CN109071552A - 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 - Google Patents

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供式(I)的双官能化合物 (I)或靶向性配体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其作为细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的蛋白降解诱导部分。本申请还涉及通过使用双官能化合物靶向降解CDK4和/或CDK6的方法，所述双官能化合物将泛素连接酶结合部分与能够结合于CDK4和/或CDK6的配体连接，能够用于治疗由CDK4和/或CDK6调节的病症。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)通过CDK4/6抑制剂与 E3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
相关申请
本申请要求2016年4月22日提交的美国临时申请No.62/326,571的优先权和利益，该临时申请的全部内容通过引用结合于此。
政府支持
本发明是在美国国立卫生研究院(The National Institutes ofHealth)授予的基金赠予号R01CA179483的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
背景
泛素-蛋白酶体途径(UPP)是调节蛋白和降解错误折叠或异常的蛋白的关键途径。UPP对于多种细胞过程是重要的，如果有缺陷或不平衡，则导致多种疾病的发病机制。通过E3泛素连接酶的作用实现泛素与特定蛋白底物的共价连接。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白，并且被分类为由其E3官能活性的结构要素限定的多个类别。例如，cereblon(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1相互作用并与Cullin4形成E3泛素连接酶复合物，其中CRBN识别的蛋白被泛素化并被蛋白酶体降解。各种免疫调节药物(IMiD)，例如沙利度胺和来那度胺，结合CRBN并调节CRBN在维持常规细胞功能所涉及的蛋白因子的泛素化和降解中的作用。
已经显示由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分组成的双官能化合物诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。这些类似药物的分子提供了对蛋白表达进行时间控制的可能性，并且可以用作治疗疾病的生化试剂。
细胞周期蛋白依赖性激酶是整合多种信号传导途径以控制细胞周期或基因转录的激酶家族。CDK1、2、4和6是驱动细胞周期转变的关键酶。例如，CDK1是有丝分裂进展的关键决定因素，CDK2调节S期DNA复制，CDK4/6通过Rb蛋白上的磷酸化活化参与细胞周期控制的基因表达，驱动细胞周期从G0或G1期至S期。CDK7、9和12是调节转录而不是直接促进细胞周期的已知的酶。CDK7是负责调节转录起始的TFIIH复合物的酶组分，CDK9和CDK12调节转录延伸和加工。
已显示CDK的反调节对细胞状态具有显著影响，并且经常被鉴定为致癌的。已经鉴定了许多选择性或泛CDK小分子抑制剂，然而，由于缺乏高的全身药物浓度，大多数已知的抑制剂在临床试验中失败。最近，CDK7共价抑制剂THZ1的开发已经证明不可逆结合剂优于可逆CDK结合剂。
需要供选的策略来抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，例如CDK4和CDK6。目前，没有具有靶向CDK4和CDK6的供选作用机制的合适化合物。本申请解决了这种需要。
概要
本申请涉及用于将被靶向的蛋白募集到E3泛素连接酶以降解的新颖的双官能化合物，及其制备方法和用途。双官能化合物具有式X：
其中：
靶向性配体能够结合于被靶向的蛋白，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK4和/或CDK6)；
连接基是共价结合于靶向性配体和降解决定子的基团；且
降解决定子能够结合于泛素连接酶，例如E3泛素连接酶(例如，cereblon)。
本申请还涉及通过使用双官能化合物靶向降解蛋白质，所述双官能化合物包括将E3泛素连接酶-结合部分与结合被靶向的蛋白的配体连接的双官能化合物。
本申请还涉及式I的双官能化合物：
或靶向性配体
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、A、A'、B、X和n各自如本文所定义；
连接基是共价结合于和降解决定子的基团；
降解决定子能够结合于泛素连接酶，例如E3泛素连接酶(例如，cereblon)；且
靶向性配体能够结合于被靶向的蛋白，例如CDK4和/或CDK6。
本申请还涉及式D1的降解决定子：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中Y、Z、R13、R14、R15、R16、v和q各自如本文所定义。
本申请还涉及式L0的连接基：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中p1、p2、p3、W、Q和Z1各自如本文所定义，连接基通过Q旁边的共价结合于降解决定子，通过Z1旁边的共价结合于靶向性配体。
本申请还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的双官能化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面涉及抑制激酶(例如CDK4和/或CDK6)的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物。
本申请的另一方面涉及调节(例如，降低)激酶(例如CDK4和/或CDK6)的量的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物。
本申请的另一方面涉及治疗或预防疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病)的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物。在一个方面，所述疾病是激酶(例如，CDK4和/或CDK6)介导的病症。在一个方面，所述疾病是增生性疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的增生性疾病)。
本申请的另一方面涉及治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述癌细胞包含活化的CDK4和/或活化的CDK6，或其中所述受试者被鉴定为需要抑制CDK4和/或CDK6以治疗或预防癌症。该方法包括向受试者施用有效量的本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物。
本申请的另一方面涉及药盒，该药盒包含能够抑制CDK4和/或CDK6活性的双官能化合物，其选自本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及药盒，该药盒包含能够调节(例如，降低)CDK4和/或CDK6的量的双官能化合物，其选自本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于制备药物，该药物用于抑制激酶(例如，CDK4和/或CDK6)或用于调节(例如，降低)激酶(例如，CDK4和/或CDK6)的量。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于制备药物，该药物用于治疗或预防疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病)。在一个方面，该疾病是激酶(例如，CDK4和/或CDK6)介导的病症。在一个方面，该疾病是增生性疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的增生性疾病)。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于制备药物，该药物用于治疗或预防受试者的癌症，其中所述癌细胞包含活化的CDK4和/或活化的CDK6，或其中所述受试者被鉴定为需要抑制CDK4和/或CDK6以治疗或预防癌症。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于抑制激酶(例如，CDK4和/或CDK6)或调节(例如，降低)激酶(例如，CDK4和/或CDK6)的量。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于治疗或预防疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病)。在一个方面，该疾病是激酶(例如，CDK4和/或CDK6)介导的病症。在一个方面，该疾病是增生性疾病(例如，CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的增生性疾病)。
本申请的另一方面涉及本申请的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，或本申请的药物组合物，用于治疗或预防受试者的癌症，其中所述癌细胞包含活化的CDK4和/或活化的CDK6，或其中所述受试者被鉴定为需要抑制CDK4和/或CDK6以治疗或预防癌症。
本申请提供CDK4和/或CDK6的抑制剂，其是治疗或预防诸如癌症和转移的疾病的治疗剂。
本申请还提供相对于已知的CDK4和CDK6抑制剂具有改善的功效和/或安全性特征的化合物和组合物。本申请还提供在治疗各种类型的疾病(包括癌症和转移)中对CDK4和CDK6激酶具有新颖的作用机制的药剂。
本申请的化合物和方法解决了致病或致癌内源性蛋白(例如CDK4和/或CDK6)在其中发挥作用的疾病或病症(例如癌症)的治疗中未满足的需求。
在下面的随附描述中阐述了本公开的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，现在描述说明性的方法和材料。在冲突的情况下，将以本说明书，包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。根据说明书和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
本申请中引用的所有参考(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此通过引用整体明确地并入本文。本文引用的参考不被认为是本申请的现有技术。
附图的简要说明
图1是蛋白质印迹，显示在用DMSO或5μM化合物I-3处理的Jurkat细胞中不同时间点的CDK4、CDK6和微管蛋白的水平。观察到CDK6水平随时间的降低，而CDK4和微管蛋白水平未受影响。
图2是蛋白质印迹，显示用不同浓度的化合物I-3处理的野生型(WT)或cereblon敲除(CRBN-/-)Molt4细胞中CDK4、CDK6和微管蛋白的水平。在野生型细胞中用化合物I-3处理的细胞显示CDK6降解，而CDK4不受影响。化合物I-3依赖于CRBN的存在，如通过拯救CRBN-/-细胞中的CDK6水平所看到的。
图3A至图3G是蛋白质印迹，显示用不同浓度的化合物I-1(图3A)、化合物I-20(图3B)、化合物I-5(图3C)、化合物I-11(图3D)、化合物I-12(图3E)、化合物I-13(图3F)或化合物I-14(图3G)处理4小时的Jurkat细胞中的CDK4、CDK6和肌动蛋白的水平。
图4是蛋白质印迹，显示用本申请的指定化合物处理的野生型(WT)或cereblon敲除(CRBN-/-)Molt4细胞中CDK4、CDK6、Rb、pRb和肌动蛋白的水平。
图5是蛋白质印迹，显示用不同浓度的化合物I-3或化合物I-1处理4小时的Jurkat细胞中CDK4、CDK6和微管蛋白的水平。
图6A至图6D是在IGROV1(图6A)、SKOV(图6B)、MCAS(图6C)和MDA MB-453(图6D)中显示作为帕博西尼、化合物I-1或化合物I-3的浓度的函数的不同细胞的存活力的曲线图。
详细说明
本申请的化合物
本申请涉及双官能化合物，其具有作为被靶向的蛋白的泛素化和蛋白酶体降解的调节剂的用途，尤其是包含能够结合于多肽或蛋白质的部分的化合物，所述多肽或蛋白质被本申请的双官能化合物降解和/或要不然抑制。特别地，本申请涉及含有能够结合于E3泛素连接酶(如cereblon)的部分和能够以使靶蛋白被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白质降解(和/或抑制)的方式结合于靶蛋白的配体的化合物，该部分例如小分子部分(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)，例如沙利度胺样部分。
在一个实施方案中，本申请提供式X的双官能化合物：
其中：
靶向性配体能够结合于被靶向的蛋白，例如CDK4和CDK6；
连接基是共价结合于靶向性配体和降解决定子的基团；且
降解决定子能够结合于泛素连接酶，例如E3泛素连接酶(例如，cereblon)。
在一个实施方案中，本申请提供式I的化合物：
或靶向性配体
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、A、A'、B、X和n各自如本文所定义；
连接基是共价结合于和降解决定子的基团；
降解决定子能够结合于泛素连接酶，例如E3泛素连接酶(例如，cereblon)；且
靶向性配体能够结合于被靶向的蛋白，例如CDK4和/或CDK6。
本申请还涉及式D1的降解决定子：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中Y、Z、R13、R14、R15、R16、q和v各自如本文所定义。
本申请还涉及式L0的连接基：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中p1、p2、p3、W、Q和Z1各自如本文所定义，连接基通过Q旁边的共价结合于降解决定子，通过Z1旁边的共价结合于靶向性配体。
靶向性配体
靶向性配体(TL)(或靶蛋白部分或靶蛋白配体或配体)是能够结合于关注的靶蛋白，例如CDK4和/或CDK6的小分子。
在一个实施方案中，靶向性配体是式TL-1的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
A不存在或为C(R4)2；
A'为NR5或O；
B为
X为N或CH；
X2为N或CR5；
每个R1独立地为(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基；
R2为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、OH或NH2；
R3为(C6-C10)芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1个或多个R7取代；或
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个R8取代；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R9取代；
每个R4独立地为H或(C1-C4)烷基；
R5为H或(C1-C4)烷基；
每个R6独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；
每个R7独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；或
每个R8独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基，或两个R8与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
每个R9独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基；且
n和t独立地为0、1、2或3，
其中靶向性配体通过旁边的结合于连接基。
在一些实施方案中，A不存在。在其他实施方案中，A为CH2。
在一些实施方案中，A'为NR5。在其他实施方案中，A'为O。在其他实施方案中，A'为NH或O。在其他实施方案中，A'为NH。
在一些实施方案中，B为在其他实施方案中，B为在其他实施方案中，B为在其他实施方案中，B为在其他实施方案中，B为在其他实施方案中，B为
在一些实施方案中，X为N。在其他实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，X2为N。在其他实施方案中，X2为CH。
在一些实施方案中，每个R1独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。在其他实施方案中，每个R1独立地为甲基或乙基。在其他实施方案中，每个R1独立地为甲基。在其他实施方案中，每个R1独立地为(C1-C4)卤代烷基(即CF3、CHF2、CH2CF3或CF2CF3)。
在一些实施方案中，R2为H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，R2为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，R2为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在其他实施方案中，R2为卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，R2为(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在其他实施方案中，R2为(C1-C3)烷基或卤素。在其他实施方案中，R2为卤素。在其他实施方案中，R2为甲基或F。在其他实施方案中，R2为F。
在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在其他实施方案中，R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。在一些实施方案中，R3为被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在其他实施方案中，R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基，被一个或多个R7取代。在其他实施方案中，R3为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。在其他实施方案中，R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。在其他实施方案中，R3为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基，被一个或多个R7取代。在其他实施方案中，R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代。
在一些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
在其他实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。在其他实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。在其他实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。在其他实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
在一些实施方案中，每个R4独立地为H或(C1-C3)烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方案中，每个R4独立地为H、甲基或乙基。在其他实施方案中，每个R4独立地为甲基或乙基。在其他实施方案中，每个R4独立地为H或甲基。在其他实施方案中，至少一个R4为甲基。在其他实施方案中，每个R4为H。
在一些实施方案中，R5为H或(C1-C3)烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方案中，R5为H、甲基或乙基。在其他实施方案中，R5为甲基或乙基。在其他实施方案中，R5为H或甲基。在其他实施方案中，R5为甲基。在其他实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，每个R6独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，每个R6独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在其他实施方案中，每个R6独立地为卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，每个R6独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在其他实施方案中，每个R6独立地为(C1-C3)烷基或卤素。在其他实施方案中，每个R6独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或卤素。在其他实施方案中，每个R6独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或F。
在一些实施方案中，每个R7独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，每个R7独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基或卤素。在其他实施方案中，每个R7独立地为卤素、OH或NH2。在其他实施方案中，每个R7独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基或卤素。在其他实施方案中，每个R7独立地为(C1-C3)烷基或卤素。在其他实施方案中，每个R7独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或卤素。在其他实施方案中，每个R7独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或F。
在一些实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2、(C3-C6)环烷基或杂环烷基。在其他实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2、(C3-C6)环烷基或杂环烷基。在其他实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R8独立地为(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基。在一些实施方案中，两个R8与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在一些实施方案中，每个R9为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2、(C3-C6)环烷基或杂环烷基。在其他实施方案中，每个R9为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2、(C3-C6)环烷基或杂环烷基。在其他实施方案中，每个R9为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R9为(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R9为(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。在其他实施方案中，每个R9为C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N((C1-C3)烷基)2或(C3-C6)环烷基。
在一些实施方案中，t为0。在其他实施方案中，t为1。在其他实施方案中，t为2。在其他实施方案中，t为3。在其他实施方案中，t为0或1。在其他实施方案中，t为1或2。在其他实施方案中，t为0、1或2。在其他实施方案中，t为1、2或3。
在一些实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在其他实施方案中，n为3。在其他实施方案中，n为0或1。在其他实施方案中，n为1或2。在其他实施方案中，n为0、1或2。在其他实施方案中，n为1、2或3。
对于A、A'、B、X、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和t中的任何一个在本文所描述的任何基团可以与对于A、A'、B、X、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和t的其余一者或多者在本文所描述的任何基团组合，并且可以进一步与对于连接基在本文所描述的任何基团组合。
对于式TL-I的靶向性配体：
(1)在一个实施方案中，X是N且A不存在。
(2)在一个实施方案中，X是N且A是CH2。
(3)在一个实施方案中，X是N且A'是NR5。
(4)在一个实施方案中，X是N，A不存在，且A'是NR5。
(5)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，且A'是NR5。
(6)在一个实施方案中，X是N且B是
(7)在一个实施方案中，X是N，A不存在，且B是
(8)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，且B是
(9)在一个实施方案中，X是N且B是
(10)在一个实施方案中，X是N，A不存在，且B是(11)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，且B是
