CN108883182A - 用于治疗套细胞淋巴瘤的雷莫芦单抗和abemaciclib的组合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗人VEGFR2抗体雷莫芦单抗(雷莫芦单抗或IMC‑1121B是对VEGF受体2特异的全人IgG1)和abemaciclib(选择性CDK4/6抑制剂LY2835219)或其药学上可接受的盐的组合，以及使用该组合治疗套细胞淋巴瘤(套细胞淋巴瘤‑MLC‑是罕见亚型的非霍奇金淋巴瘤)的方法。

Description

用于治疗套细胞淋巴瘤的雷莫芦单抗和ABEMACICLIB的组合 治疗
本发明涉及抗人VEGFR2抗体(优选雷莫芦单抗(ramucirumab))与CDK4和6抑制剂(优选地，abemaciclib)的组合，以及使用该组合治疗某些病症如套细胞淋巴瘤的方法。
套细胞淋巴瘤是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其最常影响60岁以上的男性。该疾病可能具有攻击性，但在某些患者中也可能表现得更加惰性。套细胞淋巴瘤占所有NHL的约百分之五。该疾病被称为“套细胞淋巴瘤”，因为肿瘤细胞最初来自淋巴结的“外套区(mantle zone)”。套细胞淋巴瘤通常被诊断为晚期疾病，其通常扩散至胃肠道和骨髓。
雷莫芦单抗是一种针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的完全人单克隆抗体。在WO2003/075840中公开了雷莫芦单抗以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗肿瘤疾病，例如实体和非实体肿瘤。雷莫芦单抗被美国食品药品管理局批准：作为单一活性剂或与紫杉醇组合用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(gastro-esophageal junction adenocarcinoma)，以及在先前氟嘧啶或含铂化疗时或之后的疾病进展；与多西紫杉醇组合用于治疗转移性非小细胞肺癌、以及在基于铂的化疗期间或之后的疾病进展；以及与FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶)化疗组合用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，以及在用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶预先治疗时或之后的疾病进展。
Abemaciclib(LY2835219),[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺是一种CDK抑制剂，其靶向CDK4和CDK6细胞周期途径，具有抗肿瘤活性。WO2010/075074公开了包括盐形式的Abemaciclib，以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症，更优选用于治疗套细胞淋巴瘤。abemaciclib作为单一活性剂在套细胞淋巴瘤中正在进行临床研究。此外，在正在进行的1b期研究的一个组中，患有非小细胞肺癌的患者正在接受雷莫芦单抗和abemaciclib的组合治疗。
Abemaciclib具有以下结构：
广泛适用于癌症特别是套细胞淋巴瘤的疗法仍然是难以捉摸的，并且需要更多和不同的可证明在治疗套细胞淋巴瘤方面是有效的疗法。鉴于可获得的数据和套细胞淋巴瘤的关键途径，abemaciclib和雷莫芦单抗的组合可为患者提供新的治疗选项。这也可能为依鲁替尼、硼替佐米或来那度胺治疗失败的患者提供新的治疗选项。
根据本发明的第一方面，提供了一种治疗患者的套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用有效量的包含SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体，和为abemaciclib的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，抗体包含SEQ ID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。更优选地，抗体是雷莫芦单抗。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包含含有SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和abemaciclib或其药学上可接受的盐，其用于治疗套细胞淋巴瘤。优选地，所述抗体包含SEQID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。更优选地，抗体是雷莫芦单抗。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含雷莫芦单抗和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及abemaciclib或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其用于治疗套细胞淋巴瘤。优选地，abemaciclib或其药学上可接受的盐是片剂。还优选地，abemaciclib或其药学上可接受的盐是胶囊。
根据本发明的另一个方面，提供了包含用于同时、分别或依次使用用于治疗套细胞淋巴瘤的抗VEGFR2抗体和abemaciclib或其药学上可接受的盐的组合产品。优选地，抗VEGFR2抗体是雷莫芦单抗。
