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Abstract
Description
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される方法を提供する。
前記化合物の組合せが、順次投与される方法を提供する。
構造I:
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩(以後、化合物B又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩)であって
構造II:
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物A又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物B又はその薬学上許容可能な塩
を含む組合せキットが提供される。
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物A又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物B又はその薬学上許容可能な塩を含み、
前記構成要素は、順次、別々に、及び/又は同時に投与されるのに好適な形態で提供される。
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物A又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む第1の容器と、
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物B又はその薬学上許容可能な塩を含む第2の容器と、前記第1の容器及び第2の容器を収容するための収容手段を含む。
好適には、両方の化合物は、少なくとも1日間一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも1日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも14日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも30日間になる。
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが3〜7日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物A2のみが3〜7日間連続して投与される。
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが3〜7日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物B2のみが3〜7日間連続して投与される。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1〜3日間は化合物A2及び化合物B2を一定期間以内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日は化合物A2を単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返し、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返し、好適には、連続投与する。
好適には、2〜30日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜30日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、2〜21日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜21日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、2〜14日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、2〜14日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、3〜7日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3〜7日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。
方法:
細胞株及び増殖条件
ヒト乳房腫瘍株、MDA−MB−175−VII、ヒト結腸腫瘍株、Colo−205、DLD−1、HCT−8、HT−29、LS−1034、NCI−H508、RKO、SW1417、SW1463、SW480、SW837及びT84、並びにヒト肺腫瘍株、A427、A549、Calu 3、Calu 6、HCC827、NCI−H1155、NCI−H1355、NCI−H1792、NCI−H23、NCI−H727、SW1573及びSW900は、ATCCから入手した。ヒト乳房腫瘍株EFM−19は、ドイツ細胞バンク(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)から入手した。ヒト肺腫瘍株COR−L23は、欧州細胞バンク(European Collection of Cell Cultures(UK))から入手した。ヒト結腸腫瘍株KM12及びヒト肺腫瘍株Hop62は、米国国立癌研究所から入手した。MV522は、カリフォルニア大学サンディエゴ校から入手した。全ての株は、10%のウシ胎児血清(FBS)を含有しているRPMI1640培地で培養した。
全ての細胞は、細胞をプレーティングする前に最低72時間培養した。1ウェル当り1,000細胞で、すべての細胞について10%のFBSを含有しているRPMI培地の96ウェル組織培養プレート(NUNC 136102)中にて細胞をアッセイした。プレーティングの約24時間後、10%のFBSを含有しているRPMI培地において、化合物A対化合物Bの一定モル比1:10で、化合物又は2つの剤の組合せの10、3倍連続希釈液に細胞を曝露した。3日間化合物の存在下で細胞をインキュベートした。製造業者のプロトコールに従ってCell Titer Glo(登録商標)(Promega)を添加することにより、ATPレベルを求めた。簡潔に述べると、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに添加し、30分間インキュベートし、次いで、積分時間0.5秒間のSpectraMax Lプレートリーダで発光シグナルを読み取った。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
(式中、IC50(a)は化合物AのIC50であり、IC50(b)は化合物BのIC50であり、Daは、化合物Bと組合せられた化合物Aの細胞増殖の50%を阻害した濃度であり、Dbは、化合物Aと組合せられた化合物Bの細胞増殖の50%を阻害した濃度である)。一般的に、CI値<0.9、0.9〜1.1、又は>1.1は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。一般的に、CI数が小さいほど、相乗作用の強さが大きい。
ヒト腫瘍細胞株のパネルにおいて、マイトジェン活性化タンパク質/ERKキナーゼ(MEK)阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物B、及びこれらの組合せによる細胞増殖阻害効果を求めた。平均IC50(少なくとも2つの独立した実験から得た)及びIC50における組合せ効果を、KRAS、BRAF、PIK3CA及びPTEN突然変異状態と共に表1に要約する。化合物A及び化合物Bの組合せは、試験された腫瘍株の大多数において相乗効果及び/又は強化された細胞増殖阻害効果を示した。乳癌細胞株、EFM−19及びMDA−MB−175−VIIは、単剤としての化合物Bに対して感受性であった(IC50は1μM未満)。また、MDA−MB−175−VII細胞は、単剤としての化合物Aに対して感受性であった。組合せでは、化合物A及び化合物Bは、MDA−MB−175−VII細胞(CI=0.39)において相乗的であり、EFM−19(EOHSA=8.3ppt)及びMDA−MB−175−VII(EOHSA=27.8ppt)細胞の両方において細胞増殖阻害が強化されていた。表1に示された結腸株は、単剤としての化合物Aによる細胞増殖阻害に対して感受性であった(IC50は0.001〜0.632μMの範囲)。これらの結腸細胞株の一部は、化合物Bに対して軽度の感受性を示した(IC50値は0.5μM〜5μM)。化合物A及び化合物Bの組合せは、RAS/RAF突然変異及びPIK3CA突然変異の両方を有するRKO、HCT8、NCI−H508、DLD1、及びT84細胞株において、並びにKM12(PTEN突然変異を有するRAS/RAF野性型)及びSW837(PIK3CA/PTEN野性型を有するKRAS突然変異)株において、CI値0.2〜0.8と相乗的であり及び/又はEOHSA値10.5〜23.9pptと細胞増殖阻害が強化されていた。組合せは、単剤としての化合物Aに対して非常に感受性が高かった(IC50≦0.037μM)LS−1034、Colo−205、SW1463、HT29、SW480及びSW1417細胞において、CI値0.84〜0.95及びEOHSA値5ppt未満と弱い相乗効果又は相加効果を示した。表1に列挙された肺腫瘍株については、化合物A及び化合物Bの組合せは、化合物A単剤(IC50は0.002〜0.329μM)及び化合物B単剤(IC50は2〜7μM)に対して感受性を示していたKRAS又はBRAF_V600Eの突然変異を有するCOR−L23、A549、NCI−H1355、NCI−H1792、NCI−H23、Calu 6及びMV522細胞株においてCI値0.17〜0.80と相乗的であった。化合物A及び化合物Bの組合せは、NCI−H1155(PTEN突然変異も有する)、SW1573、Hop62、SW900及びA427を含むKRAS突然変異を有する株、及びRAS/RAF突然変異を有しないHCC827(EGFR活性化突然変異)及びCalu−3(HER2+)株で、EOHSA値8.7〜30.3pptと強化された細胞増殖阻害を示した。しかし、組合せは、0.002μMに等しいIC50で化合物A単剤のみに対して非常に感受性の高かったNCI−H727 KRAS突然変異株において相加的であった。
(1)Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose−effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul 1984;22:27−55.