(12)在一个实施方案中，X是N且B是
(13)在一个实施方案中，X是N，A不存在，且B是
(14)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，且B是
(15)在一个实施方案中，X是N且B是
(16)在一个实施方案中，X是N，A不存在，且B是
(17)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，且B是
(18)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(19)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，且B是
(20)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，且B是
(21)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(22)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，且B是
(23)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，且B是
(24)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(25)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，且B是
(26)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，且B是
(27)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(28)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，且B是
(29)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，且B是
(30)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(31)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，B是且R5是H。
(32)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，B是且R5是H。
(33)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(34)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，B是且R5是H。
(35)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，B是且R5是H。
(36)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(37)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，B是且R5是H。
(38)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，B是且R5是H。
(39)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(40)在一个实施方案中，X是N，A不存在，A'是NR5，B是且R5是H。
(41)在一个实施方案中，X是N，A是CH2，A'是NR5，B是且R5是H。
在一个实施方案中，式TL-I的化合物具有式TL-Ia或TL-Ib：
其中A'、B、X、R1、R2、R3和n各自如以上式TL-I中所定义。对于式TL-Ia或TL-Ib的靶向性配体：
(1)在一个实施方案中，X是N且A'是NR5。
(2)在一个实施方案中，X是N且B是
(3)在一个实施方案中，X是N且B是
(4)在一个实施方案中，X是N且B是
(5)在一个实施方案中，X是N且B是
(6)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(7)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(8)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(9)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(10)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，且B是
(11)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(12)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(13)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(14)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
(15)在一个实施方案中，X是N，A'是NR5，B是且R5是H。
A'、B、X、R1、R2、R3、R6、n和t可各自选自如以上式TL-I中所述的任何组并组合。
在另一实施方案中，式TL-I的化合物具有式TL-Ic、TL-Id、TL-Ie或TL-If：
其中X、R1、R3、R6、n和t各自如以上式TL-I中所定义的。
对于式TL-Ic、TL-Id、TL-Ie或TL-If的靶向性配体：
(1)在一个实施方案中，X是N。
(2)在一个实施方案中，n是0。
(3)在一个实施方案中，t是0。
(4)在一个实施方案中，n是0且t是0。
(5)在一个实施方案中，R2是卤素。
(6)在一个实施方案中，R2是F。
(7)在一个实施方案中，n是0且R2是卤素。
(8)在一个实施方案中，n是0且R2是F。
(9)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2是卤素。
(10)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2是F。
(11)在一个实施方案中，n是0，t是0，X是N，且R2是卤素。
(12)在一个实施方案中，n是0，t是0，X是N，且R2是F。
(13)在一个实施方案中，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。
(14)在一个实施方案中，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代。
(15)在一个实施方案中，R2是卤素且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。
(16)在一个实施方案中，R2是卤素且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代。
(17)在一个实施方案中，n是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。
(18)在一个实施方案中，n是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代。
(19)在一个实施方案中，n是0，R2是卤素，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代，且X是N。
(20)在一个实施方案中，n是0，R2是卤素，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代，且X是N。
(21)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。
(22)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代。
(23)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代，且X是N。
(24)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代，且X是N。
(25)在一个实施方案中，每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素。
(26)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代，且每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素。
(27)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代，且每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素。
(28)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代，每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素，且X是N。
(29)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且R3是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，被一个或多个R7取代，每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素，且X是N。
(30)在一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(31)在一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(32)在一个实施方案中，X是N且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(33)在一个实施方案中，X是N且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(34)在一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(35)在一个实施方案中，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(36)在一个实施方案中，X是N且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(37)在一个实施方案中，X是N，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(38)在一个实施方案中，n是0且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(39)在一个实施方案中，n是0且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(40)在一个实施方案中，n是0且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(41)在一个实施方案中，n是0且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(42)在一个实施方案中，X是N，n是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(43)在一个实施方案中，X是N，n是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(44)在一个实施方案中，X是N，n是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(45)在一个实施方案中，X是N，n是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(46)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(47)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(48)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(49)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(50)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
(51)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
(52)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代。
(53)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代。
(54)在一个实施方案中，每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，或两个R8与它们连接的碳一起形成C(O)。
(55)在一个实施方案中，每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
(56)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代，且每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，或两个R8与它们连接的碳一起形成C(O)。
(57)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代，且每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
(58)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代，且每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，或两个R8与它们连接的碳一起形成C(O)。
(59)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代，且每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
(60)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代且每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，或两个R8与它们连接的碳一起形成C(O)。
(61)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代，且每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
(62)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，被一个或多个R8取代，且每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，或两个R8与它们连接的碳一起形成C(O)。
(63)在一个实施方案中，X是N，n是0，t是0，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，被一个或多个R9取代，且每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
X、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、n和t可各自选自如以上式TL-I中所述的任何组并组合。
在另一实施方案中，式TL-I的化合物具有式TL-Ig、TL-Ih或TL-Ii：
其中X、R1、R7、R8、R9和n各自如以上式TL-I中所定义。
对于式TL-Ig、TL-Ih或TL-Ii的靶向性配体：
(1)在一个实施方案中，X是N。
(2)在一个实施方案中，n是0。
(3)在一个实施方案中，t是0。
(4)在一个实施方案中，n是0且t是0。
(5)在一个实施方案中，R2是卤素。
(6)在一个实施方案中，R2是F。
(7)在一个实施方案中，n是0且R2是卤素。
(8)在一个实施方案中，n是0且R2是F。
(9)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2是卤素。
(10)在一个实施方案中，n是0，t是0，且R2是F。
(11)在一个实施方案中，n是0，t是0，X是N，且R2是卤素。
(12)在一个实施方案中，n是0，t是0，X是N，且R2是F。
(13)在一个实施方案中，每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素。
(14)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，且每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素。
(15)在一个实施方案中，n是0，t是0，R2是卤素，每个R7独立地为(C1-C4)烷基或卤素，且X是N。
(16)在一个实施方案中，每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
(17)在一个实施方案中，每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
(18)在一个实施方案中，n是0，t是0，且每个R8独立地为(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
(19)在一个实施方案中，n是0，t是0，且每个R9独立地为C(O)NH2、C(O)N((C1-C4)烷基)2或(C3-C7)环烷基。
X、R1、R2、R6、R7、R8、R9、n和t可各自选自如以上式TL-I中所述的任何组并组合。
降解决定子
降解决定子用于将被靶向的蛋白通过连接基和靶向性配体连接到泛素连接酶以进行蛋白酶体降解。在一个实施方案中，降解决定子能够结合于泛素连接酶，例如E3泛素连接酶。在一个实施方案中，降解决定子能够结合于cereblon。
在一个实施方案中，降解决定子具有式D1：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：
Y是键、(CH2)1-6、(CH2)0-6-O、(CH2)0-6-C(O)NR11、(CH2)0-6-NR11C(O)、(CH2)0-6-NH或(CH2)0-6-NR12；
Z是C(O)或C(R13)2；
R11是H或C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基或C(O)-C1-C6烷基；
每个R13独立地为H或C1-C3烷基；
每个R14独立地为C1-C3烷基；
R15是H、氘、C1-C3烷基、F或Cl；
每个R16独立地为卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
q是0、1或2；且
v是0、1、2或3，
其中降解决定子通过共价结合于连接基。
在一个实施方案中，Z是C(O)。
在一个实施方案中，Z是C(R13)2；且每个R13是H。在一个实施方案中，X是C(R13)2；且一个R13是H，另一个是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。在一个实施方案中，Z是C(R13)2；且每个R13独立地选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，Y是键。
在一个实施方案中，Y是键、O或NH。
在一个实施方案中，Y是NH。
在一个实施方案中，Y是(CH2)1、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。在一个实施方案中，Y是(CH2)1、(CH2)2或(CH2)3。在一个实施方案中，Y是(CH2)1或(CH2)2。
在一个实施方案中，Y是O、CH2-O、(CH2)2-O、(CH2)3-O、(CH2)4-O、(CH2)5-O或(CH2)6-O。在一个实施方案中，Y是O、CH2-O、(CH2)2-O或(CH2)3-O。在一个实施方案中，Y是O或CH2-O。在一个实施方案中，Y是O。
在一个实施方案中，Y是C(O)NR11、CH2-C(O)NR11、(CH2)2-C(O)NR11、(CH2)3-C(O)NR11、(CH2)4-C(O)NR11、(CH2)5-C(O)NR11或(CH2)6-C(O)NR11。在一个实施方案中，Y是C(O)NR11、CH2-C(O)NR11、(CH2)2-C(O)NR11或(CH2)3-C(O)NR11。在一个实施方案中，Y是C(O)NR11或CH2-C(O)NR11。在一个实施方案中，Y是C(O)NR11。
在一个实施方案中，Y是NR11C(O)、CH2-NR11C(O)、(CH2)2-NR11C(O)、(CH2)3-NR11C(O)、(CH2)4-NR11C(O)、(CH2)5-NR11C(O)或(CH2)6-NR11C(O)。在一个实施方案中，Y是NR11C(O)、CH2-NR11C(O)、(CH2)2-NR11C(O)或(CH2)3-NR11C(O)。在一个实施方案中，Y是NR11C(O)或CH2-NR11C(O)。在一个实施方案中，Y是NR11C(O)。
在一个实施方案中，R11是H。在一个实施方案中，R11选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在一个实施方案中，R11是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，Y是NH、CH2-NH、(CH2)2-NH、(CH2)3-NH、(CH2)4-NH、(CH2)5-NH或(CH2)6-NH。在一个实施方案中，Y是NH、CH2-NH、(CH2)2-NH或(CH2)3-NH。在一个实施方案中，Y是NH或CH2-NH。在一个实施方案中，Y是NH。
在一个实施方案中，Y是NR12、CH2-NR12、(CH2)2-NR12、(CH2)3-NR12、(CH2)4-NR12、(CH2)5-NR12或(CH2)6-NR12。在一个实施方案中，Y是NR12、CH2-NR12、(CH2)2-NR12或(CH2)3-NR12。在一个实施方案中，Y是NR12或CH2-NR12。在一个实施方案中，Y是NR12。
在一个实施方案中，R12选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在一个实施方案中，R12是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，R12选自C(O)-甲基、C(O)-乙基、C(O)-丙基、C(O)-丁基、C(O)-异丁基、C(O)-叔丁基、C(O)-戊基、C(O)-异戊基和C(O)-己基。在一个实施方案中，R12是C(O)-C1-C3烷基，选自C(O)-甲基、C(O)-乙基和C(O)-丙基。
在一个实施方案中，R13是H。
在一个实施方案中，R13是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。在一个实施方案中，R13是甲基。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1。
在一个实施方案中，q是2。
在一个实施方案中，每个R14独立地为C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，v是0。
在一个实施方案中，v是1。
在一个实施方案中，v是2。
在一个实施方案中，v是3。
在一个实施方案中，每个R16独立地选自卤素(例如F、Cl、Br和I)、OH、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基)和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和戊氧基)。在其他实施方案中，每个R16独立地选自F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基和乙氧基。
在一个实施方案中，R15是H、氘或C1-C3烷基。在另一实施方案中，R15是H或C1-C3烷基。在其他实施方案中，R15是(S)或(R)构型。在其他实施方案中，R15是(S)构型。在一个实施方案中，该化合物包含(S)-R15和(R)-R15的外消旋混合物。
在一个实施方案中，R15是H。
在一个实施方案中，R15是氘。
在一个实施方案中，R15是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。在一个实施方案中，R15是甲基。
在一个实施方案中，R15是F或Cl。在其他实施方案中，R15是(S)或(R)构型。在其他实施方案中，R15是(R)构型。在一个实施方案中，该化合物包含(S)-R15和(R)-R15的外消旋混合物。在一个实施方案中，R15是F。
对于Y、Z、R11、R12、R13、R14、R15、R16、q和v中的任何一个在本文所描述的任何基团可以与对于Y、Z、R11、R12、R13、R14、R15、R16、q和v的其余一者或多者在本文所描述的任何基团组合，并且可以进一步与对于连接基在本文所描述的任何基团组合。
对于式D1的降解决定子：
(1)在一个实施方案中，Z是C(O)且Y是键。
(2)在一个实施方案中，Z是C(O)且Y是NH。
(3)在一个实施方案中，Z是C(O)且Y是(CH2)0-6-O。在其他实施方案中，Y是O。
(4)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是键；且q和v各自是0。
(5)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是NH；且q和v各自是0。