根据本发明的另一方面，提供了抗VEGFR2抗体，其用于与abemaciclib或其药学上可接受的盐同时、分别或依次组合用于治疗套细胞淋巴瘤。优选地，抗VEGFR2抗体是雷莫芦单抗。
根据本发明的另一个方面，提供了abemaciclib或其药学上可接受的盐，其用于与抗VEGFR2抗体同时、分别或依次组合用于治疗套细胞淋巴瘤。优选地，抗VEGFR2抗体是雷莫芦单抗。
本发明还提供了雷莫芦单抗在制备用于治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物与abemaciclib或其药学上可接受的盐同时、分别或依次组合施用。
本发明还提供了abemaciclib或其药学上可接受的盐在制备用于治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其中所述药物与雷莫芦单抗同时、分别或依次组合施用。
对于所有前述方面，以下是优选的剂量。优选地，雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至12mg/kg的剂量与abemaciclib或其药学上可接受的盐分别或依次组合施用，其中abemaciclib或其药学上可接受的盐以50mg至200mg一天两次的剂量施用。优选地，abemaciclib或其药学上的盐以50mg至200mg一天两次的剂量施用。还优选地，abemaciclib或其药学上的盐以100mg至150mg一天两次的剂量施用。更优选地，abemaciclib或其药学上的盐以100mg一天两次的剂量施用。还更优选地，abemaciclib或其药学上的盐以150mg一天两次的剂量施用。优选地，abemaciclib口服施用。更优选地，abemaciclib通过胶囊施用。还更优选地，abemaciclib通过片剂施用。优选地，雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至12mg/kg的剂量施用。还优选地，在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至8mg/kg的剂量施用雷莫芦单抗。更优选地，雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以8mg/kg的剂量施用。更优选地，雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以6mg/kg的剂量施用。更优选地，雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以5mg/kg的剂量施用。优选地，雷莫芦单抗通过静脉内输注施用。优选地，abemaciclib以100mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以8mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。优选地，abemaciclib以150mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以8mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。优选地，abemaciclib以100mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以6mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。优选地，abemaciclib以150mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以6mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。优选地，abemaciclib以100mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。优选地，abemaciclib以150mg每天两次的剂量口服施用，并且在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg的剂量通过静脉内输注施用雷莫芦单抗。
如本文所用，术语“VEGFR2”是指血管内皮生长因子受体2，其是本领域已知的。VEGFR2也称为KDR。
如本文所用，术语“抗VEGFR2Ab”是指抗体，其包含：轻链可变区(LCVR)，其氨基酸序列是SEQ ID NO:1中给出的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其氨基酸序列是SEQ IDNO:2中给出的氨基酸序列，其中抗VEGFR2Ab以足够的亲和力和特异性与VEGFR2结合。在一些实施方案中，抗VEGFR2Ab是抗体，其包含：氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示的重链，并且以足够的亲和力和特异性与VEGFR2结合。在本发明的其他实施方案中，抗VEGFR2 Ab是雷莫芦单抗。所述选择的抗体对VEGFR2具有足够强的结合亲和力。例如，所述抗体通常结合VEGFR2，具有在约100nM-约1pM之间Kd值。抗体亲和力可以通过例如基于表面等离子体共振的测定(例如BIAcore测定描述在PCT申请公开号WO2005/012359中)；酶联免疫吸附测定(ELISA)；竞争测定(例如放射性标记的抗原结合测定(RIA))来确定。在一个实施方案中，通过用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗进行的RIA测量Kd。
