CN110494161A - 用于治疗癌症的抗pd-l1抗体和dna-pk抑制剂的组合 - Google Patents
用于治疗癌症的抗pd-l1抗体和dna-pk抑制剂的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110494161A CN110494161A CN201880023388.3A CN201880023388A CN110494161A CN 110494161 A CN110494161 A CN 110494161A CN 201880023388 A CN201880023388 A CN 201880023388A CN 110494161 A CN110494161 A CN 110494161A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- dna
- inhibitor
- cancer
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 275
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 203
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 167
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 195
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 126
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 84
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 44
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 148
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 86
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 79
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 56
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 54
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 52
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 48
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 45
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 44
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 39
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 38
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 34
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 34
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 30
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 29
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 14
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 12
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 claims description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 claims description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 8
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 8
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 20
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 66
- 238000011160 research Methods 0.000 description 50
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 44
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 40
- 230000004044 response Effects 0.000 description 40
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 25
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- -1 POLE Proteins 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 15
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 11
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 10
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 10
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 9
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 9
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 7
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 6
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 4
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 4
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 4
- 108700042075 T-Cell Receptor Genes Proteins 0.000 description 4
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192656 Nostoc Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N Asn-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 101710157074 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N Ile-Met-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 2
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100036973 X-ray repair cross-complementing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710124921 X-ray repair cross-complementing protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036976 X-ray repair cross-complementing protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710124907 X-ray repair cross-complementing protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229950007432 endomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTZALUTXUZPSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholinyl)-4-benzo[h][1]benzopyranone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 KKTZALUTXUZPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-[(2-nitrophenoxy)methyl]oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C1 AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-amino-5-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl)oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100493541 Arabidopsis thaliana ATR gene Proteins 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 description 1
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024829 DNA polymerase delta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027828 DNA repair protein XRCC4 Human genes 0.000 description 1
- 229940122466 DNA-dependent protein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195695 Halichondrin Natural products 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 description 1
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000649315 Homo sapiens DNA repair protein XRCC4 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000480130 Liusus Species 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N Met-Ile-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150087255 RAD3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056354 Ubiquitin C Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- ZYCWYOKYIBCDRF-UHFFFAOYSA-M [Ca+].CCCCC(CC)COP([O-])(=O)OCC(CC)CCCC Chemical compound [Ca+].CCCCC(CC)COP([O-])(=O)OCC(CC)CCCC ZYCWYOKYIBCDRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000011559 double-strand break repair via nonhomologous end joining Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940009579 duopa Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- 239000005712 elicitor Substances 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPOOFEUFFTWTPQ-UHFFFAOYSA-N ethene;1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class C=C.NC1=NC(N)=NC(N)=N1 GPOOFEUFFTWTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940064302 folacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011404 fractionated radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical class CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZQIXDNUIPBJHG-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n'-[3-(methylamino)propyl]butane-1,4-diamine Chemical compound CNCCCNCCCCNCCCN YZQIXDNUIPBJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[(3-fluorophenyl)carbamoylamino]methyl]-2-methylphenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2N3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDSSSKDWYXKGP-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyridin-2-amine Chemical class C=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 HUDSSSKDWYXKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000032147 negative regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000010384 proximity ligation assay Methods 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N roridin a Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000033863 telomere maintenance Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
本发明涉及可用于治疗癌症的组合疗法。具体地,本发明涉及包含抗PD‑L1抗体和DNA‑PK抑制剂,任选地与一种或多种另外的化学治疗剂或放射疗法并用的治疗组合。治疗组合特别用于治疗患有对PD‑L1表达测试呈阳性的癌症的对象。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗癌症的组合疗法。具体地,本发明涉及包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,任选地与一种或多种另外的化学治疗剂或放射疗法并用的治疗组合。治疗组合特别旨在用于治疗患有对PD-L1表达测试呈阳性的癌症的对象。
背景技术
近年来,T细胞共刺激的机制因其增强基于细胞的免疫应答的潜能而引起了巨大的治疗兴趣。在抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子促进和诱导T细胞以促进克隆扩增、细胞因子分泌和效应物功能。在没有共刺激的情况下,T细胞可以变得难以进行抗原刺激、不会产生有效的免疫反应,并且还可能导致对外来抗原的耗尽或耐受(Lenschow etal.,Ann.Rev.Immunol.(1996)14:233)。近来,人们发现T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体——程序性死亡1多肽(PD-1)——的诱导和持续表达同时发生。程序性死亡1(PD-1)受体和PD-1配体1和2(分别为PD-L1和PD-L2)在免疫调节中发挥不可或缺的作用。在活化的T细胞上表达的PD-1被PD-L1(也称为B7-H1)激活,而PD-L2被基质细胞、肿瘤细胞或两者表达,这引发T细胞死亡和局部免疫抑制(Dong et al.(1999)Nat Med 5:1365;Freeman etal.(2000)J Exp Med 192:1027)、潜在地为肿瘤进展和生长提供免疫耐受环境。相反,抑制这种相互作用可以增强局部T细胞应答并介导非临床动物模型中的抗肿瘤活性(Iwai etal.(2002)PNAS USA 99:12293)。因此,正在针对各种癌症研究目标是PD-1/PD-L1轴的许多单克隆抗体(mAb)药物,并且数百项抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体的临床试验正处于积极发展中。
在范围广大的癌症中以高频率表达PD-L1,在某些类型的癌症中该频率高达88%。在许多这些癌症中,包括肺癌、肾癌、胰腺癌和卵巢癌,PD-L1的表达与存活率降低和不佳的预后相关。有趣的是,大多数肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1,与正常组织和外周血T淋巴细胞中的T淋巴细胞相反,表明PD-1在肿瘤反应性T细胞上的上调可能导致受损的抗肿瘤免疫应答(Ahmadzadeh et al.(2009)Blood 14(8):1537)。这可能是由于PD-L1表达肿瘤细胞介导的PD-L1信号传导与表达PD-1的T细胞相互作用的利用导致T细胞活化减弱和免疫监视逃脱(Keir et al.(2008)Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此,抑制PD-L1/PD-1相互作用可以增强CD8+ T细胞介导的肿瘤杀伤。
已通过抑制PD-L1与结合配偶体B7-1的结合而观察到对T细胞免疫的类似增强。基于这些发现,PD-1/PD-L1轴的阻断可以在治疗上用于增强癌症患者的抗肿瘤免疫应答。因此,已在临床环境中对针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂进行了深入研究,并已在几种类型的癌症(包括黑素瘤、梅克尔细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、肾细胞癌、尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤)中显示出临床活性。尽管PD-1和PD-L1抑制剂代表了治疗方面的显著进步,并且在许多情况下持久缓解,但是响应率介于10%和61%之间,使得许多患者需要替代疗法。因此,最近癌症治疗的趋势正朝着联合免疫疗法的方向发展,但其成功取决于解决寻找合适的药物组合、组合方案的剂量和时间表以及管理毒性和副作用的挑战。
DNA修复缺陷在肿瘤中很常见。具有由C>A颠换(一种与烟草暴露相关的模式)主导的突变景观的肿瘤更有可能从免疫检查点抑制剂中受益,并且这种基因组的吸烟特征比患者报告的吸烟史更能预测免疫检查点阻断反应(Rizvi NA)。此外,从免疫检查点抑制剂中获得持久益处的一些患者具有在参与DNA复制或修复的基因(比如POLE、POLD1和MSH2)中具有体细胞改变的肿瘤。
已经提出通过其直接配体(例如,PD-L1或PD-L2)抑制PD-1轴信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如,肿瘤免疫)的手段。此外,通过抑制PD-L1与结合配偶体B7-1的结合而已经观察到对T细胞免疫的类似增强。此外,将PD-L1信号传导的抑制与其他途径组合将进一步优化治疗性质(例如,WO 2016/205277或WO 2016/032927)。
