TW202110454A - Cdk4/6抑制劑與vegfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

Cdk4/6抑制劑與vegfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 Download PDF

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林侃
廖成
連山 張
孫飄揚
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Abstract

本發明關於一種CDK4/6抑制劑與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。具體而言，本發明關於的CDK4/6抑制劑為式（I）所示化合物或其可藥用鹽，VEGFR抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。

Description

CDK4/6抑制劑與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本發明要求申請日為2019年5月30日的中國專利申請201910460310.4的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明係關於一種CDK4/6抑制劑與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有130萬新發病例。在中國，乳腺癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的7% - 10%，約占所有女性腫瘤的18%，目前中國患者人數已超過50萬，其發病率增長迅速，在一些大城市已經位列女性腫瘤發病排名首位，並且近50%患者出現治療後復發和轉移。近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的日趨深入，分子標靶治療在乳腺癌治療中越來越受到廣泛應用並取得了較為顯著的療效，已成為繼手術、放療和化療三大傳統模式之後一種全新的治療模式，也是當前乳腺癌治療領域研究的熱點。
細胞週期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent kinase， CDK）是一類絲胺酸/蘇胺酸激酶，通過與相應的細胞週期蛋白（Cyclin）形成二聚體，進而磷酸化下游蛋白分子，從而推動細胞週期各時相的有序行進，實現細胞生長和增殖。目前，國外已有多種CDK4/6選擇性抑制劑在臨床試驗階段或已獲批上市，其中包括輝瑞公司的Palbociclib、諾華公司的Ribociclib及禮來公司的Abemaciclib等。
WO2014183520公開了一種化學名為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(呱啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，結構式如式（I）所示CDK4/6抑制劑，具有顯著的CDK4/6的抑制活性和高度選擇性，
Figure 02_image001
（I）， WO2016124067A公開了上述式（I）所示化合物的羥乙基磺酸鹽及其製備方法。
關於CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯用已經有較多研究，WO2017193141A公開CDK4/6抑制劑與EGFR抑制劑聯用可用於治療三陰性乳腺癌；WO2016024-232A公開了CDK4/6抑制劑與BTK激酶抑制劑聯用治療癌症的方法；Lori S. Hart等人在「Preclinical Therapeutic Synergy of MEK1/2 andCDK4/6 Inhibition in Neuroblastoma」中發現CDK4/6抑制劑和MEK抑制劑臨床前用於成神經細胞瘤具有協同作用；CN103781480A公開CDK4/6抑制劑與FGFR激酶抑制劑的組合可用於治療癌症；J. Bollard等「Palbociclib (PD-0332991)a selective CDK4/6 inhibitor, restricts tumour growth in preclinicalmodels of hepatocellular carcinoma」公開Palbociclib單藥或者聯用索拉菲尼可能成為治療肝細胞癌的新策略；CN106029097A公開了abemaciclib和雷莫蘆單抗聯用可用於治療非小細胞肺癌；CN108883182A公開abemaciclib和雷莫蘆單抗聯用可用於治療套細胞淋巴瘤。
目前關於CDK4/6抑制劑與小分子的VEGFR抑制劑聯合用於治療癌症的用途鮮有研究。
本發明提供一種CDK4/6抑制劑與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
本發明中所述的CDK4/6抑制劑可選式（I）所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 02_image001
（I）。
本發明中，式（I）所示化合物的可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、穀胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽，優選羥乙基磺酸鹽，其結構如式（II）所示，
Figure 02_image004
（II）。
可選的實施方案中，所述的VEGFR抑制劑選自VEGFR-2抑制劑，優選VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。
