JP2015534986A - 組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトにおける癌の治療方法および係る治療において有用な医薬的組合せに関する。特に、該方法は癌の治療を必要としている患者への、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の投与を含む癌の治療方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、哺乳類における癌の治療方法および係る治療において有用な組合せに関する。特に、該方法はデュアルEGF−R/erbB−2阻害剤:N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、Akt阻害剤:N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む新規の組合せ、それらを含む医薬組成物ならびに癌の治療における係る組合せの使用方法に関する。
本発明は、哺乳類における癌の治療方法および係る治療において有用な組合せに関する。特に、該方法はデュアルEGF−R/erbB−2阻害剤:N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、Akt阻害剤:N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む新規の組合せ、それらを含む医薬組成物ならびに癌の治療における係る組合せの使用方法に関する。
発明の背景
一般的に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の脱制御が原因で発生する。アポトーシス(プログラム細胞死)は胚発生および様々な疾患(変性神経疾患、心臓血管疾患および癌など)の発病において不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる経路の中で最もよく研究されているものの1つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
一般的に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の脱制御が原因で発生する。アポトーシス(プログラム細胞死)は胚発生および様々な疾患(変性神経疾患、心臓血管疾患および癌など)の発病において不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる経路の中で最もよく研究されているものの1つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞の増殖および分化の調節に関係する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111、S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64、J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,5(6),377-387、R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277、A. C. Chan, Curro Opin. Immunol.,1996, 8(3), 394-401)。例えば過剰発現または突然変異による、多数のPTKの不適切または無制御な活性化、すなわち異常PTK活性は、無制御な細胞増殖という結果をもたらすことが示されている。
異常タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎、さらには癌を含む様々な障害に関連付けられている。そのような障害に対する効果的な治療の開発は、医療分野において常に進められている活動である。ErbB−2、EGFR、ErbB−3およびErbB−4を含むPTKのErbBファミリーは、治療標的として関心を集めている一群のPTKである。現在、特に関心の的となっているのは、過剰増殖性障害、特にヒト悪性腫瘍におけるErbBファミリーPTKの役割である。例えば、EGFR活性の上昇は、非小細胞肺癌、膀胱癌、および頭頸部癌に関連付けられている。さらに、ErbB−2活性の増大は乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌に関連付けられている。HRGおよび/またはHER3の過剰発現は、胃、卵巣、前立腺、膀胱、および乳房の腫瘍を含む多数の癌において報告されており、また予後不良を伴う(B.Tanner,J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23、M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008.14(23):7843-9、H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008, 29(4):350-6)。したがって、ErbBファミリーPTKの阻害は、異常なErbBファミリーPTK活性を特徴とする障害に対する治療をもたらすはずである。様々な疾患状態におけるErbBファミリーPTKの生物学的役割とその意味合いについては、例えば米国特許第5,773,476号、国際特許出願WO99/35146、M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26:4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59、Ullrich et al, Cell, 61:203-212, April 20, 1990、Modjtahedi et al, Int’l. J. of Oncology, 13:335-342, 1998、およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82:2-3, 241-250, 1999で論じられており、ErbBファミリーキナーゼの阻害剤がそのような癌またはその他、ErbBファミリーキナーゼと関連する病状の治療に有用と見られることは、一般的に認められている。
アポトーシス(プログラム細胞死)は胚発生および様々な疾患(変性神経疾患、心臓血管疾患および癌など)の発病において不可欠な役割を果たす。最近の研究は、プログラム細胞死の調節または実行に関係する様々なアポトーシス促進性遺伝子産物および抗アポトーシス遺伝子産物の特定に繋がっている。Bcl2またはBcl−xLなどの抗アポトーシス遺伝子の発現は、様々な刺激によって誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。他方、BaxまたはBadなどアポトーシス促進性遺伝子の発現は、プログラム細胞死に繋がる(Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998))。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−8およびカスパーゼ−9などを含むカスパーゼ−1関連のタンパク質分解酵素が介在する(Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998))。
ホスファチジルイノシトール3’−OHキナーゼ(PI3K)/Akt/PKBの経路は、細胞生存/細胞死の調節に重要と見られる(Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606 (1997)、Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997)、Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997)、Hemmings Science, 275:628-630 (1997)、Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997))。血小板由来増殖因子(PDGF)、神経増殖因子(NGF)およびインスリン様増殖因子−1(IGF−1)などの生存因子は、PI3Kの活性の誘発により、様々な条件下で細胞生存を促進する(Kulik et al. 1997, Hemmings 1997)。活性化されたPI3Kは、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)−三リン酸(PtdIns(3,4,5)−P3)の生産に繋がり、これが次いでプレクストリン相同(PH)ドメインを含有するセリン/トレオニンキナーゼAktに結合し、その活性化を促進する(Franke et al Cell, 81:727-736 (1995)、Hemmings Science, 277:534 (1997)、Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998)、Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996))。PI3Kまたは支配的なネガティブAkt/PKB変異体の特定の阻害剤は、これらの増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を無効にする。PI3Kの阻害剤(LY294002またはウォルトマンニン)が上流キナーゼによるAkt/PKBの活性化を阻害することは、既に開示されている。加えて、構成的活性のPI3KまたはAkt/PKB変異体の導入は、細胞が通常であればアポトーシス細胞死状態となる条件下での細胞生存を促進する(Kulik et al. 1997、Dudek et al. 1997)。
ヒト腫瘍におけるAktレベルの分析では、有意な数の卵巣癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992))および膵臓癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))においてAkt2が過剰発現することが判明した。同様に、Akt3は乳房および前立腺の癌細胞株において過剰発現することが判明した(Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999))。Akt−2は卵巣癌の12%において過剰発現し、またAktの増幅は未分化腫瘍の50%において特に頻度が高いことが実証され、Aktは腫瘍の攻撃性にも関連付けられ得ることを示唆している(Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。Akt1キナーゼ活性の増大は、乳房、卵巣および前立腺の癌において報告されている(Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001))。
腫瘍抑制遺伝子PTENは、特にPtdIns(3,4,5)−P3の3’リン酸塩を排除するタンパク質および脂質ホスファターゼであり、PI3K/Akt経路の負の調節因子である(Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。PTENの生殖細胞変異は、コーデン病などヒトの癌症候群の原因である(Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997))。PTENはヒト腫瘍においてかなりの割合で削除され、また機能的PTENを欠く腫瘍細胞株は、活性化されたAktのレベルの上昇を示す(Li et al. 上掲、Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997))。