目前正在进行一些临床试验,以测试两种DNA修复靶向药物与免疫检查点药剂的组合、DNA修复缺陷和DNA修复-熟练设置。多种组合研究涉及具有DNA损伤应答(DDR)抑制剂的免疫检查点抑制剂,比如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和共济失调毛细血管扩张症和RAD3相关蛋白(ATR)抑制剂。此外,抗PD-1/PD-L1治疗在错配修复缺陷肿瘤中的成功引发了一个有趣的问题,即增加DDR抑制剂的突变负荷是否会增加癌症的免疫原性和随后对免疫疗法的应答(Brown et al.(2017)Cancer Discovery 7(1):20)。WO 2016/014148中提供了例如,使用DNA-PKcs抑制剂和抗B7-H1抗体的用于治疗潜在的化学抗性肿瘤的材料和方法。
蛋白激酶已经成为广泛的研究主题的一类重要的酶。蛋白激酶由一大家族结构上相关的酶组成,它们负责细胞内各种信号转导过程的控制。由于蛋白激酶结构和催化功能的保守性,它们被认为是从共同的先祖基因进化的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化功能域。激酶可以通过它们磷酸化的底物(例如,蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分类成家族。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是与DNA一起被激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生化和遗传数据显示DNA-PK由(a)催化亚单位(称为DNA-PKcs)和(b)两种调节成分(Ku70和Ku80)组成。在功能方面,DNA-PK一方面是DNA双链断裂(DSB)修复的重要组成部分,而另一方面是体细胞或V(D)J重组的重要组成部分。此外,DNA-PK及其组分与多种其他生理过程相关,包括调节染色质结构和端粒维持(Smith&Jackson(1999)Genes and Dev 13:916;Goytisolo et al.(2001)Mol.Cell.Biol.21:3642;Williams etal.(2009)Cancer Res.69:2100)。
DNA形式的人类遗传物质经常受到主要形成为氧化代谢的副产物的活性氧物种(ROS)的攻击。ROS能够以单链断裂的形式引起DNA损伤。如果先前的单链断裂非常接近,则可能出现双链断裂。此外,如果DNA复制叉遇到损坏的碱基模式,则可能导致单链和双链断裂。此外,外源性影响,比如电离辐射(例如,γ或粒子辐射)和某些抗癌药物(例如,博来霉素)能够引起DNA双链断裂。DSB还可以作为体细胞重组的中间体发生,该过程对于形成所有脊椎动物的功能性免疫系统是重要的。如果DNA双链断裂未被修复或未正确修复,则可能发生突变和/或染色体畸变,这可能因此导致细胞死亡。为了对抗由DNA双链断裂引起的严重危险,真核细胞已经开发出许多修复它们的机制。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接,其中DNA依赖性蛋白激酶起关键作用。生化研究表明,DNA-PK由DNA-DSB的出现最有效地激活。DNA-PK组分发生突变且无功能的细胞系证明对辐射敏感。
许多疾病与由上文和本文所述的介导事件触发的程序性细胞死亡的异常细胞应答、增殖和逃脱相关。癌症是倾向于以不受控制的方式增殖,并且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症不是一种疾病。它是由100多种不同且独特的疾病组成的群体。癌症可以涉及身体的任何组织并且在每个身体区域中具有许多不同的形式。大多数癌症以它们开始的细胞或器官的类型命名。如果癌症扩散(转移),则新肿瘤与原始(原发)肿瘤具有相同的名称。特定癌症的频率可能取决于性别。
因此,仍然需要开发用于治疗癌症的新型治疗选择。此外,需要比现有疗法具有更大功效的疗法。与单独使用任一种治疗药物的治疗相比,本发明的优选组合疗法显示出更高的功效。
发明内容
本发明源于以下发现:可以用包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合治疗患有癌症的对象。因此,在第一方面,本发明提供了一种包括向对象施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂用于治疗有此需要的对象的癌症的方法。还提供了抑制患有恶性肿瘤的对象中的肿瘤生长或进展的方法。还提供了抑制对象中恶性细胞转移的方法。还提供了降低对象中转移发生和/或转移生长的风险的方法。还提供了在具有恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退的方法。组合治疗导致对象的客观应答,优选完全应答或部分应答。在一些实施方案中,癌症被鉴定为PD-L1阳性癌性疾病。
根据本发明待治疗的特定类型的癌症包括但不限于肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统、间充质、乳腺癌、胰腺癌和其组织学亚型。在一些实施方案中,癌症选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、结直肠癌(CRC)、原发性神经内分泌肿瘤和肉瘤。
抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂可以在癌症的一线、二线或更高的治疗(即,在对象中的疗法之外)中施用。在一些实施方案中,选择SCLC广泛性疾病(ED)、NSCLC和SCCHN用于一线治疗。在一些实施方案中,癌症对先前的癌症治疗具有抗性或变得具有抗性。本发明的组合疗法还可以用于治疗患有癌症的对象,该患者先前已经用一种或多种化学疗法进行治疗或者接受过放射疗法但是以前的此类治疗已经失败。二线或以上治疗的癌症可以是预先治疗的复发性转移性NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC、SCLC ED、预先治疗的SCLC ED、不适合全身疗法的SCLC、预治疗复发性或转移性SCCHN、符合条件再次放射的复发性SCCHN、预先治疗的微卫星状态不稳定低(MSI-L)或微卫星状态稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)、预先治疗的mCRC患者亚组(即MSI-L或MSS)以及无法切除或转移性微卫星不稳定高(MSI-H)或在先前治疗后有进展并且没有令人满意的替代治疗选择的错配修复缺陷的实体肿瘤。在一些实施方案中,用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合治疗在先前治疗后有进展且没有令人满意的替代治疗选择的晚期或转移性MSI-H或错配修复缺陷的实体瘤。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体用于治疗人对象。在一些实施方案中,PD-L1是人PD-L1。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中该重链包含三个具有SEQID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区(CDR),且该轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区(CDR)。抗PD-L1抗体优选包含具有SEQ ID NO:7或8的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链。在一些优选的实施方案中,抗PD-L1抗体是avelumab。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体通过静脉内(例如,作为静脉内输注)或皮下施用,优选静脉内施用。更优选地,抗PD-L1抗体以静脉内输注施用。最优选地,施用抑制剂50-80分钟,非常优选地作为1小时静脉内输注施用。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体以每隔一周(即,每两周,或“Q2W”)约10mg/kg体重的剂量施用。在一些实施方案中,以800mg的固定用药方案施用抗-PD-L1抗体,作为1小时IV输注Q2W。
在某些方面,DNA-PK抑制剂是(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇(“化合物1”)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,口服施用DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,以约1至800mg的剂量每日一次或两次施用DNA-PK抑制剂(即,“QD”或“BID”)。优选地,以约100mg QD、200mg QD、150mg BID、200mgBID、300mg BID或400mg BID,更优选约400mg BID的剂量施用DNA-PK抑制剂。
在一个优选的实施方案中,DNA-PK抑制剂的推荐II期剂量是每日两次口服400mg,并且推荐的avelumab II期剂量是每隔一周10mg/kg IV。在一个优选的实施方案中,DNA-PK抑制剂的推荐II期剂量为每日两次400mg的胶囊剂,且推荐的avelumab II期剂量为800mgQ2W。
在其他实施方案中,抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂与化学疗法(CT)、放射疗法(RT)、或放化疗(CRT)组合使用。化学治疗剂可以是依托泊苷、多柔比星、托泊替康、伊立替康、氟尿嘧啶、铂、蒽环霉素及其组合。在优选的实施方案中,化学治疗剂可以是多柔比星。临床前研究表明,DNA-PK抑制剂具有抗肿瘤协同作用,但不会增加主要毒性。
在一些实施方案中,通过静脉内输注在约1小时内施用依托泊苷。在一些实施方案中,每三周在第1至3天以约100mg/m2的量施用依托泊苷(即,“D1-3Q3W”)。在一些实施方案中,通过静脉内输注在约1小时内施用顺铂。在一些实施方案中,每三周一次以约75mg/m2的量施用顺铂(即,“Q3W”)。在一些实施方案中,依托泊苷和顺铂两者以任一顺序依次(在不同时间)施用或基本上同时(在同一时间)施用。
在一些实施方案中,每21-28天以40至60mg/m2 IV的量施用多柔比星。剂量和用药方案可以根据肿瘤的种类和现有的疾病和骨髓储备而变化。
在一些实施方案中,每3周在第1-5天施用托泊替康(即“D1-5Q3W”)。
在一些实施方案中,施用蒽环霉素直至达到最大终生累积剂量。
放射疗法可以是用电子、光子、质子、α发射体、其他离子、放射性核苷酸、硼捕获中子及其组合给予的治疗。在一些实施方案中,放射疗法包含约35-70Gy/20-35分次(fraction)。
在另一方面,组合方案包括前导期,任选地在前导期完成之后接着是维持期(或加固期)。治疗方案在两个期都可以不同。在一些实施方案中,治疗方案在两个期都不同。在一些实施方案中,在前导期或维持期用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂同时施用(在相同时期)。在一些实施方案中,可另外在另一时期中施用抗PD-L1抗体或DNA-PK抑制剂,任选地与化学疗法、放射疗法或放化疗一起施用。在一些实施方案中,在前导期和维持期用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂非同时施用。同时施用包含在同一期的治疗期中按任一顺序施用(即,一种治疗在另一种治疗施用后才施用)或基本上同时施用(即,两种治疗基本上同时施用)抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。非同时施用包含在两个不同的治疗期按顺序施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。
在一些实施方案中,在前导期单独施用DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂与前导期的一种或多种疗法同时施用。此类疗法可涉及抗PD-L1抗体、化学疗法或放射疗法,或其组合。前导期特别包括同时施用DNA-PK抑制剂和PD-L1抗体。
在一些实施方案中,没有维持期。在一些实施方案中,均未在维持期施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,在维持期单独施用抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,在维持期同时施用抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂。
在一些实施方案中,前导期包括施用DNA-PK抑制剂,并且在前导期结束后,维持期包括施用抗PD-L1抗体。DNA-PK抑制剂和抗PD-L1抗体均可单独或与一种或多种化学治疗剂、放射疗法或放化疗同时施用。
在一些优选的实施方案中,SCLC ED在前导期进行治疗,其包含同时施用DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与顺铂一起施用,并且在前导期完成后,在维持期包含施用抗-PD-L1抗体,任选与DNA-PK抑制剂一起施用。本文中,前导期特别包括用于SCLC ED治疗的DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的三重组合。在一些其他优选的实施方案中,SCLC ED在前导期进行治疗,包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与顺铂一起施用。本文中,前导期特别包括用于SCLC ED治疗的抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的四重组合。在前导期结束后,SCLC ED治疗可以在包含施用抗PD-L1抗体的维持期继续。在一些实施方案中,用依托泊苷任选与顺铂一起施用最多6个周期或直至SCLC ED有进展为止。
在一些其他优选的实施方案中,在前导期治疗mCRC MSI-L,包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、伊立替康和氟尿嘧啶。
在一些其他优选的实施方案中,NSCLC或SCCHN在前导期进行治疗,其包含同时施用DNA-PK抑制剂和放射疗法或放化疗,并且在前导期结束后,在包含施用抗PD-L1抗体的维持期治疗。本文中,前导期特别包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和用于NSCLC或SCCHN治疗的放射疗法。
另一方面,本发明还涉及一种宣传抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合的方法,其包含向目标受众推广该组合用于治疗患有基于在样品中PD-L1表达的癌症的对象的用途,样品优选地样品为取自对象的肿瘤样品样品。可以通过例如,使用一种或多种初级抗PD-L1抗体由免疫组织化学确定PD-L1表达。
本文还提供了药物组合物,其包含抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂。抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂以单一或分开的单位剂型提供。
本文还提供了抗-PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂的组合用作药物,特别是用于治疗癌症。类似地,DNA-PK抑制剂与抗PD-L1抗体组合提供用作药物,特别是用于治疗癌症。还提供了包含抗PD-L1抗体和用于任何目的的DNA-PK抑制剂的组合,用作药物或用于治疗癌症。还提供了组合在制备用于治疗癌症的药物(包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂)中的用途。
另一方面,本发明涉及包含抗PD-L1抗体和包装插页的试剂盒,该包装插页包含将抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合用于治疗或延迟对象体内的癌症进展的说明书。还提供了包含DNA-PK抑制剂和包装插页的试剂盒,该包装插页包含使用DNA-PK抑制剂与抗PD-L1抗体组合用于治疗或延迟对象体内癌症进展的说明书。还提供了包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂以及包装插页的试剂盒,该包装插页包含使用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂治疗或延迟对象体内的癌症进展的说明书。该试剂盒可包含第一容器、第二容器和包装插页,其中该第一容器包含至少一剂包含抗PD-L1抗体的药物、该第二容器包含至少一剂包含DNA-PK抑制剂的药物,并且包装插页包含使用药物治疗对象的癌症的说明书。说明书可指出药物旨在用于治疗患有通过免疫组织化学(IHC)测定法测试PD-L1表达为阳性的癌症的对象。
在各种实施方案中,施用于对象的抗PD-L1抗体是avelumab和/或DNA-PK抑制剂是(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇,或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示了avelumab的重链序列。(A)SEQ ID NO:7表示avelumab的全长重链序列。具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的CDR用下划线标记。(B)SEQ ID NO:8表示没有C-末端赖氨酸的avelumab的重链序列。具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的CDR用下划线标记。
图2(SEQ ID NO:9)显示了avelumab的轻链序列。具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的CDR用下划线标记。
图3显示与同系MC38肿瘤模型中的单一药剂治疗相比,化合物1(又名M3814)与avelumab(无DNA损伤药物)组合增加了肿瘤生长抑制和改善的存活。从第0天开始每日应用M3814;Avelumab在第3、6和9天应用。
图4显示放射疗法、M3814和avelumab的组合在同系MC38模型中导致优于单独放疗、放疗和M3814、或放射疗法和avelumab的肿瘤生长控制。
图5显示了在1L SCLC开发中包含avelumab的选择。(1)MS100036-0022的额外第3臂,用CT+M3814+(维持avelumab或维持avelumab+M3814)用于接受临床受益(SD、PR或CR)的患者;(2)用CT+/-M3814+/-avelumab进行4臂试验(并行)(析因设计,其允许评估每种药物对组合效应的贡献);(3)单独试验(CT+avelumab+/-M3814)和汇总分析计划。一项开放标签Ib期部分的多中心试验随后是随机的、以安慰剂为对照的、双盲、II期部分,用以评估DNA-PK抑制剂M3814和avelumab联合依托泊苷和顺铂治疗SCLC ED患者的有效性、安全性、耐受性和PK。
图6显示了选择在1L SCLC开发中包含avelumab与CT+M3814+avelumab组合同时作为第3臂。
图7显示了选择在1L SCLC开发中包括avelumab,以及四重组合,然后进行avelumab维护(所有臂)。
图8显示了具有CT的avelumab+M3814的开发机会:2L SCLC ED中的潜在II期试验。
图9显示了不含RT的avelumab+M3814的开发机会:在mCRC MSI低的患者中与SoC组合。
图10显示了1b期剂量递增研究:Avelumab+M3814(DNA-PKi)。(1)指示扩增:2L CRCMSI低;(2)指示扩增:1L/2L SCCHN和1L/2L NSCLC。
具体实施方式
定义
提供以下定义以帮助读者。如果没有其他限定,在此应用的所有技术术语、符号和其他的科学或医学术语或专有名词,意图具有被化学和医学领域的技术人员所普遍理解的含义。在一些情况下,为了清楚和/或为了便于参考而在本文中定义具有通常理解的含义的术语,并且本文中包含的这些定义不应被解释为表示与本领域通常理解的术语的定义的实质差异。
除非上下文另有明确规定,否则“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此,例如,提及抗体是指一个或多个抗体或至少一个抗体。如此,术语“一(个)”、“一个或多个”以及“至少一(个)”在此处可相互替代使用。
当用于修饰数字定义的参数(例如,抗PD-L1抗体或DNA-PK抑制剂的剂量,或本文所述的组合疗法的治疗时间长度)时,“约”表示参数可以随之变化比该参数的规定数值低10%或高于10%。例如,约10mg/kg的剂量可以在9mg/kg至11mg/kg之间变化。
向患者“施用”药物或药物“的施用”(和该短语的语法等同物)是指直接施用,其可以由医学专业人员施用于患者,或者可以是自我施用和/或间接施用,这可能是开处方药的行为。例如,指导患者自行施用或给患者提供药物处方的医生正在将药物施用于患者。
