骤5中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(步骤5，1.375g，2.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。获得标题化合物(1.165g)，为无色固体。Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：473.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤7：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
标题化合物应用实施例93步骤6中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(步骤6，120mg，0.254mmol)、4当量DIEA和5当量甲基胺盐酸盐。将粗物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(97mg)，为无色固体。Rt：0.95分钟(LC-MS1)；ESI-MSm/z：486.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.92(d,J＝5.0Hz,1H),7.73-7.17(m,6H),6.65(s,1H),3.34(s,3H),2.85(d,J＝4.6Hz,3H),2.63(s,3H)。
实施例109：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物
标题化合物应用实施例95步骤1中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例108的步骤6，797mg，1.686mmol)和4当量DIEA。将反应混合物在室温搅拌1小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(771mg)，为无色固体。Rt：1.07分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：498.1(LC-MS 1)。
步骤2：(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例95步骤2中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物(步骤1，768mg，1.466mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：40-62.2％EtOAc，10.6分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(550mg)，为无色固体。Rt：1.21分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：544.2(LC-MS 1)。
步骤3：3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将HCl(4N，在二烷中，10mL，40.0mmol)加入至(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2，547mg，1.006mmol)中。将反应混合物在室温搅拌4.5小时并且浓缩，得到标题化合物(578mg，89％purity)，为黄色固体。Rt：0.87分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：444.2(LC-MS 1)。
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
标题化合物应用实施例96步骤2中描述的类似方法制备，但是应用3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤3，100mg，0.161mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-5.6％MeOH，14.7分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(63mg)，为无色固体。Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：486.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.72-7.18(m,6H),6.50(s,1H),3.24(s,3H),2.60(d,J＝1.1Hz,3H),2.05(s,3H)。
实施例110：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
将3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例109的步骤3，120mg，0.193mmol)、3-(二甲基氨基)丙酸(24.88mg，0.212mmol，1.1当量)、TBTU(81mg，0.25mmol，1.3当量)和DIEA(0.135mL，0.772mmol，4当量)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在DCM/水中稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过制备型非手性SFC纯化(柱：Reprosil70NH2(250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟32％MeOH，32-37％MeOH，6分钟，37-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(11mg)，为无色固体。Rt：0.77分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：543.2[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.37(s,1H),7.72-7.17(m,6H),6.50(s,1H),3.24(s,3H),2.60(s,3H),2.57-2.40(m,4H),2.24(s,6H)。
实施例111：
1-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲
将3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例109的步骤3，100mg，0.161mmol)、N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例9的步骤1，30.2mg，0.241mmol)和三乙胺(0.090mL，0.644mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物在回流下搅拌8小时。加入N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例9的步骤1，210mg，1.678mmol)和DCM(3mL)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，在DCM/水中稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-6％MeOH，20分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(34mg)，为无色固体。Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：501.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.68-7.27(m,5H),7.05(s,1H),6.53-6.38(m,2H),3.21(s,3H),2.69-2.55(m,6H)。
实施例112：
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺
将6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(实施例28的步骤3，5g，19.68mmol)、NH4OH(50mL，424mmol)和碘化亚铜(I)(0.187g，0.984mmol)的混合物在压力容器中在120℃搅拌14小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％MeOH，2.1分钟，0-1％MeOH，4.9分钟，1％MeOH，9分钟，1-5％MeOH，15.2分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(1.256g)，为棕色固体。Rt：0.47分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：163.0[M+H]+(LC-MS1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
标题化合物应用实施例93步骤3中描述的类似方法制备，但是进行以下修饰。加入1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(步骤1，1.25g，7.71mmol)后，将反应混合物在室温搅拌16小时。加入1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(步骤1，500mg，3.08mmol)，2小时后，加入另外的200mg(1.23mmol)。将粗物质通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷，50％EtOAc，2分钟，50-90％EtOAc，25分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(3.17g，87％纯度)，为橙色泡沫状物。Rt：1.18分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：510.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸
标题化合物应用实施例93步骤4中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(步骤2，3.17g，5.41mmol)。将反应混合物在110℃搅拌1小时。粗物质(2.59g)包含标题化合物和6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(步骤4)的1:1混合物。标题化合物：Rt：0.75分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：454.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例93步骤5中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)((1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(步骤3，2.59g，5.71mmol)。将反应混合物浓缩。将残留物在乙醚中研磨，提供标题化合物(2.18g，85％纯度)，为黄色固体。Rt：0.88分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：436.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤5：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
标题化合物应用实施例93步骤6中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(步骤4，170mg，0.332mmol)、4当量DIEA、1.3当量TBTU和1.2当量2-二甲基氨基乙基胺。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0％至7.7％MeOH，13.8分钟，7.7％至8.4％，8.2分钟；流速：30mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：5-50％B，18分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，随后在乙醚中研磨，得到标题化合物(97mg)，为无色固体。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：506.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.41-7.26(m,5H),6.72(s,1H),4.19(s,3H),3.48-3.31(m,5H),2.58(s,3H),2.38(t,J＝6.7Hz,2H),2.16(s,6H)。
