CN102762098B

CN102762098B - 组合

Info

Publication number: CN102762098B
Application number: CN201080052973.XA
Authority: CN
Inventors: M.邓布尔; T.吉尔默; R.库马; P.F.莱博维茨; S.R.莫里斯; S.拉奎里
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: NOVA LABORATORIES Sdn Bhd; Novartis AG; Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-09-23
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2030-09-23
Also published as: JP2016104765A; KR101739158B1; JP6148320B2; EP2480085A1; WO2011038085A1; US20180214451A1; US20160143913A1; ES2527831T3; IL218801A0; IL218801A; CA2775125A1; CN102762098A; SG179144A1; AU2010298280A1; JP2013505940A; AU2010298280B2; KR20120099218A; MX2012003547A; EP2480085A4; BR112012006485A2

Abstract

本发明涉及治疗人癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的药物组合。具体地，该方法涉及癌症治疗方法，包括向有此需要的人给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐。

Description

组合

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物中癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺、或其可药用盐或溶剂化物和Akt抑制剂：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺、或其可药用盐的新的组合，含有它们的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。

发明背景

有效治疗的过度增殖疾病包括癌症一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症从控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程中的反常而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

细胞外生长因子激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)将细胞内蛋白募集到细胞膜中，由此激活了癌症中通常的过度激活的关键信号传导组分。这些包括磷酸肌醇3-激酶(下文称为PI3K)和结合鸟苷三磷酸(GTP)的蛋白RAS。

PI3K蛋白家族由15个成员构成，这15个成员具有序列同源性，特别是在激酶结构域内；然而；它们具有不同的底物特异性以及调节模式(Vivanco& Sawyers.Nat.Rev.Cancer,2002.2:489-501)。含I类PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂质，已知为在3位为磷脂酰肌醇(PtdIns)。通过这些激酶将I类家族成员的一级底物，PtdIns-4,5-P2(PIP2)，转化为PtdIns-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域的蛋白质募集至细胞膜，它们在此处被活化。这些蛋白中研究最多的是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。AKT信号传导可以通过PI3K活化来调节。这三个AKT基因家族成员，AKT1、AKT2和AKT3，编码丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白质激酶，其在活化时移动至细胞质和胞核，在此处他磷酸化大量的底物，包括mTOR(TORC1)。

PI3K-AKT途径在人癌症中是一种最常见的活化途径。对该途径在肿瘤发生和肿瘤进展中的功能和重要性已经由很好的了解(Samuels & Ericson.Curr.Opp in Oncology,2006.18：77-82)。因此，肿瘤中PI3K/AKT信号传导的反常有助于显示大量的恶性肿瘤标志的细胞表型，其包括不受限的繁殖潜能和逃避凋亡(Hanahan & Weinberg,Cell.2000.100:57-70)。大量的生殖细胞和体细胞基因变化可以激活这些途径。PI3K/AKT信号传导途径的体细胞活化的发生最常见通过PI3KCA中的活化性突变(其编码催化性p110α激酶亚单位)或通过功能缺失性突变、肿瘤抑制基因PTEN(PI3K的负调节物)的缺失或启动子甲基化沉默(Vivanco & Sawyers.Nat.Rev.Cancer.2002.2:489-501)。更少见的是，引起PI3K独立膜募集的活化性突变AKT1已经在乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌中被鉴定出来(Carpten et al.Nature.2007.448:439-44)。

促细胞分裂剂-活化的蛋白质(MAP)激酶/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(下文称为MEK)已知与大量细胞过程的调节相关。Raf家族(B-Raf，C-Raf等人)激活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。广泛来说，RAF/MEK/ERK途径的信号传导活化控制mRNA转移。这包括与细胞周期相关的基因。因此，该途径的过度活化会引起不受控制的细胞增殖。由于ERK过度活化造成的RAF/MEK/ERK途径的反常在约30%的所有人恶性肿瘤中被发现(Allen,LF,et al.Semin.Oncol.2003.30(5Suppl 16):105-16)。可以经由PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK传导信号的RAS在15%的癌症中具有致癌蛋白(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。同样地，活化性BRAF突变已经在特定的肿瘤类型(例如黑素瘤)被高频率鉴定出来(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。尽管在人癌症中不经常出现MEK本身的活化性突变，但是MEK由于其在ERK途径中的重要作用而被认为是治疗人癌症的重要药物靶标。此外，MEK抑制活性有效地诱导了ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症引起的疾病的作用。

这些观察证实了PI3K/Akt途径在调节肿瘤发生和/或癌症中的细胞存活或凋亡中起重要作用。

这些观察证实了RAF/MEK/ERK途径在调节肿瘤发生和/或癌症中的细胞存活或凋亡中起重要作用。

有用的是提供一种新的疗法，该疗法向受癌症作用的个体提供更有效的和/或增强的治疗。

发明内容

本发明的一个实施方案提供了一种组合，其含有：

(i)结构(I)的化合物:

或其可药用盐或溶剂化物，和

(ii)结构(II)的化合物:

或其可药用盐。

本发明的一个实施方案提供了一种治疗有需要的人中的癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为其盐酸盐)的组合。

本发明的一个实施方案提供了一种治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为其盐酸盐)的组合，

其中所述组合在规定的期间内给药，和

其中所述组合给药一段持续时间。

本发明的一个实施方案提供了一种治疗有需要的人中的癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为其盐酸盐)的组合，

其中顺序给药所述组合中的各化合物。

附图的简要说明

图-1图1描述了MDA-MB-175-VII、HCT-8和COR-L23的细胞生长抑制-剂量响应曲线。

发明详述

本发明涉及显示抗增殖活性的组合。适当地，该方法涉及通过共同给药下列化合物治疗癌症的方法：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺,或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)(下文称为化合物A或其可药用盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物，

该化合物由结构I表示：

和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为其盐酸盐)(下文称为化合物B或其可药用盐，适当地为其盐酸盐，

该化合物由结构II表示：

在国际申请PCT/JP2005/011082号(国际申请日2005年6月10日；国际公开WO 2005/121142号，国际公开日2005年12月22日)中公开并要求保护化合物A及其可药用盐和溶剂化物，它们特别在癌症治疗中用作MEK活性的抑制剂，该文献的全文公开在此引入作为参考，化合物A为实施例4-1的化合物。化合物A可以根据国际申请PCT/JP2005/011082号中的说明制备。化合物A可以根据美国专利公开US 2006/0014768号(2006年1月19日公开)中的说明制备，该文献全文公开在此引入作为参考。

合适地，化合物A呈二甲基亚砜溶剂化物的形式。适当地，化合物A呈钠盐的形式。适当地，化合物A呈选自以下的溶剂化物形式：水合物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-pentanci、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇。本领域技术人员可以根据国际申请PCT/JP2005/011082号或美国专利公开US 2006/0014768号中的说明制备这些溶剂化物和盐形式。

在国际申请PCT/US2008/053269号(国际申请日2008年2月7日；国际公开号WO 2008/098104号，国际公开日2008年8月14日)中公开并要求保护化合物B及其可药用盐，它们特别在癌症治疗中用作AKT活性的抑制剂，该文献的全文公开在此引入作为参考，化合物B为实施例96的化合物。化合物B可以根据在国际申请PCT/US2008/053269号中的说明制备。

适当地，化合物B呈盐酸盐的形式。本领域技术人员可以根据美国临时申请61/148490号(2009年1月30日递交)中的说明制备该盐形式。

给药治疗有效量的本发明的组合相对于单个的组分化合物是有利的，因为与单独给药治疗有效量的的组分化合物相比，该组合将会提供一个或多个下列改进的性质：i)与活性最大的单个药剂(agent)相比有更高的抗癌作用，ii)协同的或高度协同的抗癌活性，iii)提供增强的抗癌活性和减少的副作用的给药方案，iv)毒性作用减少，v)治疗窗口增加，或者vi)组分化合物中的一个或两者的生物利用度增加。

本发明的各化合物可以含有一个或多个手性原子，或者可以能够以两个对映异构体存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。因此，应当理解所有的互变异构体和互变异构体的混合物均包括在化合物A和其可药用盐和溶剂化物以及化合物B和其可药用盐的范围内。

本发明的化合物可以形成溶剂化物，其可以理解为由溶质(在本发明中，化合物A或其盐和/或化合物B或其盐)和溶剂形成的各种化学计量的复合物。用于本发明目的的这些溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于：水、甲醇、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适当地，所使用的溶剂为可药用的溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括但不限于：水、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适当地，所用的溶剂为水。

本领域技术人员可以容易地制备本发明化合物的可药用盐。

因此，本发明还包括使用本发明的组合治疗癌症的方法，其中给药以前药形式的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和/或化合物B或其可药用盐。本领域技术人员可以容易地制备本发明化合物的可药用前药。

当涉及给药方案(dosing protocol)，术语“天”、“每天”等是指日历上一天内的时间，其从子夜开始，结束于下一个子夜。

如本文所使用的，术语“治疗”及其相关表述表示治疗性治疗。当涉及具体的病症时，治疗表示：(1)改善或预防该病症的一个或多个生物学表现的状况，(2)干扰(a)引起或响应于该病症的生物学级联中的一个或多个点，或(b)该病症的一个或多个生物学表现，(3)减轻与该病症或其治疗相关联的一个或多个症状、作用或副作用，或者(4)减缓该病症的进展，或者减缓该病症的一个或多个生物学表现。由此，也包括了预防性治疗。本领域技术人员将会理解“预防”不是绝对的术语。在医学中，将“预防”理解为预防性给药以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重性，或者以延缓这种病症或其生物学表现的开始。例如，当受治疗者被认为处于患癌症的高风险时，例如当受治疗者具有强大的癌症家族史时或者当受治疗者已经暴露于致癌物时，预防性治疗是合适的。

如本文所使用的，术语“有效量”表示产生研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或药学响应的药物或药用制剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示，与没有接受该量的相应受治疗者相比，引起疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻的量，或者引起疾病或病症的进展的速率降低的量。该术语还包括在其范围内有效地增强正常生理功能的量。