“抗体”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点特异性结合靶,比如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文所用,术语“抗体”不仅包含完整的多克隆或单克隆抗体,而且除非另有说明,否则还包含与完整抗体竞争特异性结合的任何抗原结合片段或抗体片段、包含抗原-结合部分(例如,抗体-药物缀合物)的融合蛋白、包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型、具有多表位特异性的抗体组合物,和多特异性抗体(例如,双特异性抗体)。
抗体或“抗体片段”的“抗原结合片段”包含完整抗体的一部分(其仍然能够进行抗原结合)和/或完整抗体的可变区。抗原结合片段包括,例如,Fab、Fab'、F(ab')2、Fd和Fv片段、结构域抗体(dAb,例如,鲨鱼和骆驼科动物抗体)、包括互补决定区(CDR)的片段、单链可变片段抗体(scFv)、单链抗体分子、由抗体片段、多抗体、微抗体、胞内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和bis-scFv、线性抗体形成的多特异性抗体(参见例如,U.S.Patent5,641,870,实施例2;Zapata et al.(1995)Protein Eng.8HO:1057),和含有至少一部分免疫球蛋白的多肽,其足以赋予与多肽结合的特异性抗原。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段,称为“Fab”片段,和残留的“Fc”片段,这一名称反映了容易结晶的能力。Fab片段由整个L链以及H链的可变区结构域(VH)和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每个Fab片段就抗原结合而言是单价的,即它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的F(ab')2片段,其大致对应于具有不同抗原结合活性的两个二硫键连接的Fab片段,并且仍然能够交联抗原。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于在CH1结构域的羧基末端具有一些额外的残基,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中Fab'的名称,其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离巯基。F(ab')2抗体片段最初是作为Fab'片段对产生的,它们之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联是众所周知的。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性的一种形式,其中分泌的Ig结合到某些细胞毒性细胞(例如,天然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)上,并使这些细胞毒性效应细胞特异性结合携带抗原的靶细胞,并随后用细胞毒素杀死靶细胞。抗体武装细胞毒性细胞,并且是通过该机制杀死靶细胞所必需的。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch和Kinet、AnnuRev.Immunol.9:457-92(1991)的第464页表3总结了造血细胞上的Fc表达。
“抗PD-L1抗体”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与PD-1结合的抗体。在其中正在治疗人对象的本发明的任何治疗方法、药物和用途中,抗PD-L1抗体特异性结合人PD-L1并阻断人PD-L1与人PD-1的结合。抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体,并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中,人恒定区选自:IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区,并且在优选的实施方案中,人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中,抗原结合片段选自:Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的单克隆抗体的实施例描述于WO 2007/005874、WO 2010/036959、WO 2010/077634、WO 2010/089411、WO2013/019906、WO2013/079174、WO2014/100079、WO2015/061668和美国专利号8,552,154,8,779,108和8,383,796。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-L1抗体的特异性抗人PD-L1单克隆抗体包括,例如但不限于avelumab(MSB0010718C)、nivolumab(BMS-936558)、MPDL3280A(IgG1工程化、抗PD-L1抗体)、BMS-936559(完全人、抗PD-L1、IgG4单克隆抗体)、MEDI4736(工程化IgG1 kappa单克隆抗体、在Fc结构域中具有三重突变以去除抗体-依赖性、细胞介导的细胞毒活性)和分别包含WO2013/019906的SEQ IDNO:24和SEQ ID NO:21的重链和轻链可变区的抗体。
“生物标记”通常是指生物分子,以及其指示疾病状态的定量和定性测量。“预后生物标记”与疾病结果相关,与治疗无关。例如,肿瘤缺氧是一种阴性预后标记-肿瘤缺氧越高、疾病结果为阴性的可能性越高。“预测性生物标记”表示患者是否可能对特定疗法产生积极应答。例如,HER2分析通常用于乳腺癌患者,以确定这些患者是否可能对赫赛汀(曲妥珠单抗、基因泰克)有应答。“应答生物标记”提供对治疗应答的测量,并因此提供治疗是否有效的指示。例如,降低前列腺特异性抗原水平通常表示前列腺癌患者的抗癌疗法正在起作用。当标记用作鉴定或选择本文描述的治疗的患者的基础时,可以在治疗之前和/或治疗期间测量标记,并且所获得的值由临床医生用于评估以下中的任何一种:(a)个人可能或也许的适合性初次接受治疗;(b)个人可能或也许不适合初次接受治疗;(c)对治疗的应答;(d)个人可能或也许适合继续接受治疗;(e)个人可能或也许不适合继续接受治疗;(f)调整剂量;(g)预测临床获益的可能性;或(h)毒性。如本领域技术人员所熟知的,临床环境中生物标记的测量清楚地表明该参数被用作启动、继续、调整和/或停止施用本文描述的治疗的基础。
“血液”是指在对象中血液循环的所有组分,包括但不限于红细胞、白细胞、血浆、凝血因子、小蛋白质、血小板和/或冷沉淀物。这通常是当人类患者献血时捐赠的血液类型。本领域已知血浆是血液的黄色液体组分,全血中的血细胞通常悬浮于其中。它占血液总体积的55%左右。可以通过在离心机中旋转含有抗凝血剂的新鲜血液管直到血细胞落到管的底部来制备血浆。然后倒出或抽出血浆。血浆的密度约为1025kg/m3或1.025kg/l。
“癌症”、“癌性”或“恶性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实施例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤和肉瘤。这类癌症的更具体的实施例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠道(肠道)癌、肾癌症、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。
“化学疗法”是涉及化学治疗剂的疗法,该化学治疗剂是用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实施例包括烷化剂,比如塞替派和环磷酰胺;烷基磺酸盐,比如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶,比如苯并二唑(benzodopa)、卡波醌、米特多帕(meturedopa)和uredopa;乙烯亚胺和甲基精胺(methylamelamine),包括六甲蜜胺、三乙撑密胺、三乙烯基磷酰胺、
三乙烯基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine);多聚乙酰酸(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatasinone));δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚);β-拉帕醌;拉帕醇;秋水仙碱;桦木酸;喜树碱(包括合成类似物托泊替康(CPT-11(伊立替康)、乙酰喜树碱、东莨菪素和9-氨基喜树碱);苔藓抑素;培美曲塞;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);足叶草毒素;鬼臼酸;替尼泊苷;念珠藻素(cryptophycin,特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀;多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);TLK-286;CDP323,口服α-4整联蛋白抑制剂;sarcodictyin;软海绵素(spongistatin);氮芥,比如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophsophamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氧化氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、氯乙环磷酰胺和尿嘧啶芥末;亚硝基脲类,比如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼莫司汀;抗生素,比如烯二炔抗生素(例如,加利车霉素,尤其是加利车霉素γII和加利车霉素ΩII(参见,例如,Nicolaou et al.(1994)Angew.Chem Intl.Ed.Engl.33:183);包括达内霉素(dynemicin)A的达内霉素;埃斯波霉素;以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、争光霉素、放线菌素c、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯基-多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射液和脱氧大青霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星;抗代谢产物,比如甲氨蝶呤、吉西他滨、替加氟、卡培他滨、epothilone和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,比如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙;嘌呤类似物,比如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,比如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎胞苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷和伊马替尼(2-苯基氨基嘧啶衍生物),以及其他c-Kit抑制剂;抗肾上腺素,比如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦;叶酸补充剂,比如如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;bestrabucil;比生群;依达曲沙;defofamine;地美可辛;地吖醌;依氟鸟氨酸;依利醋铵;乙环氧啶;硝酸镓;羟脲;香菇多糖;氯尼达明;美登素生物碱类,比如美登素和安丝菌素;米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇;nitraerine;喷司他丁;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;2-ethlhydrazide;丙卡巴肼;PSK多糖复合物(JHS天然产物,Eugene,OR);丙亚胺;根霉素;锗螺胺;细交链孢菌酮酸;三亚胺醌;2,2',2"-三氯乙胺;单端孢霉烯(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine));乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪;甘露醇氮芥;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌血生;gacytosine;阿拉伯糖苷(“Ara-C”);硫替派;紫杉烷,例如紫杉醇、紫杉醇的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂和多西紫杉醇;苯丁酸氮芥;6-硫代鸟嘌呤;巯基嘌呤;氨甲喋呤;铂类似物,比如顺铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;奥沙利铂;甲酰四氢叶酸;长春瑞滨;诺消灵;依达曲沙;道诺霉素;氨基蝶呤;伊班膦酸盐;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维生素A,比如视黄酸;任何上述药学上可接受的盐、酸或衍生物;以及上述两种或更多种的组合,比如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合治疗的缩写),或FOLFOX(奥沙利铂组合5-FU和甲酰四氢叶酸治疗方案的缩写)。
“临床结果”、“临床参数”、“临床应答”或“临床终点”是指与患者对治疗的反应有关的任何临床观察或测量。临床结果的非限制性实施例包括肿瘤应答(TR)、总体存活(OS)、无进展存活(PFS)、无病存活、肿瘤复发时间(TTR)、肿瘤进展时间(TTP)、相对风险(RR)、毒性或副作用。
“完全应答”或“完全缓解”是指应答于治疗所有的癌症体征消失。它并非始终指癌症得到治愈。
如本文所用,“包含”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素,但不排除其他要素。当用于定义组合物和方法时,“基本上由......组成”应意指排除对组合物或方法具有任何重要意义的其他元素。“由......组成”是指对于要求保护的组合物和实质方法步骤排除其他成分的多于微量的元素。由这些中的每个过渡术语定义的实施方案均属于本发明的范围。因此,意图是该方法和组合物可以包含另外的步骤和组分(包含)或者可选地包括不重要的步骤和组合物(基本上由......组成)或者旨在仅包括该方法步骤或组合物(由...组成)。
“剂”和“剂量”是指用于施用的特定量的活性剂或治疗剂。这些量包括在“剂型”中,其是指适合作为人对象和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位,每个单位含有预定量的活性剂与一种或多种合适的药物赋形剂比如载体结合,经计算可产生所需的起效、耐受性和治疗效果。
“双抗体”是指通过在VH和VL结构域之间构建具有短接头(约5-10个残基)的sFv片段而制备的小抗体片段,使得实现V结构域的链间而不是链内配对,从而导致二价片段,即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体,在其中两个抗体的VH和VL区存在于不同的多肽链上。双抗体更详细地描述于例如EP 404097中;WO1993/11161;Hollinger et al.(1993)PNAS USA 90:6444。
“增强T细胞功能”意指诱导、引起或刺激T细胞以具有持续或扩增的生物学功能,或更新或重新激活耗尽或失活的T细胞。增强T细胞功能的实例包括:相对于干预前的这种水平增加的来自CD8+T细胞的γ-干扰素的分泌、增加的增殖、增加的抗原反应性(例如,病毒、病原体或肿瘤清除)。在一个实施方案中,增强水平为至少50%,或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。测量这种增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
“Fc”是包含通过二硫化物保持在一起的两条H链的羧基末端部分的片段。抗体的效应子功能由Fc区中的序列确定,该区也被在某些类型的细胞上发现的Fc受体(FcR)识别。
本发明抗体的“功能片段”包含完整抗体的一部分,通常包含完整抗体的抗原结合区或可变区或抗体的Fc区,其保留或具有经修饰的FcR结合能力。功能性抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
"Fv"是最小的抗体片段,它含有一个完整的抗原识别和抗原结合位点。该片段由紧密、非共价结合的一个重链和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中发出六个高变环(3个来自H链且3个来自L链),其为抗原结合提供氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而,即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原特异的HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力,尽管其亲和力低于整个结合位点。
“人抗体”是具有对应于人产生的抗体的氨基酸序列的抗体和/或使用本文公开的制备人抗体的任何技术制备的抗体。人抗体的这种定义特异性地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体,包括噬菌体展示文库(参见例如,Hoogenboom and Winter(1991),JMB 227:381;Marks et al.(1991)JMB 222:581)。也可用于制备人单克隆抗体的方法是Cole et al.(1985)Monoclonal Antibodiesand Cancer Therapy,Alan R.Liss,page 77;Boerner et al.(1991),J.Immunol 147(l):86;van Dijk and van de Winkel(2001)Curr.Opin.Pharmacol 5:368)中描述的方法。可以通过将抗原施用于转基因动物来制备人抗体,该转基因动物已被修饰以应答于抗原攻击而产生此类抗体,但其内源基因座已被禁用,例如免疫的异种小鼠(xemonice)(参见例如,关于XENOMOUSE技术的U.S.Pat.Nos.6,075,181;和6,150,584)。另外参见例如,关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体的Li et al.(2006)PNAS USA,103:3557。
“人源化”形式的非人(例如,鼠)抗体是嵌合抗体,其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。在一个实施方案中,人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体),其中来自接受者HVR的残基被来自非人物种(供体抗体)的HVR的残基替换,非人物种比如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人灵长类动物。在一些情况下,人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被相应的非人残基取代。此外,人源化抗体可包含在接受者抗体或供体抗体中未发现的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能,比如结合亲和力。通常,人源化抗体将包含基本上全部至少一个,通常是两个可变结构域,其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些,并且尽管全部或基本上全部的FR区是人免疫球蛋白序列的那些区,但是FR区可以包括一个或多个改善抗体性能(比如结合亲和力、异构化、免疫原性等)的单个FR残基取代。通常,FR中这些氨基酸取代的数量在H链中不超过6且在L链中不超过3。人源化抗体任选还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc),通常是人免疫球蛋白的恒定区。有关进一步的细节,请参见例如,Jones et al.(1986)Nature 321:522;Riechmann et al.(1988),Nature 332:323;Presta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2:593;Vaswani and Hamilton(1998),Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105;Harris(1995)Biochem.Soc.Transactions 23:1035;Hurle and Gross(1994)Curr.Op.Biotech.5:428;and U.S.Pat.Nos.6,982,321and 7,087,409。