实施例113：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物
标题化合物应用实施例95步骤1中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(实施例112的步骤4，1.56g，3.04mmol)、1.3当量TBTU和4当量DIEA。将反应混合物在室温搅拌3小时，在EtOAc/水中稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(1.2g)，为米色固体。Rt：1.03分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：461.1(LC-MS1)。
步骤2：(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例95步骤2中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物(步骤1，1.2g，2.448mmol)。将反应混合物在回流下搅拌1小时。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：49.9％至72.4％EtOAc，8.5分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(735mg，92％纯度)，为无色固体。Rt：1.19分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：507.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤3：3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃，将HCl(4N，在二烷中，10mL，40.0mmol)加入至(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2，735mg，1.334mmol)中。将反应混合物在室温搅拌4.5小时并且浓缩，得到标题化合物(730mg，88％纯度)，为米色固体。Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：407.12[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
标题化合物应用实施例96步骤2中描述的类似方法制备，但是应用3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤3，100mg，0.183mmol)、2当量乙酸酐和4当量三乙胺。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-3.8％MeOH，15.4分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(70mg)，为无色固体。Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.45-7.15(m,6H),6.58(s,1H),4.17(s,3H),3.26(s,3H),2.57(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例114：
1-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲
步骤1：1-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲
标题化合物应用实施例111中描述的类似方法制备，但是应用3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例113的步骤3，100mg，0.183mmol)和4当量N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例9的步骤1)。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-7％MeOH，20分钟；流速：35mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：Reprosil70NH2250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟25％MeOH，25-30％MeOH，6分钟，30-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后在乙醚中研磨，得到标题化合物(19mg)，为无色固体。Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：464.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.24(m,5H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.45(d,J＝4.8Hz,1H),4.16(s,3H),3.24(s,3H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),2.56(s,3H)。
实施例115：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺
标题化合物应用实施例110中描述的类似方法制备，但是应用3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例113的步骤3，128mg，0.235mmol)。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(20％氨/MeOH)/DCM；梯度：0-8.0％(20％氨/MeOH)，16分钟，然后10％(20％氨/MeOH)，3.8分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(13mg)，为米色固体。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：506.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.69(s,1H),7.44-7.19(m,6H),6.58(s,1H),4.17(s,3H),3.27(s,3H),2.60-2.42(m,7H),2.22(s,6H)。
实施例116：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
将DIEA(0.136mL，0.778mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例103的步骤1，86mg，0.156mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(20.86mg，0.202mmol)的DMF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-10％MeOH，20分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(60mg)，为无色固体。Rt：0.67分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：492.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.26(m,6H),6.52(s,1H),3.29(s,3H),3.14-2.98(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.29(s,6H)。
实施例117：
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，在搅拌的膦乙酸三乙酯(8.87mL，44.7mmol)的THF(100mL)溶液中分批加入KOtBu(5.02g，44.7mmol)。然后，加入在THF(30mL)中的N-Boc保护的氮杂环丁烷-3-甲醛(4.60g，24.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用1N HCl水溶液(100mL)猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并并且用饱和的NaHCO3水溶液(175mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-31％EtOAc，16.7分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(4.04g，90％纯度)，为无色油状物。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；Rf：0.75(己烷/EtOAc 1:1)。
步骤2：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在氩气下，在搅拌的(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤1，4g，15.67mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(3.73g，19.11mmol)的Et2O(50mL)和DMSO(25mL)溶液中分批加入NaH(0.846g，21.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用盐水(100mL)猝灭并且用Et2O(2×100mL)萃取。将有机层合并并且用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-67.4％EtOAc，18.9分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(3.38g)，为无色固体。Rt：0.98分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：295.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃和氩气下，在搅拌的4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤2，3.38g，11.48mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(0.551g，13.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.862mL，13.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)猝灭，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-60.1％EtOAc，16.3分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(3.49g)，为无色油状物。Rt：1.09分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：309.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，但是应用4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤3，1g，3.24mmol)。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-50％EtOAc，13.1分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(1.24g，80％纯度)，为无色固体。Rt：1.29分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：449.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤5：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，但是应用4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤4，400mg，0.891mmol)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例3的步骤4，159mg，0.980mmol)。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-50％EtOAc，13.1分钟；流速：35mL/分钟)，得到标题化合物(360mg，85％纯度)，为黄色固体。Rt：1.22分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：593.4[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤6：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