如本文所使用的，术语“组合”及其相关表述表示同时给药或者以任何分开的顺序给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。优选地，如果给药不是同时的，那么所述化合物以紧密相邻的时间给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药是无关紧要的，例如一个化合物可以局部给药，另一个化合物可以口服给药。适当地，这两个化合物均口服给药。

如本文所使用的，术语“组合试剂盒”，表示用于给药根据本发明的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐的一种或多种药物组合物。当该两种化合物同时给药时，所述组合试剂盒可以含有在单个药物组合物如片剂或在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。当不同时给药所述化合物时，所述组合试剂盒将含有在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。该组合试剂盒可以包括在分开的药物组合物中，在单个包装中或在分开包装中的分开药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。

在一个方面中提供了包含下列成分的组合试剂盒：

化合物A或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体；和

化合物B或其可药用盐，以及可药用载体。

在本发明的一个实施方案中，该组合试剂盒包含下列成分：

化合物A或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体；和

化合物B或其可药用盐，以及可药用载体，其中各成分以适于顺序、分开和/或同时给药的形式提供。

在一个实施方案中，该组合试剂盒包含：

第一容器，其包含化合物A或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体；和

第二容器，其包含化合物B或其可药用盐以及可药用载体；和

用于容纳所述第一容器和第二容器的容器装置。

所述“组合试剂盒”还可以提供说明书，如剂量和给药说明书。这些剂量和给药说明书可以为向医师提供的资料(kind)，例如药物产品标签，或者它们可以为由医师提供的资料，如向患者提供的说明书。

除非另有说明，在本文所述的所有给药方案中，给药化合物的方案没有必要在治疗开始时开始，也没有必要在治疗结束时终止，仅要求给药该两种化合物的连续天数以及任选仅给药组分化合物中的一种的连续的天数，或者所指明的给药方案–包括所给予的化合物量，在治疗过程中的一些点发生。

如本文所使用的，术语“化合物A²”表示---化合物A或其可药用盐或溶剂化物---。

如本文所使用的，术语“化合物B²”表示---化合物B或其可药用盐---。

本文所使用的术语“负荷剂量(loading dose)”，应理解为表示向受治疗者给药高于维持剂量以快速增加药物的血液浓度的化合物A或化合物B的单个剂量或短期治疗方案。适当地，这里使用的短期治疗方案可以为1至14天；适当地为1至7天；适当地为1至3天；适当地为三天；适当地为两天；适当地为一天。在一些实施方案中，所述“负荷剂量”可以将药物的血液浓度增加到治疗有效水平。在一些实施方案中，所述“负荷剂量”可以将药物的血液浓度增加到与药物的维持剂量相关的治疗有效水平。所述“负荷剂量”可以每天给药一次，或每天给药多于一次(例如，每天最多4次)。适当地，所述“负荷剂量”可以一天给药一次。适当地，所述负荷剂量为维持剂量的2至100倍的量；适当地为2至10倍；适当地为2至5倍；适当地2倍；适当地3倍；适当地4倍；适当地5倍。适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地1天；适当地2天；适当地3天，接着进行维持剂量给药方案。

本文所使用的术语“维持剂量”，应理解为表示连续(serially)给药(例如，至少两次)的剂量，并用于将化合物的血液浓度水平缓慢增加至治疗有效水平或者维持该治疗有效水平。所述维持剂量一般每天给药一次，维持剂量的每日剂量低于所述负荷剂量的全部每日剂量。

适当地，本发明的组合“在规定的期间内”给药。

如本文所使用的术语“规定的期间(specified period)”及其类似表达，表示给药化合物A²和化合物B²中的一个以及给药化合物A²和化合物B²中的另一个之间的时间间隔。除非另有说明，规定的期间可以包括同时给药。当一天一次给药本发明的两个化合物时，规定的期间是指在一天内给药化合物A²和化合物B²的时间安排(timing)。当给药本发明的一个或两个化合物一天多于一次时，基于首次给药各化合物的具体日期计算规定的期间。在计算规定的期间时，不考虑在该具体日期中接着首次给药的所有本发明化合物的给药。

适当地，如果在“规定的期间”内给药所述化合物而不同时给药，它们均可以在彼此相隔约24小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约24小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约12小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约12小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约11小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约11小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约10小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约10小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约9小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约9小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约8小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约8小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约7小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约7小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约6小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约6小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约5小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约5小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约4小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约4小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约3小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约3小时；适当地，它们可以在彼此相隔约2小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约2小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约1小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约1小时。如本文所使用的，化合物A²和化合物B²的给药相隔小于约45分钟被认为是同时给药。

适当地，当本发明的组合给药一段“规定的期间”时，各化合物共同给药一段“持续时间”。

如本文所使用的术语“持续时间”及其类似表述，表示本发明的两个化合物在“规定的期间”内给药指定数目的连续天数，任选接着仅给药一种组分化合物一定的连续天数。

关于“规定的期间”给药：

适当地，两个化合物在规定的期间内给药至少一天–在该情况中，所述持续时间为至少一天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天–在该情况中，所述持续时间为至少14天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续30天-在该情况中，所述持续时间为至少30天。