“免疫球蛋白”(Ig)与本文的“抗体”可互换使用。基本的4-链抗体单元是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本异四聚体单元和另外一个称为J链的多肽组成,并含有10个抗原结合位点,而IgA抗体包含2-5个可以聚合形成与J链相结合的多价组合的基本4-链单元。在IgG的情况下,4-链单元通常为约150,000道尔顿。每个L链通过一个共价二硫键与H链连接,而两个H链通过一个或多个二硫键相互连接,这取决于H链同种型。每个H和L链还具有规则间隔的链内二硫桥。每个H链在N-末端具有可变结构域(VH),随后是α和γ链中的每一个的三个恒定结构域(CH)和μ和ε同种型的四个CH结构域。每个L链在N末端具有可变结构域(VL),在其另一端具有恒定结构域。VL与VH对齐,而CL与重链的第一恒定区(CH1)对齐。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。VH和VL的配对一起形成单个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质,参见例如Basic and Clinical Immunology,8th Edition,Sties et al.(eds.),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,page 71and Chapter 6。来自任何脊椎动物物种的L链可基于其恒定结构域的氨基酸序列分配为两种明显不同的类型之一,称为κ和λ。取决于其重链(CH)的恒定结构域的氨基酸序列,可以将免疫球蛋白分配到不同的类别或同种型。有五类免疫球蛋白:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,具有分别称为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能的相对较小差异将γ和α类进一步分为亚类,例如,人表达以下亚类:IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgK1。
“输注(Infusion)”或“输注(infusing)”是指通过静脉将含药物的溶液引入体内用于治疗目的。通常,这通过静脉输注(IV)袋实现。
“与......组合”或“与...结合”是指除了一种治疗方式之外还施用另一种治疗方式。因此,“与......组合”或“与...结合”是指在向个体施用其他治疗方式之前、期间或之后施用一种治疗方式。如本文所用,关于施用化合物1和另外的化学治疗剂的术语“组合”是指化合物1或其药学上可接受的盐和另外的化学治疗剂中的每一种以任何顺序施用于患者(即,同时或顺序)或一起以单一组合物、制剂或单位剂型施用于患者。在一些实施方案中,术语“组合”是指同时或顺序施用化合物1或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在某些实施方案中,化合物1或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂在包含化合物1或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的相同组合物中同时施用。在某些实施方案中,化合物1或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂在分开的组合物中同时施用,即其中化合物1或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以单独的单位剂型各自同时施用。应当理解,化合物1或其药学上可接受的盐和另外的化学治疗剂在同一天或不同日期以任何顺序,比如根据合适的用药方案施用。
“分离的”是指基本上不含其他材料的分子或生物或细胞材料。在一个方面,术语“分离的”是指核酸(例如DNA或RNA)、或蛋白质或多肽、或细胞或细胞器、或组织或器官,分别与存在于天然来源的其他DNA或RNA、或蛋白质或多肽、或细胞或细胞器、或组织或器官相分离。术语“分离的”还指当通过重组DNA技术产生时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基的核酸或肽,或化学合成时基本上不含化学前体或其他化学品。而且,“分离的核酸”意味着包括非天然发生的核酸片段以及在自然状况下不存在的核酸片段。术语“分离的”在本文中还用于指从其他细胞蛋白质分离的多肽,并且意欲包括纯化和重组的多肽。术语“分离的”在本文中还用于指从其他细胞或组织分离的细胞或组织,并且意图包含培养的和工程化的细胞或组织。例如,“分离的抗体”是已经从其产生环境的组分(例如天然或重组)中鉴定、分离和/或回收的抗体。优选地,分离的多肽不与来自其产生环境的所有其他组分结合。其产生环境的污染组分,比如由重组转染细胞产生的组分,是通常会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的材料,并且可包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在优选的实施方案中,多肽将被纯化:(1)至大于95%的抗体重量,比如通过例如Lowry方法测定,并且在一些实施方案中,纯化至大于99%重量;(2)到足以通过使用旋转杯测序仪获得N-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度,或(3)使用考马斯蓝或者最好是银染在非还原或还原条件下通过SDS-PAGE至均一性。“分离的抗体”包括重组细胞内的原位抗体,因为将不存在抗体的天然环境的至少一种成分。然而,通常用至少一个纯化步骤来制备分离的多肽或抗体。
“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如,肺)扩散到身体的另一部分的癌症。
如本文所用,“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体,即除了可能的天然发生的突变和/或可能少量存在的翻译后修饰(例如,异构化和/或酰胺化)之外,包含包含在群体中的各个抗体是相同的。单克隆抗体针对单一抗原位点是高度特异的。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性之外,单克隆抗体的优点还在于它们通过杂交瘤培养合成并且不被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的,并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如,根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备,包括例如杂交瘤方法(例如,Kohler andMilstein(1975)Nature 256:495;Hongo et al.(1995)Hybridoma 14(3):253;Harlow etal.(1988)抗体:实验室手册(Antibodies:A Laboratory Manual)(Cold Spring HarborLaboratory Press,2nd ed.;Hammerling et al.(1981)In:单克隆抗体和T细胞杂交瘤563(Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563)(Elsevier,N.Y.)、重组DNA方法(recombinant DNA methods)(参见例如,U.S.Patent No.4,816,567)、噬菌体展示技术(phage-display technologies)(参见例如,Clackson et al.(1991)Nature 352:624;Marks et al.(1991)JMB 222:581;Sidhu et al.(2004)JMB 338(2):299;Lee et al.(2004)JMB 340(5):1073;Fellouse(2004)PNAS USA 101(34):12467;and Lee et al.(2004)J.Immunol.Methods284(1-2):119)和用于在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或人样抗体的技术(and technologiesfor producing human or human-like antibodies in animals that have parts orall of the human immunoglobulin loci or genes encoding human immunoglobulinsequences)(参见例如,WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits et al.(1993)PNAS USA 90:2551;Jakobovits et al.(1993)Nature 362:255;Bruggemann et al.(1993)Year in Immunol.7:33;U.S.Patent Nos.5,545,807;5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;and5,661,016;Marks et al.(1992)Bio/Technology 10:779;Lonberg et al.(1994)Nature 368:856;Morrison(1994)Nature368:812;Fishwild et al.(1996)Nature Biotechnol.14:845;Neuberger(1996),NatureBiotechnol.14:826;and Lonberg and Huszar(1995),Intern.Rev.Immunol.13:65-93)。本文中的单克隆抗体特别包括嵌合抗体(免疫球蛋白),其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类或亚类以及此类抗体的片段的抗体中的相应序列相同或同源,只要它们表现出所需的生物活性即可。(参见例如,美国专利号4,816,567;Morrison et al.(1984)PNAS USA,81:6851)。
“纳米抗体”是指单结构域抗体,其是由单个单体可变抗体结构域组成的片段。像完整抗体一样,它们能够选择性地结合特定抗原。分子量仅为12-15kDa,单结构域抗体比普通抗体(150-160kDa)小得多。第一个单结构域抗体是从骆驼科动物中发现的重链抗体中工程化的(参见例如W.Wayt Gibbs,"纳米抗体(Nanobodies)",Scientific AmericanMagazine(August2005))。
“客观应答”是指可测量的应答,包括完全应答(CR)或部分应答(PR)。
“部分应答”是指应答于治疗,一种或多种肿瘤或病变的大小或体内癌症的程度的减小。
“患者”和“对象”在本文中可互换使用,是指需要治疗癌症的哺乳动物。通常,患者是被诊断出患有一种或多种癌症症状或具有患有一种或多种癌症症状风险的人。在某些实施方案中,“患者”或“对象”可以指非人哺乳动物,比如非人灵长类动物、狗、猫、兔、猪、小鼠或大鼠,或用于筛选、表征和评估药物和疗法的动物。
如本文所用的“PD-L1表达”是指细胞表面上PD-L1蛋白或细胞或组织内PD-L1mRNA的任何可检测水平的表达。可以在肿瘤组织切片的IHC测定法中通过诊断性PD-L1抗体或通过流式细胞术检测PD-L1蛋白表达。或者,可以使用特异性结合PD-L1的结合剂(例如,抗体片段、亲合体(affibody)等)通过PET成像检测肿瘤细胞的PD-L1蛋白表达。用于检测和测量PD-L1mRNA表达的技术包括RT-PCR和实时定量RT-PCR。
包括“PD-L1阳性”癌性疾病的“PD-L1阳性”癌症是包含其细胞表面存在PD-L1的细胞的癌症。术语“PD-L1阳性”还指在其细胞表面产生足够水平的PD-L1的癌症,使得抗PD-L1抗体具有由所述抗-PD-L1抗体到PD-L1的结合介导的治疗作用。
“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种,以及它们的组合。
“复发性”癌症是在对初始治疗(比如手术)的应答后在初始部位或远处部位再生的癌症。局部“复发性”癌症是治疗后在与先前治疗的癌症相同的位置复发的癌症。
一个症状或者多个症状(和该短语的语法等同物)的“减少”是指降低症状的严重程度或频率,或消除症状。
“血清”是指可以从凝结的血液中分离出的透明液体。血清不同于血浆含有红细胞和白细胞和血小板的正常未凝固血液的液体部分。血清是既不是血细胞(血清不含白细胞或红细胞)也不是凝血因子的成分。不包含纤维蛋白原的血浆有助于形成血凝块。凝块是血清和血浆之间的差异。
“单链Fv”(也缩写为“sFv”或“scFv“)是包含连接成单一多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地,sFv多肽还包含VH和VL结构域之间的多肽接头,其使sFv能够形成用于抗原结合的所需结构。关于sFv的综述,参见例如Pluckthun(1994),In:单克隆抗体的药理学,vol.113,Rosenburg and Moore(eds.),Springer-Verlag,New York,pp.269。
“适于疗法”或“适于治疗”是指在考虑比较的目的的情况下,患者与患有相同癌症且接受相同治疗但具有不同特征的患者相比,可能表现出一种或多种理想的临床结果。在一个方面,所考虑的特征是遗传多态性或体细胞突变(参见例如Samsami et al.(2009)JReproductive Med 54(1):25)。另一方面,所考虑的特征是基因或多肽的表达水平。在一个方面,更期望的临床结果是相对较高的肿瘤应答可能性或相对较好的肿瘤应答,比如肿瘤负荷减少。在另一方面,更期望的临床结果是相对较长的总体存活。在另一个方面,更期望的临床结果是相对较长的无进展存活或肿瘤进展的时间。在另一方面,更理想的临床结果是相对较长的无病存活。在另一方面,更期望的临床结果是肿瘤复发的相对减少或延迟。在另一方面,更期望的临床结果是相对减少的转移。在另一方面,更期望的临床结果是相对较低的相对风险。在另一方面,更理想的临床结果是相对降低的毒性或副作用。在一些实施方案中,同时考虑一种以上的临床结果。在一个这样的方面,与具有相同癌症并且接受相同治疗但不具有该特征的患者相比,具有特征(比如遗传多态性的基因型)的患者可以表现出多于一种期望的临床结果。如本文所定义,患者被认为适合于治疗。在另一个这样的方面,具有特征的患者可以表现出一种或多种期望的临床结果,但同时表现出一种或多种不太理想的临床结果。然后将共同考虑临床结果,并且考虑到患者的具体情况和临床结果的相关性,相应地做出关于患者是否适合治疗的决定。在一些实施方案中,在共同决策制定中,无进展存活或总体存活的权重比肿瘤应答更重。
“持续应答”是指在用治疗剂或本文所述的组合疗法停止治疗后的持续治疗效果。在一些实施方案中,持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同,或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
“全身”治疗是这样的一种治疗,其中药物物质通过血液流动,到达并影响全身的细胞。
在本发明的每种情况下,抗PD-L1抗体或其抗原结合片段或DNA-PK抑制剂的“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效的量,必要的剂量和时间段内是指当施用于患有癌症的患者时将具有预期的治疗效果,例如,缓解、改善、减轻或消除患者癌症的一种或多种表现,或治疗癌症患者的任何其他临床结果。通过施用一剂药物可能不一定发生治疗效果,并且可能仅在施用一系列剂的药物后发生。因此,可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。这样的治疗有效量可根据比如疾病状态、年龄、性别和个体体重等因素以及抗PD-L1抗体或其抗原结合片段或DNA-PK抑制剂的能力而变化,以在个体中引起期望的应答。治疗有效量也是其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段或DNA-PK抑制剂的治疗有益效果超过任何毒性或有害作用的量。
“治疗”病症或患者或病症或患者“......的治疗”是指采取步骤以获得有益或期望的结果,包括临床结果。出于本发明的目的,有益或期望的临床结果包括但不限于缓解、改善癌症的一种或多种症状;疾病程度的减轻;疾病进程的延迟或者减慢;疾病状态的改善、缓解或稳定;或其他有益结果。应理解,提及“治疗”或“……的治疗”包括预防以及缓解已确定的病症症状。因此,“治疗”状态、障碍或病症或它们的“治疗包括:(1)预防或延迟在可能患有或易患该病状、疾病或病症但尚未经历或显示该病状、疾病或临床或亚临床症状的对象中病状、疾病或病症的临床症状的出现,(2)抑制病状、疾病或病症,即阻滞、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或至少一种临床或其亚临床症状,或(3)缓解或减轻疾病,即导致病状、疾病或病症或其临床或其亚临床症状中的至少一种的消退。
应用于被诊断患有或怀疑患有癌症的对象的“肿瘤”是指任何大小的恶性或潜在恶性新生物或组织块,并且包括原发性肿瘤和继发性新生物。实体瘤是通常不包含囊肿或液体区的异常生长或组织块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成实体瘤。
如本文所用的“单位剂型”是指适合于待治疗的对象的物理上离散的治疗制剂。然而,应该理解,本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定对象或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重程度;使用的特定活性剂的活性;使用的具体成分;对象的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;施用时间和所用特定活性剂的排泄率;在治疗期;药物和/或与所用特定化合物组合或巧合使用的其他疗法,以及医学领域中众所周知的相似因素。
“可变”是指可变结构域的某些区段在抗体之间的序列差异很大的事实。V区介导抗原结合并确定了特定抗体对其特定抗原的特异性。然而,可变性在整个可变区上不是均匀分布的。相反,它集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区(HVR)的三个区段中。可变域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区,主要采用β-折叠构型,通过三个HVR连接,其形成连接β-折叠结构的环,并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每个链中的HVR通过FR区紧密靠近地保持在一起,并且来自另一个链的HVR有助于形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat et al.(1991)Sequences ofImmunological Interest,5th edition,National Institute of Health,Bethesda,MD)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合,但表现出各种效应物功能,比如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分(相对于同一类别的其他抗体)并含有抗原结合位点。
如本文所使用的,为方便起见,可以在共同列表中呈现多个项目、结构元素、组成元素和/或材料。但是这些列表应看作列表中的各个部分独立地作为独立和唯一的部分。因此,不应仅基于此类列表中的任何单独部分在共同组中的呈现而没有相反的指示而将此类列表中的任何单独部分理解为事实上等同于同一列表中的任何其他部分。
本文中按一定的范围格式表达或呈现浓度、数量和其他数字数据。应该理解,这种范围格式仅仅是为了方便和简洁而使用,因此应该灵活地解释为不仅包括明确列举作为范围限制的数值,还包括包含在该范围内的所有单个数值或子范围,就好像每个数值和子范围被明确地列举一样。作为说明,“约1至约5”的数值范围应该被解释为不仅包括明确列举的约1至约5的值,而且还包括在所指示的范围内的单个值和子范围。因此,包含在该数值范围内的是单个值,比如2、3和4以及子范围,比如来自1-3,2-4和3-5等,以及单独地1、2、3、4和5。此相同的原则适用于作为最小值或最大值的单一数值。此外,不管范围的宽度或所描述的特征如何,如此的解释都应适用。
缩写
说明书中使用的一些缩写包含:
1L:一线
2L:二线
ADCC:抗体依赖性细胞介导的细胞毒性
BID:每日两次
CDR:互补决定区
CR:完全应答
CRC:结直肠癌
CRT:放化疗
CT:化学疗法
DNA:脱氧核糖核酸
DNA-PK:DNA依赖性蛋白激酶
DNA-PKi:DNA依赖性蛋白激酶抑制剂
DSB:双链断裂
ED:广泛性疾病(extensive disease)
Eto:依托泊苷
Ig:免疫球蛋白
IHC:免疫组织化学
IV:静脉内施用
mCRC:转移性结直肠癌
MSI-H:微卫星状态不稳定地高
MSI-L:微卫星状态不稳定地低
MSS:微卫星状态稳定
NK:自然杀伤
NSCLC:非小细胞肺癌
OS:整体存活率
PD:进行性疾病
PD-1:程序性死亡1
PD-L1:程序性死亡配体1
PES:聚酯醚砜
PFS:无进展存活
PR:部分应答
QD:每日一次
QID:一天四次