在搅拌的4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤5，360mg，0.607mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(3.03mL，6.07mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20小时，浓缩，用1N HCl水溶液(100mL)猝灭并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，在Na2SO4上干燥并且蒸发，得到标题化合物(324mg，85％纯度)，为无色固体。
步骤7：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温和氩气下，在搅拌的4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤6，324mg，0.573mmol)的DCM(5mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.106mL，0.803mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并且用DCM(2×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-9.5％EtOAc，13.4分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(181mg)，为黄色固体。Rt：1.08分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：547.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤8：3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤7，180mg，0.329mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(254μL，3.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌60分钟，用饱和的NaHCO3水溶液猝灭并且用DCM(2×100mL)萃取。将有机层合并，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/(MeOH/NH4OH:80/20)；梯度：5-10％(MeOH/NH4OH:80/20)，11分钟，7.9分钟10％(MeOH/NH4OH:80/20)；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(79mg)，为黄色固体。Rt：0.65分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：447.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤9：3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在氩气下，在搅拌的3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤8，38mg，0.085mmol)的DCM(1mL)溶液中加入NEt3(0.047mL，0.340mmol)和Ac2O(0.016mL，0.170mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(75mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并并且用水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：5-10％MeOH，10分钟，4.8分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(28mg)，为无色固体。Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：489.2[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.42-7.26(m,5H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(s,1H),4.52-4.35(m,1H),4.34-4.05(m,2H),4.01-3.65(m,2H),3.27(s,3H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.82-1.67(m,3H)。
实施例118：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例117的步骤8，38mg，0.085mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入甲醛(0.023mL，0.255mmol)。在室温5分钟后，加入NaB(OAc)3H(90mg，0.425mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/(MeOH/NH4OH:80/20)；梯度：0-10％(MeOH/NH4OH:80/20)，12分钟，7.3分钟10％(MeOH/NH4OH:80/20)；流速：18mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(20mg)，为无色固体。Rt：0.67分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：461.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.48-7.23(m,5H),6.77(s,1H),6.46(s,1H),3.68-3.44(m,3H),3.28-3.17(m,5H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例119：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在氩气下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例35的步骤4，460mg，1.065mmol)的CHCl3(15mL)溶液中加入NBS(190mg，1.065mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用盐水(50mL)猝灭并且用DCM(2×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-7.4％MeOH，10.4分钟；流速：30mL/分钟)。将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(489mg，85％纯度)，为黄色固体。Rt：1.15分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：512.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将2-溴-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤1，200mg，0.392mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇(165mg，0.783mmol)、K3PO4(332mg，1.566mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(63.9mg，0.078mmol)在1,4-二烷(2mL)和水(2mL)中的混合物在100℃搅拌1小时，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)猝灭并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将有机层合并，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-8.5％MeOH，10.2分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质通过SFC纯化(柱：Reprosil 70NH2 250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟23％MeOH，25-28％MeOH，6分钟，28-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(95mg)，为无色固体。Rt：1.05分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：514.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.42-7.11(m,5H),6.43(s,1H),5.89(t,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.02(m,2H),3.78(t,J＝5.3Hz,2H),3.15(s,3H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.15(m,2H),1.81-1.61(m,1H),1.16-1.05(m,1H),1.04-0.89(m,1H),0.88-0.73(m,2H)。
实施例120：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例119步骤2中描述的类似方法制备，但是应用2-甲氧基-3-吡啶硼酸(64.7mg，0.423mmol，1.5当量)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-6.8％MeOH，10.2分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：5-50％B，20分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(42mg)，为无色固体。Rt：1.12分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：539.2[M+H]+(LC-MS1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.29(m,1H),8.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.35(m,4H),7.31(s,1H),7.19-7.01(m,1H),6.55-6.48(m,1H),3.92-3.74(m,3H),3.05-2.95(m,3H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.47-1.33(m,1H),1.19-0.65(m,4H)。
实施例121：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例31的步骤6，150mg，0.316mmol)和Pd(OH)2/C20％湿50％(44.4mg)在EtOH(5mL)中的混合物在室温和氢气气氛(0.1巴)下振摇18.5小时，经硅藻土过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟；0.6分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：PPU 250×30mm，5μm，101A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟19％MeOH，19-24％MeOH，6分钟，24-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后在乙醚中研磨，得到标题化合物(51mg)，为无色固体。Rt：0.90分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：476.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.51-7.11(m,5H),6.46(s,1H),6.14(s,1H),3.96-3.75(m,2H),3.52-3.31(m,2H),3.27(s,3H),2.82(dq,J＝11.3,6.1,4.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.41(s,3H),1.82-1.46(m,4H)。