适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少1天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天-在该情况中，所述持续时间为至少14天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续30天-在该情况中，所述持续时间为至少30天。当在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药超过30天时，该治疗被认为是长期治疗，并且将会持续直到改变事件(altering event)，如癌症情况的重新评定或者患者的病症的改变、证明改变治疗方案(protocol)是正确的。

进一步关于“规定的期间”给药：

适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着给药仅化合物A²至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少2天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少3天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少4天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少5天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少6天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A²至少7天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续6天-在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A²至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续6天–在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A²至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少连续5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A²至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A²至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续11天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A²至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A²至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A²至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A²至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A²至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少连续10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天，接着仅给药化合物A²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天，接着仅给药化合物A²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续21天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续30天，接着仅给药化合物A²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续37天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续1至3天，接着仅给药化合物A²连续3至7天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续3至6天，接着仅给药化合物A²连续1至4天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续5天，接着仅给药化合物A²连续2天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续2天，接着仅给药化合物A²连续3至7天。

进一步关于“规定的期间”给药：

适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少2天-在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少3天-在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少4天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少5天-在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少6天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B²至少7天-在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续6天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续6天-在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B²至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B²至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少连续5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B²至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B²至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B²至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续11天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B²至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B²至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B²至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B²至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少连续10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天，接着仅给药化合物B²至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天，接着仅给药化合物B²至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少连续21天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续30天，接着仅给药化合物B²至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少连续37天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续1至3天，接着仅给药化合物B²连续3至7天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续3至6天，接着仅给药化合物B²连续1至4天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续5天，接着仅给药化合物B²连续2天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续2天，接着仅给药化合物B²连续3至7天。

进一步关于“规定的期间”给药：

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药1至3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药1至3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药2天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药2天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药1天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在7天周期中给药1天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B²。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在14天周期中给药1至5天，在14天周期的其他天将仅给药化合物A²。适当地，该14天的方案重复2个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，在治疗过程中，化合物A²和化合物B²将在规定的期间内在14天周期中给药1至5天，在14天周期的其他天将仅给药化合物B²。适当地，该14天的方案重复2个周期或28天；适当地连续给药。

适当地，如果所述化合物不在“规定的期间(during a specifiled period)”给药，那么它们就顺序给药。如本文所使用的术语“顺序给药”及其相关表述，表示一天一次给药化合物A²和化合物B²中的一个连续两天或更多天，接着一天一次给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续两天或更多天。同样地，本发明还包括在顺序给药化合物A²和化合物B²中的一个以及给药化合物A²和化合物B²中的另一个之间所使用的休药期。如本文所使用的，休药期为在顺序给药化合物A²和化合物B²中的一个之后和在给药化合物A²和化合物B²中的另一个之前不给药化合物A²也不给药化合物B²的一段天数。休药期为选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。

适当地，如果所述化合物不在“规定的期间(during a specifiled period)”给药，那么它们就顺序给药。如本文所使用的术语“顺序给药”及其相关表述，表示给药化合物A²和化合物B²中的一个连续一天或多天，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续一天或多天。同样地，本发明还包括在顺序给药化合物A²和化合物B²中的一个与化合物A²和化合物B²中的另一个之间所使用的休药期。如本文所使用的，休药期为在顺序给药化合物A²和化合物B²中的一个之后和在给药化合物A²和化合物B²中的另一个之前不给药化合物A²也不给药化合物B²的一段天数。休药期为选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。

关于顺序给药(sequential administration)：

适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续2至30天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续2至30天。适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续2至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续2至21天。适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续2至14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续2至14天。适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续3至7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续3至7天。

适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续1至30天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续1至30天。

适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续1至21天。适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续1至14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续1至14天。适当地，给药化合物A²和化合物B²中的一个连续2至7天，接着2至10天的休药期，接着给药化合物A²和化合物B²中的另一个连续2至7天。

适当地，化合物B²首先连续给药，接着任选的休药期，接着给药化合物A²。适当地，给药化合物B²连续3至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²连续3至21天。适当地，给药化合物B²连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²连续3至21天。适当地，给药化合物B²连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A²连续3至21天。适当地，给药化合物B²连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²连续14天。适当地，给药化合物B²连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²连续14天。适当地，给药化合物B²连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物A²连续7天。适当地，给药化合物B²连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A²连续7天。适当地，给药化合物B²连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物A²连续3天。

适当地，化合物B²首先连续给药，接着任选的休药期，接着给药化合物A²。适当地，给药化合物B²连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²连续1至21天。适当地，给药化合物B²连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²连续3至21天。适当地，给药化合物B²连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A²连续3至21天。适当地，给药化合物B²连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A²连续14天。适当地，给药化合物B²连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A²连续14天。适当地，给药化合物B²连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物A²连续7天。适当地，给药化合物B²连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A²连续7天。适当地，给药化合物B²连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物A²连续3天。