Q2W:每两周一次
Q3W:每三周一次
RNA:核糖核酸
RP2D:推荐的II期剂量
RR:相对风险
RT:放射疗法
SCCHN:头颈部鳞状细胞癌
SCLC:小细胞肺癌
SoC:标准护理
SR:持续应答
TID:一天三次
Topo:托泊替康
TR:肿瘤应答
TTP:肿瘤进展的时间
TTR:肿瘤复发的时间
描述性实施方案
治疗组合及其使用方法
一些化学疗法和放射疗法可以促进免疫原性肿瘤细胞死亡并塑造肿瘤微环境以促进抗肿瘤免疫。借助于DNA修复抑制剂的DNA-PK抑制可以触发并增加由放射疗法或化学疗法诱导的免疫原性细胞死亡,因此可以进一步增加T细胞应答。干扰素基因刺激物(STING)途径的激活和随后的I型干扰素和PD-L1表达的诱导是对DNA中双链断裂的应答的一部分。此外,具有高体细胞突变负荷的肿瘤对检查点抑制剂特别敏感,可能是由于新抗原形成增加。特别是,在错配修复缺陷的CRC中存在强烈的抗PD1应答。DNA修复抑制剂可以进一步增加肿瘤的突变率,并从而增加新抗原的储备。不受任何理论的束缚,本发明人假设例如,通过抑制DSB修复,特别是与DNA损伤干预比如放射疗法或化疗组合,或在遗传上不稳定的肿瘤中,使肿瘤对包含重链和轻链的抗PD-L1抗体的抗体治疗敏感来收集双链断裂(DSB),其中该重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,该轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用增强T细胞应答并介导临床抗肿瘤活性。PD-1是由活化T细胞表达的关键免疫检查点受体,其介导免疫抑制并主要在外周组织中起作用,其中T细胞可能遇到由肿瘤细胞、基质细胞或两者表达的免疫抑制性PD-1配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7)-DC)。
本发明部分地源于对DNA-PK抑制剂和抗PD-L1抗体,以及与放射疗法、化疗或放化疗组合的DNA-PK抑制剂和抗PD-L1抗体的组合益处的令人惊讶的发现。其中抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,而轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。预期将DNA-PK抑制剂添加到所述抗PD-L1抗体是禁忌的,因为DNA-PK是VDJ重组中的主要酶,并且因此可能具有免疫抑制作用,使得DNA-PK的缺失导致小鼠SCID(严重组合免疫缺陷)表型。相反,与单一药物治疗相比,本发明的组合延迟了肿瘤生长(参见例如图3)。设计治疗方案和剂量以揭示潜在的协同作用。在该特定肿瘤模型中,最佳化合物1/放射疗法以及avelumab/放射疗法方案将是非常有效的。体外数据证明了DNA-PK抑制剂特别是化合物1与PD-L1抗体,特别是avelumab,任选地与放射疗法相结合,相对于与DNA-PK抑制剂或avelumab的协同作用(参见例如图3或4)。
因此,一方面,本发明提供了治疗有此需要的对象的癌症的方法,包含向对象施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段或功能片段和DNA-PK抑制剂。应当理解,治疗有效量的抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂应用于本发明的方法中,其足以治疗分别与PD-L1和DNA-PK相关的疾病或病症的一种或多种症状。
特别地,本发明提供了治疗有此需要的对象的癌症的方法,包含向对象施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和DNA-PK抑制剂,其中该抗体-PD-L1抗体包含重链和轻链,其中重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,而轻链包含具有SEQ IDNO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。
在一个实施方案中,抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体是人或人源化抗体。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体是分离的抗体。在各种实施方案中,抗PD-L1抗体的特征在于如上定义的一种或多种前述特征的组合。
在各种实施方案中,抗PD-L1抗体是avelumab。Avelumab(以前称为MSB0010718C)是免疫球蛋白(Ig)G1同种型的完全人单克隆抗体(参见例如,WO 2013/079174)。Avelumab选择性地结合PD-L1并竞争性地阻断其与PD-1的相互作用。作用机制依赖于抑制PD-1/PD-L1相互作用和基于自然杀伤(NK)的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)(参见例如,Boyerinas et al.(2015)Cancer Immunol Res 3:1148)。与靶向T细胞的抗PD-1抗体相比,avelumab靶向肿瘤细胞,并因此预计其副作用较少,包括较低的自身免疫相关安全性风险,因为PD-L1的阻断会导致PD-L2/PD-1途径完整以促进外周自身耐受(参见例如,Latchmanet al.(2001)Nat Immunol2(3):261)。
已在WO2013/079174中描述Avelumab、其序列及其许多性质,其中其被指定为具有根据SEQ ID NO:32和33的重链和轻链序列的A09-246-2,如该专利申请的图1(SEQ ID NO:7)和图2(SEQ ID NO:9)中所示。然而,经常观察到,在抗体产生过程中,重链的C-末端赖氨酸(K)被切除。该修饰对抗体-抗原结合没有影响。因此,在一些实施方案中,不存在avelumab重链序列的C末端赖氨酸(K)。没有C-末端赖氨酸的avelumab的重链序列在图1B(SEQ ID NO:8)中示出,而图1A(SEQ ID NO:7)示出avelumab的全长重链序列。此外,比如WO2013/079174中所示,avelumab的性质之一是其发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力,从而通过诱导其裂解而不显示任何显著毒性而直接作用于携带PD-L1的肿瘤细胞。在优选的实施方案中,抗PD-L1抗体是avelumab,具有图1A或1B(SEQ ID NO:7或8)和图2(SEQ ID NO:9)所示的重链和轻链序列,或其抗原结合片段。
在某些方面,DNA-PK抑制剂是,具有化合物1的结构的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇)
或其药学上可接受的盐。
化合物1在2016年3月24日公开的美国专利申请US 2016/0083401中详细描述(在本文中称为“'401公开”),其全部内容通过引用并入本文。化合物1在'401公开的表4中被指定为化合物136。化合物1在各种测定法和治疗模型中具有活性,证明了DNA-PK的抑制(参见,例如'401公开的表4)。因此,化合物1或其药学上可接受的盐可用于治疗一种或多种与DNA-PK活性相关的病症,比如本文详细描述的。
如结晶学和酶动力学研究所证明的,化合物1是DNA-PK的有效和选择性ATP竞争性抑制剂。DNA-PK与另外五种蛋白质因子(Ku70、Ku80、XRCC4、Ligase IV和Artemis)在通过NHEJ修复DSB中起关键作用。DNA-PK的激酶活性对于正确和及时的DNA修复以及癌细胞的长期存活至关重要。不希望受任何特定理论的束缚,据信化合物1的主要作用是抑制DNA-PK活性和DNA双链断裂(DSB)修复,导致DNA修复的改变和DNA损伤剂的抗肿瘤活性的增强。
应当理解,尽管本文描述的方法可以指化合物1的制剂、剂量和用药方案/时间表,但是这样的制剂、剂量和/或用药方案/方案同样适用于化合物1的任何药学上可接受的盐。因此,在一些实施方案中,化合物1的药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的剂量或用药方案选自本文所述的化合物1的任何剂量或用药方案。
药学上可接受的盐可以包括包含另一种分子,比如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外,药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实施例可具有多个抗衡离子。因此,药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。如果本发明的化合物是碱,则可以通过本领域可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐,例如,用无机酸处理游离碱,比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等,或与有机酸,比如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸,比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸、如柠檬酸或酒石酸、氨基酸,比如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸,比如苯甲酸或肉桂酸、磺酸,比如对甲苯磺酸或乙磺酸等。如果本发明的化合物是酸,则可以通过任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐,例如,用无机或有机碱处理游离酸,比如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适当的盐的示例性实例包括但不限于衍生自氨基酸,比如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺,和叔胺,和环胺,比如哌啶,吗啉和哌嗪的有机盐,和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在一个实施方案中,本发明的治疗组合用于治疗人类对象。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体靶向PD-L1,该PD-L1是人PD-L1。用治疗组合进行治疗的主要预期益处是对于这些人类患者,该抗体,特别是avelumab的风险/益处比中获益。
在一个实施方案中,癌症被鉴定为PD-L1阳性癌性疾病。药效学分析显示PD-L1的肿瘤表达可预测治疗有效性。根据本发明,如果癌症细胞中至少0.1%和至少10%,更优选至少0.5%和5%,最优选至少1%的细胞表面存在PD-L1,则优选认为癌症是PD-L1阳性。在一个实施方案中,通过免疫组织化学(IHC)确定PD-L1表达。
在另一个实施方案中,癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和其组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞)。在一优选的实施方案中,癌症选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、结直肠癌(CRC)、原发性神经内分泌肿瘤和肉瘤。
在各种实施方案中,本发明的方法用作第一、第二、第三或更后的治疗线。治疗线指的是按照患者接受的不同药物或其他疗法的治疗顺序的位置。一线疗法方案是首先给予的治疗,而二线或三线治疗分别在一线疗法后或二线治疗后给予。因此,一线疗法是疾病或病症的首次治疗。在患有癌症的患者中,一线疗法(有时称为初级疗法或初级治疗)可以是手术、化疗、放射疗法或这些疗法的组合。通常,患者接受随后的化疗方案(二线或三线疗法)或者是因为患者没有显示阳性临床结果,或仅显示对一线或二线疗法的亚临床应答,或显示阳性临床应答但后来经历了复发,有时患有疾病现在对引起早期阳性应答的早期疗法有抵抗力。
如果确认了本发明的治疗组合提供的安全性和临床益处,则抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的这种组合保证了癌症患者的一线设定。特别地,该组合可以成为患有癌症的患者的新标准治疗,该癌症选自SCLC广泛性疾病(ED)、NSCLC和SCCHN。
优选将本发明的治疗组合应用于后期治疗线,特别是癌症的二线或更高线治疗。如果对象经历至少一轮先前的癌症疗法,则对先前的疗法数量没有限制。该轮先前的癌症治疗是指用例如一种或多种化学治疗剂、放射疗法或放化疗治疗对象的确定的时间表/期,并且该对象的先前治疗失败,该先前治疗已提前完成或终止。一个原因可能是癌症对先前的疗法具有抗性或变得具有抗性。目前用于治疗癌症患者的标准治疗(SoC)通常涉及有毒和旧的化疗方案的施用。SoC与可能干扰生活质量(比如继发性癌症)的强烈不良事件的高风险相关。抗PD-L1抗体/DNA-PK抑制剂组合的毒性特征,优选avelumab和(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇或其药学上可接受的盐似乎比SoC化学疗法好得多。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体/DNA-PK抑制剂组合,优选地,avelumab和(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇或其药学上可接受的盐对于单一和/或多化疗、放射疗法或放化疗抗性的癌症患者可能比SoC化疗更有效、耐受性更好。
在一个优选的实施方案中,抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂在癌症的二线或更高治疗,更优选二线治疗中施用,该癌症选自预先治疗的复发性转移性NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC、预治疗的SCLC ED、不适合全身疗法的SCLC、预治疗的再次恶化(复发)或转移性SCCHN、适合再次照射的复发性SCCHN,和预治疗微卫星状态不稳定低(MSI-L)或微卫星状态稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)。SCLC和SCCHN特别是系统预先治疗的。MSI-L/MSS mCRC发生在所有mCRC的85%中。一旦在患者中建立了抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的双重组合的安全性/耐受性和有效性特征,使用标准剂量的抗PD-L1抗体和推荐的DNA-PK抑制剂II期剂量(RP2D),在本文所述的每种情况下,将包括化学疗法(例如,依托泊苷或托泊替康)、放射疗法或放化疗以引入双链断裂的其他扩增群组进行靶向。
在组合疗法中使用抗PD-L1抗体的一些实施方案中,用药方案用药方案包含以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg或20mg/kg的剂量,间隔约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)在整个治疗过程中施用抗PD-L1抗体。在组合疗法中使用抗PD-L1抗体的其他实施方案中,用药方案将包含以约0.005mg/kg至约10mg/kg的剂量施用抗PD-L1抗体,其中患者内剂量增加。在其他逐步增加的剂量实施方案中,剂量之间的间隔将逐渐缩短,例如,第一和第二剂量之间约30天(±2天)、第二剂量和第三剂量之间约14天(±2天)。在某些实施方案中,对于第二剂量之后的剂量,施用间隔将为约14天(±2天)。在某些实施方案中,对象将静脉内(IV)输注包含本文所述的任何抗PD-L1抗体的药物。在一些实施方案中,组合疗法中的抗PD-L1抗体是avelumab,其以选自下组的剂量静脉内施用:约1mg/kg Q2W(Q2W=每两周一剂)、约2mg/kg Q2W、约3mg/kg Q2W、约5mg/kg Q2W、约10mg/kg Q2W、约1mg/kg Q3W(Q3W=每三周一剂)、约2mg/kg Q3W、约3mg/kgQ3W、约5mg/kg Q3W、和约10mg Q3W。在本发明的一些实施方案中,组合疗法中的抗PD-L1抗体是avelumab,其在液体药物中以选自下组的剂量施用:约1mg/kg Q2W、约2mg/kg Q2W、约3mg/kg Q2W、约5mg/kg Q2W、约10mg/kg Q2W、约1mg/kg Q3W、约2mg/kg Q3W、约3mg/kg Q3W、约5mg/kg Q3W和约10mg/kg Q3W。在一些实施方案中,治疗周期从组合治疗的第一天开始并持续2周。在此类实施方案中,组合疗法优选在患者中达到CR后施用至少12周(治疗6个周期),更优选至少24周,甚至更优选至少2周。
在组合疗法中使用抗PD-L1抗体的一些实施方案中,用药方案将包含以约400-800mg固定剂量Q2W的剂量用抗PD-L1抗体施用。优选地,固定用药方案是400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg固定剂量Q2W。更优选地,固定用药方案是800mg固定剂量Q2W。在组合疗法中使用抗PD-L1抗体的一些更优选的实施方案中,用药方案是以约14天(±2天)的间隔静脉内给予800mg的固定剂量。
在另一个实施方案中,抗PD-L1抗体,优选地,avelumab,将被每两周给予IV(Q2W)。在某些实施方案中,抗-PD-L1抗体以每两周约10mg/kg体重的剂量静脉内施用50-80分钟(Q2W)。在一个更优选的实施方案中,avelumab的剂量为10mg/kg体重,每两周静脉内输注1小时(Q2W)。在某些实施方案中,抗-PD-L1抗体以每两周(Q2W)约800mg的固定剂量静脉内施用50-80分钟。在一个更优选的实施方案中,avelumab剂量为每2周1小时静脉内输注800mg(Q2W)。鉴于输液泵从一个站点到另一个站点的可变性,允许减去10分钟和加20分钟的时间窗口。
药代动力学研究表明,10mg/kg剂量的avelumab以可预测的药代动力学特征实现了优异的受体占有率(参见例如,Heery et al.(2015)Proc 2015ASCO Annual Meeting,abstract 3055)。该剂量耐受性良好,并且已观察到抗肿瘤活性的迹象,包括持久的应答。由于施用原因,Avelumab可以在每个周期的预定施用日最多3天之前或最多3天之后施用。药代动力学模拟还表明,相比于10mg/kg Q2W,在800mg Q2W范围内,在可用的体重范围内暴露于avelumab的可变性较小。在人口中位数体重附近,暴露相似。当使用基于体重的剂量时,相对于其他人群低体重对象倾向于略低的暴露量,并且当施加固定剂量时倾向于略高的暴露量。这些暴露差异的影响预计不会对整个人群中的任何重量的人产生临床意义。此外,预计800mg Q2W用药方案导致在所有体重类别的整个Q2W用药间隔内维持avelumab血清浓度>95%TO所需的Ctrough>1mg/mL。在一个优选的实施方案中,在1小时IV输注Q2W中施用800mg的固定用药方案将在临床试验中用于avelumab。
在一些实施方案中,提供的方法包含每日一次、两次、三次或四次施用包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日一次(“QD”),特别是连续施用包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日两次,特别是连续地施用包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日施用两次是指施用“BID”的化合物或组合物,或在一天中在两个不同时间施用两个等效剂量。在一些实施方案中,每日施用三次包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,以“TID”施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物,或在一天中在三个不同时间施用的三个等效剂量。在一些实施方案中,每日施用四次包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,以“QID”施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物,或在一天中的四个不同时间施用四个等效剂量。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐在禁食条件下给予患者,并且总日剂量是上文和本文所考虑的任何一种。在一些实施方案中,在进食条件下将DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐给予患者,并且总日剂量是上文和本文所考虑的任何一种。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂优选化合物1或其药学上可接受的盐口服施用。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐将连续每日口服一次或两次。在优选的实施方案中,DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以约1-约800mg的剂量每日一次(QD)或每日两次(BID)施用。在优选的实施方案中,DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以约400mg的剂量每日两次(BID)施用。