(6)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是键；且R13是H。
(7)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是键；且R15是H。
(8)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是NH；且R13是H。
(9)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是NH；且R15是H。
(10)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是键；且R13是H；且R15是H。
(11)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是NH；且R13是H；且R15是H。
(12)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是(CH2)0-6-O；且R13是H。在其他实施方案中，Y是O。
(13)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是(CH2)0-6-O；且R15是H。在其他实施方案中，Y是O。
(14)在一个实施方案中，Z是C(O)；Y是(CH2)0-6-O；R13是H；且R15是H。在其他实施方案中，Y是O。
(15)在一个实施方案中，q和v各自是0；且Y、Z、R13、R15和R16各自如(1)-(3)和(6)-(14)中的任一者所定义。
在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：
Y、R14、R16、q和v各自如以上式D1中所定义，并可选自上述任何部分或其组合。
在一个实施方案中，降解决定子具有式D2：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：
每个R17独立地为C1-C3烷基；
q'是0、1、2、3或4；且
R18是H或C1-C3烷基，
其中降解决定子通过共价结合于另一部分(例如化合物或连接基)。
在一个实施方案中，q'是0。
在一个实施方案中，q'是1。
在一个实施方案中，q'是2。
在一个实施方案中，q'是3。
在一个实施方案中，每个R17独立地为C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，R18是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R18是甲基。
在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b：
连接基
连接基是用于连接靶向性配体和降解决定子的键或碳链。在一个实施方案中，碳链任选地包含一个、两个、三个或更多个选自N、O和S的杂原子。在一个实施方案中，碳链仅包含饱和链碳原子。在一个实施方案中，碳链任选地包含两个或更多个不饱和链碳原子(例如，)。在一个实施方案中，碳链中的一个或多个链碳原子任选地被一个或多个取代基(例如氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、OH、卤素、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、CN、C3-C8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基)取代。
在一个实施方案中，连接基包含至少5个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含少于25个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含少于20个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含5、7、9、11、13、15、17或19个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含5、7、9或11个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含11、13、15、17或19个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含11、13、15、17、19、21或23个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含6、8、10、12、14、16、18、20、22或24个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含6、8、10、12、14、16、18或20个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含6、8、10或12个链原子(例如C、O、N和S)。在一个实施方案中，连接基包含12、14、16、18或20个链原子(例如C、O、N和S)。
在一个实施方案中，连接基包含11至19个链原子(例如C、O、N和S)。
在一个实施方案中，连接基是任选被非庞大取代基(例如氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、OH、卤素、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2和CN)取代的碳链。在一个实施方案中，该非庞大取代位于靠近降解决定子的链碳原子上(即，该碳原子与降解决定子结合的碳原子被连接基中的至少3、4或5个链原子分开)。在一个实施方案中，非庞大取代位于靠近靶向性配体的链碳原子上(即，该碳原子与降解决定子结合的碳原子被连接基中的至少3、4或5个链原子分开)。
在一个实施方案中，连接基具有式L0：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中
p1是选自0至12的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自1至6的整数；
每个W独立地为不存在，CH2，O，S，NH或NR19；
Z1为不存在，C(O)，CH2C(O)NH，CH2，O，NH或NR19；
每个R19独立地为C1-C3烷基；且
Q为不存在或NHC(O)CH2，
其中连接基通过Q旁边的共价结合于降解决定子，通过Z1旁边的共价结合于靶向性配体。
在一个实施方案中，连接基中链原子的总数小于30。在其他实施方案中，连接基中链原子的总数小于20。
对于式L0的连接基：
在一个实施方案中，p1是选自0至10的整数。
在一个实施方案中，p1是选自1至10的整数。
在一个实施方案中，p1选自1，2，3，4，5和6。
在一个实施方案中，p1是0，1，3或5。
在一个实施方案中，p1是0，1，2或3。
在一个实施方案中，p1是0。
在一个实施方案中，p1是1。
在一个实施方案中，p1是2。
在一个实施方案中，p1是3。
在一个实施方案中，p2是选自0至10的整数。
在一个实施方案中，p2选自0，1，2，3，4，5和6。
在一个实施方案中，p2是0，1，2或3。
在一个实施方案中，p2是0。
在一个实施方案中，p2是1。
在一个实施方案中，p2是2。
在一个实施方案中，p3是选自1至5的整数。
在一个实施方案中，p3是2，3，4或5。
在一个实施方案中，p3是0，1，2或3。
在一个实施方案中，p3是0。
在一个实施方案中，p3是1。
在一个实施方案中，p3是2。
在一个实施方案中，至少一个W是CH2。
在一个实施方案中，至少一个W是O。
在一个实施方案中，至少一个W是S。
在一个实施方案中，至少一个W是NH。
在一个实施方案中，至少一个W是NR19；且R19是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，每个W是O。
在一个实施方案中，Q为不存在。
在一个实施方案中，Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，Z1为不存在。
在一个实施方案中，Z1是CH2。
在一个实施方案中，Z1是O。
在一个实施方案中，Z1是C(O)。
在一个实施方案中，Z1是CH2C(O)NH。
在一个实施方案中，Z1是NR19；且R19是C1-C3烷基，选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，Z1是结合于连接基的靶向性配体的部分，即Z1由靶向性配体的官能团与连接基反应形成。
在一个实施方案中，Q为不存在。
在一个实施方案中，Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，2，3或4。在一个实施方案中，p1是1。在一个实施方案中，p1是2。在一个实施方案中，p1是3。在一个实施方案中，p1是4。
在一个实施方案中，p1是1且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p1是2且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p1是3且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p3是1且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p3是2且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p3是3且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p3是1，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p3是2，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p3是3，Z1为不存在且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p3是1，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p3是2，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p3是3，Z1为不存在且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在且p3是1。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在且p3是1。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在且p3是1。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在且p3是2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在且p3是2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在且p3是2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在且p3是3。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在且p3是3。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在且p3是3。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是1且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是1且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是1且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是3且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是3且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是3且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是1且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是1且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是1且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是3且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是3且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是3且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是1且p2是0。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是1且p2是0。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是1且p2是0。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是3且p2是0。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是3且p2是0。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是3且p2是0。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是1，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是3，p2是0且Q是NHC(O)CH2。
在一个实施方案中，p1是1且Z1是C(O)。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是C(O)且p3是2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是C(O)且p2是0。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是C(O)，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是3且Z1是C(O)。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是C(O)且p3是2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是C(O)且p2是0。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是C(O)，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是5且Z1是C(O)。
在一个实施方案中，p1是5，Z1是C(O)且p3是2。
在一个实施方案中，p1是5，Z1是C(O)且p2是0。
在一个实施方案中，p1是5，Z1是C(O)，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p3是3，Z1为不存在且p1是0。
在一个实施方案中，p1是5且Z1为不存在。
在一个实施方案中，p1是5，Z1为不存在且p3是2。
在一个实施方案中，p1是5，Z1为不存在且p2是0。
在一个实施方案中，p1是5，Z1为不存在，p3是2且p2是0。
在一个实施方案中，p1是1且Z1是CH2C(O)NH。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是CH2C(O)NH且p3是2。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是CH2C(O)NH且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是CH2C(O)NH，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1是CH2C(O)NH，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2且Z1是CH2C(O)NH。
在一个实施方案中，p1是2，Z1是CH2C(O)NH且p3是2。
在一个实施方案中，p1是2，Z1是CH2C(O)NH且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是2，Z1是CH2C(O)NH，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3且Z1是CH2C(O)NH。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH且p3是2。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH，p3是2且Q为不存在。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH，p3是2，p2是0且Q为不存在。
在一个实施方案中，Z，Q，p1，p2和/或p3如以上定义和组合，且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q为不存在且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是2，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q是NHC(O)CH2且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q为不存在且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q是NHC(O)CH2且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是3，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q为不存在且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH，p3是2，p2是0，Q是NHC(O)CH2且每个W是O。
在一个实施方案中，p1是3，Z1是CH2C(O)NH，p3是2，p2是0，Q为不存在且每个W是O。
在一个实施方案中，Z，Q，p1，p2和/或p3如以上定义且每个W为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q为不存在且W为不存在。
在一个实施方案中，p1是1，Z1为不存在，p3是2，p2是0，Q是NHC(O)CH2且W为不存在。
在一个实施方案中，连接基-靶向性配体(TL)具有选自表L的结构：
表L：
其中Q，TL，W，p1和p3各自如上定义。
本文描述的任何一种降解决定子可以与本文描述的任何一种连接基共价结合。本文描述的任何一种靶向性配体可以与本文描述的任何一种连接基共价结合。
在一个实施方案中，本发明涉及降解决定子-连接基(DL)，其中降解决定子具有式D1，且连接基选自L1–L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基选自L1–L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L1、L3、L5、L7、L8、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L2、L4、L6、L9、L10、L13或L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1，且连接基是L1、L3、L5、L7、L8、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1，且连接基是L2、L4、L6、L9、L10、L13或L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L1、L2、L3或L4。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L5、L6、L7或L8。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L9、L10、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D1a或D1b，且连接基是L11、L12、L13或L14。
在一个实施方案中，本发明涉及降解决定子-连接基(DL)，其中降解决定子具有式D2，且连接基选自L1–L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基选自L1–L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L1、L3、L5、L7、L8、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L2、L4、L6、L9、L10、L13或L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2，且连接基是L1、L3、L5、L7、L8、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2，且连接基是L2、L4、L6、L9、L10、L13或L14。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L1、L2、L3或L4。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L5、L6、L7或L8。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L9、L10、L11或L12。在一个实施方案中，降解决定子具有式D2a或D2b，且连接基是L11、L12、L13或L14。
在一个实施方案中，基于与连接基的附接位置相关的靶向性配体的SAR(结构-活性关系)和X射线晶体学来设计和优化连接基。
在一个实施方案中，最佳连接基长度和组成随靶向性配体而变化，并且可以基于与其靶标结合的靶向性配体的X射线结构来估计。还可以改变连接基长度和组成以调节代谢稳定性和药代动力学(PK)和药效学(PD)参数。
本申请的一些实施方案涉及具有以下表A中结构的双官能化合物：
表A
一些前述化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以各种异构形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本申请的化合物可以是单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体混合物的形式。在一个实施方案中，本申请的化合物是对映体纯的化合物。在另一个实施方案中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另有说明，否则如本文所述的某些化合物可具有一个或多个可以Z或E异构体存在的双键。本申请还包括作为基本上不含其他E/Z异构体的单独Z/E异构体，或者作为各种异构体的混合物的化合物。
在一个实施方案中，本申请涉及靶向蛋白例如CDK4和/或CDK6以便降解的化合物，其具有优于蛋白功能(例如，激酶活性)抑制剂的许多优点，并且可以a)在某些情况下克服抗性；b)通过破坏蛋白，从而即使在化合物被代谢后也需要蛋白的再合成，以延长药物作用的动力学；c)一次靶向蛋白的所有功能而不是特定的催化活性或结合事件；d)通过包括可以开发配体的所有蛋白，而不是包括其活性(例如，激酶活性)可以受小分子抑制剂、拮抗剂或激动剂影响的蛋白，来扩展药物靶标的数量；和e)与抑制剂相比具有增加的效力，这是因为小分子可能的催化作用。
本申请的一些实施方案涉及30％至100％的靶蛋白的降解或损失。一些实施方案涉及50-100％的靶蛋白的损失。其他实施方案涉及75-95％的被靶向的蛋白的损失。
本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)能够调节(例如，降低)被靶向的蛋白(例如，CDK4和/或CDK6)的量。本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)也能够通过UPP途径降解被靶向的蛋白(例如，CDK4和/或CDK6)。因此，本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)能够治疗或预防CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病或病症。本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)也能够治疗或预防CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病或病症或者CDK4和/或CDK6在其中被反调节(例如，过表达)的疾病或病症。
通过借助本申请的双官能化合物(例如本文所述的那些)的UPP介导的降解调节CDK4和/或CDK6，提供治疗、预防或改善CDK4和/或CDK6在其中起作用的疾病或病症的新方法，该疾病或病症包括但不限于癌症和转移、炎症、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤相关疾病、肺病、心血管疾病、局部缺血、神经变性疾病、肝病、胃肠道疾病、病毒和细菌感染、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤和周围神经病变。此外，通过借助本申请的双官能化合物(例如本文所述的那些)的UPP介导的降解调节CDK4和/或CDK6，也为治疗、预防或改善CDK4和/或CDK6在其中被反调节的疾病或病症提供新的范例。