实施例122：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例119步骤2中描述的类似方法制备，但是应用三甲基环硼氧烷(0.137mL，0.979mmol，5当量)并且将反应混合物在100℃搅拌2小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-7％MeOH，11.2分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：PFP 250×30mm，5μm，120A，ESIndustries；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟15％MeOH，15-20％MeOH，6分钟，20-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后是制备型HPLC(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm。流速：30mL/分钟。梯度：5-100％B，20分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(17mg)，为无色固体。Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：446.2[M+H]+(LC-MS 1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.18(m,1H),7.44-7.15(m,5H),6.40(s,1H),3.16(s,3H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),2.18(s,3H),1.80-1.59(m,1H),1.10-0.64(m,4H)。
实施例123：
6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例119步骤1中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例3的步骤10，341mg，0.870mmol)。将反应混合物浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：2分钟0％MeOH，0-10％MeOH，11分钟；2分钟10％MeOH；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(247mg，92％纯度)，为黄色固体。Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：472.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
在氩气下，在搅拌的2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤1，245mg，0.520mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NEt3(0.218mL，1.561mmol)和氯甲酸乙酯(0.075mL，0.781mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用水(75mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-5％MeOH，13分钟；0.8分钟5％MeOH；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(201mg)，为黄色固体。Rt：1.13分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：544.1[M+H]+(LC-MS1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例119步骤2中描述的类似方法制备，但是应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯(步骤2，100mg，0.184mmol)并且将反应混合物在100℃搅拌2小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，15分钟，3分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：PFP 250×30mm，5μm，120A，ES Industries；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟15％MeOH，15-20％MeOH，6分钟，20-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(10mg)，为无色固体。Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：546.2[M+H]+(LC-MS 1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.39-7.06(m,5H),6.54(s,1H),5.79(s,1H),4.26-3.99(m,5H),3.80-3.63(m,2H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),1.15-0.92(m,4H)。
实施例124：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例119步骤2中描述的类似方法制备，但是应用2-溴-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯(实施例123的步骤2，100mg，0.184mmol)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(56.4mg，0.368mmol)、K3PO4(156mg，0.737mmol)并且将反应混合物在100℃搅拌2小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，15分钟，0.3分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：5-100％B，20分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，随后是SFC(柱：PPU 250×30mm，5μm，101A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟20％MeOH，20-25％MeOH，6分钟，25-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，得到标题化合物(20mg)，为无色固体。Rt：1.10分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：571.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.33(m,1H),8.26-8.08(m,1H),7.80-7.56(m,1H),7.43-7.18(m,5H),7.12-7.01(m,1H),6.77-6.50(m,1H),4.08-3.83(m,2H),3.82-3.65(m,3H),2.62(s,3H),2.42(s,3H),2.12-1.94(m,3H),0.93-0.67(m,3H)。
实施例125：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
步骤1：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在室温和氩气下，在搅拌的2-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例15的步骤1，380mg，0.639mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入在己烷中的二甲基氯化铝(3.84mL，3.84mmol)。将反应混合物在120℃搅拌16小时，用饱和的Rochelle盐水溶液(100mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，15分钟，4.7分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(206mg，80％纯度)。Rt：0.89分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：448.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在搅拌的6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤1，205mg，0.458mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(4.58mL，4.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用1N NaOH水溶液(75mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟，0.1分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，得到标题化合物(110mg，80％纯度)，为棕色固体。Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：418.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例123步骤2中描述的类似方法制备，但是应用6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤2，110mg，0.263mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-9％MeOH，11.6分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：Reprosil 70NH2250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟16％MeOH，16-21％MeOH，6分钟，21-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后是制备型HPLC(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：5-100％B，20分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(26mg)，为无色固体。Rt：1.14分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：490.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.36-7.13(m,6H),6.55(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),1.99-1.82(m,1H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),1.02-0.78(m,4H)。
实施例126：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在Ar下，在搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例3的步骤10，100mg，0.255mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(13.27mg，0.332mmol)。在室温30分钟后，加入3-溴-1-甲基吡咯烷-2-酮(54.5mg，0.306mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)猝灭并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将有机层合并，用饱和的NaHCO3水溶液(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟，2分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，随后是SFC，得到12mg非对映异构体A和25mg非对映异构体B。