适当地，化合物A²首先连续给药，接着任选的休药期，接着给药化合物B²。适当地，给药化合物A²连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物B²连续1至21天。适当地，给药化合物A²连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物B²连续3至21天。适当地，给药化合物A²连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物B²连续3至21天。适当地，给药化合物A²连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物B²连续14天。适当地，给药化合物A²连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物B²连续14天。适当地，给药化合物A²连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物B²连续7天。适当地，给药化合物A²连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物B²连续7天。适当地，给药化合物A²连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物B²连续3天。适当地，给药化合物A²连续7天，接着给药化合物B²1天。适当地，给药化合物A²连续6天，接着给药化合物B²1天。适当地，给药化合物B²1天，接着给药化合物A²连续7天。适当地，给药化合物B²1天，接着给药化合物A²连续6天.

应当理解，“规定的期间”给药和“顺序”给药可以接着重复剂量给药(dosing)或者可以接着交替的剂量给药方案，休药期可以在重复剂量给药或交替的剂量给药方案之前。

适当地，作为本发明组合的一部分的化合物A²的给药量为选自约0.125mg至约10mg的量。适当地，所述量选自约0.25mg至约9mg；适当地，所述量选自约0.25mg至约8mg；适当地，所述量选自约0.5mg至约8mg；适当地，所述量选自约0.5mg至约7mg；适当地，所述量选自约1mg至约7mg；适当地，该量可以为约5mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物A的给药量为选自约0.125mg至约10mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的化合物A²的给药量可以为0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg。适当地，一天两次给药所选量的化合物A²。适当地，一天一次给药所选量的化合物A²。适当地，化合物A²的给药将从负荷剂量开始。适当地，该负荷剂量将为维持剂量的2至100倍的量；适当地2至10倍；适当地2至5倍；适当地为2倍；适当地为3倍；适当地为4倍；适当地为5倍。适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地为1天；适当地为2天；适当地为3天，接着为维持剂量给药方案。

适当地，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量为选自约5mg至约500mg的量；适当地，所述量选自约25mg至约400mg；适当地，所述量选自约30mg至约375mg；适当地，所述量选自约35mg至约350mg；适当地，所述量选自约40mg至约300mg；适当地，所述量选自约45mg至约275mg；适当地，所述量选自约50mg至约250mg；适当地，所述量选自约55mg至约225mg；适当地，所述量选自约60mg至约200mg；适当地，所述量选自约65mg至约175mg；适当地，所述量选自约70mg至约150mg；适当地，所述量选自约50mg至约300mg；适当地，所述量选自约75mg至约150mg；适当地，该量为约100mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量为选自约5mg至约500mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量可以为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。适当地，一天两次给药所选量的化合物B²。适当地，一天一次给药所选量的化合物B²。适当地，化合物A²的给药将从负荷剂量开始。适当地，该负荷剂量将为维持剂量的2至100倍的量；适当地2至10倍；适当地2至5倍；适当地为2倍；适当地为3倍；适当地为4倍；适当地为5倍。适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地为1天；适当地为2天；适当地为3天，接着为维持剂量给药方案。

适当地，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量为选自约75mg至约1,000mg的量；适当地，所述量选自约100mg至约900mg；适当地，所述量选自约150mg至约850mg；适当地，所述量选自约200mg至约800mg；适当地，所述量选自约250mg至约750mg；适当地，所述量选自约300mg至约6000mg；适当地，该量可以为约450mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量为选自约75mg至约1,000mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的化合物B²的给药量可以为75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg或1,000mg。

如本文所使用的，针对化合物A²和化合物B²详细说明的所有量均为每剂量给药游离的或未成盐的和未溶剂化的化合物的量。

本发明的方法还可以与其他治疗癌症的治疗方法一起使用。

尽管对于治疗应用而言，治疗有效量的本发明的组合可以作为粗化学品(raw chemical)给药，但是优选该组合以一种或多种药物组合物存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包括化合物A²和/或化合物B²以及一种或多种可药用载体。本发明的组合如上文所述。所述载体在以下方面必须是可接受的：与制剂中其他成分相容、能够形成药用制剂以及对其接受者无害。根据本发明的其他方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括混合化合物A²和/或化合物B²与一种或多种可药用载体。如上文所示，所用药物组合中的这些要素可以存在于分开的药物组合物中，或者一起配制成一种药物制剂。

药物制剂可以存在于含有预定量的活性成分/单位剂量的单位剂型中。如本领域技术人员所已知的，活性成分的量/剂量取决于所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量为那些含有每日剂量或亚剂量或其合适分数的活性成分的单位剂量。此外，这些药物制剂可以通过药物领域公知的任何方法制备。

化合物A²和化合物B²可以通过任何适合的途径给药。合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括含服(buccal)和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。可以理解优选途径可随着例如该组合的受治疗者的病症和所治疗的癌症而变化。还可以理解各个药剂可以通过相同或不同的途径给药，化合物A²和化合物B²可以一起配制成药物组合物/制剂。适当地，化合物A²和化合物B²可以以分开的口服药物组合物给药。