在一个实施方案中，本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)在治疗疾病或病症(例如癌症)方面比当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合)的靶向性配体更有效，或能够治疗当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合)对靶向性配体有抗性的疾病或病症。在一个实施方案中，本申请的双官能化合物(例如，本文所述的任何化学式的双官能化合物，或选自本文所述的任何双官能化合物)能够调节(例如，降低)CDK4和/或CDK6的量，因此可用于治疗CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病或病症(例如癌症)。
在一个实施方案中，本申请的双官能化合物在治疗疾病或病症方面比当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合)的靶向性配体更有效，或能够治疗当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合)对靶向性配体有抗性的疾病或病症，该双官能化合物在抑制细胞(例如，癌细胞)的生长或降低细胞(例如，癌细胞)的存活力方面比当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合)的靶向性配体更有效。在一个实施方案中，双官能化合物抑制细胞(例如，癌细胞)的生长或降低细胞(例如癌细胞)的存活力，其IC50低于靶向性配体(当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合))抑制细胞的生长或降低细胞的存活力的IC50。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多90％,80％,70％,60％,50％,40％,30％,20％,10％,8％,5％,4％,3％,2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多50％,40％,30％,20％,10％,8％,5％,4％,3％,2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多30％,20％,10％,8％,5％,4％,3％,2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多10％,8％,5％,4％,3％,2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多5％,4％,3％,2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多2％,1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物的IC50为靶向性配体的IC50的至多1％,0.8％,0.5％,0.4％,0.3％,0.2％,或0.1％。在一个实施方案中，双官能化合物抑制细胞(例如癌细胞)的生长或降低细胞(例如癌细胞)的存活力，其Emax低于靶向性配体(当靶向性配体单独给予时(即不与连接基和降解决定子结合))抑制细胞的生长或降低细胞的存活力的Emax。在一个实施方案中，双官能化合物的Emax为靶向性配体的Emax的至多90％,80％,70％,60％,50％,40％,30％,20％,10％,8％,5％,4％,3％,2％,或1％。在一个实施方案中，双官能化合物的Emax为靶向性配体的Emax的至多50％,40％,30％,20％,10％,8％,5％,4％,3％,2％,或1％。在一个实施方案中，双官能化合物的Emax为靶向性配体的Emax的至多90％,80％,70％,60％,50％,40％,30％,20％,或10％。
在一些实施方案中，通过IC50测量CDK4和/或CDK6活性的抑制。
在一些实施方案中，通过EC50测量CDK4和/或CDK6活性的抑制。
抑制剂的效力可以通过EC50值测定。在基本相似的条件下测定的具有较低EC50值的化合物相对于具有较高EC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本相似的条件包括测定CDK4依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK4、突变CDK4或其任何片段的细胞中)。在其他实施方案中，基本相似的条件包括在体外或体内测定CDK6依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK6、突变CDK6或其任何片段的细胞中)。在其他实施方案中，基本相似的条件包括在体外或体内测定CDK4依赖性磷酸化水平和CDK6依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK4和/或CDK6、突变CDK4和/或CDK6或其任何片段的细胞中)。
抑制剂的效力也可以通过IC50值测定。在基本相似的条件下测定的具有较低IC50值的化合物相对于具有较高IC50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本相似的条件包括测定CDK4依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK4、突变CDK4或其任何片段的细胞中)。在其他实施方案中，基本相似的条件包括在体外或体内测定CDK6依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK6、突变CDK6或其任何片段的细胞中)。在其他实施方案中，基本相似的条件包括在体外或体内测定CDK4依赖性磷酸化水平和CDK6依赖性磷酸化水平(例如，在表达野生型CDK4和/或CDK6、突变CDK4和/或CDK6或其任何片段的细胞中)。
在一个实施方案中，本申请的双官能化合物通过影响肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞的生长而可用作抗癌剂，因此可用于治疗癌症。在某些示例性实施方案中，所公开的抗癌剂可用于治疗癌症和其他增生性疾病，包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠和直肠癌、白血病、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病(例如，髓样、淋巴细胞、髓细胞和淋巴母细胞白血病)、恶性黑素瘤和T细胞淋巴瘤。
例如，通过比较化合物抑制CDK4激酶活性的能力与其抑制CDK激酶家族的其他成员或其他激酶的能力，可以鉴定“选择性CDK4抑制剂”。例如，可以测定物质抑制CDK4激酶以及CDK1，CDK2，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，CDK12，CDK13，CDK14和其他激酶活性的能力。在一些实施方案中，可通过测量化合物的EC50或IC50来鉴定选择性。
在一些实施方案中，含有靶配体的本申请的双官能化合物比单独的靶配体(即，靶配体本身，而不是与连接基和降解决定子共价结合的靶配体)相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶和/或其他激酶更有选择性地抑制CDK4。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,约50％,约60％,约70％,约80％,约90％或约99％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,或约50％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约20％,约30％,约40％,约50％或约60％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约30％,约40％,约50％,约60％或约70％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约40％,约50％,约60％,约70％,或约80％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约50％,约60％,约70％,约80％,或约90％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约60％,约70％,约80％,约90％,或约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高至少10％,至少20％,至少30％,至少40％,至少50％,至少60％,至少70％,至少80％,至少90％,或至少99％。
在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约10％至约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约10％至约30％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约20％至约40％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约30％至约50％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约40％至约60％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约50％至约70％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约60％至约80％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约70％至约90％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4的选择性高约80％至约99％。
在一些实施方案中，本申请的化合物具有相对于其他激酶的选择性。如本文所用，“选择性”，“选择性CDK4抑制剂”或“选择性CDK4化合物”是指化合物，例如本申请的双官能化合物，其比任何其他激酶，特别是来自细胞周期蛋白依赖性激酶家族的任何酶(例如CDK1,CDK2,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)更大程度地有效地抑制CDK4激酶。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK4抑制剂，其表现出相对于其他激酶(例如CDK1,CDK2,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他激酶1000倍的选择性。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK4抑制剂，其表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1,CDK2,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶1000倍的选择性。
例如，通过比较化合物抑制CDK6激酶活性的能力与其抑制CDK激酶家族的其他成员或其他激酶的能力，可以鉴定“选择性CDK6抑制剂”。例如，可以测定物质抑制CDK6以及CDK1，CDK2，CDK4，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，CDK12，CDK13，CDK14和其他激酶的激酶活性的能力。在一些实施方案中，可通过测量化合物的EC50或IC50来鉴定选择性。
在一些实施方案中，含有靶配体的本申请的双官能化合物比单独的靶配体(即，靶配体本身，而不是与连接基和降解决定子共价结合的靶配体)更有选择性地相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶和/或其他激酶抑制CDK6。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,约50％,约60％,约70％,约80％,约90％或约99％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,或约50％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约20％,约30％,约40％,约50％或约60％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约30％,约40％,约50％,约60％或约70％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约40％,约50％,约60％,约70％,或约80％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约50％,约60％,约70％,约80％,或约90％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约60％,约70％,约80％,约90％,或约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高至少10％,至少20％,至少30％,至少40％,至少50％,至少60％,至少70％,至少80％,至少90％,或至少99％。
在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约10％至约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约10％至约30％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约20％至约40％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约30％至约50％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约40％至约60％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约50％至约70％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约60％至约80％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约70％至约90％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK6的选择性高约80％至约99％。
在一些实施方案中，本申请的化合物具有相对于其他激酶的选择性。如本文所用，“选择性”、“选择性CDK6抑制剂”或“选择性CDK6化合物”是指化合物，例如本申请的双官能化合物，其比任何其他激酶，特别是来自细胞周期蛋白依赖性激酶家族的任何酶(例如CDK1,CDK2,CDK4,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)更大程度地有效地抑制CDK6激酶。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK6抑制剂，其表现出相对于其他激酶(例如CDK1,CDK2,CDK4,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他激酶1000倍的选择性。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK6抑制剂，其表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1,CDK2,CDK4,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶1000倍的选择性。
例如，通过比较化合物抑制CDK4和CDK6激酶活性的能力与其抑制CDK激酶家族的其他成员或其他激酶的能力，可以鉴定“选择性CDK4和CDK6抑制剂”或“选择性CDK4/6抑制剂”。例如，可以测定物质抑制CDK4和CDK6激酶以及CDK1，CDK2，CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，CDK12，CDK13，CDK14和其他激酶活性的能力。在一些实施方案中，可通过测量化合物的EC50或IC50来鉴定选择性。
在一些实施方案中，含有靶配体的本申请的双官能化合物比单独的靶配体(即，靶配体本身，而不是与连接基和降解决定子共价结合的靶配体)更有选择性地相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶和/或其他激酶抑制CDK4和CDK6。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,约50％,约60％,约70％,约80％,约90％或约99％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约10％,约20％,约30％,约40％,或约50％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约20％,约30％,约40％,约50％或约60％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约30％,约40％,约50％,约60％或约70％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约40％,约50％,约60％,约70％,或约80％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约50％,约60％,约70％,约80％,或约90％。在某些实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约60％,约70％,约80％,约90％,或约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高至少10％,至少20％,至少30％,至少40％,至少50％,至少60％,至少70％,至少80％,至少90％,或至少99％。
在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约10％至约99％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约10％至约30％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约20％至约40％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约30％至约50％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约40％至约60％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约50％至约70％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约60％至约80％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约70％至约90％。在其他实施方案中，本申请的双官能化合物比单独的靶配体抑制CDK4和CDK6的选择性高约80％至约99％。
在一些实施方案中，本申请的化合物具有相对于其他激酶的选择性。如本文所用，“选择性”、“选择性CDK4和CDK6抑制剂”或“选择性CDK4和CDK6化合物”是指化合物，例如本申请的双官能化合物，其比任何其他激酶，特别是来自细胞周期蛋白依赖性激酶家族的任何酶(例如CDK1,CDK2,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13，CDK114等)更大程度地有效地抑制CDK4和CDK6激酶。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK4和CDK6抑制剂，其表现出相对于其他激酶(例如CDK1,CDK2,CDK7,CDK8,CDK9,CDK12,CDK13等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他激酶1000倍的选择性。
在某些实施方案中，本申请的化合物是CDK4和CDK6抑制剂，其表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1,CDK2,CDK7,CDK8,CDK9,CDK11,CDK12,CDK13,CDK14等)至少2倍，3倍，5倍，10倍，25倍，50倍或100倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物表现出相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶1000倍的选择性。
定义
下面列出的是本申请中使用的各种术语的定义。这些定义适用于整个说明书和权利要求书中单独地或作为较大基团的一部分使用的术语，除非在特定情况下另外限制。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃基，在某些实施方案中含有1-6个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
本文所用的术语“烯基”表示衍生自烃部分的单价基团，在某些实施方案中，烃部分含有2-6个碳原子，具有至少一个碳-碳双键。双键可能是或可能不是与另一基团的连接点。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
本文所用的术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个或多个稠合或非稠合芳族环的单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文所用的术语“芳烷基”是指与芳基环连接的烷基残基。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。
本文所用的术语“环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。还包含通过去除单个氢原子衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。这类基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳族环的单环或多环(例如，双环或三环或更多环)稠合或非稠合的基团或环系统，该芳族环具有5至10个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；剩下的环原子是碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
如本文所用的术语“杂芳烷基”是指与杂芳基环连接的烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指非芳族的3-、4-、5-、6-或7-元环或双-或三-环基团稠合或非稠合系统，其中(i)每个环含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5-元环具有0-1个双键，每个6-元环具有0-2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，和(iv)氮杂原子可任选被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，例如-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C12烷基如前所定义。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-N(C1-C12烷基)2的基团，例如，-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C12烷基如前所定义。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，该酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
根据本申请，本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“卤”、“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所述，本申请的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如上文一般性说明的，或通过本申请的特定类别、亚类和种类例示的。应理解，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”无论是否在之前有术语“任选”，是指用指定的取代基残基代替给定结构中的氢残基。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，取代基可以是在每个位置都相同或不同的。术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任选取代的杂环烷基”和本文所用的任何其他任选取代的基团是指通过用取代基独立地代替其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而取代或未取代的基团，所述取代基包括但不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。