非对映异构体A。Rt：0.84分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：489.2[M+H]+(LC-MS 1)；Rf：0.29(DCM/MeOH 9:1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.41-7.30(m,3H),7.25-7.10(m,2H),6.73(s,1H),6.13(s,1H),4.81(t,J＝9.7Hz,1H),3.22-3.08(m,1H),2.78(s,3H),2.69-2.55(m,4H),2.39(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.15(s,3H),0.95-0.78(m,1H)。
非对映异构体B。Rt：0.83分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：489.2[M+H]+(LC-MS 1)；Rf：0.36(DCM/MeOH 9:1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.19(m,5H),6.68(d,J＝1.3Hz,1H),6.51(s,1H),4.56(t,J＝9.5Hz,1H),3.24-3.08(m,2H),2.59(s,3H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),2.15(s,3H),2.11-1.95(m,2H)。
实施例127：
2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N-甲基乙酰胺
标题化合物应用实施例126中描述的类似方法制备，但是应用溴-N-甲基乙酰胺(42.7mg，0.281mmol，1.1当量)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟，3.9分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：PPU 250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟21％MeOH，21-26％MeOH，6分钟，26-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后在乙醚中研磨，得到(14mg)标题化合物，为无色固体。Rt：0.75分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：463.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.79-7.66(m,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.22(m,4H),6.64(s,1H),6.32(s,1H),4.36(d,J＝16.5Hz,1H),3.89(d,J＝16.5Hz,1H),2.59(s,3H),2.52-2.49(m,3H),2.40(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例128：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例126中描述的类似方法制备，但是应用二甲基氨基乙基溴化物氢溴酸盐(71.3mg，0.306mmol，1.2当量)和3当量NaH。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟，3.6分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到(65mg)标题化合物，为无色固体。Rt：0.62分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：463.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),3.72-3.57(m,1H),3.57-3.44(m,1H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.29-2.18(m,1H),2.14(s,3H),2.08-1.91(m,7H)。
实施例129：
2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤1：2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)乙酸乙酯
标题化合物应用实施例126中描述的类似方法制备，但是应用溴乙酸乙酯(0.056mL，0.505mmol，1.1当量)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-9.1％MeOH，12.3分钟；流速：18mL/分钟)，得到(182mg，93％纯度)标题化合物，为黄色固体。Rt：0.97分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：478.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
在2-mL MW烧瓶中引入2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)乙酸乙酯(步骤1，180mg，0.377mmol)和在乙醇中的5.6M二甲基胺(3363μL，18.83mmol)。将反应混合物在100℃和微波下搅拌30分钟并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-8.7％MeOH，11.5分钟；流速：18mL/分钟)。将产生的物质进一步通过SFC纯化(柱：PPU 250×30mm，5μm，100A，Princeton；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟21％MeOH，201-25％MeOH，6分钟，25-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后在乙醚中研磨，得到(48mg)标题化合物，为无色固体。Rt：0.83分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：477.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(s,1H),6.27(s,1H),4.77(d,J＝17.0Hz,1H),4.08(d,J＝17.0Hz,1H),2.79(s,3H),2.73(s,3H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例130：
3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
标题化合物应用实施例1步骤9中描述的类似方法制备，但是应用4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(实施例117的步骤4，400mg，0.891mmol)和3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺(实施例1的步骤5，160mg，0.980mmol)。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/EtOAc；梯度：0-6.2％MeOH，15.6分钟；流速：30mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm。流速：30mL/分钟。梯度：5-100％B，20分钟；A＝在H2O中的0.1％TFA，B＝CH3CN。检测：UV)，得到标题化合物(163mg)，为无色固体。Rt：1.35分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：594.4[M+H]+(LC-MS1)。
步骤2：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例117步骤6中描述的类似方法制备，但是应用4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤1，160mg，0.269mmol)。Rt：1.16分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：566.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物应用实施例117步骤7中描述的类似方法制备，但是应用4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((4-氯苯基)((3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤2，150mg，0.265mmol)并且将反应混合物在室温搅拌20小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-100％EtOAc，13分钟，1分钟100％EtOAc；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(110mg)，为无色固体。Rt：1.30分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：548.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤4：3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例117步骤8中描述的类似方法制备，但是应用3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤3，110mg，0.201mmol)。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-10％MeOH，12分钟，1.9分钟10％MeOH；流速：18mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(62mg)，为无色固体。Rt：0.82分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：448.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.20(m,1H),7.51-7.27(m,4H),6.97-6.58(m,2H),4.18-4.00(m,5H),3.98-3.88(m,2H),3.76-3.42(m,1H),3.27(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例131：
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
步骤1：6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(24.8g，152mmol)和水合肼(113mL，2282mmol)的混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物在EtOH中稀释并且机械搅拌6小时。将产生的固体通过真空过滤收集，得到标题化合物(6.96g)，为无色固体。Rt：0.32分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：159.0[M+H]+(LC-MS1)。
步骤2：6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将在AcOH(50mL)中的6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪(步骤1，6.96g，41.3mmol)在100℃搅拌1小时，冷却至室温，用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：DCM/MeOH；梯度：0-6％MeOH，33.3分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(7.214g)，为淡粉色固体。Rt：0.59分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：183.0[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在氩气下，在搅拌的吡咯-3-甲酸甲酯(2.5g，19.98mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入KOH(1.681g，30.0mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(1.874mL，30.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用1N HCl水溶液(200mL)猝灭，并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在CombiflashIsco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-3％EtOAc，5.6分钟，3-16％EtOAc，16分钟，16％EtOAc，5分钟；流速：85mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(2.74g)，为无色油状物。Rt：0.65分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：140.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