将本发明的化合物或组合混合成方便的剂型，如胶囊、片剂或可注射制剂。可以使用固体或液体药用载体。固体载体包括：淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体可以包括延时释放材料，如单独的或与蜡混合的单甘油硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量变化范围广，但是优选从约25mg至约1g/剂量单位。当使用液体载体时，该制剂合适的为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌可注射液体(如安瓿)或者含水或非含水液体混悬剂的形式。

例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可以与口服的、无毒的可药用载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂可以通过将所述化合物研磨成合适的细尺寸并与类似粉末化的药用载体(如可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合而制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

应当理解，除了上述成分之外，所述制剂还可以含有在本领域中与所关注制剂类型相关的其他药剂，例如那些适于口服给药的药剂可以包括调味剂。

如所说明的，将治疗有效量的本发明组合(化合物A²与化合物B²组合)给药于人。典型地，给药的治疗有效量的本发明药剂将取决于许多因素，包括，例如，受治疗者的年龄和重量、需要治疗的精确病症、该病症的严重程度、制剂的性质和给药途径。最后，治疗有效量依据主治医师的决定。

根据已知的方法测试本发明的组合的功效、好处和协同性质。

根据已知的方法测试本发明的组合的功效、有利和协同性质。适当地，一般根据以下的联合细胞增殖实验测试本发明的组合的功效、好处和协同性质。在384-孔板中在适于各细胞类型、且补充了10%FBS和1%青霉素/链霉素的培养基中以500细胞/孔将细胞铺板，并在37°C、5%CO₂温育过夜。在384孔板上从左往右使用化合物A²的各稀释液(20个稀释液，包括无化合物、从1-20μM化合物开始以2-倍稀释的稀释液)以格栅方式处理细胞，并在384孔板上从上向下用化合物B²(20个稀释液，包括无化合物、从1-20μM化合物开始以2-倍稀释的稀释液)处理，并如上再温育72小时。在一些情况中，以交错方式添加化合物，并且可以将温育时间延长到最高达7天。使用试剂根据制造商的实验规范测量细胞生长，在PerkinElmerEnVision^TM阅读器上读取信号(设为发光模式，0.5秒一个读数)。如下所述对数据进行分析。

结果表达为t=0时的值的百分比，并且针对化合物浓度作图。t=0时的值归一化为100%，并且表示添加化合物时刻存在的细胞数。各个化合物和/或化合物组合的细胞响应如下确定：使用用于Microsoft Excel软件的IDBSXLfit plug-in对细胞存活力-浓度进行4-或6-参数曲线拟合，并确定50%抑制细胞生长所需要的浓度(gIC₅₀)。背景校正通过减去不含细胞的孔中的值来进行。对于各药物组合，组合指数(Combination Index,CI)、超过最高单药剂的量(Excess Over Highest Single Agent，EOHSA)和超过Bliss的量(Excess OverBliss，EOBliss)根据例如记载于Chou and Talalay(1984)Advances in EnzymeRegulation,22,37至55；和Berenbaum,MC(1981)Adv.Cancer Research,35,269-335中的已知方法计算。

化合物A，化合物B和它们的组合在肿瘤细胞系中的体外细胞生长抑制

方法：

细胞系和生长条件

人乳腺肿瘤细胞系MDA-MB-175-VII，人结肠肿瘤细胞系Colo-205、DLD-1、HCT-8、HT-29、LS-1034、NCI-H508、RKO、SW1417、SW1463、SW480、SW837和T84，以及人肺肿瘤细胞系A427、A549、Calu 3、Calu 6、HCC827、NCI-H1155、NCI-H1355、NCI-H1792、NCI-H23、NCI-H727、SW1573和SW900来自ATCC。人乳腺肿瘤细胞系EFM-19来自德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)。人肺肿瘤细胞系COR-L23来自欧洲细胞培养物保藏中心(UK)(EuropeanCollection of Cell Cultures(UK))。人结肠肿瘤细胞系KM12和人肺肿瘤细胞系Hop62来自国家癌症研究所(National Cancer Institute)。MV522来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校(University of California at San Diego)。所有的细胞系在含有10%胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中培养。

细胞生长抑制测定和组合数据分析。

所有的细胞均培养至少72小时，然后细胞铺板。在RPMI培养基(对所有的细胞都含10%FBS)的96-孔组织培养板(NUNC 136102)中测定细胞，1000细胞/孔。铺板后约24小时，使细胞暴露于化合物的十个三倍的系列稀释液，或者暴露于以化合物A对化合物B的恒定摩尔对摩尔比为1:10、在含有10%FBS的RPMI培养基中的这两个药剂(agent)的组合的三倍系列稀释液。细胞在化合物的存在下温育3天。ATP水平通过添加Cell Titer(Promega)根据制造商的实验规范确定。简单来说，将Cell Titer加入各板中，温育30分钟，然后在SpectraMax L读取板上读取发光信号(0.5秒积分时间)。