一些實施方案中，阿帕替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽，在優選方案中，阿帕替尼的可藥用鹽為甲磺酸鹽。
可選的實施方案中，所述VEGFR抑制劑為甲磺酸阿帕替尼。
本發明中所述的腫瘤疾病選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症，優選乳腺癌、肝細胞癌、結腸癌。
可選的實施方案中，所述乳腺癌為激素受體陽性的乳腺癌。
可選的實施方案中，所述乳腺癌為三陰性乳腺癌。
可選的實施方案中，所述乳腺癌為her2陽性乳腺癌。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻次為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg，給藥頻次為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
可選的實施方案中，所述VEGFR抑制劑的給藥劑量為100-500mg，給藥頻次為一日一次、兩日一次、三日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
可選的實施方案中，所述VEGFR抑制劑的劑量為200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325 mg、350 mg、375 mg、500mg，優選250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自100mg、125mg或150mg，給藥頻次為一日一次，所述VEGFR抑制劑的劑量250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量為100mg，給藥頻次為一日一次，所述VEGFR抑制劑的劑量250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量為125mg，給藥頻次為一日一次，所述VEGFR抑制劑的劑量250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量為150mg，給藥頻次為一日一次，所述VEGFR抑制劑的劑量250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
本發明所述的聯用的途徑包括但不限於經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，所述胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本發明提供一種治療腫瘤疾病的方法，包括給與患者治療有效量的上述CDK4/6抑制劑和VEGFR抑制劑。
本發明提供一種藥物組合物，包括上述CDK4/6抑制劑、VEGFR抑制劑以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發明中所述的「聯合」是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的CDK4/6抑制劑和VEGFR抑制劑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，優選4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或不分先後順序給予CDK4/6抑制劑和VEGFR抑制劑。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予CDK4/6抑制劑、VEGFR抑制劑。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
實施例1、式（I）所示化合物羥乙基磺酸鹽（藥物A）單藥或者聯用甲磺酸阿帕替尼（藥物B）在xxT47D人乳腺癌細胞（ER+，HER2-）皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型上的體內藥效學研究
1、實驗材料
藥物A採用WO2016124067A公開的方法製備；
小鼠：品系：BALB/c 裸小鼠；週齡及體重：6-8週齡，體重18-22克；性別：雌性；數量：42隻（不包括分組剩餘鼠）；供應商：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
細胞來源：xxT47D腫瘤細胞通過親代T47D腫瘤細胞（來源：ATCC，HTB-133）構建的異種移植瘤體外分離建立細胞系。
2、實驗方法和步驟
1）xxT47D乳腺癌模型的建立
xxT47D腫瘤細胞通過親代T47D腫瘤細胞構建的異種移植瘤體外分離建立細胞系，同樣的過程進行2次而建立完成。xxT47D腫瘤細胞體外貼壁培養，培養條件為RPMI 1640培養基中加10％胎牛血清，100 U/ml 青黴素和鏈黴素100 μg/ml，在37 ºC 5%CO2 培養。一週兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80 %-90 %時，收取細胞，計數，接種。
2）腫瘤細胞接種
將雌激素片（0.18 mg/片）皮下接種於每隻小鼠的左後背，三天後，將0.2 mL（10×10e6 cells +Matrigel，體積比為1:1）xxT47D 細胞皮下接種於每隻小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到173mm3 時按照實驗設計（表1）開始分組給藥。 表1.實驗動物分組及給藥方案