これらの観察結果は、PI3K/Aktの経路が腫瘍形成および/または癌における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たすことを実証するものである。
癌の影響に苦しんでいる人に、より効果的および/または強化された治療を提供する新規の療法を提供することは有用と思われる。
発明の概要
本発明の一実施形態は、
(i)構造(I)の化合物
本発明の一実施形態は、
(i)構造(I)の化合物
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供する。
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供し、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される。
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される。
本発明の一実施形態は、癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含む癌の治療方法を提供し、
その組合せの化合物が逐次投与される。
その組合せの化合物が逐次投与される。
発明の詳細な説明
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。適切には、該方法はN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩(以下、化合物A、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩である
構造Iで表わされる化合物)
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。適切には、該方法はN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩(以下、化合物A、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩である
構造Iで表わされる化合物)
構造IIで表わされる化合物)
化合物Aは、その医薬として許容し得る溶媒和物および塩と共に、EGF−R/erbB−2活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、国際出願日1999年1月8日、国際公開番号WO99/35146号、国際公開日1999年7月15日の国際出願第PCT/EP99/00048号において開示および請求されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。化合物Aは実施例29の化合物である。化合物Aは、国際出願第PCT/EP99/00048号に記載のとおり調製され得る。
適切には、化合物Aはジトシレート一水和物塩の形態である。この塩の形態は当業者であれば、国際出願日2001年6月28日、国際公開番号WO02/02552および国際公開日2002年1月10日の国際出願第PCT/US01/20706号の記載から調製することができ、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に実施例10を参照されたい。
化合物Aを単一の活性成分として含有する好適な医薬組成物は、国際出願日2006年4月18日、国際公開番号WO06/113649および国際公開日2006年10月26日の国際出願第PCT/US2006/014447に記載のとおり調製され、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に表3に記載の製剤を参照されたい。
化合物Aはジトシレート一水和物塩として市販されており、一般名ラパチニブ、商標名Tykerb(登録商標)およびTyverb(登録商標)として知られる。
化合物Bは、その医薬として許容し得る塩と共に、AKT活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、国際出願日2008年2月7日、国際公開番号WO2008/098104号、国際公開日2008年8月14日の国際出願第PCT/US2008/053269号において開示および請求されており、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。化合物Bは実施例224の化合物である。化合物Bは、国際出願第PCT/US2008/053269号に記載のとおり調製され得る。
治療有効量の本発明の組合せの投与は、治療有効量の成分化合物の個別投与に比べ、以下に挙げる1つまたは複数の改善された特性を提供するという点で、個別成分化合物よりも有利である:i)最も活性の高い単剤よりも高い抗癌効果、ii)相乗的または高度に相乗的な抗癌活性、iii)副作用プロファイルの低減と併せて抗癌活性の強化をもたらす投与プロトコル、iv)毒性効果プロファイルの低減、v)治療域の増加、またはvi)成分化合物の1つまたは両方の生体利用効率の上昇。
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル原子を含有し得るか、または別の形で2つの鏡像異性体として存在可能となり得る。したがって、本発明の化合物は鏡像異性体の混合物のほか、精製された鏡像異性体または鏡像異性的濃縮混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体混合物が、化合物Aおよびその医薬として許容し得る水和物および/または塩、ならびに化合物Bおよびその医薬として許容し得る塩の範囲内に含まれると理解される。
本発明の化合物は、溶質(本発明においては化合物Aもしくはその塩および/または化合物Bもしくはその塩)と溶媒とで形成される可変の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成し得る。係る溶媒は本発明の目的上、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例として水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切には、使用する溶媒は医薬として許容し得る溶媒である。適切には、使用する溶媒は水である。
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当業者により容易に調製される。
また、本明細書では化合物Aもしくはその医薬として許容し得る水和物および/または塩、および/または化合物Bもしくはその医薬として許容し得る塩がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを使用する癌の治療方法も予期される。本発明の化合物の医薬として許容し得るプロドラッグは、当業者により容易に調製される。
投与プロトコルに言及する際、「日」、「1日当たり」および類似の用語は、深夜0時に始まり翌日深夜0時に終わる1暦日内の時間を指す。
本明細書で使用する「治療」という用語およびその派生語は、治療効果のある療法を意味する。ある特定の状態に関し、治療は(1)その状態の生物学的顕在化の1つまたは複数の状態を改善または予防すること、(2)(a)その状態に繋がるか、またはその症状の原因となる生物学的カスケードにおける1つまたは複数の段階もしくは(b)その状態の生物学的顕在化の1つまたは複数に干渉すること、(3)その状態またはその治療に関連する1つまたは複数の症状、効果または副作用を緩和すること、あるいは(4)その状態またはその状態の生物学的顕在化の1つまたは複数の進行を遅延させることを意味する。治療においては予防的療法も予期される。当業者は、「予防」が絶対的用語でないことを理解することになる。医学において、「予防」とは、ある状態またはその生物学的顕在化の可能性または重篤度を大幅に軽減するための薬物の予防的投与、もしくは係る状態またはその生物学的顕在化の開始を遅延させることを指すと理解される。予防的療法は、例えば、ある患者が癌を発症しやすい家系である、あるいは発癌物質に曝露されている場合など、癌を発症するリスクが高いと考えられる場合に適切である。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が追求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、係る量をまだ受けていない同等の患者に比べ、ある疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または回復、あるいはある疾患または障害の進行速度の低減に帰結する任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能の強化に有効な量も範囲内に含む。
本明細書で使用する「組合せ」という用語およびその派生語は、治療有効量の化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩の同時投与または何らかの形での別々の逐次投与のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接する時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題でなく、例えば1つの化合物を局所投与し、もう一方の化合物を経口投与してもよい。適切には、両方の化合物が経口投与される。
本明細書で使用する「組合せキット」という用語は、本発明に従って化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩との投与に使用される1つまたは複数の医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、組合せキットは化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩とを、錠剤など単一の医薬組成物中に、もしくは別々の医薬組成物中に含有し得る。これらの化合物を同時に投与しない場合、組合せキットは化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩とを、別々の医薬組成物中に含有することになる。組合せキットは、化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩とを、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に、または別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含有し得る。
一態様において、以下の成分を含む組合せキットが提供される:
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの。
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの。
本発明の一実施形態において、組合せキットは、以下の成分:
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの
を含み、
これらの成分は逐次投与、個別投与および/または同時投与に適する形態で提供される。
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたもの
を含み、
これらの成分は逐次投与、個別投与および/または同時投与に適する形態で提供される。
一実施形態において、組合せキットは、
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第1の容器、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第2の容器、ならびに前記第1および第2の容器を収容するための容器手段
を含む。
化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第1の容器、および
化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と併せたものを含む第2の容器、ならびに前記第1および第2の容器を収容するための容器手段
を含む。
また「組合せキット」は、用量および投与の指示など、指示により提供され得る。係る用量および投与の指示は、例えば薬物製品ラベルにより医師に提供される類のものであり得るか、または患者への指示など医師から提供される類のものであり得る。
本明細書で使用する「化合物A2」という用語は、化合物Aまたはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩を意味する。
本明細書で使用する「化合物B2」という用語は、化合物Bまたはその医薬として許容し得る塩を意味する。
本発明の一実施形態において、化合物Bは、
以下の構造(塩化物塩として示される)を有する8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンによって置き換えられる。
以下の構造(塩化物塩として示される)を有する8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンによって置き換えられる。
本発明の一実施形態において、化合物B2は、
化合物8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンまたはその医薬として許容し得る塩によって置き換えられる。
ただし前記化合物が投与プロトコルの1日目、3日目および5日目に投与される場合、該化合物は30mg、45mgまたは60mgから選択される用量にて投与されない。
化合物8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンまたはその医薬として許容し得る塩によって置き換えられる。
ただし前記化合物が投与プロトコルの1日目、3日目および5日目に投与される場合、該化合物は30mg、45mgまたは60mgから選択される用量にて投与されない。
化合物8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンは、その医薬として許容し得る塩と共に、AKT活性の阻害剤として、特に癌の治療に有用であると、2009年8月18日発行の米国特許第7,576,209号において開示および請求されている。8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンは、米国特許第7,576,209号に記載のとおり調製され得る。
適切には、本発明の組合せは「指定期間」内に投与される。
本明細書で使用する「指定期間」という用語およびその派生語は、化合物A2および化合物B2のうち一方の投与と化合物A2および化合物B2のうちもう一方の投与との間の時間間隔を意味する。別段に定義されない限り、指定期間は同時投与を含み得る。本発明の両方の化合物が1日1回投与される場合、指定期間は1日の間の化合物A2および化合物B2の投与時期を指す。本発明の化合物の一方または両方が1日に複数回投与される場合、指定期間は特定の日における各化合物の初回投与に基づいて計算される。指定期間を計算する場合、ある特定の日における初回投与に続く本発明の化合物の投与はすべて考慮しない。
適切には、化合物が「指定期間」内に投与されるが同時には投与されない場合、両方の化合物が互いに約24時間以内に投与され、この場合、指定期間は約24時間となり、適切には両方の化合物が互いに約12時間以内に投与され、この場合、指定期間は約12時間となり、適切には両方の化合物が互いに約11時間以内に投与され、この場合、指定期間は約11時間となり、適切には両方の化合物が互いに約10時間以内に投与され、この場合、指定期間は約10時間となり、適切には両方の化合物が互いに約9時間以内に投与され、この場合、指定期間は約9時間となり、適切には両方の化合物が互いに約8時間以内に投与され、この場合、指定期間は約8時間となり、適切には両方の化合物が互いに約7時間以内に投与され、この場合、指定期間は約7時間となり、適切には両方の化合物が互いに約6時間以内に投与され、この場合、指定期間は約6時間となり、適切には両方の化合物が互いに約5時間以内に投与され、この場合、指定期間は約5時間となり、適切には両方の化合物が互いに約4時間以内に投与され、この場合、指定期間は約4時間となり、適切には両方の化合物が互いに約3時間以内に投与され、この場合、指定期間は約3時間となり、適切には化合物が互いに約2時間以内に投与され、この場合、指定期間は約2時間となり、適切には両方の化合物が互いに約1時間以内に投与され、この場合、指定期間は約1時間となる。本明細書において、化合物A2および化合物B2の投与間隔が約45分未満の場合、これは同時投与と見なされる。
適切には、本発明の組合せが「指定期間」にわたり投与される場合、化合物はある「継続期間」にわたり併用投与される。
本明細書で使用する「継続期間」という用語およびその派生語は、本発明の両方の化合物が「指定期間」内において指示された連続日数にわたり投与され、場合によりその後に成分化合物のうち1つだけが投与される連続日数が続くことを意味する。別段に定義されない限り、「継続期間」および本明細書に記載のすべての投与プロトコルは必ずしも治療開始と同時に始まって治療終了と同時に終わる必要はなく、両方の化合物が投与される連続日数と、成分化合物のうち一方だけが投与される任意の連続日数、または指示される投与プロトコルが、治療過程のどこかの時点で発生しさえすればよい。
「指定期間」の投与に関して、
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも1日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも2日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも14連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも14日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも30連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも30日となる。治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で30日を超えて投与される場合、治療は長期治療と見なされ、また癌状態の再評価または患者の状態の変化などの変更事象によりプロトコルの修正を要する時点まで続行する。
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも1日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも2日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも14連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも14日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも30連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも30日となる。治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で30日を超えて投与される場合、治療は長期治療と見なされ、また癌状態の再評価または患者の状態の変化などの変更事象によりプロトコルの修正を要する時点まで続行する。
さらに、「指定期間」の投与に関して、
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも2日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも10日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも11連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも10連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも7連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも14連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも21連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも30連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも37連続日となる。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で1〜3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが3〜7連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で3〜6連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが1〜4連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが2連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが3〜7連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で7日間の期間中の1〜3日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日には化合物A2だけが投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で7日間の期間中の2日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日には化合物A2だけが投与される。