对于患者的健康而言被认为是必要的同时治疗可由治疗医师自行决定。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂与化学疗法(CT)、放射疗法(RT)或放化疗(CRT)组合施用。如本文所述,在一些实施方案中,本发明提供治疗、稳定或降低与PD-L1和DNA-PK相关的一种或多种疾病或病症的严重性或进展的方法,包含向有此需要的患者施用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂与另外的化学治疗剂组合。在某些实施方案中,化学治疗剂选自依托泊苷、多柔比星、托泊替康、伊立替康、氟尿嘧啶、铂、蒽环霉素及其组合。
在某些实施方案中,另外的化学治疗剂是依托泊苷。依托泊苷与DNA和拓扑异构酶II酶(有助于DNA复制过程中的解旋)形成三元复合物。这防止DNA链的重新连接并导致DNA链断裂。癌细胞比健康细胞更依赖这种酶,因为它们分裂得更快。因此,依托泊苷治疗引起DNA合成错误并促进癌细胞的凋亡。不希望受任何特定理论的束缚,据信DNA-PK抑制剂阻断DNA中DSB修复的主要途径之一,从而延迟修复过程并导致依托泊苷的抗肿瘤活性增强。体外数据证明化合物1与依托泊苷组合与单独的依托泊苷相比具有协同作用。因此,在一些实施方案中,提供的化合物1或其药学上可接受的盐与依托泊苷的组合是协同的。
在某些实施方案中,另外的化学治疗剂是托泊替康。
在某些实施方案中,本发明的治疗组合进一步与化学疗法组合,该化学疗法尤其是依托泊苷和蒽环霉素治疗,作为单一细胞抑制剂或作为双联或三联方案的一部分。通过这样的化学疗法,可以优选每日给予DNA-PK抑制剂一次或两次以及抗-PD-L1抗体,特别是avelumab每两周给予一次。在使用蒽环霉素的情况下,一旦达到最大终生累积剂量(由于心脏毒性),则停止用蒽环霉素治疗。
在某些实施方案中,另外的化学治疗剂是托泊替康。铂是铂基化学治疗剂。如本文所用,术语“铂”与术语“铂化剂”可互换使用。铂化剂是本领域熟知的。在一些实施方案中,铂(或铂化剂)选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂和沙铂。
在某些实施方案中,铂是顺铂。顺铂以干扰有丝分裂导致的细胞分裂的几种不同的方式交联细胞DNA。DNA变化中最值得注意的是与嘌呤碱基的链内交联。这些交联主要通过核苷酸切除修复来修复。当修复证明不可能时,受损的DNA激活检查点机制反过来激活细胞凋亡。在某些实施方案中,所提供的方法还包含向患者施用放射疗法。
在某些实施方案中,另外的化学治疗剂是卡铂。
在一些实施方案中,另外的化学治疗剂是依托泊苷和铂的组合。在某些实施方案中,本发明提供了治疗选自有此需要的患者的癌症的方法,该癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞),包含向该患者施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以及至少一种选自依托泊苷和铂的另外的治疗剂。在某些实施方案中,所提供的方法还包含向患者施用放射疗法。
在一些实施方案中,另外的化学治疗剂是依托泊苷和顺铂的组合。在某些实施方案中,本发明提供了治疗选自有此需要的患者的癌症的方法,该癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞),包含向该患者施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以及至少一种选自依托泊苷和顺铂的另外的治疗剂。在某些实施方案中,所提供的方法还包含向患者施用放射疗法。
在一些实施方案中,另外的化学治疗剂是依托泊苷和卡铂的组合。
根据本发明的方法,使用任何有效治疗或降低上述疾病严重程度的任何量和任何施用途径来施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐及其组合物与抗PD-L1抗体和另外的化学治疗剂组合。所需的确切量将因对象而异,这取决于对象的种类、年龄和一般状况、感染的严重程度,特定药剂、其施用方式等。
在一些实施方案中,本发明提供了治疗选自有此需要的患者的癌症的方法,该癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞),包含给所述患者施用为约1至约800mg,优选约10至约800mg,更优选的量为约100至约400mg的DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,在每种情况下与抗PD-L1抗体和至少一种根据当地临床标准治疗的指南的量的选自铂和依托泊苷的另外的治疗剂组合。
在一些实施方案中,提供的方法包含每日一次、两次、三次或四次施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日一次(“QD”)施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日两次施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,每日两次施用是指以“BID”施用化合物或组合物,或在一天中在两个不同时间施用两个等效剂量。在一些实施方案中,每日三次施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物以“TID”施用,或在一天中在三个不同时间施用三个等效剂量。在一些实施方案中,每日施用四次包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物以“QID”施用,或在一天中的四个不同时间施用四个等效剂量。在一些实施方案中,在治疗持续不同的天数(0、14、21、28)之间施用包含化学治疗剂的药学上可接受的组合物持续不同天数(例如,14、21、28)。在一些实施方案中,化学治疗剂在禁食条件下向患者施用,并且总日剂量是上文和本文所考虑的任何一种。在一些实施方案中,化学治疗剂在进食条件下向患者施用,并且总日剂量是上文和本文所考虑的任何一种。在一些实施方案中,出于方便的原因口服施用化学治疗剂。在一些实施方案中,当口服施用时,化学治疗剂与膳食和水一起施用。在另一个实施方案中,将化学治疗剂分散在水或果汁(例如,苹果汁或橙汁)中并作为悬浮液口服施用。在一些实施方案中,当口服施用时,化学治疗剂以禁食状态施用。化学治疗剂还可以经皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜、吸入施用或经耳、鼻、眼或皮肤局部施用。施用方式由医疗从业者自行决定,并且可以部分地取决于医学病症的部位。
在一些实施方案中,依托泊苷通过静脉内输注施用。在一些实施方案中,依托泊苷以约50至约100mg/m2的量静脉内施用。最常见的是,依托泊苷以100mg/m2施用。在一些实施方案中,通过静脉内输注在约1小时内施用依托泊苷。在某些实施方案中,依托泊苷通过静脉内输注以约100mg/m2在60分钟内施用。在一些实施方案中,以约100mg/m2的量在每三周的第1至3天(D1-3 Q3W)施用依托泊苷。在某些实施方案中,依托泊苷在第1天通过静脉内输注施用,且然后在第2天和第3天通过静脉内输注或口服施用。
在一些实施方案中,每3周的第1-5天施用托泊替康(即“D1-5 Q3W”)。
在某些实施方案中,顺铂通过静脉内输注施用。在一些实施方案中,通过静脉内输注约1小时施用顺铂。在某些实施方案中,以约50至约75mg/m2的量静脉内施用顺铂。最常见的是,以75mg/m2施用顺铂。在某些实施方案中,通过静脉内输注以约75mg/m2在60分钟内施用顺铂。在一些实施方案中,顺铂每三周施用一次(Q3W),施用量为约75mg/m2。
在某些实施方案中,本发明提供了治疗有此需要的患者的癌症的方法,包含向该患者施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以及顺铂和依托泊苷的组合。最常见的是,顺铂以75mg/m2施用,而依托泊苷以100mg/m2施用。
在一些实施方案中,依托泊苷和顺铂以任一顺序或基本上同时地施用。另外的化学治疗剂以任何顺序(即,同时或顺序)以单独的组合物、制剂或单位剂型,或者以单一组合物、制剂或单位剂型一起对患者施用。在某些实施方案中,依托泊苷在包含依托泊苷和顺铂的相同组合物中同时施用。在某些实施方案中,在分开的组合物中同时施用依托泊苷和顺铂,即其中依托泊苷和顺铂各自以单独的单位剂型同时施用。应当理解,依托泊苷和顺铂在同一天或不同日期以任何顺序,并根据适当的用药方案施用。
在某些实施方案中,本发明提供了治疗有此需要的患者中的癌症的方法,优选地,该癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺和其组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞),包括向患者施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐、与抗PD-L1抗体和至少一种另外的治疗剂组合、优选选自依托泊苷和顺铂,其中(i)DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,和另外的治疗剂以相同的组合物提供,任选地与抗PD-L1抗体一起提供,(ii)DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐和抗PD-L1抗体以相同的组合物提供,任选地与另外的治疗剂一起提供,或者(iii)抗PD-L1抗体和另外的治疗剂在相同的组合物中提供,任选地与DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐一起提供。在某些实施方案中,所提供的方法还包含向患者施用放射疗法。
在某些实施方案中,本发明提供了治疗有此需要的患者的癌症的方法,该癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和组织学亚型(例如,腺瘤、鳞状细胞、大细胞),包含向该患者施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐以及抗PD-L1抗体和至少一种另外的治疗剂,优选选自依托泊苷和顺铂,其中DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐、抗PD-L1抗体和另外的治疗剂以单独的组合物提供,用于同时或顺序向该患者施用。在某些实施方案中,所提供的方法还包含向患者施用放射疗法。
在某些实施方案中,本发明提供治疗有此需要的患者中的癌症的方法,包含向该患者施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,然后施用顺铂,然后施用依托泊苷。在某些实施方案中,在施用顺铂之前约1-2小时,优选约1.5小时施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1。在一些实施方案中,向该患者以QD施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1。在某些实施方案中,施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1,持续5天。在一些实施方案中,施用DNA-PK抑制剂,优选化合物1约4天至约3周、约5天、约1周、或约2周。
在某些实施方案中,抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐与放射疗法组合施用。在某些实施方案中,提供的方法包含施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,与依托泊苷和顺铂中的一种或两种组合,其中该方法还包含对患者施用放射疗法。在某些实施方案中,放射疗法包含约35-70Gy/20-35分次。在一些实施方案中,放射疗法以标准分次(每周5天1.8至2Gy)施用,直至每日一次50-70Gy的总剂量。还可以设想其他分次方案,例如,每次的较低剂量然而每日两次给予,也每日两次给予DNA-PK抑制剂。还可以在较短的时间内施用较高的每日剂量。在一个实施方案中,使用立体定向放射疗法以及伽玛刀。在姑息型设置中,其他分次方案也被广泛使用,例如25Gy分5分次施用或30Gy分10分次施用。在所有情况下,优选每两周施用avelumab。对于放射治疗,治疗的持续时间将是施用放射疗法的时间范围。这些干预适用于用电子、光子和质子、α-发射体或其他离子进行治疗、用放射性核苷酸治疗,例如,给予甲状腺癌患者的131I治疗,以及用硼捕获中子疗法进行治疗的患者。
在一些实施方案中,组合方案包含以下步骤:(a)在医生的指导或控制下,对象在首次接受DNA-PK抑制剂之前接受PD-L1抗体;以及(b)在医生的指导或控制下,对象接受DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,组合方案包含以下步骤:(a)在医生的指导或控制下,对象在首次接受PD-L1抗体之前接受DNA-PK抑制剂;且(b)在医生的指导或控制下,对象接受PD-L1抗体。在一些实施方案中,组合方案包含以下步骤:(a)在首次施用DNA-PK抑制剂之前,规定对象自我施用,并验证对象是否自我施用PD-L1抗体;且(b)将DNA-PK抑制剂施用给对象。在一些实施方案中,组合方案包含以下步骤:(a)在首次施用PD-L1抗体之前,规定对象自我施用,并验证对象是否自我用DNA-PK抑制剂施用;以及(b)向对象施用PD-L1抗体。在一些实施方案中,组合方案包含在对象在第一次施用DNA-PK抑制剂之前接受PD-L1抗体后,向对象施用DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,组合方案包含在对象在第一次施用抗PD-L1抗体之前已经接受DNA-PK抑制剂后,向对象施用抗PD-L1抗体。
在另一方面,组合方案包含前导期,任选地在前导期完成之后进行维持期。如本文所用,组合治疗包含确定的治疗期(即,第一期或前导期)。在这样的阶段或时期完成之后,可以进行另一个确定的治疗时期(即,第二期或维持期)。换句话说,在疾病稳定或更好的患者中完成化学疗法治疗后,维持策略可能是有利的并且治疗患者直至进行性疾病。在某些实施方案中,维持可以优选地包括抗PD-L1抗体单一疗法,更优选地,avelumab单一疗法,或与DNA-PK抑制剂的组合。
治疗方案的前导期和维持期不同。在一些实施方案中,在前导期或维持期同时施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,并且任选地在另一期非同时施用,或者在前导期和维持期非同时施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,在前导期或维持期同时施用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂(在相同时期)。特别地,如果抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂在前导期同时施用,则不再在维持期同时施用它们,反之亦然。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体或DNA-PK抑制剂可另外在另一时期施用,任选地与化学疗法、放射疗法或放化疗一起施用。在一些实施方案中,在前导期和维持期非同时施用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,即,其中一种在前导期施用,而另一种在维持期施用。
在一些实施方案中,同时施用包含以任一顺序或基本上同时地施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。如本文所用,同时施用包含在每种情况下在治疗的一个或同一时期以任一顺序或基本上同时地施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂以任何顺序(即,同时或依次)以单独的组合物、制剂或单位剂型,或者以单一组合物、制剂或单位剂型一起向患者施用。在某些实施方案中,抗PD-L1抗体在包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的相同组合物中同时施用。在某些实施方案中,抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂在分开的组合物中同时施用,即其中抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂各自以单独的单位剂型同时施用。应当理解,在同一天或不同日期以任何顺序用抗-PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,比如根据合适的用药方案施用。相反,非同时施用包含在两个不同的治疗期依次施用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,即,其中只有一个在前导期施用而另一个在维持期施用。
抗PD-L1抗体,优选avelumab,可以与DNA-PK抑制剂(单独或与化学疗法或放射疗法或两者结合)同时施用或顺序施用,即用DNA-PK抑制剂(有或没有化学疗法或放射疗法)治疗后停止(作为维持疗法)。
在一些实施方案中,在前导期单独施用DNA-PK抑制剂。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂与前导期的一种或多种疗法同时施用,其中此类疗法选自抗PD-L1抗体、化学疗法和放射疗法。前导期特别包含同时施用DNA-PK抑制剂和PD-L1抗体。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体在维持期单独施用。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体在维持期与DNA-PK抑制剂同时施用。在一些实施方案中,都不在维持期施用它们。在一些实施方案中,没有维持期。
在一些实施方案中,前导期包含施用DNA-PK抑制剂,并且在前导期结束后,维持期包含施用抗PD-L1抗体。DNA-PK抑制剂和抗PD-L1抗体均可以与一种或多种化学治疗剂、放射疗法或放化疗单独、同时或非同时施用。优选在前导期施用化学疗法和/或放射疗法。
在一些优选的实施方案中,本发明提供了在前导期和维持期在对象中治疗SCLCED的方法,其中该前导期包含同时施用DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与顺铂一起施用,并且维持期包含在前导期结束后施用抗PD-L1抗体,任选地与DNA-PK抑制剂一起施用。本文中,前导期特别包含用于SCLC ED治疗的DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的三重组合(参见例如图5(1))。
在一些优选的实施方案中,本发明提供了治疗在二线和巩固治疗期间在诱导疗法后进展的转移性NSCLC对象的方法。虽然前导期包含施用DNA-PK抑制剂与抗PD-L1抗体和放射疗法组合,但维持期包含施用抗PD-L1抗体,任选地与DNA-PK抑制剂一起施用。本文中,前导期特别包含DNA-PK抑制剂、avelumab和放射疗法的三重组合。
在一些其他优选的实施方案中,本发明提供了在前导期在对象中治疗SCLC ED的方法,其中该前导期包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与顺铂一起施用,并任选地在前导期结束后进一步包含维持期,其中维持期包含施用抗PD-L1抗体(参见例如,图5(2)、5(3)或6)。本文中,前导期特别包含用于SCLC ED治疗的抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的四重组合。在前导期结束后,SCLC ED治疗可以在包含施用抗PD-L1抗体的维持期继续(参见例如,图7)。在一些情况下,化学疗法的治疗持续时间限于6个周期(例如,当治疗SCLC时)或直至恶性疾病的进展。在一些实施方案中,依托泊苷任选地与顺铂一起,施用最多6个周期或直至SCLC ED有进展为止。在不受任何理论束缚的情况下,化学疗法后,残留的肿瘤细胞将在复制期间继续产生自发性DSB,这将使它们成为DNA-PK抑制剂的靶标。大多数接受SCLC化学疗法的患者最多获得部分应答,并因此受益于维持疗法,该维持疗法结合DNA-PK抑制剂与免疫检查点抑制剂(即抗PD-L1抗体)抑制化学疗法后发生的DSB修复,以进一步减轻肿瘤负荷和/或疾病复发。
在一个实施方案中,在二线或更高线治疗SCLC。特别是,其包括难治性SCLC患者(即,3个月内疾病复发的患者的OS为5.7个月、PFS为2.6个月、RR为~10%)和SCLC复发患者(即,3个月内疾病复发的患者的OS为7.8个月、RR为~23%)。对于患有难治性SCLC的患者,尽管托泊替康被广泛使用,但不存在SoC(参见例如,图8)。
在一些其他优选的实施方案中,本发明提供了在前导期治疗mCRC MSI-L的方法,其包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、伊立替康和氟尿嘧啶。在一个实施方案中,在二线或更高线治疗MSI低mCRC。结直肠癌(CRC)可以基于例如KRAS和NRAS突变状态细分为若干分子亚组,其对治疗具有影响(例如,EGFR靶向与VEGF靶向)。另一种表征基于稳定(MSS)或不稳定、低(MSI-L)或高(MSI-H)的微卫星状态。MSI-H仅见于所有CRC患者的约15%,但MSI-L/MSS仅见于所有CRC患者的85%。早期研究表明,单药治疗中的PD-x对MSS/MSI-L CRC患者(0%ORR)没有影响(Le et al.(2015),N Engl J Med 372:2509)(参见例如,图9或10(1))。