如本文所用，术语“雷莫芦单抗”也称为IMC-1121b或CAS登记号947687-13-0，是指抗VEGFR2Ab，其包含：两条轻链，每条轻链的氨基酸序列为在SEQ ID NO:3中给出的氨基酸序列，和两条重链，每条重链的氨基酸序列是SEQ ID NO:4中给出的氨基酸序列。
除非另有说明，术语“抗体”或“Ab”是指包含通过二硫键相互连接的两条重链(HC)和两条轻链(LC)的免疫球蛋白分子。每条链的氨基末端部分包括约100至约110个氨基酸的可变区，主要负责通过其中包含的互补决定区(CDR)进行抗原识别。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应子功能的恒定区。
如本文所用，术语“轻链可变区”或“LCVR”是指抗体分子的轻链的一部分，其包括CDR和FR的氨基酸序列。
如本文所用，术语“重链可变区”“HCVR”是指抗体分子的重链的一部分，其包括CDR和FR的氨基酸序列。
如本文所用，术语“试剂盒”是指包含至少两个分开的容器的包装，其中第一容器含有abemaciclib或其药学上可接受的盐，第二容器含有抗VEGFR2Ab。“试剂盒”还可以包含将这些第一和第二容器的全部或部分内容物施用至癌症患者优选套细胞淋巴瘤患者的说明书。
如本文所用，术语“治疗”是指抑制、减缓、停止、减少、收缩、维持稳定的疾病，或逆转现有症状、病症、疾患或疾病的进展或严重性。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人。
如本文所用，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述患者中通常以不受调节的细胞增殖为特征的生理状况。该定义包括良性和恶性癌症。
如本文所用，术语“有效量”是指abemaciclib或其药学上可接受的盐的量或剂量，以及抗VEGFR2Ab的量或剂量，其为诊断或治疗中的患者提供有效反应。
如本文所用，术语患者的“有效反应”或患者对用活性剂的组合治疗的“反应”是指一旦施用abemaciclib或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2Ab，赋予患者的临床或治疗益处。
如本文所用，术语“与......组合”是指同时或以任何顺序依次施用abemaciclib或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗，例如在单个周期或多于一个周期的标准疗程中以重复的间隔施用，从而使得一种活性剂可以在另一种活性剂施用之前、同时或之后施用或其任何组合。
本发明的组合治疗的主要优点是能够在患者中产生显著的抗癌作用而不会引起显著的毒性或不良事件，从而使患者总体上受益于组合治疗方法。本发明的组合治疗的功效可以通过评估癌症治疗中常用的各种终点来测量，包括但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、进展时间、总体存活、无进展存活、总体反应率、反应持续时间和生活质量。本发明中使用的治疗剂可以引起转移性扩散的抑制而不会使原发性肿瘤收缩、可以引起原发性肿瘤的收缩、或者可以简单地发挥肿瘤抑制作用。因为本发明涉及独特抗肿瘤剂的组合的用途，所以可以任选地采用确定本发明的任何特定组合疗法的功效的新方法，包括例如测量血管生成和/或细胞周期活性的血浆或尿标记物、血管生成和/或细胞周期活动的基于组织的生物标志物以及通过放射成像测量反应(response)。
abemaciclib或其药学上可接受的盐的每天的剂量通常在约50mg至200mg每天两次的范围内，更优选100-150mg每天两次。最优选100mg每天两次。还最优选150mg每天两次。
每28天周期的雷莫芦单抗的剂量通常在如下范围：第1天和第15天施用5mg/kg至12mg/kg，优选在第1天和第15天施用5mg/kg至8mg/kg，并且最优选在第1天和第15天施用8mg/kg。还优选在第1天和第15天施用6mg/kg。还优选在第1天和第15天施用5mg/kg。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，50mg至200mg的范围内每天两次，且在5mg/kg至12mg/kg的范围内在第1天和第15天施用抗VEGFR2Ab，优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在100mg至150mg的范围内每天两次，并且在5mg/kg至12mg/kg的范围内在第1天和第15天施用抗VEGFR2Ab，优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在100mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天以8mg/kg施用抗VEGFR2Ab，优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在150mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天在8mg/kg的范围内施用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在100mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天以6mg/kg施用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在150mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天在6mg/kg的范围内施用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在100mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天以5mg/kg施用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗。