適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも2日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも1日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも4日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも6連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも10日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも5連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも4連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも11連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも1日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも6連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも7連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも3連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも8連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも4連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも5連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも10連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも7連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも2連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも9連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも14連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも21連続日となり、適切には治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で少なくとも30連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが少なくとも7連続日にわたり投与され、この場合、継続期間は少なくとも37連続日となる。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で1〜3連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが3〜7連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で3〜6連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが1〜4連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で5連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが2連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で2連続日にわたり投与され、続いて化合物A2だけが3〜7連続日にわたり投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で7日間の期間中の1〜3日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日には化合物A2だけが投与される。適切には、治療過程の間、両方の化合物が指定期間内で7日間の期間中の2日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日には化合物A2だけが投与される。
適切には、化合物は「指定期間」内に投与されない場合、逐次投与される。本明細書で使用する「逐次投与」という用語およびその派生語は、化合物A2および化合物B2のうち一方が1日または複数の連続日にわたり投与され、化合物A2および化合物B2のうちもう一方がその後、1日または複数の連続日にわたり投与されることを意味する。別段に定義されない限り、「逐次投与」および本明細書に記載のすべての投与プロトコルは必ずしも治療開始と同時に始まって治療終了と同時に終わる必要はなく、化合物A2と化合物B2のうち一方が投与され、続いて化合物A2と化合物B2のうちもう一方が投与されるか、または指示される投与プロトコルが、治療過程のどこかの時点で発生しさえすればよい。また、本明細書では、化合物A2および化合物B2のうち一方と化合物A2および化合物B2のうちもう一方の逐次投与の間で用いられる休薬日も予期される。本明細書で使用する休薬日とは、化合物A2および化合物B2のうち一方の逐次投与後、化合物A2および化合物B2のうちもう一方の投与前における、化合物A2と化合物B2のいずれも投与されない日数の期間である。適切には、休薬日は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間および14日間から選択される日数の期間となる。
逐次投与に関して、
適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜30連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜30連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜14連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜14連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が2〜7連続日にわたり投与され、続いて2〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が2〜7連続日にわたり投与される。
適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜30連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜30連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が1〜14連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が1〜14連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2および化合物B2のうち一方が2〜7連続日にわたり投与され、続いて2〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2および化合物B2のうちもう一方が2〜7連続日にわたり投与される。
適切には、化合物B2が順番の最初に投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2が投与される。適切には、化合物B2が1〜21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2が1〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が3〜21連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が3〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が3〜21連続日にわたり投与され、続いて3〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が3〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物A2が14連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が14連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が14連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が7連続日にわたり投与され、続いて3〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が7連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が3連続日にわたり投与され、続いて3〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が7連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が3連続日にわたり投与され、続いて3〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物A2が3連続日にわたり投与される。
適切には、化合物A2が順番の最初に投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物B2が投与される。適切には、化合物A2が1〜21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物B2が1〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が3〜21連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が3〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が3〜21連続日にわたり投与され、続いて3〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が3〜21連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が21連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いて化合物B2が14連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が14連続日にわたり投与され、続いて1〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が14連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が7連続日にわたり投与され、続いて3〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が7連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が3連続日にわたり投与され、続いて3〜14日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が7連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が3連続日にわたり投与され、続いて3〜10日間の休薬日が設けられ、続いて化合物B2が3連続日にわたり投与される。適切には、化合物A2が7連続日にわたり投与され、続いて化合物B2が1日間投与される。適切には、化合物A2が6連続日にわたり投与され、続いて化合物B2が1日間投与される。適切には、化合物B2が1日間投与され、続いて化合物A2が7連続日にわたり投与される。適切には、化合物B2が1日間投与され、続いて化合物A2が6連続日にわたり投与される。