在用化合物或各化合物的组合处理三天后，与用溶媒(DMSO)处理的细胞比较信号，以此评估细胞生长的抑制。计算相对于用溶媒(DMSO)处理的对照细胞的细胞生长。抑制50%对照细胞生长的化合物浓度(IC₅₀)用非线性回归内插(interpolate)而成，等式为y=(A+(B-A)/(1+(C/x)^D)))，其中A为最小响应(y_min)，B为最大响应(y_max)，C为曲线的拐点(EC₅₀)，D为希尔系数(Hillcoefficient)。将细胞生长抑制到处理时所观察到的水平(完全生长抑制(TotalGrowth Inhibition，(TGI))的化合物浓度从相同的曲线拟合内插。

对效能的组合作用使用组合指数(CI)评估，其使用后向插入(back-interpolated)的IC₅₀值以及Chou和Talalay推导的彼此非排他性方程(1)计算：

CI=Da/IC₅₀(a)+Db/IC₅₀(b)+(Da x Db)/(IC₅₀(a)x IC₅₀(b))

其中IC₅₀(a)为化合物A的IC₅₀；IC₅₀(b)为化合物B的IC₅₀；Da为化合物A在组合了化合物B时抑制50%细胞生长的浓度；Db为化合物B在组合了化合物A时抑制50%细胞生长的浓度。一般而言，CI值<0.9，在0.9和1.1之间，或者>1.1，分别表明协同效应、加和效应和拮抗效应。一般而言，CI数越小，协同效应的强度越大。

对响应程度的组合作用通过超过最高单药剂的量(EOHSA)定量表示，其基于非线性混合的概念，如Peterson and Novick(2007)和Peterson(2010)[(2；3)[Peterson and Novick,2007；Peterson,2010]所详细描述的。EOHSA值定义为，由所述组合产生的相比于最佳单个药剂处在该组合中的组分剂量水平时的改善的增加(在此，表示为‘百分比点’(ppt)差异)。对于单个药剂和组合治疗，将细胞以固定的剂量比暴露于化合物，并且将剂量响应曲线拟合为实验数据，并且使用回归模型进行分析。在剂量响应曲线上指定的IC₅₀总剂量水平处，确定剂量组合(相应于IC₅₀)以产生EOHSA统计学干扰。更具体地，对于涉及在剂量d1的药物1和在剂量d2的药物2的组合药物实验，(即全部剂量等于d1+d2)，如果组合时的平均响应好于对剂量d1的药物1或剂量d2的药物2的平均响应，被认为具有正EOHSA。

结果：

在一组人肿瘤细胞系中确定由丝裂原活化型蛋白质/ERK-激酶(MEK)抑制剂化合物A、AKT抑制剂化合物B和它们的组合引起的细胞生长抑制作用。关于KRAS、BRAF、PIK3CA和PTEN突变状态的平均IC₅₀(来自至少两个独立的实验)和各IC₅₀处的组合作用总结于表1中。在测试的大多数肿瘤细胞系中，化合物A和化合物B的组合显示了协同效应和/或提高的细胞生长抑制益处。乳腺癌细胞系，EFM-19和MDA-MB-175-VII，对作为单个药剂的化合物B敏感，其IC₅₀小于1μM。MDA-MB-175-VII细胞也对作为单个药剂的化合物A敏感。在组合时，化合物A和化合物B在MDA-MB-175-VII细胞中有协同效应(CI=0.39)，并且在EFM-19(EOHSA=8.3ppt)和MDA-MB-175-VII(EOHSA=27.8ppt)细胞中均具有提高的细胞生长抑制。表1中示出的结肠细胞系对作为单个药剂的化合物A引起的细胞生长抑制敏感，其IC₅₀的范围从0.001至0.632μM。这些结肠细胞系的亚型显示对化合物B适中的敏感性，其IC₅₀值在0.5μM至5μM之间。化合物A和化合物B的组合具有协同效应，其CI值在0.2至0.8之间，和/或在同时具有RAS/RAF突变和PIK3CA突变的RKO、HCT8、NCI-H508、DLD1和T84细胞系，以及在KM12(RAS/RAF野生型，具有PTEN突变)和SW837(KRAS突变，具有PIK3CA/PTEN野生型)细胞系中具有提高的细胞生长抑制，其EOHSA值在10.5至23.9ppt之间。该组合在对作为单个药剂的化合物A很敏感(IC₅₀≤0.037μM)的LS-1034、Colo-205、SW1463、HT29、SW480和SW1417细胞中的协同效应或加和效应弱，其CI值在0.84至0.95之间，EOHSA值小于5ppt。对于表1中列出的肺肿瘤细胞系，化合物A和化合物B的组合在具有KRAS或BRAF_V600E突变的COR-L23、A549、NCI-H1355、NCI-H1792、NCI-H23、Calu 6和MV522细胞系中具有协同效应，其CI值在0.17至0.80之间，所述细胞系对单个药剂化合物A敏感，其IC₅₀从0.002至0.329μM，对单个药剂化合物B敏感，其IC₅₀从2至7μM。在具有KRAS突变的细胞系，包括NCI-H1155(还具有PTEN突变)、SW1573、Hop62、SW900和A427，和不具有RAS/RAF突变的细胞系，HCC827(EGFR活化突变)和Calu-3(HER2+)中，化合物A和化合物B的组合显示出提高的细胞生长抑制，其EOHSA值在8.7至30.3ppt之间。然而，该组合在NCI-H727KRAS突变细胞系中具有加和效应，该细胞系对仅作为单个药剂的化合物A高度敏感，其IC₅₀等于0.002μM。

