CN104470921B - 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

提供一种通式(I)所示吡啶并嘧啶类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为癌症治疗剂特别是作为CDK4和/或CDK6抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种新型吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为癌症治疗剂特别是作为CDK4和/或CDK6抑制剂的用途。

背景技术

大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的失控引起。CDK通过与其调节性亚单元cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用，而4大类cyclins(A-，B-，D-，E-型cyclins)在整个细胞周期的不同阶段发挥其不同的作用，至少有16种哺乳动物细胞周期蛋白已被鉴别。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。Cyclin/CDK杂二聚物的另外功能包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。

研究显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化异常会导致人类肿瘤的形成。事实上，人类肿瘤的形成普遍与CDK蛋白本身或其调节剂的改变有关。体外实验发现天然存在的CDK的蛋白质抑制剂例如p16和p27能够抑制肺癌细胞系的生长。

研究发现，CDK4和CDK6高度同源，CDK4单基因敲除老鼠存在糖尿病征和细胞缺陷，CDK6单基因敲除老鼠因造血细胞增值缺陷导致轻微的贫血症状，而CDK4和CDK6(CDK4/6)双基因敲除则会使造血前体细胞增殖能力受损，导致双敲除老鼠胚胎晚期的死亡。在肿瘤细胞中，普遍发现CDK4/6-cyclin D/Rb信号通路的超活化。在胞内外各种有丝分裂信号刺激下，cyclin D高表达，调节CDK4/6蛋白与cyclin D的相互作用，促进CDK4/6的定位和激酶活性。激活的CDK4/6通过磷酸化抑制Rb肿瘤抑制蛋白的活性，使Rb-E2F复合物解离，释放游离的E2F入核，调节蛋白转录，启动细胞周期的进行。在上皮细胞恶性肿瘤中常发现CDK4的超活化，而间质细胞肿瘤如肉瘤和血液性癌症中常发现CDK6的超活化。构建乳腺癌荷瘤鼠模型发现，野生型裸鼠全部成瘤，而CDK4敲除裸鼠完全无法成瘤；而用anti-CDK4 siRNA干扰CDK4的表达，则发现裸鼠的肿瘤生长显著受抑制。

除了抑制肿瘤的生长，小分子CDK抑制剂也可以用于治疗心血管障碍，例如再狭窄和动脉粥样硬化和其它由异常细胞增殖引起的血管障碍；用于治疗由多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫(例如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒；还可用于改善各种自身免疫障碍，研究发现，在关节炎的大鼠模型中，关节肿胀基本上被p16表达性腺病毒处理所抑制，CDK抑制剂可以有效对抗其它细胞增殖障碍，包括牛皮癖(以角质形成细胞过度增殖为特征)、肾小球性肾炎和狼疮。

研究发现，在细胞周期中，G1/S转换期和G2/M期细胞对DNA损伤剂如电离辐射(IR)极为敏感，而细胞从G1期向S期转换的过程至少需要通过3种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2、CDK4和CDK6)及其调节性亚单元cyclins共同磷酸化Rb家族蛋白进行调节。选择性CDK4/6抑制剂可以诱导细胞G1期阻滞，进而提高造血干/祖细胞对DNA损伤剂如IR的耐受性，有效减少由辐射引起的各种造血毒性，包括骨髓抑制、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、贫血等。

目前，小分子CDK抑制剂很难鉴别只特异性抑制CDK蛋白而不抑制其它酶的化合物。因而，尽管具有治疗多种疾病的潜力，CDK抑制剂目前尚未获得批准用于商业目的。

近几年各大公司分别鉴定发现了一系列选择性抑制CDK4和CDK6的抑制剂，用于治疗癌症，心血管障碍及炎症等疾病。目前有3个特异性抑制CDK4和CDK6的小分子化合物进入临床，分别是Pfizer和Onyx制药公司的PD-0332991(临床三期)、Eli Lilly的LY-2835219(临床二期)和Novartis的LEE-011(临床一期)。PD-0332991通过抑制CDK4和CDK6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb复合物留滞在胞浆中，阻断细胞周期的启动。临床试验结果显示，来曲唑单药治疗的患者的无进展存活期(Progression-free survival，PFS)为7.5月，而来曲唑和PD-0332991药物联用治疗的患者其无进展存活期则延长至26.1月。

公开的选择性抑制CDK4和CDK6的抑制剂专利申请包括WO2003062236、WO2006008874、WO2009126584、WO2010075074、WO2011101409、和WO2012129344等。