「指定期間」の投与および「逐次」投与に続いて、1回または複数回の反復投与を行ってよく、または交互投与プロトコルを行ってよく、また反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
適切には、本発明による組合せの一部として投与される化合物A2の量は、約250mg〜約1,500mgから選択される量となり、適切には投与量は約500mg〜約1,250mgから選択され、適切には投与量は約750mg〜約1,250mgから選択され、適切には投与量は約1,000mg〜約1,250mgから選択され、適切には投与量は250mgとなり、適切には投与量は500mgとなり、適切には投与量は750mgとなり、適切には投与量は1,000mgとなり、適切には投与量は1,250mgとなり、適切には投与量は1,500mgとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物A2の量は、約250mg〜約1,500mgから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物A2の量は、適切には250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,250mg、および1,500mgから選択される。適切には、選択された量の化合物A2は1日1〜4回、1個または複数個の錠剤として投与される。適切には、選択された量の化合物A2は1日2回、1個または複数個の錠剤として投与される。適切には、選択された量の化合物A2は1日1回、1個または複数個の錠剤として投与される。
適切には、本発明による組合せの一部として投与される化合物B2の量は、約5mg〜約500mgから選択される量となり、適切には投与量は約25mg〜約400mgから選択され、適切には投与量は約30mg〜約375mgから選択され、適切には投与量は約35mg〜約350mgから選択され、適切には投与量は約40mg〜約300mgから選択され、適切には投与量は約45mg〜約275mgから選択され、適切には投与量は約50mg〜約250mgから選択され、適切には投与量は約55mg〜約225mgから選択され、適切には投与量は約60mg〜約200mgから選択され、適切には投与量は約65mg〜約175mgから選択され、適切には投与量は約70mg〜約150mgから選択され、適切には投与量は約50mg〜約300mgから選択され、適切には投与量は約75mg〜約150mgから選択され、適切には投与量は約100mgとなる。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物B2の量は、約5mg〜約500mgから選択される量となる。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物B2の量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mgまたは500mgであってよい。適切には、選択された量の化合物B2は1日2回投与される。適切には、選択された量の化合物B2は1日1回投与される。
本明細書において使用する、化合物A2および化合物B2について指定される量はすべて、1回の用量当たりの遊離化合物または非塩および非溶媒の化合物の投与量として示される。
本発明の方法はまた、他の癌の治療方法と共に用いてもよい。
治療での使用に関し、治療有効量の本発明の組合せを未加工の化学物質として投与することは可能であるが、本発明の組合せを1つまたは複数の医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、化合物A2および/または化合物B2と、1つまたは複数の医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記のとおりである。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合性があり、医薬製剤化が可能であり、その受容者にとって無害であるという意味で、許容し得るものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物A2および/または化合物B2と1つまたは複数の医薬として許容し得る担体との混合を含む医薬製剤を調製するための方法も提供される。前述のとおり、利用する医薬的組合せのそのような成分は、別々の医薬組成物として提供され得る、または1つの医薬製剤として一緒に製剤され得る。
医薬製剤は、単位用量当たり既定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供され得る。当業者には既知であるとおり、用量当たりの活性成分量は、治療対象の状態、投与経路、患者の年齢、体重および状態に左右される。好適な単位用量製剤は、活性成分の日間用量またはサブ用量、もしくはその適切な割合を含有するものである。さらに、係る医薬製剤は製薬技術分野で周知の方法のいずれによって調製されてもよい。
化合物A2および化合物B2は、適切な如何なる経路によって投与されてもよい。適切な経路は経口、直腸内、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、経膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、経皮、髄腔内、および硬膜外を含む)を含む。好適な経路は、例えば、組合せの受容者の状態、および治療対象の癌に応じて異なり得ることが理解されることになる。また、投与される薬剤はそれぞれ、同じ経路または異なる経路で投与されてよく、また化合物A2および化合物B2は1つの医薬組成物/製剤として一緒に配合されてよいことも理解されることになる。適切には、化合物A2および化合物B2は別々の医薬組成物として投与される。
本発明の化合物または組合せは、カプセル、錠剤、または注射用製剤など、便利な剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体の例としてデンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としてシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの長期放出材料を、単独またはワックスと一緒に含み得る。固体担体の量は大幅に変動するが、適切には1投与単位当たり約25mg〜約1gとなり得る。液体担体を使用する場合、製剤は適切にはシロップ、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、無菌注射液(アンプルなど)、もしくは水性または非水性の懸濁液の形態となる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、経口用、非毒性の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わされ得る。粉末は、化合物を適切な微粉サイズに粉末化し、同様に粉末化した食用炭水化物などの医薬担体、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤および着色剤も存在し得る。
上記の成分に加え、製剤は、当該の製剤の種類を考慮のうえで本技術分野において慣例的な他の薬剤を含み得るものであり、例えば経口投与に適する製剤は香味料が含まれ得ることが理解されるべきである。
前述のとおり、治療有効量の本発明の組合せ(化合物A2と化合物B2との組合せ)はヒトに投与される。典型的に、本発明の投与剤の治療有効量は、例えば患者の年齢および体重、治療を要する正確な状態、状態の重篤度、製剤の性質および投与経路を含む多数の要因に左右される。最終的に、治療有効量は主治医の裁量権に委ねられる。
本発明の組合せは、概して既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗的特性について試験される。
方法
細胞株および増殖条件
乳房からのヒト腫瘍細胞株、BT474、BT474−J4、JIMT−1、MDA−MB−361、SK−BR−3、HCC1419、UACC893およびHCC202を10%のFBSを含有するRPMI1640培地中にて、またSK−BR−3−W13およびBT474−J4を10%のFBSと1μMの化合物A(このアッセイでは化合物Aをジトシレート一水和物塩の形態で使用した)を含有するRPMI1640培地中にて、95%の空気および5%のCO2で37℃の加湿インキュベーター中に保持した。JIMT−1は、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))に対して臨床的耐性を有する患者から得られた細胞株である。SK−BR−3−W13は、SK−BR−3細胞を0.5μMの化合物Aで1回処理した後、クローニングシリンダーによって単離された単一の細胞クローンである。BT474−J4は、化合物A中で3μMの濃度まで増殖するよう選択されたBT474細胞から得られた単一の細胞クローンである。
細胞株および増殖条件
乳房からのヒト腫瘍細胞株、BT474、BT474−J4、JIMT−1、MDA−MB−361、SK−BR−3、HCC1419、UACC893およびHCC202を10%のFBSを含有するRPMI1640培地中にて、またSK−BR−3−W13およびBT474−J4を10%のFBSと1μMの化合物A(このアッセイでは化合物Aをジトシレート一水和物塩の形態で使用した)を含有するRPMI1640培地中にて、95%の空気および5%のCO2で37℃の加湿インキュベーター中に保持した。JIMT−1は、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))に対して臨床的耐性を有する患者から得られた細胞株である。SK−BR−3−W13は、SK−BR−3細胞を0.5μMの化合物Aで1回処理した後、クローニングシリンダーによって単離された単一の細胞クローンである。BT474−J4は、化合物A中で3μMの濃度まで増殖するよう選択されたBT474細胞から得られた単一の細胞クローンである。
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せデータ分析