标题化合物应用实施例1步骤8中描述的类似方法制备，但是应用1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤3，2.74g，19.69mmol)。将粗物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0-2％EtOAc，2分钟，2-9.4％EtOAc，9.8分钟，9.4-20.8％EtOAc，6分钟，20.8％EtOAc0.5分钟，20.8-25％EtOAc，2.2分钟，25％EtOAc，2.2分钟；流速：85mL/分钟)，得到标题化合物(4.95g，92％纯度)，为无色固体。Rt：1.06分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：262.1[M-17]+(LC-MS 1)。
步骤5：2-(叠氮基(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在室温，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(2.020mL，15.27mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤4，2.847g，10.18mmol)的DCM(60mL)溶液中。将混合物搅拌5小时并且冷却至0℃。加入三乙胺(4.26mL，30.5mmol)和四丁基叠氮化铵(3.47g，12.21mmol)后，将反应混合物温至室温，搅拌15小时，在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：EtOAc/己烷；梯度：0％至7.3％EtOAc，12.2分钟；流速：60mL/分钟)，得到标题化合物(2.561g)，为无色固体。Rt：1.27分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：277.1[M-27]+(LC-MS 1)。
步骤6：2-(氨基(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将2-(叠氮基(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤5，2.56g，8.40mmol)和Ra-Ni(Degussa，0.72g)在MeOH(50mL)中的混合物在室温和氢气气氛(0.1巴)下搅拌5小时。进一步加入Ra-Ni(Degussa，0.5g)。将反应混合物在室温再搅拌5小时，经硅藻土过滤并且浓缩，得到标题化合物(2.26g)，为红色油状物。Rf＝0.19(50％EtOAc/己烷)；Rt：0.72分钟(LC-MS 1)；MS m/z：279.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤7：6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物应用实施例1步骤10中描述的类似方法制备，但是应用2-(氨基(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤6，2.26g，7.86mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时，用饱和的Rochelle盐水溶液洗涤，在室温搅拌2小时，并且用DCM萃取。将粗物质在EtOAc中研磨，得到标题化合物(1.768g)，为无色固体。Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：247.1[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤8：6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤7，100mg，0.405mmol)、6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤2，148mg，0.811mmol)、Pd2dba3(37.1mg，0.041mmol)、Xantphos(46.9mg，0.081mmol)和碳酸铯(264mg，0.811mmol)在二烷(3mL)中的混合物在氩气下在微波管中在100℃搅拌16小时。将反应混合物在DCM/水中稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过Varian PL-Thiol MP SPE柱过滤(以除去痕量金属)，用MeOH洗脱。浓缩后，将产生的物质通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-5.5％MeOH，12.6分钟；流速：30mL/分钟)。将产生的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱：Reprosil70NH2(250×30mm，5μm，70A，Dr Maisch；洗脱：MeOH/scCO2；梯度：1分钟13％MeOH，13-18％MeOH，6分钟，18-50％MeOH，1分钟，1.5分钟50％MeOH；流速：100mL/分钟)，随后在乙醚中研磨，得到标题化合物(55mg)，为无色固体。Rt：0.95分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：393.1[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(q,J＝1.2Hz,1H),7.39-7.46(m,4H),7.01(d,J＝2.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.42(d,J＝2.9Hz,1H),3.36(s,3H),2.61-2.53(m,6H)。
实施例132：
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
步骤1：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
标题化合物应用实施例93步骤3中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(实施例93的步骤2，3.96g，10.28mmol)和3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(实施例107的步骤3，2.038g，10.28mmol)。加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺后，将反应混合物在室温搅拌6小时。加入3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺后，将反应混合物在室温搅拌16小时。将粗产物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-4.4％MeOH，22.7分钟；流速：85mL/分钟)，随后将产生的物质在乙醚中研磨，得到标题化合物(3.5g)，为无色固体。Rt：1.16分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：546.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤2：2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸和6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
标题化合物应用实施例93步骤4中描述的类似方法制备，但是应用2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(步骤1，3.5g，6.41mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。酸化后，将产生的沉淀通过过滤收集，得到6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(467mg，76％纯度)。Rt：0.87分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：472.2[M+H]+(LC-MS 1)。将滤液用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物在乙醚中研磨，得到2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(2.235g)，为米色固体。Rt：0.75分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：490.2[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤3：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(步骤2，200mg，0.322mmol)、甲基胺盐酸盐(109mg，1.611mmol)、TBTU(134mg，0.419mmol)和DIEA(0.281mL，1.611mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温和氩气下搅拌15分钟，在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(20％氨/MeOH)/DCM；梯度：0-7％(20％氨/MeOH)，16分钟；流速：30mL/分钟)，得到标题化合物(122mg)。Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：485.2[M+H]+(LC-MS 1)。
实施例133：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
步骤1：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
在室温和氩气下，将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.894mL，6.76mmol)加入至搅拌的2-((4-氯苯基)((3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二甲酸(实施例132的步骤2，2.23g，4.51mmol)的DCM悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌3小时并且浓缩。将残留物在乙醚中研磨，得到标题化合物(2.35g，90％纯度)，为无色固体。Rt：0.87分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：472.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物
在0℃，将叠氮化钠(0.350g，5.38mmol)和DIEA(3.13mL，17.93mmol)依次加入至搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸(步骤1，2.35g，4.48mmol)和TBTU(2.015g，6.28mmol)的DMF(30mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入叠氮化钠(0.350g，5.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物在Et2O中研磨，得到标题化合物(2g)，为无色固体。Rt：1.02分钟(LC-MS1)；ESI-MS m/z：497.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤3：(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将叔丁醇(4mL)加入至搅拌的6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-羰基叠氮化物(步骤2，2g，3.82mmol)的甲苯(40mL)悬浮液中。将反应混合物在100℃搅拌2小时并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-5％MeOH，20分钟；流速：40mL/分钟)，得到标题化合物(983mg)，为淡粉色固体。Rt：1.18分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：543.3[M+H]+(LC-MS 1)。