为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性CDK4和CDK6抑制剂。本发明将提供一种新型结构的选择性CDK4和CDK6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：

其中：

为单键或双键；

A¹或A²各自独立地选自-CR’或N；

R’选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基；

Y选自S或O；

R¹选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基或环烷基；

R²选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、或-OC(O)R⁷，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R³选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁴选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷或-C(O)OR⁷，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁵或R⁶各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷或-OC(O)R⁷，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁷选自氢原子、烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中A¹或A²各自独立地为-CH。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y为O。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R¹为烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R¹为甲基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R²为-C(O)R⁷；且R⁷为烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R²为-C(O)R⁷；且R⁷为甲基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R³为环烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R³为环戊基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R⁵或R⁶各自独立地选自氢原子、卤素、烷基或羟基。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R⁴选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或环烷基的取代基所取代。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：

其中：

，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：

其中，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义。

本发明典型的化合物包括，但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。

本发明还提供一种通式(I-C)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，可用作合成或进一步合成通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体的中间体：

其中：

为单键或双键；

Boc为叔丁氧羰基；

R为烷基；

A¹或A²各自独立地选自-CR’或N；

R’选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基；

Y选自S或O；

R¹选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基或环烷基；

R³选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁵或R⁶各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷或-OC(O)R⁷，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁷选自氢原子、烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I-C)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R为丁基。

本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行取代反应得到通式(I-C)化合物；通式(I-C)化合物在溶剂中，酸性条件下，进行脱保护反应，任选进一步进行取代反应，得到通式(I)化合物；

其中：X为卤素；Boc为叔丁氧羰基；R如通式(I-C)中所定义；，A¹，A²，Y，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义；R⁴优选为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或环烷基的取代基所取代。

本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制CDK4和/或CDK6的药物中的用途。

本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗异常细胞增殖性疾病、感染(例如病毒感染，如疱疹、HIV，真菌感染等)、炎性病症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎等)、自身免疫性疾病(例如牛皮癣、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎等)、心血管疾病(例如心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、手术后血管狭窄、再狭窄等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病等)的药物中的用途，其中所述的异常细胞增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。

本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤(例如具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；其中所述的药物可以进一步与另外一种或多种抗癌剂联合应用，所述抗癌剂选自烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、抗体药物(例如曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、地塞米松、他莫昔芬等)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、来那度胺等)、芳香化酶抑制剂(例如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等)、VEGFR或EGFR抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(例如依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(例如BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(例如威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(例如哌立福新、MK-2206等)等；优选为芳香化酶抑制剂，更优选来曲唑或阿那曲唑。

本发明涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备预防或治疗由辐射引起的造血毒性疾病的药物中的用途，其中所述的辐射引起的造血毒性疾病包括但不限于骨髓抑制、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、贫血。

本发明还涉及一种抑制CDK4和/或CDK6活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

换言之，本发明涉及一种治疗异常细胞增殖性疾病、感染(例如病毒感染，如疱疹、HIV，真菌感染等)、炎性病症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎等)、自身免疫性疾病(例如牛皮癣、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎等)、心血管疾病(例如心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、手术后血管狭窄、再狭窄等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病等)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的异常细胞增殖性疾病可以是癌症(如下所定义)。

本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤(例如具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。

本发明还涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，与另外一种或多种抗癌剂联合应用，所述抗癌剂选自烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、抗体药物(例如曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、地塞米松、他莫昔芬等)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、来那度胺等)、芳香化酶抑制剂(例如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等)、VEGFR或EGFR抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(例如依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(例如BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(例如威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(例如哌立福新、MK-2206等)等；优选为芳香化酶抑制剂，更优选来曲唑或阿那曲唑。

本发明还涉及作为抑制CDK4和/或CDK6活性的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明还涉及作为治疗异常细胞增殖性疾病、感染(例如病毒感染，如疱疹、HIV，真菌感染等)、炎性病症(例如类风湿性关节炎、骨关节炎等)、自身免疫性疾病(例如牛皮癣、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化、肾小球性肾炎等)、心血管疾病(例如心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、手术后血管狭窄、再狭窄等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病等)的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的异常细胞增殖性疾病可以是癌症(如下所定义)。

本发明进一步涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤(例如具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。

本发明还涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，以及另外一种或多种抗癌剂，所述抗癌剂选自烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、抗体药物(例如曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、地塞米松、他莫昔芬等)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、来那度胺等)、芳香化酶抑制剂(例如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等)、VEGFR或EGFR抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(例如依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(例如BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(例如威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(例如哌立福新、MK-2206等)等；优选为芳香化酶抑制剂，更优选来曲唑或阿那曲唑。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的表现、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明详述