当与抗VEGFR2Ab组合施用时，例如在28天周期内，每天施用abemaciclib或其药学上可接受的盐，在150mg的范围内每天两次，并且在第1天和第15天在5mg/kg的范围内施用抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗。
游离碱abemaciclib是优选的。然而，本领域技术人员将理解，abemaciclib可与许多无机酸和有机酸中的任何酸反应形成药学上可接受的酸加成盐。这种药学上可接受的酸加成盐和制备它们的常用方法是本领域熟知的。参见，例如，P.Stahl,等人,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(VCHA/Wiley-VCH,2002)；L.D.Bighley,等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,453-499(1995)；S.M.Berge,等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,66,1,(1977)。盐酸盐和甲磺酸盐是优选的盐。甲磺酸盐是特别优选的盐。
Abemaciclib或其药学上可接受的盐可通过本领域已知的各种方法制备(例如参见WO2010/075074)。雷莫芦单抗可以例如根据WO2003/075840中的公开内容制备。
施用途径可以以任何方式变化，但受药物的物理性质和患者和护理人员的便利性的限制。优选地，配制抗VEGFR2Ab优选雷莫芦单抗，用于肠胃外施用，例如静脉内或皮下施用。优选地，将abemaciclib或其药学上可接受的盐配制用于口服或肠胃外施用，包括静脉内或皮下施用。
Abemaciclib可以配制成片剂或胶囊。这种药物组合物及其制备方法是本领域熟知的。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,L.V.Allen,Editor,第22版，Pharmaceutical Press，2012)。
实施例1
IVEF研究
本研究评估了套细胞淋巴瘤(MCL)的Mino异种移植模型对abemaciclib引起的生长抑制的总体敏感性。因此，将小鼠皮下植入人Mino异种移植物，用25或50mg/kg的abemaciclib单甲磺酸盐(“化合物”)每天一次处理28天(QDx28)。此外，还评估了该模型对单一活性剂DC101(VEGFR2的抗体抑制剂)以及该抗体与abemaciclib的组合的反应。DC101是雷莫芦单抗的小鼠替代品，在这些研究中以每周两次给予20mg/kg的剂量持续4周(BIWx4)对其评估，而组合组中的小鼠施用该剂量的DC101加25mg/kg abemaciclib。定期进行肿瘤体积测量以确定各种治疗对肿瘤生长的影响，并且将周期性体重测量用作耐受性的一般指标。
雌性Fox Chase CB17SCID(Harlan Laboratories)小鼠用于这些研究。饲养动物直到它们达到18-20克的大小。
将化合物配制在pH＝2的25mM磷酸盐缓冲液(PB)中的1％羟乙基纤维素(HEC)中。该化合物每周配制并在4℃下储存。对于功效研究，在肿瘤植入后第33天开始，使用0.2ml/剂量，以25或50mg/kg的剂量每天一次口服管饲法施用化合物28天(PO,QD x 28)。根据所述化合物的相同方案，向对照组施用1％HEC溶媒。将称为DC101的雷莫芦单抗的小鼠替代物在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中配制，并且在第34天开始以20mg/kg的剂量腹膜内(IP)注射，每周两次(BIW)施用4周。按照上述单一疗法组的时间表，向在组合组中的小鼠施用25mg/kg化合物和20mg/kg DC101。
人MCL系Mino在RPMI 1640培养基+20％胎牛血清(FBS)中生长。收获亚融合细胞并用不含血清的Hank平衡盐水溶液(HBSS)冲洗两次。对于皮下肿瘤，通过在每只受试动物的后胁腹中皮下注射在HBSS和(BD Bioscience，Franklin Lakes，NJ)的1：1混合物中的5x 106个细胞来开始生长。当平均肿瘤体积达到约150mm3大小时，使用专门的区块随机化分配工具通过肿瘤大小和体重将动物随机分组，并以每组7只动物将动物放入它们各自的治疗组中。
使用WEB DIRECTORTM捕获肿瘤大小和体重。通过使用下式估算肿瘤体积(V)：V＝0.536L x W2其中L＝测量直径的较大值，W＝垂直直径的较小值。将肿瘤体积数据转换为对数标度以均衡跨时间和治疗组的方差。使用SAS软件(版本9.3)中的MIXED程序，通过时间和治疗的方差的双向重复测量分析来分析对数体积数据。重复测量的相关模型是空间功率(Spatial Power)。在每个时间点将治疗组与对照组进行比较。MIXED程序也分别用于每个治疗组，以计算每个时间点的调整的平均值和标准误差。两种分析都解释了每只动物的自相关性以及早期从研究中去除大肿瘤动物时发生的数据丢失。针对每个治疗组相对于时间绘制调整的平均值和标准误差。
肿瘤体积的相对变化(％ΔT/C)使用肿瘤体积测量来计算，所述肿瘤体积测量在由于肿瘤大小超过伦理指南所定义的阈值，必须处死对照组的那天(第53天)采集。基线肿瘤体积是在第一天施用前一天记录的体积(基线日＝研究第32天)。使用公式％ΔT/C＝100xΔT/ΔC计算％ΔT/C值，其中T＝化合物治疗组的平均肿瘤体积，ΔT＝化合物治疗组的平均肿瘤体积减去基线日的平均肿瘤体积，C＝对照(溶媒)组的平均肿瘤体积，ΔC＝对照组的平均肿瘤体积减去基线日的平均肿瘤体积。如果ΔT<0，则计算肿瘤消退值而不是％ΔT/C，由此％消退＝100xΔT/T初始，T初始＝所有治疗组的肿瘤体积的总均值。