步骤4：3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在氩气下，将HCl(4N，在二烷中，15mL，60.0mmol)加入至冷却的(0-5℃，通过冰浴)(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3，980mg，1.805mmol)。5分钟后，将冰浴除去。将反应混合物在室温搅拌2小时并且浓缩，得到标题化合物(995mg，94％纯度)，为无色固体。Rt：0.81分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：443.2[M+H]+(LC-MS1)。
步骤5：N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
将Ac2O(0.048mL，0.511mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤4，150mg，0.255mmol)的三乙胺(0.178mL，1.277mmol)和DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟，在DCM/水中稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：MeOH/DCM；梯度：0-5.4％MeOH，14.5分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(96mg)，为无色固体。Rt：0.92分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：485.2[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.53(m,2H),7.43-7.31(m,4H),7.27(s,1H),6.58(s,1H),3.27(s,3H),2.51(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例134：
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
将DIEA(0.178mL，1.021mmol)加入至搅拌的3-氨基-6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(实施例133的步骤4，150mg，0.255mmol)、TBTU(107mg，0.332mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(29.0mg，0.281mmol)的DMF(3mL)悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，在EtOAc/水中稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶色谱在Combiflash Isco上纯化(洗脱：(20％氨/MeOH)/DCM；梯度：0-7％(20％氨/MeOH)，14.5分钟；流速：30mL/分钟)，随后将产生的物质在Et2O中研磨，得到标题化合物(76mg)，为无色固体。Rt：0.76分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：528.3[M+H]+(LC-MS 1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.66(s,1H),7.86-7.51(m,2H),7.38(s,4H),7.31(s,1H),6.62(s,1H),3.29(s,3H),3.14-2.99(m,2H),2.51(s,3H),2.29(s,6H)。
实施例135：
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物通过实施例30中描述的手性分离化合物获得。
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮tR：23.00分钟(系统：LaChrome Analytical HPLC；柱：Chiralpak AD 5μm，4.6×250mm；流动相：MeOH/EtOH 50/50；流速：0.9mL/分钟；检测UV：210nm)；Rt：1.00分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：499.2[M+H]+(LC-MS 1)。
(S)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮tR：9.99分钟(系统：LaChrome Analytical HPLC；柱：Chiralpak AD 5μm，4.6×250mm；流动相：MeOH/EtOH 1:1；流速：0.9mL/分钟；检测UV：210nm).
实施例136：
(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例103中描述的手性分离化合物获得。
(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺tR：17.47分钟(柱：ChiralpakAD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：庚烷/MeOH/EtOH 50/25/25；流速：0.9mL/分钟；检测UV：220nm)；Rt：0.79分钟(LC-MS 1)；ESI-MSm/z：449.2[M+H]+(LC-MS 1)。
(S)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺。tR：4.93分钟(柱：ChiralpakAD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：庚烷/MeOH/EtOH 50/25/25；流速：0.9mL/分钟；检测UV：220nm)。
实施例137：
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
标题化合物通过实施例31中描述的SFC手性分离化合物获得，随后通过非手性SFC和在Et2O中研磨纯化每种对映异构体。
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮tR：5.41分钟(系统：Waters Investigator SFC：Chiracel OD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：scCO2/MeOH 70/30；流速：4mL/分钟；检测DAD：250-300nm)；Rt：0.93分钟(LC-MS 1)；ESI-MS m/z：474.3[M+H]+(LC-MS 1)。
(S)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮tR：3.63分钟(系统：Waters Investigator SFC：Chiracel OD-H 5μm，4.6×250mm；流动相：scCO2/MeOH 70/30；流速：4mL/分钟；检测DAD：250-300nm)。
测定
可以通过下列方法评价本发明化合物的活性。
用于BRD2、BRD3和BRD4的TR-FRET体外结合测定：
在384孔微量滴定板中进行全部测定。每个测定板包含40种试验化合物的8-点系列稀释液+16种高-和16种低对照品。在安装机器臂(ThermoCatX,Perkin Elmer/CaliperTwister II)和温育器(Liconic STX40,ThermoCytomat 2C450)的Innovadyne NanodropExpress上进行液体操作和温育步骤。通过在HummingBird纳米分配器(Zinsser Analytic)中添加每孔50nL化合物的90％DMSO溶液制备测定板。通过逐步添加每孔4.5μL溴结构域蛋白(50mM HEPES，pH 7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mMNaCl，45nM His-Brd2(60-472)或45nM His-Brd3(20-477)或45nMHis-Brd4(44-477)室内制备的全部蛋白质)和每孔4.5μL肽溶液(50mMHEPES，pH 7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mM NaCl，60nM乙酰基-组蛋白H4(AcK 5,8,12,16)(Biosyntan GmbH))开始测定。将反应在30℃温育35分钟。随后加入每孔4.5μL检测混合物(50mM HEPES，pH7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mM NaCl，3nM Eu-标记的抗-His6抗体、21nM链霉亲和素-别藻蓝蛋白)。在30℃进行35分钟温育后，在PerkinElmer EnVision多标记读出器中测定板。通过非线性回归分析在不同化合物浓度下根据抑制百分比值测定导致50％抑制的浓度(IC50值)。
CREBBP的AlphaScreen体外结合测定
为了评价溴结构域选择性，我们使用CREBBP基因编码的溴结构域建立了结合测定。但是，使用用AlphaScreen(放大的发光亲近均匀测定法，Perkin Elmer)作为检测读出值替代TR-FRET，以类似的方案在CREBBP测定法中试验化合物。通过逐步添加每孔4.5μL溴结构域蛋白(50mMHEPES，pH 7.5，0.005％Tween20，0.02％BSA，150mM NaCl，324nMHis-CREBBP(1081-1197)(在Viva Biotech Ltd.定制制备))和每孔4.5μL肽溶液(50mM HEPES，pH 7.5，0.005％Tween20，0.02％BSA，150mM NaCl，120nM乙酰基-组蛋白H4(AcK 5,8,12)(Biosyntan GmbH))开始测定。将反应在30℃温育35分钟。然后加入每孔4.5μL检测混合物(50mMHEPES，pH 7.5，0.005％Tween20，0.02％BSA，150mM NaCl，45μg/mLNi-鳌合物受体珠、45μg/mL链霉亲和素-供体珠)(Perkin Elmer))。在室温温育60分钟后，在Perkin ElmerEnVision多标记读出器中测定板。通过非线性回归分析在不同化合物浓度下根据抑制百分比值测定IC50值。
对于进一步的溴结构域选择性分布，使用具有针对各测定法少量修改的类似方案，使用检测用TR-FRET或AlphaScreen进行另外组的测定。
化合物稀释液的制备
将试验化合物溶于DMSO(10mM)，并且转入1.4mL带有独特2D矩阵的平底或V-形Matrix管。如果不即刻使用，则将储备溶液储存在+2℃。对于试验方法，解冻小瓶，并且通过扫描器鉴定，由此产生指导随后操作步骤的工作表单。
在96孔板中进行化合物稀释。如果期望(来自现有技术的已知BET抑制剂，对于这种和其它本文公开类型的测定法)，这种格式能够测定8种浓度下的最多40种单个试验化合物(单点)，包括4种参考化合物。稀释方案包括制备“预稀释板”、“主板”和“测定板”。
预稀释板：96孔聚丙烯板用作预稀释板。制备总计4个预稀释板，在每个板的位置A1-A10上包括10种试验化合物，在A11上是一种标准化合物，并且在A12上是一种DMSO对照品。全部稀释步骤使用HamiltonSTAR机器人进行。
主板：将4个“预稀释板”的30μL单个化合物稀释液包括标准化合物和对照品转入384孔“主板”，分别包括如下浓度：在90％DMSO中10000、3003、1000、300、100、30、10和3μM。
测定板：然后通过用HummingBird 384-通道分配器将“主板”的50nL每种化合物稀释液吸移入384-孔“测定板”制备相同的“测定板”。将这些板直接用于以13.55μL总体积进行的测定。这导致本测定中的最终化合物浓度为37、11、3.7、1.1、0.37、0.11、0.037和0.011μM和最终DMSO浓度为0.37％。
细胞生长抑制测定