除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环戊基。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C_2-10烯基，更优选C_2-6烯基，最优选C_2-4烯基，最佳为乙烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C_2-10炔基，更优选C_2-6炔基，最优选C_2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含：

芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。

“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。

“羟基”指-OH基团。

“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。

“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或碘。

“氨基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“氧代基”指＝O。

“羧基”指-C(O)OH。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本发明的合成方法

为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：

一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行取代反应得到通式(I-C)化合物；通式(I-C)化合物在溶剂中，酸性条件下，进行脱保护反应，任选进一步进行取代反应得到通式(I)化合物；

其中：X为卤素；Boc为叔丁氧羰基；R为烷基，优选为丁基；，A¹，A²，Y，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义；R⁴优选为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或环烷基的取代基所取代；R²优选为-C(O)R⁷；且R⁷为烷基。

一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(II-A)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行取代反应得到通式(II-C)化合物；通式(II-C)化合物在溶剂中，酸性条件下，进行脱保护反应，任选进一步进行取代反应得到通式(II)化合物；

其中：X为卤素；Boc为叔丁氧羰基；R为烷基，优选为丁基；，A¹，A²，Y，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义；R⁴优选为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或环烷基的取代基所取代；R²优选为-C(O)R⁷；且R⁷为烷基。

一种制备通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(III-A)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行取代反应得到通式(III-C)化合物；通式(III-C)化合物在溶剂中，酸性条件下，进行脱保护反应，任选进一步进行取代反应得到通式(III)化合物；

其中：X为卤素；Boc为叔丁氧羰基；R为烷基，优选为丁基；，A¹，A²，Y，R¹～R⁶的定义如通式(I)中所定义；R⁴优选为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或环烷基的取代基所取代；R²优选为-C(O)R⁷；且R⁷为烷基。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基锂、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。

提供酸性的条件包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸和羟基乙磺酸，优选三氟乙酸或羟基乙磺酸。

催化剂包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1，1′-联萘-2，2′-二苯膦、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳或兰尼镍。

所用溶剂包括但不限于：1，4-二氧六环、甲苯、水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丁醇、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。

HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

第一步

2-氨基-6-溴-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

依次将6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1a(5g，14.59mmol，采用“专利申请WO2008032157”公开的方法制备而得)、2mL氨水和20mL N，N-二甲基甲酰胺加入50mL茄形瓶中，70℃下搅拌反应1小时。冷却至室温，白色晶体析出，加入50mL正己烷，搅拌5分钟，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶10)的混合溶液洗涤，固体直接干燥，得到粗品标题产物2-氨基-6-溴-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1b(5.0g，浅黄色固体)。

MS m/z(ESI)：324.9[M+1]

第二步

2-氨基-6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

氩气氛下，依次将粗品2-氨基-6-溴-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1b(4.7g，14.54mmol)、乙烯基丁醚(3.76mL，29.20mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.10g，1.50mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(5mL，29.2mmol)和30mL正丁醇加入100mL茄形瓶中，95℃下搅拌反应12小时。冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氨基-6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1c(3.0g，浅黄色固体)，产率60.0％。

MS m/z(ESI)：343.2[M+1]

第三步

6-氯-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯

依次将5-溴-2-氯吡啶1d(6.20g，0.032mol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1e(10g，0.032mol)、碳酸钠(6.86g，0.068mol)和102.3mL二氧六环和水(V/V＝10∶1)的混合溶剂加入250mL反应瓶中，氩气氛下，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.89g，0.027mol)，108℃反应7小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯1f(8.11g，黄色液体)，产率86.2％。

MS m/z(ESI)：295.3[M+1]

第四步

6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯

依次将6-氯-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯1f(500mg，1.70mmol)、2-氨基-6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1c(586mg，1.70mmol)、碳酸铯(110g，3.40mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(156mg，0.27mmol)加入装有15mL二氧六环的反应瓶中。氩气氛下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(125mg，0.14mmol)，104℃反应15小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(15mL×3)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到粗品标题产物6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯1g(112g，黄色固体)。

MS m/z(ESI)：601.2[M+1]

第五步

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将粗品6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯1g(750mg，1.25mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，加入10mL二氯甲烷和2mL甲醇，滴加氨水调节pH为8。减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷和甲醇(V/V＝10∶1)的混合溶剂(10mL×1)洗涤，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1(750mg，黄色固体)。取150mg标题产物，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到70mg产物。