在一些其他优选的实施方案中,本发明提供了在前导期和维持期治疗NSCLC或SCCHN的方法,其中该前导期包含同时施用DNA-PK抑制剂和放射疗法或放化疗,并且在前导期结束后,维持期包含施用抗PD-L1抗体。本文中,前导期特别包含同时施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和用于NSCLC或SCCHN治疗的放射疗法。在一个实施方案中,在NSCLC的一线治疗中紧接着放化疗施用avelumab。在一个实施方案中,在NSCLC的一线治疗中与avelumab同时施用放射疗法。在一个优选的实施方案中,在SCCHN的一线治疗中紧接着放化疗施用avelumab。在一个优选的实施方案中,在SCCHN的一线治疗中与avelumab同时施用放射疗法。在一个优选的实施方案中,在符合再次放射(40-50Gy)的复发性SCCHN的二线治疗中,与avelumab同时施用放射疗法。复发/转移性SCCHN患者的OS为~5-7个月、PFS为4-5个月、RR为~30%。对于具有复发/转移性SCCHN的患者,不存在SoC,尽管使用有或没有氟尿嘧啶的铂、甲氨蝶呤以及紫杉烷(参见例如,图10(2))。
本文还提供了用作与DNA-PK抑制剂组合的药物的抗PD-L1抗体。类似地提供了用作与抗PD-L1抗体组合的药物的DNA-PK抑制剂。还提供了用于与DNA-PK抑制剂组合用于治疗癌症的抗PD-L1抗体。类似地提供了与抗PD-L1抗体组合用于治疗癌症的DNA-PK抑制剂。
还提供了包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合。还提供了用作药物的包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合。还提供了用于治疗癌症的包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合。
除非另有明确说明,否则应理解,在上述各种实施方案中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中该重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,该轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
还提供了组合在制备用于治疗癌症的药物的用途,其包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,其中该抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中该重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,该轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
涉及包括本节标题为“治疗组合及其使用方法”的使用方法及其所有方面和实施方案的治疗组合的本说明书的先前教导是有效和可应用的,而不限于药物,如果合适,本部分的抗-PD-L1抗体和/或DNA-PK抑制剂用于治疗癌症以及其组合、方面和实施方案。
药物配方和试剂盒
在一些实施方案中,本发明提供了包含抗PD-L1抗体的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,本发明提供药学上可接受的组合物,其包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本发明提供化学治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中,本发明提供包含抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂的药物组合物。在上文和下文描述的各种实施方案中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中该重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,该轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。在一些实施方案中,包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐的组合物与包含抗PD-L1抗体和/或化学治疗剂的组合物分开。在一些实施方案中,DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,和抗PD-L1抗体和/或化学治疗剂存在于相同的组合物中。
在某些实施方案中,本发明提供了包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以及依托泊苷和顺铂中的至少一种,任选存在地抗PD-L1抗体的组合物。在一些实施方案中,提供的包含DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐,以及依托泊苷和顺铂中的至少一种的组合物配置用于口服施用。
示例性的此类药学上可接受的组合物在下文和本文中进行描述。
口服施用的液体剂型包括但不局限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂外,液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,及其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物还可包括佐剂,比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂(lavouring agent)和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的,可以使用任何柔和的不挥发油,包括合成的单甘油脂或二甘油脂。此外,脂肪酸比如油酸可用于制备可注射的制剂。
例如,通过细菌截留过滤器过滤,或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂可以将可注射制剂灭菌,可以在使用前溶解该可注射制剂或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂,优选化合物1和/或另外的化学治疗剂的作用,通常需要减缓皮下或肌内注射的吸收。使用具有低水溶性的晶体或非晶形的物质的液体悬浮液可以完成该过程。然后吸收速率取决于其溶解速率,而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者,通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中来实现肠胃外施用的抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、优选化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚乳酸(polyactide)-聚乙交酯)中形成抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂的微囊基质来制备可注射的长效制剂。取决于化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质,可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射长效制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂,它们可通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体,比如椰子油、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备,它们在室温下为固体,但在体温下为液体,并因此可在直肠或阴道腔中溶化并释放活性化合物。
口服施用的固体药剂形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体,比如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或膨胀剂,比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,比如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)保湿剂,比如甘油,d)崩解剂,比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,比如石蜡,f)吸收促进剂,比如季铵化合物,g)润湿剂,比如鲸腊醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,比如高岭土和膨润土粘土,和i)润滑剂,比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。对于胶囊剂、片剂和丸剂,该剂型中还可包括缓冲剂。
在使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊剂中,还可以使用近似类型的固体组合物作为填料。可以将片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂这些固体剂型与包衣和包壳一起制备,包衣和包壳比如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有乳浊剂,并且还可以是仅在肠道的某一部分或优选地任选地以延迟的方式在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合体的物质和蜡。
抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂,也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。可以将片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂这些固体剂型与包衣和包壳一起制备,比如采用肠溶衣、控释包衣和其它制药领域已知的包衣。在这种固体剂型中,抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下,这些剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其他物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,比如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地含有乳浊剂,并且还可以是仅在肠道的某一部分或优选地任选地以延迟的方式在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合体的物质和蜡。
用于局部或透皮施用抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂,优选化合物1或其药学上可接受的盐和/或化学治疗剂的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。可以使所述有效成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或可能需要的缓冲剂进行混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被预期包括在本发明的范围之内。此外,本发明预期了透皮贴剂的使用,它具有将化合物控制释放到肌体的附加优点。可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备这种剂型。也可使用吸收促进剂增加所述化合物通过皮肤。其速率可以或者受提供的速率控制膜控制或者通过使所述化合物在聚合物骨架或凝胶中分散而控制。
通常,将根据本发明的抗PD-L1抗体或抗原结合片段整合入适于施用于对象的药物组合物中,其中该药物组合物包含抗PD-L1抗体或其抗原结合片段,和药学上可接受的载体。在许多情况下,优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇,比如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可以进一步包含少量辅助物质,比如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂,其增强抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的保存期限或有效性。
本发明的组合物可以有多种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型,比如液体溶液(例如,可注射和可输注溶液)、分散剂或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。该优选形式依赖于施用和疗法应用的所需模式。典型的优选组合物是可注射或可输注溶液的形式,比如与用于人的被动免疫的组合物相似的组合物。优选的施用方式是肠胃外(例如,静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内)。在优选的实施方案中,抗PD-L1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注或注射施用。在另一个优选的实施方案中,抗PD-L1抗体或其抗原结合片段通过肌内或皮下注射施用。
治疗组合物通常必须在制造和储存条件下是无菌和稳定的。该组合物可被配制成溶液、微乳剂、分散剂、脂质体或适用于高药物浓度的其它有序结构。无菌可注射溶液可通过将活性抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以所需的量整合入适当的溶剂中以及根据需要与上面列举的成分中的一种或组合,然后过滤灭菌来制备。通常,通过将活性成分整合入无菌载体中来制备分散剂,该无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥,通过该方法从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。例如,通过使用比如卵磷脂的涂层,通过在分散的情况下保持所需的粒度,以及通过使用表面活性剂,可以保持溶液的适当流动性。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸盐和明胶,可以实现可注射组合物的延长吸收。
在一个实施方案中,avelumab是用于IV施用的无菌、透明和无色溶液。avelumab小瓶的内容物是无热原的并不含抑菌防腐剂。Avelumab配方为20mg/mL溶液,以一次性玻璃瓶供应,用橡胶隔膜塞住,并用铝聚丙烯翻盖(flip-off)密封。出于施用目的,必须用0.9%氯化钠(生理盐水溶液)稀释avelumab。在施用期间使用具有由聚醚砜(PES)制成的同轴的、低蛋白质结合的0.2微米过滤器的管道。
另一方面,本发明涉及包含抗PD-L1抗体和包装插页的试剂盒,该包装插页包含将抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合用于治疗或延迟对象的癌症进展的说明书。还提供了包含DNA-PK抑制剂和包装插页的试剂盒,该包装插页包含使用DNA-PK抑制剂与抗PD-L1抗体组合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明书。还提供了包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂以及包装插页的试剂盒,该包装插页包含使用抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂治疗或延迟对象的癌症进展的说明书。在上文和下文描述的各种实施方案中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中该重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,该轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。该试剂盒可包含第一容器、第二容器和包装插页,其中该第一容器包含至少一剂包含抗PD-L1抗体的药物,而该第二容器包含至少一剂包含DNA-PK抑制剂的药物,并且包装插页包含使用药物治疗对象癌症的说明书。第一容器和第二容器可以包含相同或不同的形状(例如,小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如,塑料或玻璃)。该试剂盒可以进一步包含可用于施用药物的其他材料,比如稀释剂、过滤器、IV袋和管线、针和注射器。说明书可指出药物旨在用于治疗患有通过免疫组织化学(IHC)测定法测试PD-L1表达为阳性的癌症的对象。
涉及包括先前本节标题为“治疗组合及其使用方法”的使用方法及其所有方面和实施方案的治疗组合的本说明书的先前教导是有效和可应用的,如果合适,其不限于本节标题为“药用制剂和试剂盒”的药物制剂和试剂盒及其方面和实施方案。
进一步的诊断、预测、预后和/或治疗方法
本公开还提供诊断、预测、预后和/或治疗方法,其至少部分地基于确定感兴趣标记的表达水平的身份。特别地,癌症患者样品中人PD-L1的量可用于预测患者是否可能对利用本发明的治疗组合的癌症治疗有利地作出应答。
任何合适的样品都可用于该方法。这样的非限制性实例包括血清样品、血浆样品、全血、胰液样品、组织样品、肿瘤裂解物或肿瘤样品中的一种或多种,其可以从针吸活组织检查、中心活组织检查和针吸出物中分离。例如,组织、血浆或血清样品在治疗前和任选地用本发明的治疗组合治疗时取自患者。将治疗中获得的表达水平与开始治疗患者之前获得的值进行比较。获得的信息可以是预后的,因为其可以指示患者是否对癌症疗法有利或不利地作出应答。
应理解,使用本文所述的诊断测定法获得的信息可单独使用或与其他信息组合使用,比如但不限于其他基因的表达水平、临床化学参数、组织病理学参数或对象的年龄、性别和体重。当单独使用时,使用本文所述的诊断测定法获得的信息可用于确定或鉴定治疗的临床结果、选择患者进行治疗或治疗患者等。当与其他信息组合使用时,另一方面,使用本文所述的诊断测定法获得的信息可用于帮助确定或鉴定治疗的临床结果、帮助选择患者进行治疗,或帮助治疗患者等等。在一个特定方面,表达水平可以用于诊断组,每个诊断组有助于为患者选择的最终诊断、预后或治疗。
可以使用任何合适的方法或PD-L1水平的其他合适的读数来测量PD-L1肽、DNA、RNA,其实例在本文中描述和/或是本领域技术人员公知的。
在一些实施方案中,确定PD-L1水平包含确定PD-L1表达。在一些优选的实施方案中,PD-L1水平由患者样品中的PD-L1肽浓度,例如,用PD-L1特异性配体,比如抗体或特异性结合配偶体确定。结合事件可以例如通过竞争性或非竞争性方法检测,包括使用标记的配体或PD-L1特异性部分,例如抗体,或标记的竞争性部分,包括与标记蛋白竞争结合事件的标记的PD-L1标准。如果标记特异性配体能够与PD-L1形成复合物,则复合物形成可指示样品中的PD-L1表达。在各种实施方案中,通过包括定量蛋白质印迹、多种免疫测定法形式、ELISA、免疫组织化学、组织化学、或使用肿瘤裂解物的FACS分析、免疫荧光染色、基于珠子的悬浮免疫测定法、Luminex技术,或邻近连接测定法的方法确定生物标记蛋白质水平。在优选的实施方案中,使用一种或多种初级抗PD-L1抗体通过免疫组织化学确定PD-L1表达。
在另一个实施方案中,通过包含微阵列芯片、RT-PCR、qRT-PCR、多重qPCR或原位杂交的方法确定生物标记RNA水平。在本发明的一个实施方案中,DNA或RNA阵列包含由固定在固体表面上的PD-L1基因呈递或杂交的多核苷酸排列。例如,在确定PD-L1 mRNA的程度上,如果需要,可以在充分的样品制备步骤(例如,组织匀浆)之后分离样品的mRNA,并且特别是在有或没有扩增微阵列平台上用标记特异性探针,或用于基于PCR的检测方法(例如,用对一部分标记mRNA特异的探针进行PCR延伸标记)的引物进行杂交。
已经描述了几种用于在肿瘤组织切片的IHC测定中量化PD-L1蛋白质表达的方法(Thompson et al.(2004)PNAS 101(49):17174;Thompson et al.(2006)Cancer Res.66:3381;Gadiot et al.(2012)Cancer 117:2192;Taube et al.(2012)Sci Transl Med 4,127ra37;and Toplian et al.(2012)New Eng.J Med.366(26):2443)。一种方法采用PD-L1表达的阳性或阴性的简单二元终点,其中阳性结果根据显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞的百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为PD-L1表达阳性至少为总肿瘤细胞的1%,优选为5%。可以将PD-L1 mRNA表达水平与经常用于定量RT-PCR(比如泛素C)的一种或多种参照基因的mRNA表达水平进行比较。在一些实施方案中,基于与适当对照的PD-L1表达水平(蛋白质和/或mRNA)的比较,确定恶性细胞和/或通过浸润肿瘤内的免疫细胞的PD-L1表达水平(蛋白质和/或mRNA)“过表达”或“升高”。例如,对照PD-L1蛋白或mRNA表达水平可以是在相同类型的非恶性细胞中或在来自匹配的正常组织的切片中定量的水平。