在％ΔT/C的计算值小于100％的那些情况下观察到生长抑制，由此更大的抑制导致更小的％ΔT/C值。％ΔT/C的计算值大于100％表示治疗组的平均肿瘤体积大于溶媒对照组的平均肿瘤体积的情况。表中列出的％ΔT/C的任何负值是％消退的值，其中治疗组的平均肿瘤体积小于基线日(治疗开始前)测量的肿瘤体积。
进行性疾病(PD)定义为％ΔT/C相对于基线的增加≥20％；稳定的疾病(SD)由肿瘤体积定义，其显示肿瘤体积相对于基线的<20％(0％<SD<20％)任何可测量的增加；部分反应(PR)由肿瘤体积范围定义，其相对于基线显示无生长(0％)或肿瘤体积减少80％或更少(0％≥PR≥-80％)；完全反应(CR)通过肿瘤体积减少大于80％(<-80％)来定义。每个治疗组的疾病控制率(DCR)是该组中达到CR、PR或SD的动物的总和(DCR＝SD+PR+CR)。治疗组的总体反应率(ORR)是该组中获得PR或CR的动物的总和(ORR＝PR+CR)。
用化合物治疗携带Mino肿瘤的小鼠相对于溶媒对照组导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制。特别地，对照组在存活的最后一天(第53天)观察到的％ΔT/C在用25mg/kg治疗后约为5％，而用50mg/kg治疗，平均肿瘤体积减少(消退)64％(％ΔT/C＝-63.6％)。对于接受化合物治疗的所有组，与溶媒对照组相比，观察到的生长抑制和/或消退是统计学显著的(p<0.001)。在第53天，用25mg/kg的abemaciclib治疗的小鼠100％(7只中的7只)实现了稳定的疾病(SD)，并且用50mg/kg治疗的小鼠的100％(7只中的7只)实现了部分反应(PR)。
用20mg/kg DC101的单一疗法也观察到生长抑制，但是没有达到用所述化合物单一疗法观察到的程度。特别地，在对照组存活的最后一天(第53天)观察到的％ΔT/C为约26％，其中仅6只动物中的1只达到稳定的疾病(SD)或更好。DC101单一疗法抑制剩余动物的异种移植肿瘤的生长，但所有这些小鼠都表现出一定程度的疾病进展(PD)。与溶媒对照组相比，DC101单一疗法组在第53天观察到的抗肿瘤效力是统计学显著的(p<0.001)。
用20mg/kg DC101+25mg/kg化合物的组合观察到显著的抗肿瘤效力。具体而言，在对照组存活的最后一天(第53天)观察到的％ΔT/C对于该组约为2％。该反应在统计学上不同于溶媒对照(p<0.001)以及DC101(p<0.001)单一治疗组。瀑布图显示组合组的7只小鼠中有5只(71％)获得稳定的疾病(SD)且7只中的2只(29％)实现了部分反应(PR)。这与单一疗法组相比是有利的，单一疗法组中稳定的疾病是观察到的最佳反应，其中对于abemaciclib单一治疗(25mg/kg)100％的小鼠达到这一阈值，而DC101单一治疗仅26％达到。虽然与abemaciclib单一治疗相比，在第53天组合治疗显示出更好的反应的趋势，但这种反应在统计学上并不十分显著(p＝0.053)。然而，在治疗期结束时(第60天)，两组之间的差异变得显著(p＝0.023)。
表1：化合物和DC101在第53天对皮下Mino异种移植物的生长抑制
通过将用于测量抑制的参考点指定为对照组的存活的最后一天(第53天)，使用在正好给药第一天之前记录的平均肿瘤体积作为基线肿瘤体积(基线日＝研究第32天)，确定每个治疗组的平均肿瘤体积的相对变化(％ΔT/C)所指示的平均生长抑制。在％ΔT/C的计算值小于100％的那些情况下观察到生长抑制，其中更大的抑制导致更小的％ΔT/C值。平均％ΔT/C的负值表示消退的情况，其中第53天的平均肿瘤体积小于平均基线肿瘤体积(第32天)。
表2：第60天皮下Mino异种移植物的生长
在给药的最后一天(第60天)测量的肿瘤体积显示在表中。在第60天不能计算％ΔT/C值，因为对照组中没有动物存活超过第53天。
实施例2
雷莫芦单抗与其他靶向活性剂组合在晚期癌症中的开放标签、1a/1b期研究。
研究设计
该研究是一项多中心、非随机、开放标签的1a/1b期研究，评估雷莫芦单抗与abemaciclib组合治疗套细胞淋巴瘤的安全性和有效性。1a期由剂量限制性毒性(DLT)观察期构成。1b期将由扩展期(expansion period)构成。本研究被设计来研究雷莫芦单抗与abemaciclib(其基于科学原理、与其他靶向活性剂的先前临床经验以及雷莫芦单抗经验来选择)组合，用于治疗患有各种类型和阶段的癌症的患者。主要分析将在以下时间点的较早者进行：
1.研究中最后一名患者在1b期接受第一剂研究治疗后约1年；或者
2.研究中的所有患者都已停止所有研究治疗后。
研究目标和终点
本研究的主要目标是评估雷莫芦单抗+abemaciclib在特定癌症适应症特别是套细胞淋巴瘤中的安全性和耐受性。
本研究的次要目标是1)评估共同施用时雷莫芦单抗和abemaciclib的药代动力学，和2)记录雷莫芦单抗与abemaciclib组合观察到的初步抗肿瘤活性，例如
·表现出完全反应(CR)或部分反应(PR)[总反应率(ORR)]的参与者的比例
·无进展存活(PFS)。
本研究的探索目标是评估与治疗相关的生物标记物、治疗作用机制、癌症和对临床结果的免疫反应之间的关系。
终点是鉴定剂量限制毒性(DLT)/DLT毒性、安全性监测(包括不良事件、治疗突发的不良事件、严重不良事件和死亡)、雷莫芦单抗和abemaciclib的最低血清/血浆浓度、ORR/淋巴瘤标准(Barrington等2014；Cheson等2014)、无进展存活以及任选的生物标记物研究(来自全血和肿瘤组织样本的遗传、分子和循环因子)，除非当地法规排除。