MS m/z(ESI)：445.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(s，1H)，9.01(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(d，1H)，7.87(d，1H)，6.27(s，1H)，5.88-5.85(m，1H)，2.94-2.91(m，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，1H)，2.32(s，3H)，2.27-2.24(m，3H)，1.94-1.90(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.62-1.60(m，2H)，1.25-1.22(m，3H)

实施例2

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

依次将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1(100mg，0.22mmol)、37％甲醛水溶液(120mg，1.48mmol)和10mL 1，2-二氯乙烷加入到反应瓶中，加入醋酸硼氢化钠(95mg，1.48mmol)。室温反应15小时，停止反应，加入4mL甲醇，滴加氨水调节pH至8～9，减压蒸馏浓缩，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-联吡啶]-6-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2(35mg，黄色固体)，产率：34.7％。

MS m/z(ESI)：459.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，9.02(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(d，1H)，7.96(d，1H)，6.27(s，1H)，5.88-5.85(m，1H)，3.73(s，2H)，2.77(s，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.27-2.24(m，2H)，1.97-1.95(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.25-1.22(m，3H)

实施例3

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

第一步

4-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氩气保护下，将5-溴-2-氯吡啶1d(500mg，2.60mmol)和20mL四氢呋喃加入100mL茄形瓶中，干冰-丙酮浴冷却至-70℃，往反应液中加入1.6M的正丁基锂(1.8mL，2.86mmol)，并在此温度下搅拌30分钟，然后往反应物中加入预制的4-羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(570mg，2.86mmol)的四氢呋喃溶液，然后在干冰-丙酮浴保护下反应1小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯3a(80mg，黄色固体)，产率：10％。

MS m/z(ESI)：313.1[M+1]

第二步

4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯

依次将4-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯3a(80mg，0.26mmol)、2-氨基-6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1c(80mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)、1，1′-联萘-2，2′-二苯膦(32mg，0.052mmol)和碳酸铯(170mg，0.52mmol)分别加入50mL的茄形瓶中，然后加入20mL的二氧六环，氩气氛下，在90℃条件下搅拌反应16小时，将反应液减压蒸馏，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯3b(60mg，黄色固体)，产率37.3％。

MS m/z(ESI)：619.2[M+1]

第三步

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯3b(60mg，0.097mmol)和羟基乙磺酸(50mg，0.387mmol)加入25mL茄形瓶中，然后加入2mL 30％的甲醇水溶液，搅拌均匀，在60℃条件下反应1小时，然后往反应液中加入10mL的饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮3(30mg，浅黄色固体)，产率66.8％。

MS m/z(ESI)：463.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(s，1H)，8.97(s，1H)，8.42(s，1H)，8.06(d，1H)，7.87(d，1H)，5.83-5.82(m，1H)，5.60-5.58(m，1H)，2.82(s，3H)，2.54-2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35-2.32(m，2H)，2.28-2.26(m，2H)，2.20-2.17(m，1H)，1.92-1.90(m，5H)，1.80-1.77(m，2H)，1.60-1.58(m，2H)，1.25-1.23(m，2H)

实施例4

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮3(20mg，0.043mmol)、36％甲醛水溶液(6.5mg，0.065mmol)和10mL二氯甲烷加入到25mL的茄形瓶中，在室温条件下搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠(27mg，0.129mmol)，并在室温条件下继续搅拌16小时，停止反应，加入1mL氨水，减压浓缩蒸干，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮4(10mg，黄色固体)，产率：50.0％。

MS m/z(ESI)：477.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.42(s，1H)，9.02(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09(d，1H)，7.90(d，1H)，5.88-5.86(m，1H)，5.69-5.64(m，1H)，2.80(s，3H)，2.55-2.53(m，1H)，2.34(s，3H)，2.38-2.36(m，2H)，2.33(s，3H)，2.27-2.25(m，2H)，2.19-2.17(m，1H)，1.91-1.88(m，4H)，1.82-1.79(m，2H)，1.61-1.59(m，2H)，1.26-1.24(m，2H)

实施例5

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮4(10mg，0.021mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，然后在干冰-丙酮浴冷却下，加入二甲氨基三氟化硫(2滴)，搅拌30分钟后TLC监测反应的进行，大部分原料未反应，补加2滴二甲氨基三氟化硫，搅拌1小时后，终止反应。加入15mL水淬灭反应，搅拌10分钟后，分液分离出有机相，减压浓缩蒸干，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮5(6mg，黄色固体)，产率60％。