应理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被取代。术语“癌症”包括但不限于以下的癌症：表皮样口腔：口腔，唇，舌，口，咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样，未分化的小细胞，未分化的大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨肉瘤错构瘤，间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌，喉癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠或小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌肉瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠或大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌肉瘤)，结肠，结肠-直肠，结肠直肠，直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤，脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)，良性软骨肉瘤，软骨母细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌，肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌)，粒层细胞-鞘细胞瘤，Sertoli-Leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳腺；血液学：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金氏疾病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)多毛细胞；淋巴样疾病；皮肤：恶性黑素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，角化棘皮瘤，胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣，甲状腺：乳头状甲状腺癌，滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌，未分化甲状腺癌，多发性内分泌腺瘤2A型，多发性内分泌腺瘤2B型，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括罹患上述任何一种病症的细胞。
本文的术语“CDK4"是指细胞周期蛋白依赖性激酶4。
本文的术语“CDK6"是指细胞周期蛋白依赖性激酶6。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可称为患者。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或缓和疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用，“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述减少或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。
除非上下文另有明确规定，否则术语“被靶向的蛋白”可与“靶蛋白”互换使用。在一个实施方案中，“被靶向的蛋白”是CDK。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可称为患者。
除非上下文另有明确规定，否则术语“疾病”、“病症”和“病况”可互换使用。
如本文所用，本申请的双官能化合物或药物组合物的术语“治疗有效量”是指足够量的双官能化合物或药物组合物，以减少受试者的疾病症状。如在医学领域中充分理解的，治疗有效量的本申请的双官能化合物或药物组合物将以合理的效益/风险比适用于任何医学治疗。然而，应该理解，本申请的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定抑制剂量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或共同使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本申请的方法形成的化合物的那些盐，所述盐在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本申请化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱或酸官能团与合适的酸或碱反应而单独制备。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐：与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或与有机酸如乙酸，马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、/7-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本申请的方法形成的双官能化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体中容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸的那些，脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本申请的方法形成的双官能化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，本申请化合物的两性离子形式。如本文所用，“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供由本申请的化学式描述的任何化合物的化合物。本领域已知各种形式的前药，例如，如以下文献中讨论的：Bundgaard,(编辑),DesignofProdrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(编辑),Methods in Enzymology,vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人,(编辑)."Design and Application ofProdrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard等人,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.ofPharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988)；Higuchi and Stella(编辑)Prodrugsas Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；以及BernardTesta&Joachim Mayer,"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,"John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
本申请还包括含有本申请的双官能化合物的药学上可接受的前药的药物组合物和通过施用本申请的双官能化合物的药学上可接受的前药治疗病症的方法。例如，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本申请的化合物可以转化为前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本申请化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基化合物的基团衍生化，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。也包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996,39,10。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
本申请还提供药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的双官能化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供药盒，其包含选自本文公开的一种或多种化合物的能够抑制CDK4活性的双官能化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，任选地与第二种药物和用于治疗癌症的说明书组合。
另一方面，本申请提供药盒，其包含选自本文公开的一种或多种化合物的能够抑制CDK6活性的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，任选地与第二种药物和用于治疗癌症的说明书组合。
另一方面，本申请提供药盒，其包含选自本文公开的一种或多种化合物的能够抑制CDK4和/或CDK6活性的双官能化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，前药，立体异构体或互变异构体，任选地与第二种药物和用于治疗癌症的说明书组合。
另一方面，本申请提供合成本文公开的双官能化合物的方法。
本申请的双官能化合物的合成可在本文和以下实施例中找到。
其他实施方案是使用本文描述的反应中的任何一种或其组合制备本文任何化学式的双官能化合物的方法。该方法可包括使用本文描述的一种或多种中间体或化学试剂。
另一方面是本文描述的任何化学式的同位素标记的双官能化合物。这些化合物具有引入双官能化合物中的一个或多个同位素原子，其可以是或不是放射性的(例如，3H、2H、14C、13C、18F、35S、32P、125I和131I)。这些化合物可用于药物代谢研究和诊断，以及治疗应用。
通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将本申请的双官能化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过使双官能化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本申请的双官能化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，本申请的双官能化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐来制备。
本申请的双官能化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的本申请的双官能化合物转化为相应的游离碱。通过用合适的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本申请的双官能化合物转化为相应的游离酸。
本申请的双官能化合物的前药可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，进一步的细节参见Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,Vol.4,p.1985)制备。例如，可以通过使本申请的未衍生的双官能化合物与合适的氨基甲酰化剂(例如，1,1-酰氧基烷基氯代甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备合适的前药。
本申请的双官能化合物的被保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可以在T.W.Greene,"Protecting Groups in Organic Chemistry",第3版,JohnWiley and Sons,Inc.,1999中找到适用于产生保护基团及其去除的技术的详细描述。
本申请的化合物可以在本申请的方法的过程中方便地制备或形成为溶剂合物(例如水合物)。本申请的双官能化合物的水合物可以通过使用有机溶剂如二噁英(dioxin)、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
可用于本文方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学物质，其本质上可以是无机的(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以催化量或化学计量的量用于促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，其本质上可以是无机的(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如三乙胺、吡啶)。碱可以催化量或化学计量的量用于促进化学反应。
本申请所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造并且将化合物的完整性保持足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用至受试者)的稳定性的化合物。
当任何变量(例如，R14)在化合物的任何组分或化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被一个或多个R14部分取代，则每次出现的R14独立地选自R14的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当这种组合产生指定原子的正常化合价内的稳定化合物时才允许。
此外，本申请的一些化合物具有一个或多个双键或一个或多个不对称中心。这些化合物可以以下形式存在：外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物和顺式-或反式-或E-或Z-双异构体形式，以及可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则意图所述化合物包括E和Z几何异构体。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便起见而选择，并不旨在表示特定的构型，除非文中如此陈述；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本申请中。
光学异构体可以通过本文所述的程序由它们各自的光学活性前体制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可以在拆分剂存在下，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某种组合进行。关于拆分的更多细节可以在Jacques等人,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。
“异构”是指具有相同分子式但在其原子键合顺序或其原子空间排列方面不同的化合物。其原子空间排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且为彼此不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的相反手性的单独对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不相同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间中的排列。连接到所考虑的手性中心的取代基根据Cahn,Ingold和Prelog的顺序法则(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)排列。
“几何异构体”是指非对映异构体，它们的存在是由于围绕双键的旋转受阻。这些构型在它们的名称中由前缀顺式和反式，或Z和E区分，这表明根据Cahn-Ingold-Prelog法则，基团在分子中的双键的相同或相对侧。
此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包括其所有的阻转异构体。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子在空间中排列不同的立体异构体类型。阻转异构体的存在归因于围绕中心键的大基团的旋转位阻导致的受限制的旋转。这种阻转异构体通常作为混合物存在，但是由于色谱技术的最新进展；在特定情况下，已经可以分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体中的一种，其平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互变的互变异构体的概念称为互变异构。
在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，发生电子和氢原子的同时移动。环-链互变异构是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应而产生环状(环形)形式，如葡萄糖所示。常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构(例如，在诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核碱基中)、胺-烯胺和烯胺-烯胺。本申请的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本申请明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可导致多个位点的烷基化，本申请明确包括所有这些反应产物)。
在本申请中，在某些情况下为了方便起见，双官能化合物的结构式代表某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。在本说明书中，在某些情况下为了方便起见，化合物的结构式代表某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。
另外，本申请的化合物，例如双官能化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物。水合物通过一个或多个水分子与一分子物质的组合形成，其中水保持其分子状态为H2O。
合成的双官能化合物可以从反应混合物中分离，并进一步通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法纯化。如本领域技术人员可以理解的，合成本文化学式的双官能化合物的其他方法对于本领域技术人员来说将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行，以得到所需的化合物。另外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到，反应条件的变化可以产生本申请的所需桥连大环产物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第二版,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中描述的那些。
本申请的化合物可以通过本文描述的任何合成方法附加各种官能团来修饰，以增强选择性生物学性质。这些修饰是本领域已知的并且包括增加向给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本申请的化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称来定义。化合物通过化学结构和化学名称二者提及，且化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。
本文中对变量的任何定义中的化学基团列表的叙述包括将该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。这里对变量的实施方案的描述包括作为任何单个实施方案或者与任何其他实施方案或其部分组合的该实施方案。
合成化合物的方法
本申请的化合物可以使用市售起始原料、文献中已知的化合物或由易于制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的或者根据本文的教导对于本领域技术人员将显而易见的标准合成方法和程序，以多种方式制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或本领域的标准教科书中获得。虽然不限于任何一个或几个来源，但经典教科书如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,JohnWiley&Sons:NewYork,2001；以及Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,JohnWiley&Sons:NewYork,1999(通过引用并入本文)，是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成的参考教科书。以下合成方法的描述是为了说明而不是限制制备本申请化合物的一般程序。该方法通常在整个方法结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要进一步将化合物转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。合适的合成路线描述于以下方案中。
本领域技术人员将认识到在本文公开的化合物中是否存在立体中心。因此，本申请包括两种可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始原料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如，"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
本申请的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备。举例来说，本申请的化合物可以使用下述方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。
本申请的化合物可以通过遵循通用方案1中概述的步骤合成，所述步骤包括组装中间体1a、1b、1c、1d、1e、1f和1g的不同顺序。起始原料可以市售获得或通过报道文献中的已知程序或如所示制备。
通用方案1
其中R13、R14、R15、R16、W、p1、q和v如上文所定义。
在通用方案1中概述了使用中间体1a,1b,1c,1d,1e,1f和1g制备本申请的代表化合物(即，上文所示的式(I)的化合物)的一般方法。在乙酸/乙酸钾存在下，任选在溶剂，即四氢呋喃(THF)中，1a与1b的反应得到中间体1c。在碱(即N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在溶剂(即二甲基甲酰胺(DMF))中将1d亲核加成到氟化物1c，得到中间体1e。在溶剂，即二氯甲烷(DCM)或二噁烷中，使用强酸即三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)将1e脱保护得到羧酸If。在标准偶合条件下使用偶合剂即1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基苯并三唑在溶剂(即DCM或DMF)中偶合酸1f和靶配体1g，得到式(I)的双官能化合物。
生物测定
酶降解测定
用对照或本申请的双官能化合物处理野生型或cereblon裸细胞。处理后，细胞被洗涤并通过重悬于缓冲液中收集并在冰上裂解30分钟。然后通过离心澄清裂解物。将样品煮沸并将等量的蛋白加载到聚丙烯酰胺凝胶上。将凝胶转移到硝酸纤维素并进行CDK6、CDK4或微管蛋白印迹。
CDK4/6的蛋白印迹
用各种浓度的对照或本申请的双官能化合物处理细胞一段所需的时间。然后在合适的缓冲液中裂解细胞。可以使用本领域已知的任何合适的测定来测量蛋白浓度。将等量的样品加载到聚丙烯酰胺凝胶上，转移到硝酸纤维素膜，并用针对CDK4和CDK6和加载的对照例如肌动蛋白的抗体进行免疫印迹。加入标记的第二抗体并洗涤。检测来自标记的信号。
本申请的方法
本申请的另一方面提供调节激酶的方法，包括使激酶与本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或与本文公开的药物组合物接触。在一些实施方案中，激酶是CDK4。在其他实施方案中，激酶是CDK6。在其他实施方案中，激酶是CDK4和CDK6。
另一方面，本申请提供抑制激酶的方法，包括使激酶与本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或与本文公开的药物组合物接触。在一些实施方案中，激酶是CDK4。在其他实施方案中，激酶是CDK6。在其他实施方案中，激酶是CDK4和CDK6。
另一方面，本申请提供抑制激酶的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，激酶是CDK4。在其他实施方案中，激酶是CDK6。在其他实施方案中，激酶是CDK4和CDK6。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在另一个方面，本申请提供调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面提供治疗或预防疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，疾病由激酶介导。在其他实施方案中，激酶是CDK4。在其他实施方案中，激酶是CDK6。在其他实施方案中，激酶是CDK4和CDK6。