(2)Peterson JJ,Novick SJ.Nonlinear blending: a useful general concept for the assessment of combination drug synergy.J Recept Signal Transduct Res 2007;27(2−3):125−46.
(3)Peterson J.A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending and Dose−Reduction Profiles. Frontiers of Bioscience S2,483−503.2010.
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌。
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物を、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
以下の表Vに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
以下の表VIに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
Claims (61)
- 構造(I)の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、構造(II)の化合物が、塩酸塩の形態である、請求項1記載の組合せ。
- 1つ又は複数の薬学上許容可能な担体と共に、請求項1又は2記載の組合せを含む、組合せキット。
- 構造(I)の化合物の量が、0.125mg〜10mgから選択される量であり、構造(II)の化合物の量が、5mg〜500mgから選択される量である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組合せ。
- 癌又は前癌症候群を治療する1つ又は複数の薬剤の製造における請求項1〜4のいずれか記載の組合せの使用。
- それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、上記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項6記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項7記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、12時間以内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- それを必要としているヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、前記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項10記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項11記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、12時間以内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項10記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項11記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項12記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項13記載の方法。
- それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌が、Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、前記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項18記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項19記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、12時間以内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項18記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項19記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項20記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項21記載の方法。
- それを必要としているヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミットデュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、前記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項26記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項27記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の任意の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項28記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項26記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項27記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項28記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項29記載の方法。
- それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌が、Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、前記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項34記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約1mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項35記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項36記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項34記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項35記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項36記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項37記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項37記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項42記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項29記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項44記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が2日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項9記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が2日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項13記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が2日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項21記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が5日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が5日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が5日間連続して12時間以内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- それを必要としているヒトにおける前癌症候群を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩との組合せを、前記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - 前癌症候群が、頸部上皮内癌、意義未確定の単一クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部病変、皮膚のあざ(前黒色腫)、前立腺の上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される、請求項56記載の方法。
- 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が12時間以内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 化合物N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
- 化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
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