MS m/z(ESI)：479.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(d，1H)，7.69-7.66(m，3H)，5.87-5.84(m，1H)，2.42(s，3H)，2.32(s，1H)，2.24-2.21(m，3H)，1.99-1.96(m，4H)，1.96-1.93(m，3H)，1.92-1.89(m，3H)，1.78(s，3H)，1.60(s，3H)

实施例6

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

第一步

6-硝基-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯

依次将5-溴-2-硝基吡啶6a(720mg，3.56mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1e(1g，3.24mmol)、碳酸铯(2.12g，6.50mmol)和17mL二氧六环和水(V/V＝16∶1)的混合溶剂加入封管中，氩气氛下，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(230mg，0.32mmol)，85℃反应12小时。冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-硝基-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯6b(677mg，淡黄色固体)，产率67.7％。

MS m/z(ESI)：306.2[M+1]

第二步

4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将6-硝基-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯6b(650mg，2.13mmol)溶于45mL甲醇中，加入10％钯碳(250mg，cat)，氢气置换三次，3个大气压下室温反应12小时。停止反应，少量硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇(V/V＝10∶1)的混合溶剂洗涤(20mL×1)，收集滤液，减压浓缩，得到粗品标题产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6c(595mg，透明稠状物)，直接用于下一步。

MS m/z(ESI)：278.3[M+1]

第三步

4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将粗品4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6c(480mg，1.73mmol)溶于8mL甲苯中，加热溶解后，加入六甲基二硅基胺基锂(1.7mL，1.73mmol)，室温反应20分钟，加入溶于3mL甲苯的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1a(540mg，1.57mmol)，室温反应1.5小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6d(110mg，淡黄色固体)，产率：12.1％。

MS m/z(ESI)：583.3[M+1]

第四步

4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

依次将4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6d(100mg，0.17mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.015mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(105mg，0.73mmol)和4mL正丁醇加入反应瓶中，氩气氛下，加入乙烯基丁醚(160mg，1.36mmol)，加热至95℃，反应12小时。冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6e(152mg，褐色稠状物，粗产率＞100％)，直接用于下一步。

MS m/z(ESI)：603.2[M+1]

第五步

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将粗品4-(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6e(25mg，0.041mmol)溶于2mL甲醇和水(V/V＝40∶1)的混合溶剂中，加入羟基乙磺酸(20mg，0.16mmol)，加热至60℃，反应1小时。依次加入15mL二氯甲烷、2mL甲醇和2滴水，搅拌均匀，加入碳酸钠固体(150mg)，搅拌20分钟，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(8mg，土黄色固体)，产率：50.0％。

MS m/z(ESI)：447.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(s，1H)，8.99(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(d，1H)，7.69(d，1H)，5.87-5.83(m，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.94-2.91(m，1H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27-2.24(m，4H)，1.93-1.88(m，4H)，1.81-1.77(m，4H)，1.58(s，2H)，1.25(s，1H)

实施例7

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(25mg，0.056mmol)和37％甲醛溶液(6.8mg，0.084mmol)溶于4mL1，2-二氯乙烷中，反应10分钟，加入醋酸硼氢化钠(35mg，0.17mmol)，室温反应12小时。停止反应，加入2mL甲醇，搅拌10分钟，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮7(20mg，淡黄色固体)，产率：77.8％。

MS m/z(ESI)：461.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，9.00(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，1H)，7.72(d，1H)，5.87-5.83(m，1H)，2.96(s，2H)，2.70(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.26(s，2H)，1.99(s，4H)，1.90(s，2H)，1.78(s，2H)，1.59(s，2H)，1.25(s，3H)

实施例8

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

依次将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(20mg，0.047mmol)、乙醛(20mg，0.45mmol)、4mL 1，2-二氯乙烷和醋酸硼氢化钠(25mg，0.11mmol)加入反应瓶中，室温反应12小时。停止反应，加入3mL甲醇，搅拌5分钟，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮8(10mg，黄色固体)，产率：45.4％。

MS m/z(ESI)：475.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.32(s，1H)，9.00(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，1H)，7.71(d，1H)，5.87-5.83(m，1H)，2.85(s，3H)，2.75(s，1H)，2.69-2.65(m，4H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，2H)，1.94-1.90(m，4H)，1.78(s，3H)，1.58(s，4H)，1.45(s，1H)