治疗计划
参加本研究的所有患者将在1a期(DLT观察期)和1b期(扩张期)期间接受与口服施用的abemaciclib组合的静脉内施用的雷莫芦单抗。1a期将持续一个治疗周期。完成1a期而无DLT的患者将继续治疗，直至达到停药标准。
在研究的1a期(DLT观察期)以28天治疗周期施用雷莫芦单抗(每28天，在第1天和第15天静脉注射施用8mg/kg)和abemaciclib(每12小时口服施用100mg或150mg)。使用CTCAE 4.0版(NCI 2009)分配不良事件期和严重性等级，如果患者经历下述不良事件或DLT等效毒性(定义为DLT观察期后发生的DLT)，可延迟、省略或减少雷莫芦单抗和/或abemaciclib的剂量。经过28天的1个治疗周期并完成临时安全性分析后，对于1b期(扩张期)可以继续上述剂量的雷莫芦单抗和abemaciclib，直到达到停药标准。
以下标准适用于维持对研究的参加人群的控制，但不应解释为限制本专利申请所预期的潜在人群。
最初，3名患者参加了1a期。可根据以下标准加入其他患者：
·如果在给定剂量水平下治疗的最初3名患者均未出现DLT，则1b期将开始。
·如果在给定剂量水平下治疗的最初3名患者中有1名出现DLT，则另外3名患者将参加该剂量水平。
·如果在给定剂量水平下治疗的6名患者中<1名患者出现DLT，则1b期将开始。
·如果在给定剂量水平下治疗的>2名患者出现DLT，则该研究的招募会停止，并且可考虑替代剂量水平。
在1b期中，加入了另外15名患者。
如果患者符合以下所有标准，则有资格被纳入：
纳入标准：
[1]诊断为下列癌症类型，并符合以下要求：
·由以下病理学证实的套细胞淋巴瘤：(a)在正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)横断面成像上可测量的淋巴结病，最长直径>1.5cm或(b)经Lugano分类(Barrington等人2014；Cheson等人2014)的经CT的可测量的淋巴结外疾病，其>1.0cm且在2个垂直维度上可测量。在加入之前，病理学必须在患者所在的研究现场进行审查和确认。
·具有套细胞淋巴瘤，其是在(a)一线组合化疗(有或没有干细胞移植)和(b)至少一种其他局部可用疗法后复发的或者是它们难以治愈的。
·提供新获得的肿瘤组织样本。肿瘤组织活组织检查可通过手术切除、核心针穿刺活检或细针穿刺活检获得。
·未接受靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-1配体(PDL-1)或PD-1/PDL-2信号传导途径的先前全身治疗(包括研究的活性剂)。不允许使用其他免疫检查点抑制剂包括但不限于抗CD137抗体或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抗体进行先前治疗。
·具有足够的器官功能。
·根据研究者的判断是现有标准疗法后未能提供临床益处的实验性治疗的适当的候选人。
·已停止所有先前的癌症治疗并从治疗的急性效应中恢复，除了低于或等于2级神经病变或非严重和非危及生命的毒性，如脱发、味觉改变和指甲变化。
·Eastern Cooperative Oncology Group评分为0或1的表现状态。
·男性和女性必须同意在研究期间以及在最后剂量的研究药物施用后至少3个月使用有效的避孕方法。具有生育潜力的妇女必须在筛查和每个治疗周期中分别进行阴性血清和尿液妊娠试验。
排除标准：
·有严重疾病或医疗状况，包括但不限于以下情况：在研究药物初始剂量前75天内接受自体干细胞移植；接受同种异体干细胞移植；活动性或不受控制的临床严重感染，包括慢性病毒性肝炎。
·患有先前或并发的恶性肿瘤，包括血液学、原发性脑肿瘤、肉瘤和其他实体肿瘤，除非完全缓解，至少5年未进行治疗。
·患有以炎症性肠病、吸收不良综合征或频繁的2级或更高的腹泻为特征的活动性胃肠道(GI)疾病。
·怀孕或哺乳。
·先前已记录脑转移、软脑膜疾病或不受控制的脊髓压迫。
·经历过以下任何一种情况：重大外科手术、严重创伤性损伤、不愈合伤口、消化性溃疡或骨折(在参加研究前小于或等于28天)，或在研究治疗的第一剂量前小于或等于7天放置皮下静脉通路装置，除非研究者判断该操作具有低出血风险。
·在试验过程中进行选择性或计划性的重大手术。
·对任何治疗成分有已知的过敏或超敏反应。
·患有不受控制的高血压。
·在参加前6个月内经历过任何动脉血栓栓塞事件。
·在参加前6个月内，经历过任何3级或4级静脉血栓栓塞事件，研究者认为该事件具有生命危险或有症状且未被抗凝治疗充分治疗。
·在参加前6个月内有胃肠穿孔和/或瘘管病史。
·在参加前3个月内出现任何被认为危及生命的出血事件，或任何3级或4级GI/静脉曲张出血事件，需要输血或内镜或手术干预。
·患有根据纽约心脏病协会II-IV级(New York Heart Association Class II-IV)心脏病的充血性心力衰竭或控制不良的心律失常。
用该组合治疗可持续长达1年(12个周期)。接受临床益处的患者可在继续接受期间继续治疗。如果患者经历不良事件或DLT等效毒性，则可延迟、省略或减少雷莫芦单抗和/或abemaciclib的剂量。如果难以确定与一种研究药物或另一种研究药物的相关性，则可延迟、减少或省略两种研究药物的剂量。雷莫芦单抗施用可能会延迟最多28天，abemaciclib施用可能会被省略长达14天。药物中的一种或两种的治疗可以恢复到不良事件或DLT等效毒性之前的剂量，或者可以以减少的剂量继续。
剂量限制毒性