細胞はすべて、化合物Aなしの状態で細胞播種(cell plating)の前に少なくとも72時間培養させた。10%のFBSを含有するRPMIの96ウェル組織培養プレート(NUNC136102)中にて、1ウェル当たり細胞2,000個の割合で細胞を分析した。播種の約24時間後、10通りの化合物Aの2倍または3倍の段階希釈物もしくは2つの物質の組合せに対し、10%のFBSを含有するRPMI培地中の化合物A対化合物B(このアッセイでは、化合物BはN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドを指し、これを遊離化合物または非塩化合物(unsalted compound)として使用した)のモル比が一定の10:1の状態で細胞を曝露させた。細胞を3日間、化合物の存在下で培養した。Cell Titer Glo(登録商標)(プロメガ)を製造元のプロトコルに従って添加することにより、ATPレベルを判定した。簡単に言えば、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに添加し、20分間培養した後、発光シグナルを、SpectraMax Lプレートリーダー上にて積分時間0.5秒で読み取った。
細胞はすべて、化合物Aなしの状態で細胞播種(cell plating)の前に少なくとも72時間培養させた。10%のFBSを含有するRPMIの96ウェル組織培養プレート(NUNC136102)中にて、1ウェル当たり細胞2,000個の割合で細胞を分析した。播種の約24時間後、10通りの化合物Aの2倍または3倍の段階希釈物もしくは2つの物質の組合せに対し、10%のFBSを含有するRPMI培地中の化合物A対化合物B(このアッセイでは、化合物BはN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドを指し、これを遊離化合物または非塩化合物(unsalted compound)として使用した)のモル比が一定の10:1の状態で細胞を曝露させた。細胞を3日間、化合物の存在下で培養した。Cell Titer Glo(登録商標)(プロメガ)を製造元のプロトコルに従って添加することにより、ATPレベルを判定した。簡単に言えば、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに添加し、20分間培養した後、発光シグナルを、SpectraMax Lプレートリーダー上にて積分時間0.5秒で読み取った。
細胞増殖阻害を、化合物Aまたは化合物Aと化合物Bの組合せによる3日間の処理および賦形剤(DMSO)で処理した細胞とのシグナル比較の後、推定した。細胞増殖を、賦形剤(DMSO)で処理した対照ウェルを基準に計算した。対照細胞増殖の50%を阻害する化合物濃度(IC50)を、式y=(A+(B−A)/(1+(C/x)^D))))(式中、Aは最小応答(ymin)、Bは最大応答(ymax)、Cは曲線の変曲点(EC50)、Dはヒル係数である)による非線形回帰を用いて補間した。
効力に対する組合せの効果を、逆補間によるIC50の値とChouおよびTalalay(Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul; 22:27-55, 1984)が導き出した以下の相互非排他的な式で算出した組合せ指数(CI)を用いて評価した。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
式中、IC50(a)は化合物AのIC50、IC50(b)は化合物BのIC50、Daは細胞増殖の50%を阻害した化合物Bとの組合せにおける化合物Aの濃度、およびDbは細胞増殖の50%を阻害した化合物Aとの組合せにおける化合物Bの濃度である。一般的に、0.9未満、0.9から1.1の間、または1.1超のCI値はそれぞれ、相乗効果、加算性および拮抗作用を意味する。一般的に、CIの数値が小さいほど、相乗効果の強度が大きくなる。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
式中、IC50(a)は化合物AのIC50、IC50(b)は化合物BのIC50、Daは細胞増殖の50%を阻害した化合物Bとの組合せにおける化合物Aの濃度、およびDbは細胞増殖の50%を阻害した化合物Aとの組合せにおける化合物Bの濃度である。一般的に、0.9未満、0.9から1.1の間、または1.1超のCI値はそれぞれ、相乗効果、加算性および拮抗作用を意味する。一般的に、CIの数値が小さいほど、相乗効果の強度が大きくなる。
応答スケールに対する組合せの効果を、エクセスオーバーハイエストシングルエージェント(Excess Over Highest Single Agent)(EOHSA)によって定量化した。EOHSAの値は、その成分用量レベルでの最良の単一薬物と比較して、組合せによって生み出される改善の増加(本明細書では「パーセントポイント」(ppt)の差)として定義される。より具体的には、用量d1の薬物1と用量d2の薬物2から成る組合せがあると仮定する。用量d1とd2における薬物1と2の組合せの効果が、用量d1での薬物1(単独)または用量d2での薬物2(単独)のいずれよりも良好である場合、その組合せは正のEOHSAを有するとされ、その組合せについて有益である。組合せ薬物実験(用量d1での薬物1と用量d2での薬物2が関係する)の場合、薬物の組合せ(合計用量d1+d2)は、その組合せでの平均応答が用量d1での薬物1(単独)または用量d2での薬物2(単独)のいずれかに対する平均応答よりも有意に良好である場合、統計的に有意なEOHSAを有するとされる。EOHSAは、薬物の組合せを評価するための一般的手法であり、また組合せ薬物承認のためのFDA基準(21 CFR 300.50)である。例および論考についてはBorisyほか(Borisy AA, et al. Proc Natl Acad Sci; 100(13):7977-82, 2003)またはHungほか(Hung HM, Chi GY, Lipicky RJ. Biometrics 49(1):85-94, 1993)を参照されたい。EOHSA分析を、以下のように実施した。用量応答曲線が実験データに適合したことから(両方の単一薬物処方計画についても、また固定用量比射線(fixed-dose-ratio ray)での組合せ薬物についても)、EOHSAの統計的推測を行うために必要な比較を、適合後の回帰モデルを使用しての補間によって行うことができた。固定用量比射線の用量応答曲線に沿ったIC50の指定された合計用量レベルにて、用量の組合せ(IC50に対応)を、EOHSAの統計的推測を行うために判定した。ここでは、所与の組合せ、例えばIC50での平均応答を、薬物1と2それぞれの用量応答曲線上で、これらの薬物に対する成分用量レベルでの平均応答と比較した。より具体的には、組合せ薬物についての(固定用量比射線に沿った)IC50がd1+d2の合計用量に対応すると仮定する。次いで、その組合せ(d1+d2)における平均応答を、固定用量比組合せの曲線および薬物1と2単独の場合の用量応答曲線に対応する、それぞれの適合後の用量応答曲線を用いて、d1での薬物1およびd2での薬物2と比較する。
化合物A、化合物Bおよび化合物Aと化合物Bの組合せによる細胞増殖阻害。
化合物A、化合物Bおよびこれらの組合せによる細胞増殖阻害効果を、10種類のHER2陽性乳房腫瘍細胞株、UACC893、KPL−4、MDA−MB−361、HCC202、HCC1419、BT474、SK−BR−3、BT474−J4、SK−BR−3−W13およびJIMT−1にて判定した。平均IC50(少なくとも2回の独立的実験において)およびIC50での組合せの効果の要約が表1に記載されている。代表的用量応答曲線が図1に記載されている。
化合物A、化合物Bおよびこれらの組合せによる細胞増殖阻害効果を、10種類のHER2陽性乳房腫瘍細胞株、UACC893、KPL−4、MDA−MB−361、HCC202、HCC1419、BT474、SK−BR−3、BT474−J4、SK−BR−3−W13およびJIMT−1にて判定した。平均IC50(少なくとも2回の独立的実験において)およびIC50での組合せの効果の要約が表1に記載されている。代表的用量応答曲線が図1に記載されている。
HCC1419、BT474およびSK−BR−3のHER2陽性細胞株は、IC50の値が0.2μM未満の化合物Aに対して感受性が高く、またIC50の値が0.5μM超の化合物Bに対しては感受性が低くなる。化合物Aと化合物Bの組合せは、これらの細胞において加法的効果、もしくは最も活性の強い単剤効果に似た効果を示した。
H1047R PIK3CA変異を伴うUACC893およびKPL−4のHER2陽性細胞株は、化合物Aおよび化合物Bいずれの単剤にも感受性がある。化合物Aと化合物Bの組合せは、組合せ指数値(CI、それぞれ0.38および0.73)により実証されるような、またEOHSA分析による最も活性の強い単剤(それぞれ29および24ppt)より大きい、相乗効果を示した。E545K PIK3CA変異を伴うMDA−MB−361およびHCC202のHER2陽性細胞株は、単剤としての化合物Aまたは化合物Bに対する感受性が低めである。化合物Aと化合物Bの組合せは、HCC202におけるCI値0.72、ならびにMDA−MB−361およびHCC202双方の細胞株における12ppt超のEOHSA値により示されるとおり、有益である。
BT474−J4およびSK−BR−3−W13の細胞株はいずれもHER2陽性であり、それぞれBT474およびSk−Br−3の細胞から発達した化合物A獲得耐性を有するクローンである。JIMT−1は、トラスツズマブ療法に対して耐性であった患者から得られた細胞株である(Tanner et al, Mol Cancer Ther 2004;3:1585−92)。BT474−J4細胞株は、化合物Bによる細胞増殖阻害に対して感受性を有する。化合物Aと化合物Bの組合せは、BT474−J4細胞において相乗効果的である。SK−BR−3−W13とJIMT1はいずれも、化合物A(IC50が5μM超)または化合物B(IC50が1μM超)に対しては感受性がない。化合物Aと化合物Bの組合せは、最も活性の強い単剤よりも高い効果を示した(EOHSAが10ppt超)。
本発明の組合せは上記のアッセイにおいて活性であることから、癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
本発明の組合せは上記のアッセイにおいて活性であることから、癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
適切には、本発明は以下から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する:脳癌(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(胃腸間質性腫瘍)および精巣癌。
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(胃腸間質性腫瘍)および精巣癌。
適切には、本発明は以下から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する:脳癌(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌。
適切には、本発明は卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の治療または重篤度低減のための方法に関する。