本申请的另一方面提供治疗或预防疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，疾病由激酶介导。在其他实施方案中，激酶是CDK4。在其他实施方案中，激酶是CDK6。在其他实施方案中，激酶是CDK4和CDK6。
在一些实施方案中，疾病由CDK4介导(例如，CDK4在疾病的发生或发展中起作用)。在其他实施方案中，疾病由CDK6介导(例如，CDK6在疾病的发生或发展中起作用)。在其他实施方案中，疾病由CDK4和CDK6介导(例如，CDK4和CDK6在疾病的发生或发展中起作用)。
在某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症或增生疾病。
在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是炎症，关节炎，类风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，青少年关节炎和其他关节炎病症，系统性红斑狼疮(SLE)，皮肤相关病症，牛皮癣，湿疹，烧伤，皮炎，神经炎症，过敏，疼痛，神经性疼痛，发热，肺部疾病，肺部炎症，成人呼吸窘迫综合征，肺部肉瘤病，哮喘，矽肺病，慢性肺部炎症疾病，和慢性阻塞性肺病(COPD)，心血管疾病，动脉硬化，心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)，血栓形成，充血性心力衰竭，心脏再灌注损伤，以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，如血管器官损伤，再狭窄，心肌病，中风，包括缺血性和出血性中风，再灌注损伤，肾脏再灌注损伤，局部缺血，包括中风和脑局部缺血，以及由心脏/冠状动脉旁路，神经变性疾病，肝病和肾炎引起的局部缺血，胃肠道病症，炎症性肠病，克罗恩病，胃炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，溃疡性疾病，胃溃疡，病毒和细菌感染，败血症，败血性休克，革兰氏阴性败血症，疟疾，脑膜炎，HIV感染，机会性感染，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，肺炎，疱疹病毒，感染引起的肌痛，流行性感冒，自身免疫性疾病，移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥反应，治疗骨吸收疾病，骨质疏松症，多发性硬化症，癌症，白血病，淋巴瘤，结肠直肠癌，脑癌，骨癌，上皮细胞来源的肿瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌，胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌，鳞状细胞和/或基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌和其他已知影响全身上皮细胞的癌症，慢性髓性白血病(CML)，急性髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)，血管生成，包括瘤形成，转移，中枢神经系统疾病，具有炎性或凋亡组分的中枢神经系统疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化，脊髓损伤和周围神经病，或B细胞淋巴瘤。
在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是炎症，关节炎，类风湿性关节炎，脊柱关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，青少年关节炎和其他关节炎病症，系统性红斑狼疮(SLE)，皮肤相关病症，牛皮癣，湿疹，皮炎，疼痛，肺部疾病，肺部炎症，成人呼吸窘迫综合征，肺肉瘤病，哮喘，慢性肺部炎症疾病，慢性阻塞性肺病(COPD)，心血管疾病，动脉硬化，心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)，充血性心力衰竭，心脏再灌注损伤，炎症性肠病，克罗恩病，胃炎，肠易激综合征，白血病或淋巴瘤。
本申请的另一方面提供治疗激酶介导的病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，双官能化合物是CDK4的抑制剂。在其他实施方案中，双官能化合物是CDK6的抑制剂。在其他实施方案中，双官能化合物是CDK4和CDK6的抑制剂。在其他实施方案中，向受试者施用另外的治疗剂。在其他实施方案中，双官能化合物和另外的治疗剂同时或依次施用。
在另一方面，本申请提供治疗激酶介导的病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，双官能化合物是CDK4的抑制剂。在其他实施方案中，双官能化合物是CDK6的抑制剂。在其他实施方案中，双官能化合物是CDK4和CDK6的抑制剂。在其他实施方案中，向受试者施用另外的治疗剂。在其他实施方案中，包含双官能化合物的药物组合物和另外的治疗剂同时或依次施用。
在其他实施方案中，疾病或病症是癌症。在进一步的实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
本申请的另一方面涉及治疗或预防增生性疾病的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防增生性疾病的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK4，包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK4，包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，CDK4活化选自CDK4的突变，CDK4的扩增，CDK4的表达和CDK4的配体介导的活化。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK6，包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK6，包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，CDK6活化选自CDK6的突变，CDK6的扩增，CDK6的表达和CDK6的配体介导的活化。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK4和CDK6，包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本申请提供治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包含活化的CDK4和CDK6，包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，CDK4活化选自CDK4的突变、CDK4的扩增、CDK4的表达和CDK4的配体介导的活化。在某些实施方案中，CDK6活化选自CDK6的突变、CDK6的扩增、CDK6的表达和CDK6的配体介导的活化。在某些实施方案中，CDK4和CDK6活化选自CDK4和/或CDK6的突变、CDK4和/或CDK6的扩增、CDK4和/或CDK6的表达和CDK4和/或CDK6的配体介导的活化。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK4抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK4抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK6抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK6抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK4和CDK6抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面提供治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要CDK4和CDK6抑制来治疗癌症，包括向受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本申请提供治疗本文所述的任何病症的方法，其中受试者是人。在某些实施方案中，本申请提供预防本文所述的任何病症的方法，其中受试者是人。
在另一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗或预防其中CDK4起作用的疾病的药物。
在另一个方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于制备用于治疗或预防其中CDK4起作用的疾病的药物。
在另一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗或预防其中CDK6起作用的疾病的药物。
在另一个方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于制备用于治疗或预防其中CDK6起作用的疾病的药物。
在另一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于制备用于治疗或预防其中CDK4和CDK6起作用的疾病的药物。
在另一个方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于制备用于治疗或预防其中CDK4和CDK6起作用的疾病的药物。
在又一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗或预防其中CDK4起作用的疾病。
在又一方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于治疗或预防其中CDK4起作用的疾病。
在又一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗或预防其中CDK6起作用的疾病。
在又一方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于治疗或预防其中CDK6起作用的疾病。
在又一个方面，本申请提供本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗或预防其中CDK4和CDK6起作用的疾病。
在又一方面，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体，用于治疗或预防其中CDK4和CDK6起作用的疾病。
作为CDK4和/或CDK6激酶的抑制剂，本申请的双官能化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病况或病症或减轻疾病、病况或病症的严重性，其中蛋白激酶与所述疾病、病况或病症有关。在一个方面，本申请提供治疗疾病、病况或病症或减轻疾病、病况或病症的严重性的方法，其中蛋白激酶与疾病状态有关。另一方面，本申请提供治疗激酶疾病、病况或病症或减轻激酶疾病、病况或病症的严重性的方法，其中酶活性的抑制与疾病的治疗有关。另一方面，本申请提供用双官能化合物治疗疾病、病况或病症或减轻疾病、病况或病症的严重性的方法，所述双官能化合物通过与蛋白激酶结合来抑制酶活性。另一方面提供了通过用蛋白激酶抑制剂抑制激酶的酶活性治疗激酶疾病、病况或病症或减轻激酶疾病、病况或病症的严重性的方法。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自以下的病况：自身免疫疾病，炎性疾病，增生性和过度增生性疾病，免疫介导的疾病，骨疾病，代谢疾病，神经和神经变性疾病，心血管疾病，激素相关疾病，过敏，哮喘和阿尔茨海默病。在其他实施方案中，所述病况选自增生性病症和神经变性病症。
本申请的一个方面提供了双官能化合物，其可用于治疗以过度或异常细胞增生为特征的疾病、病症和病况。这些疾病包括但不限于增生性或过度增生性疾病和神经变性疾病。增生性和过度增生性疾病的实例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺；卵巢：宫颈；前列腺；睾丸，泌尿生殖道；食管；喉，胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃；皮肤，角化棘皮瘤；肺，表皮样癌，大细胞癌，小细胞癌，肺腺癌；骨；结肠；结肠直肠；腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺，滤泡癌，未分化癌，乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；骨髓病症；淋巴病症，霍奇金氏，毛细胞；口腔和咽部(口腔)，唇，舌，口，咽；小肠；结肠直肠，大肠，直肠，脑和中枢神经系统；慢性髓性白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤，淋巴瘤或选自胃癌，肾癌或以下癌症的癌症：头颈癌，口咽癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，子宫内膜癌，肝癌，非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增生引起的任何癌症，例如肿瘤，瘤，癌，肉瘤，白血病，淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤，白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，非皮肤外周T细胞淋巴瘤，与人T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)，B细胞淋巴瘤，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL)，霍奇金淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，成人T细胞白血病淋巴瘤，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)或肝细胞癌。进一步的实例包括骨髓增生异常综合征，儿童实体瘤如脑肿瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，威尔姆斯瘤，骨肿瘤和软组织肉瘤，成人常见实体瘤如头颈癌(如口腔癌，喉癌，鼻咽癌和食管癌)，泌尿生殖系统癌症(如前列腺癌，膀胱癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌)，肺癌(如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，乳腺癌，胰腺癌，黑素瘤和其他皮肤癌，胃癌，脑肿瘤，与Gorlin综合征相关的肿瘤(例如成神经管细胞瘤，脑膜瘤等)和肝癌。可由本发明主题的双官能化合物治疗的其他示例性癌症形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌癌，胃癌，小肠癌，直肠癌，唾液腺癌，子宫内膜癌，肾上腺癌，肛门癌，直肠癌，甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述的双官能化合物可用于预防、治疗和研究的其他癌症是例如结肠癌，家族性腺瘤性息肉性癌和遗传性非息肉性结肠直肠癌或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺癌(髓样和乳头状甲状腺癌)，肾癌，肾实质癌，宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，睾丸癌，泌尿器官癌，黑素瘤，脑肿瘤如胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，胆囊癌，支气管癌，多发性骨髓瘤，基底细胞瘤，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜黑素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，颅咽管瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤因肉瘤和浆细胞瘤。在本申请的一个方面，本申请提供了本申请的一种或多种双官能化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括但不限于本文公开的各种类型的癌症。
在一些实施方案中，本申请的双官能化合物可用于治疗癌症，例如结肠直肠癌，甲状腺癌，乳腺癌和肺癌；和骨髓增生性疾病，如真性红细胞增多症，血小板增多症，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，嗜酸细胞增多综合征，青少年骨髓单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。在一些实施方案中，本申请的双官能化合物可用于治疗造血障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
本申请进一步包括治疗或预防细胞增生性病症，例如增生、发育不良和癌前病变。发育不良是病理学家在活组织检查中可识别的最早形式的癌前病变。可以施用本发明主题的双官能化合物以预防所述增生、发育不良或癌前病变继续扩张或变成癌。癌前病变的实例可发生在皮肤、食道组织、乳腺和宫颈上皮内组织中。
神经变性疾病的实例包括但不限于肾上腺脑白质营养不良(ALD)，Alexander病，Alper病，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)，共济失调毛细血管扩张症，Batten疾病(又称Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病)，牛海绵状脑病(BSE)，Canavan病，Cockayne综合征，皮质基底节变性，Creutzfeldt-Jakob病，家族性致命性失眠，额颞叶变性，亨廷顿病，HIV相关性痴呆，肯尼迪病，Krabbe病，路易体痴呆，神经性骨质疏松症，Machado-Joseph疾病(脊髓小脑共济失调3型)，多系统萎缩，多发性硬化，发作性睡眠症，Niemann Pick病，帕金森病，Pelizaeus-Merzbacher病，皮克病，原发性侧索硬化，朊病毒病，进行性核上性麻痹，Refsum病，Sandhoff病，Schilder病，继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性，Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(又称Batten病)，脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)，脊髓性肌萎缩症，Steele-Richardson-Olszewski病，脊髓痨和中毒性脑病。
本申请的另一方面提供了治疗疾病或减轻疾病的严重性的方法，所述疾病选自增生性或过度增生性疾病或神经变性疾病，包括向有需要的受试者施用有效量的双官能化合物或包含双官能化合物的药学上可接受的组合物。
作为CDK4激酶和/或CDK6激酶的抑制剂，本申请的化合物和组合物也可用于生物样品。本申请的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包括使所述生物样品与本申请的双官能化合物或包含所述双官能化合物的组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”是指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活检材料或其提取物；血液，唾液，尿液，粪便，精液，泪液或其他体液或其提取物。生物样品中蛋白激酶活性的抑制可用于本领域技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本储存。
本申请的另一方面涉及生物学和病理学现象中CDK4激酶和/或CDK6激酶的研究；这种蛋白激酶介导的细胞内信号转导通路的研究；以及新蛋白激酶抑制剂的比较评价。此类用途的实例包括但不限于生物测定，例如酶测定和基于细胞的测定。
可以在体外、体内或细胞系中测定本申请的化合物和组合物作为CDK4激酶和/或CDK6激酶抑制剂的活性。体外测定包括测定对活化的激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制的测定。替代的体外测定定量抑制剂与蛋白激酶结合的能力，可通过在结合前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合物并测定结合的放射性标记的量来测量，或通过运行竞争实验来测量，其中新的抑制剂与结合于已知的放射性配体的激酶一起孵育。用于测定本申请中作为各种激酶抑制剂使用的化合物的详细条件在下面的实施例中列出。
根据前述内容，本申请进一步提供了在需要这种治疗的受试者中预防或治疗上述任何疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本申请的双官能化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。对于任何上述用途，所需剂量将根据施用方式、待治疗的具体病况和所需效果而变化。
药物组合物
在另一方面，本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的双官能化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本申请的双官能化合物可以通过任何常规途径作为药物组合物施用，特别是肠内施用，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或肠胃外施用，例如以可注射溶液或悬浮液的形式，或局部施用，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳霜的形式，或以鼻或栓剂的形式。包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本申请化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或涂覆方法以常规方式制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分和a)稀释剂，例如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，d)崩解剂，例如，淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。用于透皮应用的合适制剂包括有效量的本申请化合物与载体。载体可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助通过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带形式，包括背衬构件；储库，该储库含有所述化合物，任选具有载体，任选的速率控制屏障，以在受控和预定的速率下将化合物递送到宿主的皮肤延长的时间；以及将装置固定于皮肤的工具。也可使用基质透皮制剂。用于局部施用(例如施用至皮肤和眼睛)的合适制剂优选是本领域中公知的水溶液、软膏、乳霜或凝胶。这些可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本申请的药物组合物包含治疗有效量的本申请化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体一起配制。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；辅料，如可可脂和栓剂蜡，油，如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水，等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，涂层剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据制剂人员的判断，存在于组合物中。
本申请的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、含服或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用于人和其他动物。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠基醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介和溶剂有水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本申请的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣，释放控制包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常实践中，这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
用于局部或透皮施用本申请化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分按需要与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳液、眼用软膏、粉末和溶液也包括在本申请的范围内。