实施例9

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(15mg，0.033mmol)溶于2.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-溴乙醇(10mg，0.080mmol)和碳酸钾(12.5mg，0.091mmol)，室温反应12小时，TLC检测反应，原料没有反应完，补加1滴2-溴乙醇，加热至70℃，反应2.5小时，TLC检测反应，原料没有反应完，加热至90℃，补加碳酸钾15mg，反应3小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮9(10mg，淡黄色固体)，产率：62.5％。

MS m/z(ESI)：491.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，8.99(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，1H)，7.72(d，1H)，7.68(s，1H)，5.87-5.83(m，1H)，2.98(d，2H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，2.02-1.98(m，3H)，1.98-1.95(m，3H)，1.90(s，2H)，1.74-1.70(m，4H)，1.69-1.63(m，3H)，1.45(s，2H)

实施例10

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

依次将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(15mg，0.033mmol)、环丙基溴甲烷(8.37mg，0.062mmol)、碳酸钾(20.7mg，0.15mmol)和3mL乙腈加入反应瓶中，加热至80℃，反应2小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮10(6mg，黄色固体)，产率：40.0％。

MS m/z(ESI)：501.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，8.99(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(d，1H)，7.74(d，1H)，5.87-5.83(m，1H)，3.22-3.18(m，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，2H)，2.31(s，3H)，2.27-2.22(m，5H)，2.01-1.97(m，1H)，1.90(s，3H)，1.79(s，6H)，1.59(s，3H)，1.45(s，1H)

实施例11

6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6(15mg，0.033mmol)溶于4mL乙腈中，加入1-溴-2，2-二氟乙烷(24.36mg，0.168mmol)和碳酸钾(30mg，0.22mmol)加热至80℃，反应6小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(3mL×2)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-乙酰基-8-环戊基-2-((5-(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-甲基吡啶[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11(6mg，淡黄色固体)，产率：35.7％。

MS m/z(ESI)：511.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，8.99(s，1H)，8.24(s，1H)，7.99(d，1H)，7.74(d，1H)，5.87-5.83(m，1H)，3.28(m，2H)，2.77-2.73(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，3H)，2.01-1.97(m，4H)，1.90(s，2H)，1.75-1.71(m，4H)，1.61-1.58(m，3H)，1.50-1.45(m，3H)

测试例：

生物学评价

测试例1、本发明化合物对CDK激酶活性的测定

体外CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK9)激酶活性通过以下的方法进行测试。

本实验使用的CDK激酶：CDK4/人细胞周期蛋白D1(Invitrogen，货号PV4400)或CDK4/CycD3(Carna biosciences，货号04-105)；CDK6/人细胞周期蛋白D1(Invitrogen，货号PV4401)或CDK6/CycD3(Carna biosciences，货号04-107)；CDK 1/人细胞周期蛋白B(Invitrogen，货号PV3292)；CDK2/人细胞周期蛋白A(Invitrogen，货号PV3267)或CDK2/CycA2(Carna biosciences，货号04-103)；CDK9/人细胞周期蛋白T1(Invitrogen，货号PR7541B)或CDK9/CycT1(Carna biosciences，货号04-110)。

使用试剂盒：Z′-LYTE^TM Kinase Assay Kit-Ser/Thr 12Peptide(Invitrogen，货号PV3673)。

以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK9)激酶的抑制活性。配制1×缓冲液A(Invitrogen，货号PV3189)；将测试化合物溶解于二甲亚砜中，并根据试验需要稀释至各浓度梯度，加入1×缓冲液A配制成4％二甲亚砜溶液；用1×缓冲液A稀释ATP得到400μM ATP溶液；将适量试剂盒中的Z′-LYTE^TM Ser/Thr 12多肽底物(Invitrogen，货号PV3674)，CDK激酶与1×缓冲液A混合；适量试剂盒中的Z′-LYTE^TM Ser/Thr 12磷酸化多肽底物(Invitrogen，货号PV3675)和1×缓冲液A配成磷酸化多肽混合液待用；在反应孔中加上2.5μL配置好的测试化合物溶液，2.5μL400μM ATP溶液和5μL酶和底物混合液；对照孔1中加上5μL酶和底物混合液，2.5μL4％二甲亚砜溶液和2.5μL1×缓冲液A；对照孔2中加上5μL酶和底物混合液，2.5μL4％二甲亚砜溶液和2.5μL400μM ATP溶液；对照孔3中加上5μL磷酸化多肽混合液，2.5μL4％二甲亚砜溶液和2.5μL1×缓冲液A。25℃孵育24小时(CDK4、CDK6、CDK9)或25℃孵育1小时(CDK1、CDK2)后，在反应孔中加入5μL试剂A(Invitrogen，货号PV3295)和缓冲液B(Invitrogen，货号P3127)的混合液(试剂A∶缓冲液B＝1∶4095)，25℃孵育60分钟后，使用NovoStar酶标仪读荧光(激发波长：400nm，发射波长：445nm和520nm)。