適切には、本発明はRas/Rafに関して野生型または変異型のいずれかであり、PIK3CA/PTENに関して野生型または変異型のいずれかである癌の治療または重篤度低減のための方法に関する。これはRas/RafおよびPIK3CA/PTENの両方に関して野生型、Ras/RafおよびPIK3CA/PTENの両方に関して変異型、Ras/Rafに関して変異型でPIK3CA/PTENに関して野生型、またRas/Rafに関して野生型でPIK3CA/PTENに関して変異型である患者を含む。本発明は、例えばAKT1、AKT2またはAKT3の遺伝子の変異もしくは増幅によってAKTを活性化させた癌の治療または重篤度低減のための方法にも関する。本発明は、例えば遺伝子の変異、増幅、またはタンパク質の過剰発現によってEGFRまたはErbB−2を活性化させた癌の治療または重篤度低減のための方法にも関する。
「野生型」という用語は、本技術分野で理解されるとおり、遺伝子組み換えを伴わずに自然集団において発生するポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を指す。同じく本技術分野で理解されるとおり、「変異型」は、野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドのそれぞれにおいて認められる対応するアミノ酸または核酸と比べ、少なくとも1つの組み換えがアミノ酸または核酸に生じたポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を含む。変異型という用語には、最も多く認められる(野生型)核酸鎖と比べ、核酸鎖の配列中に単一の塩基対の差異が存在する、一塩基多型(SNP)が含まれる。
Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFRまたはErbB−2に関して野生型または変異型であるか、もしくはPIK3CA、AKT、EGFRまたはErbB−2の遺伝子の増幅を有するか、もしくはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌は、既知の方法によって特定される。
例えば、野生型または変異型のRas/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT EGFRまたはErbB−2の腫瘍細胞は、ノーザンブロットおよびサザンブロットそれぞれ、および/または様々なバイオチップ/アレイ技法または原位置ハイブリダイゼーションを含む、ただしこれらに限定されない、DNA増幅/配列決定法、DNA/RNA検出法によって特定され得る。野生型および変異型のポリペプチドは、ELISA、ウェスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技法を含む、ただしこれらに限定されない多様な技法によって検出され得る。
本発明は、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せを提供する。
本発明は、治療に使用するための、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せをも提供する。
本発明は、癌の治療に使用するための、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せをも提供する。
本発明は、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む医薬組成物をも提供する。
本発明は、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せキットをも提供する。
本発明は、医薬の製造における、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せの使用をも提供する。
本発明は、癌の治療用医薬の製造における、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩とを含む組合せの使用をも提供する。
本発明は、癌の治療を必要としている患者への、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩、適切にはそのジトシレート一水和物塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの投与を含む癌の治療方法をも提供する。
以下の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、本発明の範囲を何らかの形で限定しようとするものではない。
実験の詳細
実験の詳細
カプセル組成物
本発明の組合せを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表Iに記載の割合で充填することによって生産される。
本発明の組合せを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表Iに記載の割合で充填することによって生産される。
カプセル組成物
本発明の化合物のうち1つを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表IIに記載の割合で充填することによって生産される。
本発明の化合物のうち1つを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表IIに記載の割合で充填することによって生産される。
カプセル組成物
本発明の化合物のうち1つを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表IIIに記載の割合で充填することによって生産される。
本発明の化合物のうち1つを投与するための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに成分を下記の表IIIに記載の割合で充填することによって生産される。
錠剤組成物
下記の表IVに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物を記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
下記の表IVに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物を記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
錠剤組成物
下記の表Vに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち1つを記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
下記の表Vに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち1つを記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
錠剤組成物
下記の表VIに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち1つを記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
下記の表VIに記載のとおり、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち1つを記載の割合にて、10%のゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで篩にかけ、圧縮して錠剤化する。
本発明の好適な実施形態は上記により説明されるが、本発明は本明細書で開示される正確な指示に限定されるわけではなく、以下の請求項の範囲内に該当するすべての修正に対する権利が留保される旨、理解されたい。
Claims (57)
- 構造(I)の化合物がジトシレート一水和物塩の形態である請求項1に記載の組合せ。
- 医薬として許容し得る1つまたは複数の担体と共に、請求項1または請求項2に記載の組合せを含む組合せキット。
- 構造(I)の化合物の量が750mg〜1,250mgから選択される量であり、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、構造(II)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、その量が1日1回投与される請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ。
- 癌の治療用の1つまたは複数の医薬の製造における請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 癌の治療を必要としているヒトにおける、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される癌の治療方法。 - N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項6に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約60mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項7に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に1〜3連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が3〜7連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項8に記載の方法。
- 癌の治療を必要としているヒトにおいて、脳癌(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(胃腸間質性腫瘍)および精巣癌から選択される癌の治療方法であって、
治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される方法。 - N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項10に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約60mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項11に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に1〜3連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が3〜7連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項12に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項10に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項11に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項12に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項13に記載の方法。