除了本申请的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳霜和凝胶可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除本申请化合物外，粉末和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规推进剂，如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物跨皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本申请的化合物和组合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如抗增生剂，抗癌剂，免疫调节剂或抗炎剂)的组合疗法中以治疗有效量施用。当本申请的化合物与其他疗法组合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同药物的类型，所用的特定药物，所治疗的病况等而变化。本申请的化合物和组合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如抗增生剂，抗癌剂，免疫调节剂或抗炎剂)和/或非药物疗法等的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，可以与抗增生、抗癌、免疫调节或抗炎物质发生协同作用。当本申请的化合物与其他疗法组合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同药物的类型，所用的特定药物，所治疗的病况等而变化。
组合疗法包括将本发明主题化合物进一步与以下组合施用：一种或多种其他生物活性成分(例如但不限于第二种CDK4抑制剂，第二种CDK6抑制剂，第二种CDK4/6抑制剂，第二种和不同的抗肿瘤剂，第二种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(即CDK1、CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14等)和非药物疗法(例如但不限于手术或放射治疗)。例如，本申请的化合物可以与其他药学活性化合物，优选能够增强本申请化合物的效果的化合物组合使用。本申请的化合物可以与其他药物疗法或治疗方式同时施用(作为单一制剂或分开的制剂)或依次施用。通常，组合疗法设想在单个治疗周期或过程期间施用两种或更多种药物。
在本申请的另一个方面，所述化合物可以与一种或多种单独的药剂例如化学治疗剂、免疫治疗剂或辅助治疗剂组合施用。
实施例
分析方法、材料和仪器
所有反应被监测，Waters Acquity UPLC/MS系统(Waters PDA eλ检测器,QDa检测器,样品管理器–FL,二元溶剂管理器)，使用Acquity BEH C18柱(2.1x 50mm,1.7μm粒径):溶剂梯度＝0min时90％A,1.8min时1％A；溶剂A＝0.1％甲酸/水；溶剂B＝0.1％甲酸/乙腈；流速:0.6mL/min。反应产物通过快速柱色谱纯化，使用具有Teledyne Isco高性能金或Silicycle SiliaSepTM高性能柱(4g、12g、24g、40g或80g)的Waters HPLC系统，使用SunFireTM Prep C18柱(19x 100mm,5μm粒径):溶剂梯度＝0min时80％A,25min时5％A；溶剂A＝0.035％TFA/水；溶剂B＝0.035％TFA/MeOH；流速:25mL/min(方法A)；和WatersAcquity UPLC/MS系统(Waters PDA eλ检测器,QDa检测器,样品管理器–FL,二元溶剂管理器)，使用AcquityBEH C18柱(2.1x50mm,1.7μm粒径):溶剂梯度＝0min时80％A,2min时5％A；溶剂A＝0.1％甲酸/水；溶剂B＝0.1％甲酸/乙腈；流速:0.6mL/min(方法B)。所有化合物的纯度超过95％并用Waters LC/MS系统分析。使用500MHz Bruker Avance III得到1H NMR。对于1H NMR，相对于二甲基亚砜(δ＝2.50)报道化学位移。数据报告为(br＝宽峰,s＝单峰,d＝双重峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰)。
以下实施例和本文其他地方使用的缩写词是：
atm 气氛
br 宽
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 盐酸
h 小时
HATU 双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱
m 多重
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
ppm 百万分比
rt 室温
TBAF 四正丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xphos 2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
实施例1：N-(4-(4-(6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰胺(I-1)的合成
步骤1：(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)
向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(Palbociclib,2-1)(20mg,0.045mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液中加入4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(2-2,17.2mg,0.068mmol)，然后加入K2CO3(12.3mg,0.09mmol)和KI(11.3mg,0.068mmol)。然后将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，萃取，并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到Boc保护的胺2-3，为黄色固体(22.3mg，80％)。LCMS:m/z 620.3[M+1]。
步骤2：6-乙酰基-2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸(2-4)
向(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-3,22mg,0.035mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦由LCMS监测反应完成，浓缩反应混合物，得到粗产物2-4，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：N-(4-(4-(6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰胺(I-1)
向6-乙酰基-2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2-4)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酸(11.6mg,0.035mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-1，为黄色固体(8.7mg，两步30％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.28(s,1H),9.66(s,1H),8.97(s,1H),8.19(t,J＝5.8Hz,1H),8.12(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.09(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),7.02-6.91(m,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.86(d,J＝12.7Hz,2H),3.56(d,J＝12.4Hz,2H),3.22-3.10(m,6H),3.03(d,J＝8.6Hz,2H),2.95-2.83(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.25(dq,J＝15.7,8.1Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),1.91(q,J＝7.4Hz,2H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.59(br,2H),1.47(p,J＝7.2Hz,1H),1.28-1.22(m,2H)。LCMS:m/z 832.3[M+1]。
实施例2：N-(2-(2-(2-(4-(6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰胺(I-2)的合成
步骤1：(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-7)
向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(Palbociclib,2-1)(20mg,0.045mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液中加入2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2-6,21.2mg,0.068mmol)，然后加入K2CO3(12.3mg,0.09mmol)和KI(11.3mg,0.068mmol)，然后将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，萃取，并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到Boc保护的胺2-7，为黄色固体(26.0mg，85％)。LCMS:m/z 679.4[M+1]。
步骤2：6-乙酰基-2-((5-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸盐(2-8)
向(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-7,22mg,0.035mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦由LCMS监测反应完成，浓缩反应混合物，得到粗产物2-8，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：N-(2-(2-(2-(4-(6-(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰胺(I-2)
向6-乙酰基-2-((5-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2-8)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酸(11.6mg,0.035mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-2，为黄色固体(10.9mg，两步35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.27(s,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.21-8.16(m,1H),8.12(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.09(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),7.02-6.91(m,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),3.86(d,J＝12.7Hz,2H),3.61-3.49(m,4H),3.42-3.33(m,4H),3.22-3.10(m,6H),3.03(d,J＝8.6Hz,2H),2.95-2.83(m,2H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.25(dq,J＝15.7,8.1Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),1.91(q,J＝7.4Hz,2H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.59(q,J＝5.3,4.5Hz,2H).LCMS:m/z 892.4[M+1]。
实施例3：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(I-3)的合成
步骤1：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2-10)
向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(Palbociclib,2-1)(20mg,0.045mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(2-9,13.2mg,0.068mmol)，然后加入K2CO3(12.3mg,0.09mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，萃取，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到叔丁酯2-1，为黄色固体(22mg，85％)。
步骤2：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(2-11)
向2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2-10,22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗产物2-11，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(I-3)
向2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(2-11)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(17mg,0.038mmol)，然后加入EDC(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-3，为黄色固体(9.5mg，两步27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),10.35(s,1H),8.98(s,1H),8.75-8.60(m,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.60(s,1H),5.84(p,J＝8.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.93-3.69(m,1H),3.63(t,J＝5.4Hz,2H),3.60-3.50(m,8H),3.47(t,J＝5.5Hz,4H),3.36-3.26(m,2H),3.26-3.08(m,1H),2.89(ddd,J＝17.0,13.8,5.4Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.55(s,1H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.29-2.17(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.65-1.53(m,2H)。LCMS:m/z 936.4[M+1]。
实施例4：7-环戊基-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-5)的合成
步骤1：(4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-14)
向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(Rebociclib,2-13)(19.6mg,0.045mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液中加入4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(2-2,17.2mg,0.068mmol)，然后加入K2CO3(12.3mg,0.09mmol)和KI(11.3mg,0.068mmol)，然后将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，萃取，并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到Boc保护的胺2-14，为黄色固体(23.5mg，86％)。LCMS:m/z 606.4[M+1]。
步骤2：2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐(2-15)
向(4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-14,21.2mg,0.035mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦由LCMS监测反应完成，浓缩反应混合物，得到粗产物2-15，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：7-环戊基-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-5)
向2-((5-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐(2-15)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酸(11.6mg,0.035mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-5，为黄色固体(9.5mg，步骤2和3两步33％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.94(br,1H),9.85(br,1H),8.94(s,1H),8.20(t,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),7.80-7.68(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.96(t,J＝5.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(s,1H),5.14-5.01(m,1H),4.85-4.74(m,1H),4.17(d,J＝14.5Hz,1H),3.95(d,J＝5.0Hz,2H),3.82(d,J＝12.5Hz,2H),3.59(d,J＝12.2Hz,2H),3.16(h,J＝6.2Hz,6H),3.01(s,1H),2.97-2.81(m,2H),2.63-2.51(m,2H),2.41-2.25(m,3H),2.09-1.87(m,7H),1.73-1.57(m,5H),1.48(p,J＝7.1Hz,2H)。LCMS:m/z 819.4[M+1]。
实施例5：7-环戊基-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-9)的合成
步骤1：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2-18)
在N2气氛下，向4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(2-16,318mg,1mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(2-17,166mg,1mmol)和Pd(PPh3)4(115.6mg,0.1mmol)在6mL的CH3CN中的悬浮液中加入2mL的饱和Na2CO3。将混合物加热至85℃并搅拌8小时。然后将反应冷却至室温，用CHCl3和异丙醇(V/V＝4:1)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑2-18，为灰色固体(277mg，86％)。LCMS:m/z 323.1[M+1]。
步骤2：4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2-20)
在N2气氛下，向6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2-18,258mg,0.8mmol)、4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2-19,350.6mg,1.2mmol)和Cs2CO3(782mg,2.4mmol)在5mL的t-BuOH中的悬浮液中加入Pd2(dba)3(73.3mg,0.08mmol)和Xantphos(23mg,0.04mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌8小时。然后将混合物冷却至室温，用CHCl3和异丙醇(V/V＝4:1)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到4-((6-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯2-20，为白色固体(403mg，87％)。LCMS:m/z 579.3[M+1]。
步骤3：5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(2-21)
向4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2-20,57.9mg,0.1mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。一旦由LCMS监测反应完成，浓缩反应混合物，得到粗产物2-21，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：(4-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-22)
向5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(2-22)在3mL的丙酮中的溶液中加入4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(2-2,50mg,0.2mmol)、K2CO3(41.4mg,0.3mmol)和KI(33.2mg,0.2mmol)，将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用CHCl3和异丙醇(V/V＝4/1)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到4-(4-((6-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯2-22，为灰色固体(50.7mg，78％)。LCMS:m/z 650.4[M+1]。
步骤5：N-(5-((4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(2-23)
向(4-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-22,32.5mg,0.05mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。一旦由LCMS监测反应完成，浓缩反应混合物，得到粗产物2-23，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：7-环戊基-2-(5-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-9)
向N-(5-((4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐在1mL的DMF中的溶液中加入2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基氨基)乙酸(16.6mg,0.05mmol)，然后加入EDCI(11.5mg,0.06mmol)、HOBT(8.1mg,0.06mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-9，为黄色固体(12.9mg，两步30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.77(s,1H),8.78(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.23–8.11(m,1H),7.97–7.87(m,1H),7.78-7.65(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.08(dd,J＝7.0,4.6Hz,1H),7.04-6.90(m,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),5.11-5.02(m,2H),4.91-4.82(m,2H),4.27-4.06(m,2H),3.93(d,J＝3.4Hz,2H),3.69(d,J＝9.0Hz,1H),3.48(s,1H),3.28-2.94(m,6H),2.95-2.82(m,2H),2.67i(s,3H),2.63-2.52(m,3H),2.04-1.95(m,2H),1.64(s,3H),1.53(s,3H),1.61-.152(m,2H),1.49-1.37(m,2H)。LCMS:m/z 863.4[M+1]。