对于MDA-MB-175-VII、HCT-8和COR-L23细胞系，作为单个药剂的化合物A和化合物B以及它们的组合的细胞生长抑制的代表性剂量响应曲线示于图1中。

表1：化合物A、化合物B和它们的组合在人肿瘤细胞系中的细胞生长抑制。

表1

^#EGFR E746_A750缺失突变；^##HER2+

N/A：不可应用。

MDA-MB-175-VII、HCT-8和COR-L23的细胞生长抑制-剂量响应曲线示于下面图1中。

参考文献列表

(1)Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose-effectrelationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.AdvEnzyme Regul 1984；22:27-55.

(2)Peterson JJ,Novick SJ.Nonlinear blending：a useful general conceptfor the assessment of combination drug synergy.J Recept Signal Transduct Res2007；27(2-3):125-46.

(3)Peterson J.A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending andDose-Reduction Profiles.Frontiers of Bioscience S2,483-503.2010.

由于本发明的组合在上述测定中具有活性，因此它们在癌症治疗中显示出有利的治疗实用性。

适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowden disease)、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，

淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，

恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，

神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

适当地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中的癌前期综合征或减轻其严重性的方法，其中所述癌前期综合征选自：宫颈上皮内瘤变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素体)、前列腺上皮内(导管内)肿瘤病(PIN)、原位管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。

适当地，本发明涉及治疗Ras/Raf野生型或变异型的癌症和PI3K/PTEN野生型或变异型的癌症或减轻其严重性的方法。该方法包括Ras/Raf和PI3K/PTEN均为野生型、Ras/Raf和PI3K/PTEN均为变异型、Ras/Raf为变异型和PI3K/PTEN为野生型以及Ras/Raf为野生型和PI3K/PTEN为变异型的患者。

术语“野生型”，如本领域中所理解的，是指在未经修饰的天然种群中存在的多肽或多核苷酸序列。本领域中还应当理解的是，“变异型”包括，分别与野生型多肽或多核苷酸中相应的氨基酸或核酸相比，具有至少一个对氨基酸或核酸的修饰的多肽或多核苷酸序列。在术语变异型中包括单核苷酸多态性(SNP)，其中，与最普遍存在的(野生型)核酸链相比，单个碱基对差异存在于核酸链序列中。

通过已知的方法可以鉴定Ras/Raf野生型或变异型癌症和PI3K/PTEN野生型或变异型癌症。

例如，野生型或变异型的Ras/Raf或PI3K/PTEN肿瘤细胞可以通过DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术(分别包括但不限于RNA印迹(Northern blot)和DNA印迹(Southern blot))和/或各种生物芯片和阵列技术鉴定。野生型和变异型多肽可以通过多种技术包括但不限于免疫诊断学技术如ELISA、蛋白质印迹(Western blot)、免疫细胞化学进行检测。

本发明提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合。

本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗。

本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗癌症。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合。

本发明还提供了一种组合试剂盒，其包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐。

本发明还提供了包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合在制备药物中的用途。

本发明还提供了包含N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合在制备治疗癌症的药物中的用途。

本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受治疗者给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合。

下面的实施例仅用于解释本发明，不以任何方式限制本发明的范围。

实验说明

实施例1-胶囊组合物

按照下面表I中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明组合的口服剂型。

表I

实施例2-胶囊组合物

按照下面表II中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。

表II

实施例3-胶囊组合物

按照下面表III中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。

表III

实施例4-片剂组合物

用10%的明胶溶液，将下面表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表IV

实施例5-片剂组合物

用10%的明胶溶液，将下面表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表V

实施例6-片剂组合物

用10%的明胶溶液，将下面表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表VI

尽管上面已经说明了本发明的优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于本文中所公开的明确说明，而且保留在权利要求书范围内的所有修改的权利。

Claims

1.一种组合药物，其含有：

(i)结构(I)的化合物：

(ii)结构(II)的化合物：

其中所述结构(I)的化合物的量为选自1mg至7mg的量，并且所述结构(II)的化合物的量为选自40mg至300mg的量，且结构(I)的化合物与结构(II)的化合物的摩尔比为1:10。

2.一种组合试剂盒，其包含根据权利要求1的组合药物以及一种或多种可药用载体。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合药物或组合试剂盒在制备用于治疗癌症或癌前期综合征的药物中的用途。

4.治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的组合药物在制备治疗需要的人中肺肿瘤、结肠肿瘤和乳腺肿瘤的药物中的用途，

其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺与N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的摩尔比为1:10，

其中所述组合药物在规定的期间内给药，和

其中所述组合药物给药一段持续时间。