- 癌の治療を必要としているヒトにおいて、Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFRまたはErbB−2に関して野生型または変異型であるか、もしくはPIK3CA、AKT、EGFRまたはErbB−2の遺伝子の増幅を有するか、もしくはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌の治療方法であって、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せがある指定期間内に投与され、
その組合せがある継続期間にわたり投与される方法。 - N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項18に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約60mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項19に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に1〜3連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が3〜7連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項20に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項18に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項19に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項20に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項21に記載の方法。
- 癌の治療を必要としているヒトにおいて、脳癌(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(胃腸間質性腫瘍)および精巣癌から選択される癌の治療方法であって、
治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せの化合物が逐次投与される方法。 - N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項26に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約60mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項27に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が1〜30連続日投与され、続いて任意で1〜14日間の休薬日が設けられ、続いてN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が1〜30日間にわたり投与され、場合により1回または複数回の反復投与が続く請求項28に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項26に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項27に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項28に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項29に記載の方法。
- 癌の治療を必要としているヒトにおいて、Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFRまたはErbB−2に関して野生型または変異型であるか、もしくはPIK3CA、AKT、EGFRまたはErbB−2の遺伝子の増幅を有するか、もしくはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌の治療方法であって、治療有効量のN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩との組合せの、係るヒトへのインビボ投与を含み、
その組合せの化合物が逐次投与される方法。 - N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項34に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン、またはその医薬として許容し得る水和物および/もしくは塩の量が約750mg〜約1,250mgから選択され、その量が1日1回、1個または複数個の錠剤として投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩の量が約60mg〜約300mgから選択され、その量が1日1回投与される請求項35に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が1〜7連続日にわたり投与され、続いて任意で1〜14日間の休薬日が設けられ、続いてN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が1日間にわたり投与され、場合により1回または複数回の反復投与が続く請求項36に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項34に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項35に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項36に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項37に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が1〜3連続日にわたり投与され、続いて任意で休薬日が設けられ、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が3〜7日間にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項36に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項42に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が1〜21連続日にわたり投与され、続いて3〜10日間の休薬日が設けられ、続いてN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその医薬として許容し得る塩が1〜21日にわたり投与され、場合により1回または複数回の反復投与が続く請求項29に記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される請求項44に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に2連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が4〜6連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項9に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に7日間の期間中の2日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日にはN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項8に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に2連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が4〜6連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項13に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に7日間の期間中の2日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日にはN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項12に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に2連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が4〜6連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項21に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に7日間の期間中の2日にわたり投与され、その7日間の期間中の他の日にはN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物だけが投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項20に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に5連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が2連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項8に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に5連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物の一塩酸塩が2連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項12に記載の方法。
- N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物および、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド、またはその医薬として許容し得る塩が互いに12時間以内に5連続日にわたり投与され、続いてN−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミンジトシレート一水和物が2連続日にわたり投与され、場合によりその後に1回または複数回の反復投与が続く請求項20に記載の方法。
- 構造(I)の化合物および構造(II)の化合物が互いに12時間以内に少なくとも5連続日にわたり投与される請求項4に記載の組合せ。
- 構造(I)の化合物および構造(II)の化合物が互いに12時間以内に少なくとも7連続日にわたり投与される請求項4に記載の組合せ。
- 構造(I)の化合物および構造(II)の化合物が互いに12時間以内に少なくとも14連続日にわたり投与される請求項4に記載の組合せ。
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