組別 N 化合物治療 劑量 (mg/kg) 給藥體積參數 (µl/g) 給藥途徑 給藥頻次
1 7 （Vehicle A +Vehicle B） -- 10 p.o. QD x 3W
2 7 藥物A 25 10 p.o. QD x 3W
3 7 藥物B 50 10 p.o. QD x 3W
4 7 藥物A 25 10 p.o. QD x 3W
藥物B 50 10 p.o. QD x 3W
註：N: 每組小鼠數目；給藥容積：根據小鼠體重10 μl/g。如果體重下降超過15%，給藥方案應做出相應調整，（Vehicle A +Vehicle B）為溶劑組。
3）受試藥物配置 表2. 受試藥物配置
化合物 起始 濃度 配製方法 濃度(mg/ml) 儲存條件
Vehicle A (0.05M 檸 檬酸+0.5% CMC+0.5% Tween-80) -- 稱取480mg的檸檬酸固體(0.05M)，用50mL 0.5% CMC-Na溶液溶解並攪拌直至形成澄清透明溶液，用5M NaOH溶液調節PH至5.0，該溶液稱之為VA，VA在2-8°C冰箱中有效期為8天。在VA中加入250μL的 Tween-80。攪拌混勻。 -- 4℃
Vehicle B (0.5% CMC- Na/0.25% Tween-80) -- 準確量取100mL的無菌去離子水到無菌的玻璃瓶中；60℃預熱；準確稱取0.5g的CMC-Na固體粉末，然後緩慢並分多次加入上述去離子水。加入乾淨無菌的磁力攪拌子，將溶液放置在磁力攪拌器上快速攪拌，直至形成均一的透明溶液；向上述0.5%CMC-Na水溶液中加入250μL的 Tween-80，攪拌混勻，直至Tween-80完全溶解，得到0.5% CMC-Na/0.25% Tween-80水溶液。   4℃
藥物A 500mg/ 瓶 稱取藥物A 48mg，在研缽中研細，先加96 ul 100% Tween80和少量Vehicle A溶液 （e.g. ~500ul），研磨成流動性較好的液體轉移至燒杯中，之後將剩餘的溶液少量多次淋洗研缽將溶液全部轉移至燒杯中，加入Vehicle A溶液至終體積為19.2ml，給藥溶液在2-8℃冰箱中放置3天穩定，給藥前需提前半小時取出恢復至室溫並攪拌均勻。避光保存。 2.5 4℃
藥物B 600mg/ 瓶 稱取63mg藥物B，加入12.6mL的0.5% CMC-Na/0.25% Tween-80水溶液，得到5mg/ml的工作液，超聲，混勻，直至變成均一的混懸液（如有必要可以進行研磨）。最後配製成含0.5%CMC-Na/0.25% Tween-80溶劑的工作液。每3天配製一次，4℃保存。 5.0 4℃
4）實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5a × b2 ，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-（某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積）)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
在實驗結束後將檢測腫瘤重量，並計算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分別表示給藥組和溶媒對照組的瘤重。
統計分析，包括每個組的每個時間點的腫瘤體積的平均值和標準誤（SEM）。治療組在試驗結束時給藥後第21天表現出最好的治療效果，因此基於此數據進行統計學分析評估組間差異。兩組間比較用T-test 進行分析，三組或多組間比較用one-way ANOVA進行分析，如果F值有顯著性差異，應用Games-Howell法進行檢驗。如果F值無顯著性差異，應用Dunnet (2-sided)法進行分析。用SPSS 17.0進行所有數據分析。p > 0.05認為有顯著性差異。
3、實驗結果
1）體重變化
受試物治療對xxT47D荷瘤鼠的體重影響如圖1和圖2所示。
2）腫瘤體積變化
給予xxT47D荷瘤鼠受試物治療後各組腫瘤體積變化如表3所示。 表3.各組不同時間點的瘤體積
  腫瘤體積 (mm3 )a
組別 Vehicle A+ Vehicle B 藥物A 25mg/kg 藥物B 50 mg/kg 藥物A 25mg/kg + 藥物B50 mg/kg
0b 173±13 173±11 173±11 173±11
4 242±30 207±20 226±16 205±18
7 385±75 260±28 313±27 279±17
11 553±80 360±44 373±35 321±23
14 743±103 456±59 502±70 332±16
18 910±132 553±76 593±69 347±22
21 1283±226 724±121 704±76 354±22
註：a. 平均值 ± SEM；b. 給藥後天數
3）腫瘤生長曲線
各組腫瘤的生長曲線如圖3所示。
4）抗腫瘤藥效評價指標 表4. 藥物A和藥物B對xxT47D異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價（基於給藥後第21天腫瘤體積計算得出）
治療 腫瘤體積 (mm3 )a at day 21 T/Cb (%) TGIb (%) p 值c One-Way ANOVA p 值 VS 藥物B p 值 VS 藥物A
Vehicle A+ Vehicle B 1283±226 -- -- --    
藥物A 25mg/kg 724±121 56 50 0.019    
藥物B 50 mg/kg 704±76 55 52 0.015    
藥物A 25mg/kg+藥物B 50 mg/kg 354±22 28 84 ＜0.001 0.003 0.022