实施例6：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(I-11)的合成
向得自实施例3的叔丁酯(22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并溶于DMF(0.5mL)中。加入4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(14mg,0.038mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)。将混合物再次在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-11，为黄色固体(7.9mg，两步25％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.33(s,1H),8.97(s,1H),8.68(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.64–7.52(m,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.64(t,J＝5.5Hz,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(q,J＝4.8,4.4Hz,2H),3.36(qd,J＝5.8,5.4,2.2Hz,2H),3.24–3.02(m,1H),2.94–2.81(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.19(m,2H),2.16-2.00(m,1H),1.95–1.84(m,2H),1.78(q,J＝11.7,10.6Hz,2H),1.64–1.53(m,2H)。LCMS:m/z 833.4[M+1]。
实施例7：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(I-12)的合成
向得自实施例3的叔丁酯(22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并溶于DMF(0.5mL)中。加入4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15.4mg,0.038mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)。将混合物再次在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-12，为黄色固体(10.2mg，两步30％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.35(s,1H),8.97(s,1H),8.66(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.6Hz,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.63(t,J＝5.4Hz,2H),3.59(dd,J＝6.3,3.6Hz,2H),3.56(dd,J＝6.3,3.7Hz,2H),3.48(t,J＝5.4Hz,4H),3.32(q,J＝5.6Hz,2H),2.90–2.86(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.28–2.19(m,2H),2.13–2.01(m,1H),1.90(h,J＝7.0Hz,2H),1.83–1.74(m,2H),1.64–1.54(m,2H)。LCMS:m/z 892.4[M+1]。
实施例8：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(I-13)的合成
向得自实施例3的叔丁酯(22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并溶于DMF(0.5mL)中。加入4-((6-氨基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(14.1mg,0.038mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)。将混合物再次在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-13，为黄色固体(9.2mg，两步28％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.33(s,1H),8.97(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.6,4.7,1.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.30(q,J＝6.3Hz,3H),3.16(q,J＝6.5Hz,2H),2.94–2.83(m,1H),2.62–2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.29–2.21(m,2H),2.03(ddq,J＝10.5,5.4,3.0,2.6Hz,1H),1.90(h,J＝7.0Hz,2H),1.81–1.70(m,2H),1.65–1.52(m,4H),1.46(p,J＝7.0Hz,2H),1.41–1.26(m,4H)。LCMS:m/z860.4[M+1]。
实施例9：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(I-14)的合成
向得自实施例3的叔丁酯(22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并溶于DMF(0.5mL)中。加入4-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20.4mg,0.038mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)。将混合物再次在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-14，为黄色固体(9.2mg，两步28％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.37(s,1H),8.97(s,1H),8.67(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.65–7.51(m,2H),7.18–7.09(m,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),3.56(dd,J＝5.6,2.9Hz,2H),3.52(s,3H),3.51–3.49(m,18H),3.33(q,J＝5.5Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.9,13.8,5.4Hz,1H),2.59(dt,J＝17.4,3.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.29–2.17(m,2H),2.02(dtd,J＝13.0,5.3,2.2Hz,1H),1.89(d,J＝8.2Hz,2H),1.83–1.72(m,2H),1.68-1.51(m,2H)。LCMS:m/z 1024.5[M+1]。
实施例10：2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(I-20)的合成
向4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(1.1g,5mmol)和K2CO3(1.38g,10mmol)在20mL的无水DMF中的悬浮液中在室温下滴加(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.88g,7.5mmol)。将混合物加热至80℃并保持搅拌过夜，然后冷却至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱(ISCO,40g二氧化硅柱,0至5％MeOH/DCM 30min梯度)纯化粗物质，得到4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯(1.7g,90％)。LCMS:m/z 382.2[M+1]。
将4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)邻苯二甲酸二甲酯(1.7g,4.5mmol)溶于10mL的MeOH，然后加入3M NaOH水溶液(4.5mL,13.5mmol)，将混合物加热至80℃保持22小时。将混合物冷却至室温，用50ml DCM和20mL 0.5M HCl稀释。分层，有机层用25mL水洗涤。合并水层，用50mL氯仿萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.59g酸，其不经进一步纯化而继续使用。LCMS:m/z 354.1[M+1]。
将所得酸(1.59g，4.5mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.74g,4.5mmol)溶于吡啶(11.7ml,0.25M)并加热至110℃保持17小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制的(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，为黑色泥，其不经进一步纯化而继续使用。LCMS:m/z446.2[M+1]。
将粗制的(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯溶于20mL TFA中并加热至50℃保持2.5小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化该物质，得到5-(4-氨基丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为灰色固体(1.0g,3步60％)。LCMS:m/z 346.2[M+1]。
向得自实施例3的叔丁酯(22mg,0.038mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩混合物并溶于DMF(0.5mL)中。加入5-(4-氨基丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(13.11mg,0.038mmol)，然后加入EDCI(8.7mg,0.046mmol)、HOBT(6.6mg,0.049mmol)和TEA(19mg,26μL,0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并通过反相HPLC(0-100％MeOH/H2O)纯化，得到化合物I-20，为黄色固体(9.5mg，两步30％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.33(s,1H),8.97(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝24.8,8.7Hz,2H),7.59(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.83(p,J＝8.9Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.20(q,J＝6.7Hz,2H),4.03(s,2H),3.25(q,J＝6.6Hz,2H),2.89(s,2H),2.73(s,1H),2.60(dt,J＝18.0,3.4Hz,1H),2.54(s,2H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.25(ddt,J＝13.0,10.8,4.7Hz,1H),2.05(dtd,J＝12.9,5.2,2.1Hz,1H),1.89(d,J＝8.5Hz,2H),1.85-1.72(m,5H),1.67–1.52(m,5H)。LCMS:m/z 833.4[M+1]。
实施例11：生化研究
酶降解测定
用对照或本申请的双官能化合物处理Jurkat细胞或Molt4野生型或cereblon裸细胞。处理后，细胞被洗涤并通过重悬于缓冲液中收集并在冰上裂解30分钟。然后通过离心澄清裂解物。将样品煮沸并将等量的蛋白加载到凝胶上。将凝胶转移到硝酸纤维素并进行CDK6、CDK4或微管蛋白印迹。如可从图1所见，观察到CDK6水平随时间降低，而CDK4和微管蛋白水平未受影响。
用化合物I-3处理的细胞在野生型细胞中显示CDK6的降解，而CDK4未受影响(图2)。化合物I-3依赖于CRBN的存在，如通过拯救CRBN-/-细胞中的CDK6水平所看到的。
CDK4/6的蛋白质印迹
将Jurkat细胞用指定浓度的指定化合物处理指定量的时间。然后将细胞在含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物(Roche)的M-PER缓冲液(Thermo Scientific)中裂解。使用BCA测定(Pierce)测量蛋白浓度。将等量的每种样品加载到4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen)上，转移到硝酸纤维素膜，并用针对CDK4、CDK6和肌动蛋白的抗体(Cell Signaling)进行免疫印迹。购买800-标记的山羊抗兔IgG和680-标记的山羊抗小鼠IgG(LI-COR)二抗用于LI-COR，并在Odyssey检测系统(LI-CORBiosciences)上检测膜。结果显示于图3A-图3G、图4、图5和图6A-图6D。
等同物
本领域技术人员将认识到或能够仅仅使用常规的实验确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同物。这些等同物旨在包含在本申请的范围内。
本文引用的所有专利、专利申请和参考文献在此明确通过引用并入本文。

Claims (42)

1.式X的双官能化合物：
其中：
靶向性配体能够结合于CDK4和/或CDK6；
连接基是共价结合于靶向性配体和降解决定子的基团；且
降解决定子能够结合于泛素连接酶。
2.权利要求1所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-1：
或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
A不存在或为C(R4)2；
A'为NR5或O；
B为；
X为N或CH；
X2为N或CR5；
每个R1独立地为(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基；
R2为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、OH或NH2；
R3为(C6-C10)芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1个或多个R7取代；或
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个R8取代；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R9取代；
每个R4独立地为H或(C1-C4)烷基；
R5为H或(C1-C4)烷基；
每个R6独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；
每个R7独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；或
每个R8独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基，或两个R8与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
每个R9独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基；且
n和t独立地为0、1、2或3，
其中靶向性配体通过旁边的结合于连接基。
3.权利要求2所述的双官能化合物，其中X为N。
4.权利要求2或3所述的双官能化合物，其中A不存在。
5.权利要求2或3所述的双官能化合物，其中A是CH2。
6.权利要求2至5中任一项所述的双官能化合物，其中A'是NH。
7.权利要求2至6中任一项所述的双官能化合物，其中B为。
8.权利要求2至7中任一项所述的双官能化合物，其中n为0。
9.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中t为0。
10.权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中R2为卤素。
11.权利要求2至10中任一项所述的双官能化合物，其中R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。
12.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。
13.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。
14.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ia或TL-Ib：
或。
15.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ic或TL-Id：
。
16.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ie或TL-If：
或。
17.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ig、TL-Ih或TL-Ii：
或
。
18.权利要求1至17中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基具有式L0：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中
p1是选自0至12的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自1至6的整数；
每个W独立地为不存在、CH2、O、S、NH或NR19；
Z1为不存在、C(O)、CH2C(O)NH、CH2、O、NH或NR19；
每个R19独立地为C1-C3烷基；且
Q为不存在或NHC(O)CH2，
其中连接基通过Q旁边的共价结合于降解决定子，通过Z1旁边的共价结合于靶向性配体。
19.权利要求18所述的双官能化合物，其中所述连接基选自：
和
。
20.权利要求1至19中任一项所述的双官能化合物，其中降解决定子具有式D1：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：
Y是键、(CH2)1-6、(CH2)0-6-O、(CH2)0-6-C(O)NR11、(CH2)0-6-NR11C(O)、(CH2)0-6-NH或(CH2)0-6-NR12；
Z是C(O)或C(R13)2；
R11是H或C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基或C(O)-C1-C6烷基；
每个R13独立地为H或C1-C3烷基；
每个R14独立地为C1-C3烷基；
R15是H、氘、C1-C3烷基、F或Cl；
每个R16独立地为卤素、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
q是0、1或2；且
v是0、1、2或3，
其中降解决定子通过共价结合于连接基。
21.权利要求20所述的双官能化合物，其中Z为C(O)。
22.权利要求20或21所述的双官能化合物，其中Y是键、O或NH。
23.权利要求20至22中任一项所述的双官能化合物，其中所述降解决定子具有式D1a或D1b：
或。
24.权利要求1至19中任一项所述的双官能化合物，其中所述降解决定子具有式D2：
或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：
每个R17独立地为C1-C3烷基；
q'是0、1、2、3或4；且
R18是H或C1-C3烷基，
其中降解决定子通过共价结合于连接基。
25.权利要求24所述的双官能化合物，其中R18是甲基。
26.权利要求24所述的双官能化合物，其中所述降解决定子具有式D2a或D2b：
或。
27.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
28.一种抑制激酶或调节激酶的量的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物。
29.一种抑制激酶或调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的量的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物。
30.一种抑制激酶或调节细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的量的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物。
31.一种抑制激酶或调节细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的量的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物。
32.一种治疗或预防增生性疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物。
33.一种治疗或预防CDK4和/或CDK6在其中发挥作用的疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物。
34.权利要求33所述的方法，其中所述疾病是癌症或增生性疾病。
35.权利要求34所述的方法，其中癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。
36.权利要求33所述的方法，其中所述疾病是炎症，关节炎，类风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，青少年关节炎和其他关节炎病症，系统性红斑狼疮(SLE)，皮肤相关病症，牛皮癣，湿疹，烧伤，皮炎，神经炎症，过敏，疼痛，神经性疼痛，发热，肺部疾病，肺部炎症，成人呼吸窘迫综合征，肺部肉瘤病，哮喘，矽肺病，慢性肺部炎症疾病，和慢性阻塞性肺病(COPD)，心血管疾病，动脉硬化，心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)，血栓形成，充血性心力衰竭，心脏再灌注损伤，以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，如血管器官损伤，再狭窄，心肌病，中风，包括缺血性和出血性中风，再灌注损伤，肾脏再灌注损伤，局部缺血，包括中风和脑局部缺血，以及由心脏/冠状动脉旁路，神经变性疾病，肝病和肾炎引起的局部缺血，胃肠道病症，炎症性肠病，克罗恩病，胃炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，溃疡性疾病，胃溃疡，病毒和细菌感染，败血症，败血性休克，革兰氏阴性败血症，疟疾，脑膜炎，HIV感染，机会性感染，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，肺炎，疱疹病毒，感染引起的肌痛，流行性感冒，自身免疫性疾病，移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥反应，治疗骨吸收疾病，骨质疏松症，多发性硬化症，癌症，白血病，淋巴瘤，结肠直肠癌，脑癌，骨癌，上皮细胞来源的肿瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌，胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌，鳞状细胞和/或基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌和其他已知影响全身上皮细胞的癌症，慢性髓性白血病(CML)，急性髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)，血管生成，包括瘤形成，转移，中枢神经系统疾病，具有炎性或凋亡组分的中枢神经系统疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化，脊髓损伤和周围神经病，或B细胞淋巴瘤。
37.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于制备用于治疗或预防CDK4在其中发挥作用的疾病的药物。
38.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于制备用于治疗或预防CDK6在其中发挥作用的疾病的药物。
39.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于制备用于治疗或预防CDK4和CDK6在其中发挥作用的疾病的药物。
40.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于治疗或预防CDK4在其中发挥作用的疾病。
41.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于治疗或预防CDK6在其中发挥作用的疾病。
42.权利要求1至26中任一项所述的双官能化合物，其用于治疗或预防CDK4和CDK6在其中发挥作用的疾病。
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