本发明化合物的CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK9)激酶生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1(CDK4、CDK6)，表2(CDK1、CDK2、CDK9)。

表1 本发明化合物对CDK激酶(CDK4、CDK6)的活性抑制的IC₅₀

表2 本发明化合物对CDK激酶(CDK1、CDK2、CDK9)的活性抑制的IC₅₀

结论：本发明化合物对CDK激酶(CDK4、CDK6)活性具有明显的抑制作用，相比对CDK激酶(CDK1、CDK2、CDK9)活性的抑制作用，本发明化合物对CDK激酶(CDK4、CDK6)的抑制具有选择性。

测试例2、本发明化合物对人结肠癌细胞株Colo205的增殖抑制测定

下面的体外试验是用来测定本发明化合物对人结肠癌细胞株Colo205的增殖抑制活性。

以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对人结肠癌细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC₅₀值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将Colo205细胞(中科院细胞库，货号TCHu102)以适宜细胞浓度500个细胞/孔接种在384孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(1000nM、250nM、62.5nM、15.62nM、3.91nM、0.98nM、0.24nM、0.06nM、0.02nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(Cell CountingKit-8，货号：CK04，购于同仁化学)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC₅₀值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。

本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC₅₀值如下表3：

表3 本发明化合物对Colo205细胞的增殖抑制的IC₅₀

结论：本发明优选化合物均对Colo205细胞具有明显的增殖抑制活性。

测试例3、本发明化合物对人乳腺癌细胞株MCF-7的增殖抑制测定

下面的体外试验是用来测定本发明化合物对人乳腺癌细胞株MCF-7的增殖抑制活性。

以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对人乳腺癌细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC₅₀值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute ofbiochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000nM、1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：CK04，购于同仁化学)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC₅₀值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。

本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC₅₀值如下表4：

表4 本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC₅₀

结论：本发明优选化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。

药代动力学评价

测试例4、本发明实施例6和实施例7化合物的药代动力学测试

1、摘要

以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例7化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品：PD-0332991，实施例6和实施例7化合物。

2.2试验动物

健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。

2.3药物配制

称取适量样品，加入0.5％CMC-Na至终体积，超声制成0.5mg/mL混悬液。

2.4给药

SD大鼠4只，雌雄各半，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10ml/kg。

3、操作

于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24小时采血，置于肝素化抗凝试管中，3500rpm离心10分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。

用LC/MS/MS法测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围为1.00-500ng/mL，定量下限为1.00ng/mL；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。

4、药代动力学参数结果

本发明化合物的药代动力学参数如下：

结论：本发明优选化合物的给药剂量为5mg/kg时，与PD-0332991比较，大鼠药代吸收良好，半衰期长，具有明显的口服吸收效果。

测试例5、本发明实施例6和7化合物的犬药代动力学测试

1、摘要

以Beagle犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了犬灌胃给予PD-0332991，实施例6和7化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品：PD-0332991，实施例6和实施例7化合物。

2.2试验动物

健康成年Beagle犬20只，雌雄各半，购自苏州西山中科实验动物有限公司。

2.3药物配制

称取适量样品，加入二甲基乙酰胺和丙二醇使溶解，后加入生理盐水至终体积，制成1.0mg/mL溶液。

称取适量样品，加入0.5％吐温80，柠檬酸和0.5％CMC-Na至终体积，制成1.0mg/mL溶液。

2.4给药

Beagle犬20只，雌雄各半，平均分成5组；禁食一夜后分别静脉注射及灌胃给药，静脉注射给药剂量为2.0mg/kg，灌胃给药剂量为5.0mg/kg。静脉注射给药体积为2.0mL/kg，灌胃给药体积为5.0mL/kg。

3、操作

静脉注射给药组于给药前及给药后5分钟，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，12.0，24.0小时由前肢静脉采血1.0mL，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，于-20℃保存。灌胃给药组于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0小时采血，处理方法同静脉注射给药组。给药后3小时进食。