如果认为毒性至少可能与研究药物中的一种或两种相关，则认为毒性是剂量限制的。如果患者(1)接受至少70％的口服药物剂量并完成DLT观察期或(2)因DLT而中断，则认为患者是DLT可评价的。剂量限制性毒性(DLT)定义为以下任何不良事件：4级血小板减少症(除非在24小时内恢复和没有出血)或3级血小板减少症并发>2级出血，4级血液学毒性持续存在>5天，>3级发热性中性粒细胞减少症，3级非血液学毒性发生，尽管有最大的支持性医疗管理，以及被认为是剂量限制的任何其他临床上显著的毒性，例如2级癫痫发作或严重震颤。例外可能是：脱发、恶心、呕吐、厌食、腹泻或便秘，其可以被适当地控制，并且在治疗下持续不>72小时，可用口服替代疗法或通过需要<24小时住院的静脉内输注来治疗的无症状的电解质紊乱，和短暂(<5天)肝转氨酶ALT和/或AST的3级升高，在先前存在的肝转移的情况下没有其他肝损伤的证据。
雷莫芦单抗施用
在每次输注雷莫芦单抗之前，给所有患者预先施用口服或静脉注射组胺H1拮抗剂，例如盐酸苯海拉明。可由研究人员自行决定是否提供额外的术前用药。雷莫芦单抗输注应在约60分钟内输送。输注速度不应超过25mg/min。在下列情况下，允许输注>60分钟：
如果需要，为了保持输注速度≤25mg/min，或
如果患者以前经历过雷莫芦单抗IRR。
待施用的雷莫芦单抗的实际剂量将通过在每个周期开始时测量患者的体重(千克)来确定。如果患者的体重与用于计算先前剂量的重量相比波动超过±10％，则必须重新计算剂量。对于重量波动＜10％，雷莫芦单抗剂量的重新计算是允许的，但不是必需的。
停止研究治疗
在下列情况下，患者将停止所有研究治疗(1a期和1b期)。将收集所有患者停药的原因和停药日期。
·患者参加任何其他涉及研究产品或任何其他类型的医学研究的临床试验，其被认为与本研究不具科学或医学相容性；
·患者患有进行性疾病；
·患者在研究期间怀孕；
·患者严重不符合研究程序和/或治疗；
·由于任何原因，患者需要使用已被证明可有效治疗研究适应症的其他治疗药物进行治疗；在引入新活性剂之前，将停止研究治疗；
·研究者决定应停止患者的研究治疗；
·患者要求停止接受研究治疗；
·患者的指定人(例如，父母、法定监护人或看护人)要求停止接受研究治疗。
研究评估
为了表征用雷莫芦单抗组合abemaciclib治疗观察到的初步疗效信号，对ORR(总体反应率)/淋巴瘤标准，5分Lugano(Barrington等人2014；Cheson等人2014)和PFS(无进展存活)进行分析。对于患有氟脱氧葡萄糖-非霍奇金淋巴瘤亚型(fluorodeoxyglucose-avidnon-Hodgkin's lymphoma subtypes)的患者，需要进行PET-CT扫描。必须在整个研究过程中始终如一地使用基线时使用的评估方法。需要胸部、腹部和骨盆的放射扫描。本研究中用于评估安全性和有效性的措施与大多数常规肿瘤学试验中使用的措施一致。
基线成像和测量由5分Lugano标准定义。随后放射成像根据加入后前6个月每6周(+7天)的5分Lugano标准进行，此后每9周(+7天)进行，直至放射线照相疾病进展、死亡或研究完成，以首先发生为准。即使研究治疗延迟或省略，评估也按计划进行，除非由于患者的临床状态而被认为不可行。
治疗后评估基于短期和长期随访计划，包括停止研究治疗而无需客观测量PD(进行性疾病)、肿瘤评估和每9至12周成像的患者，具体取决于使用5分Lugano标准的护理标准。
在患者和研究者同意患者将不再继续研究治疗后的第二天开始短期随访并且持续约30天(±7天)。除非他或她明确提供许可和同意，否则不会对撤回知情同意的患者执行随访程序。
在短期随访完成后的第二天开始长期随访，并持续到患者死亡或整体研究完成为止。应定期(每90天[±7天])尝试随访。这种随访可能是向患者、他/她的家人或当地医生打电话。
为了表征初步功效信号，将提供肿瘤反应率(CR(完全反应)、PR(部分反应)、SD(稳定的疾病)、ORR)以及相应的置信区间。
时间-事件变量，例如响应时间、响应持续时间和无进展存活，将通过Kaplan-Meier(1958)方法估计。功效将包括参加1b期的患者以及在1a期以推荐剂量治疗的患者。将确定肿瘤负荷随时间的个体变化。
主要分析将在以下时间点的较前一个分别进行：
1.研究中最后一名患者在第1b期接受第一剂研究治疗后约1年；和
2.研究组的所有患者都停止了所有研究治疗。
Barrington SF,Mikhaeel NG,Kostakoglu L,Meignan M,Hutchings M,MüellerSP,Schwartz LH,Zucca E,Fisher RI,Trotman J,Hoekstra OS,Hicks RJ,O'Doherty MJ,Hustinx R,Biggi A,Cheson BD.Role of imaging in the staging and responseassessment of lymphoma:consensus of the International Conference on MalignantLymphomas Imaging Working Group.J Clin Oncol.2014；32(27):3048-3058.
Cheson BD,Fisher RI,Barrington SF,Cavalli F,Schwartz LH,Zucca E,Lister TA.Recommendations for initial evaluation,staging,and responseassessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma:the Lugano classification.JClin Oncol.2014；32(27):3059-3068.
研究结束
研究的结束是最后一次拜访的日期或最后一位患者的最后一次预定程序。

Claims (31)