註：a.平均值 ± SEM。b.腫瘤生長抑制由T/C和TGI(TGI (%) = [1-(T21 -T0 )/ (V21 -V0 )] ×100)計算。c. p值根據腫瘤體積計算。 表5. 藥物A和藥物B組腫瘤重量分析
治療 腫瘤體積(mm3 )a at day 21 T/Cb (%) p 值c One-Way ANOVA p 值 VS 藥物A p 值 VS 藥物B
Vehicle A+ Vehicle B 1.54±0.25 -- --    
藥物A 25mg/kg 0.92±0.10 60 0.182    
藥物B 50 mg/kg 0.92±0.09 60 0.174    
藥物A 25mg/kg+ 藥物B 50 mg/kg 0.44±0.03 29 0.018 0.002 0.001
註：a. 平均值 ± SEM。b. 腫瘤生長抑制由T/C重量= TW治療/TW對照計算。c. p值根據瘤重計算。
4、實驗討論
開始給藥後21天，溶劑對照組荷瘤鼠的平均瘤體積達到1283 mm3 ，受試物25 mg/kg 藥物A，50mg/kg 藥物B組平均瘤體積分別為724 mm3 和704 mm3 ，與溶劑對照組相比具有顯著的抑瘤作用（p值分別為 0.019和0.015）。
25mg/kg藥物A聯合50mg/kg 藥物B治療組的平均瘤體積為354 mm3 ，與溶劑組相比均差異顯著（p＜0.001），與各自的單藥組相比，聯合組均顯示出更強的抗腫瘤活性，並且差異顯著，藥物A與藥物B聯用組與單藥相比p值分別為0.022和0.003。腫瘤重量結果（表5）與腫瘤體積結果基本一致。
綜上所述，藥物A和藥物B單藥在試驗方案劑量下在xxT47D人乳腺癌異種移植瘤模型上顯示出了顯著的抗腫瘤活性。與單藥相比，藥物A與藥物B聯合應用可進一步增強抗腫瘤效果。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬領域中具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為xxT47D異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予受試物後的體重變化。 圖2為xxT47D異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予受試物後的相對體重變化。 圖3為各組腫瘤的生長曲線。
Figure 109118024-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種CDK4/6抑制劑與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述的用途，所述CDK4/6抑制劑為式（I）所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 03_image001
    （I）。
  3. 如請求項2所述的用途，式（I）所示化合物的可藥用鹽為羥乙基磺酸鹽。
  4. 如請求項1所述的用途，所述VEGFR抑制劑選自VEGFR-2抑制劑，優選VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。
  5. 如請求項4所述的用途，所述VEGFR抑制劑為甲磺酸阿帕替尼。
  6. 如請求項1-5任一項中所述的用途，所述腫瘤疾病選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、膠質瘤、成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、結腸絨毛腺瘤、贅生物、上皮癌、乳腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部腫瘤、原發性血小板增多症、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血症，優選乳腺癌、肝細胞癌、結腸癌。
  7. 如請求項6所述的用途，所述乳腺癌為激素受體陽性的乳腺癌。
  8. 如請求項6所述的用途，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自1-500mg，優選50-200mg，更優選100-150mg，給藥頻次為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
  9. 如請求項8所述的用途，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量為50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg，優選100mg、125mg或150mg，給藥頻次為一日一次、一日兩次，優選一日一次。
  10. 如請求項8-9任一項中所述的用途，所述VEGFR抑制劑的給藥劑量為100-500mg，給藥頻次為一日一次、兩日一次、三日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
  11. 如請求項10所述的用途，所述VEGFR抑制劑的劑量為200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325 mg、350 mg、375 mg、500mg，優選250mg或375mg，給藥頻次為一日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
  12. 一種藥物組合物，其包含請求項1-11任一項中所述的CDK4/6抑制劑、VEGFR抑制劑以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
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