人白血病细胞系MV-4-11、THP-1和K-562用于表征BET抑制剂对细胞增殖和存活率的作用。细胞得自American Type Culture Collection(ATCC)并且在37℃在加湿5％CO2温育器中在如下培养基中培养：MV-4-11：DMEM高葡萄糖(Animed#1-26F01-I)、10％FCS(Animed#2-01F26-I)、4mM L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)、1mM丙酮酸钠(Animed#G03625P)、1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)；K-562：Iscove’s MEM(Animed#1-28F16-I)、10％FCS(Animed#2-01F26-I)、4mM L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)、1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)；THP-1：RPMI-1640(Animed#1-41F01-I)、10％FCS(Animed#2-01F26-I)、2mM L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)、10mM HEPES(Animed#5-31F100)、1mM丙酮酸钠(Animed#G03625P)、1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)。AML系MV-4-11和THP-1对BET抑制剂极为敏感并且在BET抑制时表现出大量细胞死亡(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。通过使用CellTiter-Glo(CTG)试剂(Promega)对细胞ATP水平进行定量评价对细胞增殖/存活率的化合物介导的抑制。简言之，将细胞接种入384-孔板的20μL新鲜培养基中，然后添加包含5-倍于其最终预期浓度的化合物稀释液的5μL培养基。通过以10μM开始的试验化合物的3-倍系列稀释液评价剂量响应作用。在37℃和5％CO2将细胞温育4天后，在按照每个销售商手册，加入20μL CTG并且发光定量(积分时间：100ms)后，使用相应配备的TecanM200多模式平板读出器(TECAN,Switzerland)将抑制剂对细胞存活率的作用进行定量。为了进行数据分析，从全部数据点中扣除在包含培养基、但不含细胞的孔中测定的测定背景值。为了能够区分细胞毒性与细胞生长抑制性化合物，使用单独的细胞板相对于在化合物添加时观察到的评价活细胞数量(在第0天时)。将特别的试验化合物浓度对细胞增殖/存活率的作用表示为占对于仅用设定为100％的(DMSO，0.1％终浓度)载体处理的细胞得到的背景-和第0天校正的发光读数的百分比，而对于包含培养基的孔的发光读数设定为-100％。使用标准4参数曲线拟合测定导致半数最大值(IC50)和总生长抑制(TGI)的化合物浓度。
Nut-灶形成测定
HCC2494NUT中线癌细胞(表达BRD4-NUT-融合体)得自Universityof TexasSouthwestern并且在37℃、在加湿5％CO2温育器中在包含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。
通过使用自动化免疫荧光显微镜对核BRD4-NUT灶的数量和强度进行定量来监测化合物介导的BRD4活性抑制。简言之，将在20μL新鲜培养基中的5000个细胞接种入聚-D-赖氨酸-预包被的384-孔板中，并且在37℃和5％CO2温育过夜，然后添加包含5-倍于其最终预期浓度的化合物稀释液的5μL培养基。通过以10μM开始的试验化合物的3-倍系列稀释液评价剂量响应作用。在37℃和5％CO2将细胞温育24小时后，通过与3.7％甲醛一起温育10分钟固定细胞，然后使用兔抗-NUT(Cell SignalingTechnologies,Cat#3625)作为一抗和AlexaFluor488-标记的山羊抗-兔(Invitrogen,Cat#A11008)作为二抗(后者补充有作为DNA染料的1μg/mLHoechst33342)进行免疫荧光染色。在Cellomics VTi自动化荧光显微镜平台(ThermoFisher Scientific)上的适合的过滤组件使测定板成像，并且使用CellomicsSpot Detection BioApplication图像分析算法(ThermoFisherScientific)对于每个核中的NUT-灶数量的群体平均值进行定量。将特别的试验化合物浓度对NUT-灶数量和强度的作用表示为占对于仅用设定为100的(DMSO，0.1％终浓度)载体处理的细胞得到的值的百分比。使用标准4参数曲线拟合测定导致上述读出参数的半数最大(IC50)抑制的化合物浓度。
表1：生物化学IC50值
*来自单次测定或n≥2的独立测定的值
表2：细胞IC50值
*来自单次测定或n≥2的独立测定的值。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
A选自
或者A是
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
R8是(C1-C4)烷基；
R1选自H、氯和甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、或者R3选自-CH2C(O)NR9R10、-(C1-C2)烷基-NR9R10和
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
或者R4a是
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；或者R4b选自-NHC(O)NR9R10、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10、-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10、
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
Rx1选自H、甲基和-C(O)-(C1-C2)烷基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点；
条件是
当A是：
并且R3选自乙基、环丙基和异丙基时，
那么R4a选自
或者R4a是
并且其余的取代基如本文定义。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
A选自
R26是甲基；
R27是甲基；
R30是甲基或CF2；
R31是甲基；
R33是甲基；
R34是甲基；
R8是(C1-C4)烷基；
R1选自H、氯和甲基；
B选自
R2选自卤素、甲氧基、氰基、甲基和H；
R5是H；
R7选自H和卤素；
R3选自H、甲基、乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、羟基乙基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、-C(O)NR9R10、环丙基、异丙基、
Rx选自H、甲基、-C(O)O-(C1-C2)烷基、乙基、异丙基、-C(O)-(C1-C2)烷基，所述的-C(O)-(C1-C2)烷基任选被甲氧基取代，或者Rx选自
R9选自H和甲基；
R10选自H和甲基；
R4a选自H、甲基、环丙基、
R4b选自H、环丙基、甲基、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-NHC(O)-O-(C1-C4烷基)、-NHC(O)-(C1-C4烷基)和NR9R10；
R15选自甲氧基和H；
R16选自甲氧基和羟基；
R17是甲基；
R18选自甲氧基和-NR9R10；
R19选自甲氧基和CF3；
R20是甲基；
R21是甲基；
R22是甲基；
R23选自-NR9R10和甲氧基；
R24选自-NR9R10、H和甲氧基；
并且
*表示与分子的其余部分的连接点；
条件是
当A是：
并且R3选自乙基、环丙基和异丙基时，
那么R4a选自
并且其余的取代基如本文定义。
3.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自：
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是：
5.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3是甲基、-C(O)O-CH2CH3、
6.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中Rx选自甲基、-C(O)-CH3和-C(O)O-CH2CH3。
7.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自H、
8.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H、-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10和-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10。
9.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有式(Ic)的立体化学：
10.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A是：
B是：
R3是甲基、-C(O)O-CH2CH3、
Rx选自甲基、-C(O)-CH3和-C(O)O-CH2CH3；
R4a选自H、
并且
R4b选自-C(O)NR9R10、环丙基、甲基、H、-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C2烷基)-NR9R10和-NHC(O)-(C1-C2烷基)-NR9R10。
11.化合物或其可药用盐，所述的化合物选自：
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(羟基甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
3-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N-二甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-1-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
4-(5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈，
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-6-(对-甲苯基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
4-(5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
(6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,3-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺，
1-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲，
6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
1-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-甲基脲，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1,2-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-甲酸乙酯，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N-甲基乙酰胺，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
2-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(4H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，
3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,1-二甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，
N-(6-(4-氯苯基)-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，
(R)-6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮，
(R)-N-(6-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3-基)乙酰胺，和
(R)-6-(4-氯苯基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体。
13.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种治疗活性剂。
14.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备用于调节个体的BET蛋白活性的药物中的用途。
15.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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