1.一种治疗患者套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用有效量的包含SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体，和为abemaciclib的化合物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。
3.权利要求2的方法，其中所述抗体是雷莫芦单抗。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物或其盐以50mg至200mg一天两次的剂量施用。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物或其盐以100mg至150mg一天两次的剂量施用。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物或其盐以100mg一天两次的剂量施用。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物或其盐以150mg一天两次的剂量施用。
8.权利要求3-7中任一项的方法，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至12mg/kg的剂量施用。
9.权利要求3-7中任一项的方法，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至8mg/kg的剂量施用。
10.权利要求3-7中任一项的方法，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以8mg/kg的剂量施用。
11.权利要求3-7中任一项的方法，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以6mg/kg的剂量施用。
12.权利要求3-7中任一项的方法，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1至15天以5mg/kg的剂量施用。
13.一种试剂盒，其包含含有SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ IDNO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体，和abemaciclib或其药学上可接受的盐，其用于治疗套细胞淋巴瘤。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其中所述抗体包含SEQ ID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。
15.权利要求13的试剂盒，其中抗体是雷莫芦单抗。
16.一种试剂盒，其包含雷莫芦单抗和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及abemaciclib或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其用于治疗套细胞淋巴瘤。
17.权利要求16的试剂盒，其中abemaciclib或其药学上可接受的盐是片剂。
18.权利要求16的试剂盒，其中abemaciclib或其药学上可接受的盐是胶囊。
19.一种组合产品，其包含用于同时、分别或依次治疗套细胞淋巴瘤的抗VEGFR2抗体和abemaciclib或其药学上可接受的盐。
20.抗VEGFR2抗体，其与abemaciclib或其药学上可接受的盐同时、分别或依次组合使用，用于治疗套细胞淋巴瘤。
21.Abemaciclib或其药学上可接受的盐，其与抗VEGFR2抗体同时、分别或依次组合使用，用于治疗套细胞淋巴瘤。
22.权利要求19-21中任一项所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中抗VEGFR2抗体是雷莫芦单抗。
23.如权利要求22所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至12mg/kg的剂量施用。
24.如权利要求22所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg至8mg/kg的剂量施用。
25.如权利要求22所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以8mg/kg的剂量施用。
26.如权利要求22所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以6mg/kg的剂量施用。
27.如权利要求22所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中雷莫芦单抗在28天周期的第1天和第15天以5mg/kg的剂量施用。
28.权利要求19-27之一所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中abemaciclib以50mg至200mg每天两次施用。
29.权利要求19-27之一所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中abemaciclib以100mg至150mg每天两次施用。
30.权利要求19-27之一所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中abemaciclib以100mg每天两次施用。
31.权利要求19-27之一所用的组合产品、抗体或abemaciclib或其盐，其中abemaciclib以150mg每天两次施用。
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