用LC/MS/MS法测定静脉注射及灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。

4、药代动力学参数结果

本发明化合物的药代动力学参数如下：

结论：本发明化合物的药代吸收良好，生物利用度高，具有明显的口服吸收效果。

反应性代谢物筛查

测试例6：本发明实施例6化合物与PD-0332991对比生成反应性代谢物的能力的测试

1、摘要

以人和大鼠肝微粒体，利用谷胱甘肽(GSH)捕获反应性代谢物，利用LC-MS/MS系统，采用前体离子扫描筛选各类型的GSH加合物。研究实施例6化合物与PD-0332991生成反应性代谢物的能力。

2、试验方案

2.1试验药品：PD-0332991，实施例6化合物。

2.2试验试剂

男性受试者肝微粒体，蛋白浓度20mg/mL，购于美国BD Gentest^TM；雄性大鼠肝微粒体，蛋白浓度20mg/mL，购于美国BD Gentest^TM；β-NADPH，化学纯度93-100％，购于美国Sigma公司。L-还原型谷胱甘肽，纯度＞98％，购于美国Sigma公司。

2.3药物配制

称取适量样品，采用DMSO溶解至终体积，超声制成50mM储备液，采用100mM磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)稀释上述储备液至100μM。

2.4体外孵化体系

孵化体系总体积为100μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)。于1mL 96孔板中，加入人或大鼠肝微粒体溶液(PBS配制)，待测化合物，和GSH溶液，使其终浓度为10μM的待测化合物，5mM GSH溶液和1.0mg/mL肝微粒体蛋白，采用热混仪于37℃进行孵育。孵育3分钟后，加入NADPH启始反应，NADPH终浓度为2mM。反应60分钟后加入200μL冰冷乙腈终止反应，3200rpm离心10分钟，去上清液进行LC-MS/MS分析。

3、操作

利用Qtrap API4000LC-MS/MS系统，采用前体离子扫描检测可能的GSH加合物，以待测化合物生成的总GSH加合物色谱峰面积与氯氮平生成的总GSH加合物色谱峰面积比值(Ratio)评价化合物生成反应性代谢物的能力。

4、实验结果

本发明例6在人和大鼠肝微粒体孵化系统均未见明显的GSH加合物产生，具有低的生成反应性代谢物的能力。

PD-0332991在人肝微粒体Ratio为0.76，具有中强程度生成反应性代谢物的能力。

结论：本发明例6化合物在人和大鼠肝微粒体具有低的生成反应性代谢物的能力，PD-0332991在人肝微粒体具有中强程度的生成反应性代谢物的能力。

Claims (17)

1.一种通式(II)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐：

其中：

为单键或双键；

R¹选自氢原子或C_1-6烷基；

R²选自氢原子、C_1-6烷基或-C(O)R⁷；

R³选自氢原子、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R⁴选自氢原子或C_1-6烷基，其中所述的C_1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或C_3-6环烷基的取代基所取代；

R⁵或R⁶为氢原子；

R⁷选自氢原子或C_1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐，其中R¹为C_1-6烷基。

3.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐，其中R²为-C(O)R⁷；且R⁷为C_1-6烷基。

4.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐，其中R³为C_3-6环烷基。

5.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐：

其中：R¹～R⁶的定义如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1所述的化合物或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物选自：

7.一种通式(II-C)所示的化合物或其混合物形式，或其可药用盐：

其中：

为单键或双键；

Boc为叔丁氧羰基；

R为C_1-6烷基；

Y为O；

R¹选自氢原子或C_1-6烷基；

R³选自氢原子、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R⁵或R⁶为氢原子。

8.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(II-A)化合物与通式(I-B)化合物在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行取代反应得到通式(II-C)化合物；通式(II-C)化合物在溶剂中，酸性条件下，进行脱保护反应，任选进一步进行取代反应，得到通式(II)化合物；

其中：

X为卤素；

Boc为叔丁氧羰基；

R为C_1-6烷基；

R¹～R⁶的定义如权利要求1中所述。

9.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其混合物形式或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

10.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备抑制CDK4和/或CDK6的药物中的用途。

11.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗异常细胞增殖性疾病、感染、炎性病症、自身免疫性疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物中的用途。

12.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种抗癌剂联合应用。

14.根据权利要求13所述的用途，所述的抗癌剂为芳香化酶抑制剂。

15.根据权利要求14所述的用途，所述的芳香化酶抑制剂选自来曲唑或阿那曲唑。

16.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备预防或治疗由辐射引起的造血毒性疾病的药物中的用途。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的辐射引起的造血毒性疾病包括骨髓抑制、嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、贫血。