在一个优选的实施方案中,通过肿瘤样品中的PD-L1表达预测本发明治疗组合的有效性。用抗PD-L1一抗的免疫组织化学可以在用抗PD-L1抗体(比如avelumab)治疗的患者的连续切片福尔马林固定和石蜡包埋的样本上进行。
本公开还提供了用于确定本发明的组合是否适合于癌症患者的治疗性治疗的试剂盒,其包含用于确定从患者中分离的样品中PD-L1的蛋白质水平或其RNA的表达水平的手段和使用说明。另一方面,该试剂盒还包含用于免疫疗法的avelumab。在本发明的一个方面,当用本发明的治疗组合治疗患者时,高PD-L1水平的确定表明PFS或OS增加。在试剂盒的一个实施方案中,用于确定PD-L1蛋白水平的手段分别是与PD-L1特异性结合的抗体。
在另一方面,本发明提供了一种宣传抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合的方法,其中抗PD-L1抗体包含重链和轻链,该重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,该轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区,包含向目标受众推广将组合用于基于取自对象的样品中的PD-L1表达治疗患有癌症的对象。可以通过任何可用的方式进行推广。在一些实施方案中,通过伴随本发明治疗组合的商业制剂的包装插页进行推广。还可以通过伴随抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂或另一种药物的商业制剂的包装插页进行推广(当治疗是一种用本发明的治疗组合和另外的药物的疗法时)。可以通过书面或口头交流给医生或医疗保健提供者来进行推广。在一些实施方案中,通过包装插页进行推广,其中包装插页提供了在测量PD-L1表达水平后用本发明的治疗组合接受疗法的说明,并且在一些实施方案中,与另一种药物组合。在一些实施方案中,推广之后是使用或不使用其他药物使用本发明的治疗组合治疗患者。在一些实施方案中,如果患者的癌症样品的特征在于高PD-L1生物标记水平,则包装插页指示本发明的治疗组合用于治疗患者。在一些实施方案中,包装插页指示如果患者的癌症样品表达低PD-L1生物标记水平,则本发明的治疗组合不用于治疗患者。在一些实施方案中,高PD-L1生物标记水平意指测量的PD-L1水平,其与患者用本发明的治疗组合治疗时增加的PFS和/或OS的可能性相关,反之亦然。在一些实施方案中,相对于未用本发明的治疗组合治疗的患者,PFS和/或OS降低。在一些实施方案中,推广是通过包装插页进行的,其中包装插页提供了在首次测量PD-L1水平后接受使用avelumab与DNA-PK抑制剂组合疗法的说明。在一些实施方案中,推广之后是用或不用另一种药物用avelumab与DNA-PK抑制剂组合治疗患者。例如,在US2012/0089541中描述了根据本发明可应用的其他广告和指导方法或商业方法(对于其他药物和生物标记)。
涉及包括先前本节标题为“治疗组合及其使用方法”的使用方法及其所有方面和实施方案的治疗组合的本说明书的先前教导是有效和可应用的,如果合适,其不限于本节标题为“进一步的诊断、预测、预后和/或治疗方法”的方法和试剂盒及其方面和实施方案。
本文引用的所有参考文献均以引用的方式并入本发明的公开内容中。
应理解,本发明不限于本文所述的特定分子、药物组合物、用途和方法,因为这些物质当然可以变化。还可以理解的是这里所使用的术语只是为了描述特定的实施方案的目的,而不是为了限制在所附的权利要求中所描述本发明的保护范围。在说明书中详细描述了根据本发明必不可少的技术。未详细描述对应于本领域技术人员公知的已知标准方法的其他技术,或者在引用的参考文献、专利申请或标准文献中更详细地描述了这些技术。如果在申请中没有给出其他提示,则它们仅用作示例,根据本发明它们不被认为是必要的,但是它们可以由其他合适的工具和生物材料代替。
尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试,但下文描述了合适的实施例。在实施例中,使用不含污染活性的标准试剂和缓冲剂(无论何时)。特别地,这些实施例被解释为使得它们不限于明确说明的特征组合,但是只要解决了本发明的技术问题,示例性特征可以不受限制地再次组合。类似地,任何权利要求的特征可以与一个或多个其他权利要求的特征组合。已经概述和详细描述的本发明通过以下实施例进行说明而不受限制。
实施例
实施例1:DNA-PK抑制剂与avelumab的组合
针对使用小鼠结肠肿瘤模型MC38的小鼠详细阐述了M3814(化合物1)和阿伏马单的组合潜能。该模型允许使用免疫活性小鼠,这是研究Avelumab的T细胞介导的抗肿瘤作用的必要条件。实验设置包含通过将1×106个肿瘤细胞注射到动物的右侧腹部来诱导C57BL6/N小鼠中的MC38肿瘤。随着时间的推移通过使用卡尺测量长度和宽度来随访肿瘤生长。当肿瘤建立至平均大小为50-100mm3时,将小鼠细分为4个治疗组,每组10只动物,并开始治疗。这一天被定义为第0天。第1组接受载体治疗。第2组每日一次口服M3814,剂量为150mg/kg,量为10ml/kg。第3组在第3、6和9天静脉内施用avelumab,剂量为400μg/小鼠,量为5ml/kg。第4组每日一次口服M3814,剂量为150mg/kg,体量为10ml/kg,在第3、6和9天静脉注射avelumab,每日一次,剂量为400μg/小鼠,量为5ml/kg。
作为该研究的结果,M3814和avelumab的组合治疗显著优于任一单一疗法治疗(图3)。Kaplan-Meyer对数据的评估显示,相应治疗组的肿瘤大小加倍需要的中位时间与第0天它们的初始体积相比为第1组为6天、第2组为10天、第3组为13天、第4组为20天。在第13天计算的相应T/C值对于组2为47%、对于组3为60%、对于组4为21%。治疗总体上耐受良好。
实施例2:DNA-PK抑制剂与avelumab和放射疗法的组合
针对使用小鼠结肠肿瘤模型MC38的小鼠详细阐述了M3814(化合物1)、avelumab和放射疗法的组合潜能。该模型允许使用免疫活性小鼠,这是研究avelumab的T细胞介导的抗肿瘤作用的必要条件。实验设置包含通过将1×106个肿瘤细胞注射到动物的右侧腹部来诱导C57BL6/N小鼠中的MC38肿瘤。随着时间的推移通过使用卡尺测量长度和宽度来随访肿瘤生长。当肿瘤建立至平均大小为50-100mm3时,将小鼠细分为4个治疗组,每组10只动物,并开始治疗。这一天被定义为第0天。第1组以每日2Gy的剂量连续5天接受电离辐射(IR)并进行载体治疗。第2组以2Gy的日剂量连续5天接受IR,并且在每个IR分次之前30分钟,以10ml/kg的量连续5天每日一次以100mg/kg口服M3814。第3组以2Gy的每日剂量连续接受IR5天,并且在第8、11和14天以5ml/kg的量每日一次以400μg/小鼠静脉内施用avelumab。第4组以2Gy的每日剂量连续接受IR5天,并且在每个IR分次前30分钟,以10ml/kg的量每日一次以100mg/kg连续5天口服M3814,在第8、11和14天以5ml/kg的量每日一次以400μg/小鼠静脉注射avelumab。
作为该研究的结果,M3814、avelumab和IR的组合治疗显著优于M3814和IR以及avelumab和IR(图4)。对数据的Kaplan-Meyer评估显示,相应治疗组的肿瘤大小与第0天的初始体积相比加倍需要的中位时间为第1组为10天、第2组为21天、第3组为10天,并且在第28天研究结束时第4组未达到加倍,因为60%的动物没有达到相应的肿瘤体积。治疗总体上耐受良好。
实施例3:DNA-PK抑制剂和avelumab的组合研究
该实施例说明了用于评估DNA-PK抑制剂(M3814)与avelumab(MSB0010718C)组合在先前治疗的MSI低/MSS稳定CRC患者中的安全性、有效性、药代动力学和药效学的临床试验研究。
该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在评估最大耐受剂量(MTD),并选择与avelumab组合使用时推荐的DNA-PKi的2期剂量(RP2D)。一旦估计与avelumab组合施用的DNA-PKi的MTD(剂量发现部分),将开启剂量扩增期以在安全性分布、抗肿瘤活性、药代动力学、药效学和生物标记调节方面进一步表征组合。方案设计如表1所示。
剂量发现期将估计已接受过先前全身疗法晚期疾病的CRC患者的MTD和RP2D,包括贝伐单抗、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。剂量发现将遵循经典的3+3设计,具有多达5个待测试的潜在剂量水平(DL),如表1所示。
剂量递增期将导致在患有CRC的患者中鉴定DNA-PKi与avelumab的扩增测试剂量,该患者已经接受了针对其晚期疾病的先前全身疗法。扩增测试剂量可以是MTD(即与<33%的患者中与DLT发生相关的avelumab组合施用的最高剂量的DNA-PKi)或RP2D,即宣布为安全和可以被研究人员和赞助商接受的最高的测试剂量。一旦确定扩增测试剂量,将开启剂量扩增期,并且将在一个疾病特异性队列中的多达约20-40个先前治疗过的CRC患者中和先前治疗的SCLC患者中评估DNA-PKi与avelumab组合。
表1
臂 指定的干预
剂量发现期
第1组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服BID
第2组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服BID
第3组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 400mg口服BID
第4组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
第5组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
*中等剂量的DNA-PKi或更低剂量的avelumab的潜能由安全监测委员会决定
剂量扩增期
第1组:DNA-PKi和avelumab以RP2D给予先前治疗的MSI低/MSS CRC患者
第2组:DNA-PKi和avelumab以RP2D给予先前治疗的SCLC患者
入选标准:组织学或细胞学证实的晚期MSI低/MSS稳定CRC(组1)或SCLC(组2)。来自原发肿瘤切片标本的强制性存档的福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织块(所有患者)。仅针对扩增组来说,除非从研究进入的6个月内进行的程序获得并且如果患者未接受任何介入的全身抗癌治疗,则从局部复发或转移性病变开始强制性重新肿瘤活检。至少一个由RECIST1.1版定义的可测量病变。年龄≥18岁。东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0或1。充足的骨髓功能、肾功能和肝功能。在剂量发现期登记的患者数量将取决于观察到的安全性分布和测试剂量水平的数量。预计最多约95名患者(包括剂量发现期和剂量扩增期)参加该研究。
研究治疗:DNA-PKi将在连续用药方案中每日两次(BID)口服(PO)而不摄取食物。Avelumab将每两周施用1小时静脉输注(IV)(Q2W)。在所有患者中,用研究药物治疗可以持续直到确诊的疾病进展、患者拒绝、患者失访、不可接受的毒性,或者研究由赞助商终止,这取决于哪个先发生。为了缓解与avelumab输注相关的反应,可以在每剂量的avelumab之前约30至60分钟施用25至50mg IV或口服等效苯海拉明和施用650mg IV或口服等效对乙酰氨基酚/扑热息痛酚(根据当地临床实践)的术前用药方案。这可以根据当地治疗标准和指南进行修改。
肿瘤评估:使用RECIST 1.1版,每6周通过放射性肿瘤评估来评估抗肿瘤活性。将在初次记录后至少4周时重复成像以证实完全和部分应答。在参加研究后6-12个月后,应较不频繁地进行肿瘤评估,即每隔12周进行一次。此外,每当怀疑疾病进展(例如,症状恶化)时,以及在治疗结束/退出时(如果在之前的6周内没有进行),也将进行放射性肿瘤评估。如果放射成像显示PD,则应至少≥4周后重复肿瘤评估以证实PD。在基线和疑似脑转移时需要脑电脑断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。然后仅在基线处存在骨转移时每16周在基线处需要骨扫描(骨闪烁扫描)或18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/CT(18FDG-PET/CT)。否则,仅在怀疑新的骨转移时才需要骨成像。对于患有骨转移的患者,在确认CR时也需要骨成像。
药代动力学/免疫原性评估:将收集PK/免疫原性采样。
探索性生物标记评估:本研究中将进行的生物标记分析的关键目标是研究通过DNA-PKi和avelumab的组合可能预测治疗益处的生物标记。此外,将进行肿瘤和血液生物标本的生物标记研究,以帮助进一步了解DNA-PKi与avelumab组合的作用机制,以及潜在的抗性机制。
来自存档的组织和转移性病变的肿瘤生物样本将用于分析候选DNA、RNA或蛋白质标记或标记的相关标志,因为他们能够识别那些最有可能从研究药物治疗中受益的患者。可以分析的标记包括但不限于PD-L1表达肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞和T细胞受体基因序列定量。在疾病进展时获得的任选肿瘤活检物将用于研究获得的抗性机制。只有针吸组织活检或切片的活检或切片标本是合适的。
外周血:除非当地法规或机构审查委员会或道德委员会决定禁止,否则样品将作为全血、血清和血浆保留在生物库中用于探索性生物标记评估。样品可用于鉴定或表征已知或怀疑与作用机制相关或对DNA-PKi和avelumab的抗性的发展相关的细胞、DNA、RNA或蛋白质标记。这些包括可以帮助识别那些可能优先受益于用avelumab与DNA-PKi组合治疗的患者的生物标记,包括但不限于与抗肿瘤免疫应答或靶调节相关的生物标记,比如可溶性VEGF-A、IL-8、IFNγ和/或组织FoxP3、PD-1和PD-L2。生物样品应尽可能在施用前和PK样品同时获得。
实施例4:与DNA-PKi、avelumab和化学疗法的组合研究
这个实施例说明了一项临床试验研究,用于评估SCLC患者中的DNA-PKi(M3814)和avelumab(MSB0010718C)与依托泊苷(三联组合组1)、顺铂和依托泊苷(四联组合组2)组合的安全性、有效性、药代动力学和药效学。在一些情况下,顺铂可以用卡铂代替,而顺铂/卡铂在本实施例中称为铂。
本研究是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在评估最大耐受剂量(MTD),并选择推荐的DNA-PKi 2期剂量(RP2D)作为三联组合的一部分或作为四联组合的一部分。一旦估计与avelumab和依托泊苷组合施用的DNA-PKi的MTD和/或RP2D(剂量发现部分),将开启剂量扩增期以在安全性分布、抗肿瘤活性、药代动力学、药效学和生物标记调节方面进一步表征组合。一旦完成三联组合的剂量递增,将开始四联组合的剂量递增。方案设计如表2a或2b所示。
剂量发现期将估计已接受先前全身疗法晚期疾病的SCLC广泛性疾病患者的MTD和/或RP2D,包括卡铂/顺铂与依托泊苷或伊立替康。剂量发现将遵循经典的3+3设计,具有多达5个待测试的潜在剂量水平(DL),如表2a或2b所示。
剂量递增期将导致在SCLC患者中鉴定DNA-PKi与avelumab和依托泊苷组合的扩增测试剂量,这些患者已接受过对其晚期疾病的先前全身疗法。扩增测试剂量可以是MTD(即与<33%的患者中DLT的发生相关的与avelumab和依托泊苷组合施用的最高剂量的DNA-PKi)或RP2D,即被研究人员和赞助商宣布为安全和可以耐受的最高测试剂量。一旦确定了扩增测试剂量,将开启剂量扩增期,并且将在最多约20-40名先前治疗过的SCLC患者中评估DNA-PKi与avelumab和依托泊苷。完成三联组合剂量递增后,类似的方案将用于评估先前未治疗的SCLC ED患者中的DNA-PKi、avelumab、依托泊苷和顺铂。
表2a
臂 指定的干预
剂量发现期
第1组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服BID
第2组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服BID
第3组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服BID
第4组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
第5组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
*中等剂量的DNA-PKi或更低剂量的avelumab的潜能由安全监测委员会决定
依托泊苷和依托泊苷/顺铂将以标准剂量施用,作为标准治疗的一部分。
剂量扩增期
第1组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与依托泊苷一起给予先前治疗的SCLC患者
第2组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与依托泊苷和铂一起给予先前未治疗的SCLC广泛性疾病的患者
表2b
臂 指定的干预
剂量发现期
第1组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服BID
第2组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服BID
第3组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服BID
第4组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
第5组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
*中等剂量的DNA-PKi的潜能由安全监测委员会决定
依托泊苷和依托泊苷/顺铂将以标准剂量施用,作为标准治疗的一部分。
剂量扩增期
第1组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与依托泊苷一起给予先前治疗的SCLC患者
第2组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与依托泊苷和铂一起给予先前未治疗的SCLC广泛性疾病的患者
入选标准:组织学或细胞学证实的SCLC。来自原发肿瘤切片标本(所有患者)的强制性存档的福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织块。仅针对扩增队列组1来说,除非从研究进入的6个月内进行的程序获得并且如果患者未接受任何介入的全身抗癌治疗,则从局部复发或转移性病变强制性重新肿瘤活检。至少一个由RECIST 1.1版定义的可测量病变。年龄≥18岁。东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0或1。充足的骨髓功能、肾功能和肝功能。在剂量发现期登记的患者数量将取决于观察到的安全性分布和测试剂量水平的数量。预计最多约95名患者(包括剂量发现期和剂量扩增期)参加该研究。
研究治疗:将在连续用药方案中每日两次(BID)口服(PO)DNA-PKi而不摄取食物。将Avelumab作为每两周(Q2W)1小时静脉输注(IV)给予。将在每隔3周的第1天、第2天和第3天重复静脉给予或口服依托泊苷。将在每隔3周的第1天给予铂。在第1组的所有患者中,研究药物治疗可持续至确诊的疾病进展、患者拒绝、患者失访、不可接受的毒性,或者研究由赞助商终止,这取决于哪个先发生。在第2组中,没有PD的患者将在6个周期后停止治疗。根据设定的指导,部分或完全缓解的患者可接受胸腔放射和/或预防性头颅放射。在6个化学疗法周期后,所有无进展性疾病的患者可单独给予avelumab或与DNA-PKi组合作为维持治疗直至进展。为了缓解与avelumab输注相关的反应,可以在每剂量的avelumab之前约30至60分钟施用25至50mg IV或口服等效苯海拉明和施用650mg IV或口服等效对乙酰氨基酚/扑热息痛(根据当地临床实践)的术前用药方案。这可以根据当地治疗标准和指南进行修改。
肿瘤评估:使用RECIST 1.1版,每6周通过放射性肿瘤评估来评估抗肿瘤活性。将在初次记录后至少4周时重复成像以证实完全和部分应答。在参加研究后6-12个月后,应较不频繁地进行肿瘤评估,即每隔12周进行一次。此外,每当怀疑疾病进展时,以及治疗结束/退出时(如果在过去6周内未完成),也将进行放射性肿瘤评估。如果放射成像显示PD,则肿瘤评估应在至少≥4周后重复以证实PD。在基线处和疑似脑转移时需要脑电脑断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。然后仅在基线处存在骨转移时每16周在基线处需要骨扫描(骨闪烁扫描)或18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/CT(18FDG-PET/CT)。否则,仅在怀疑新的骨转移时才需要骨成像。对于患有骨转移的患者,在确认CR时也需要骨成像。
药代动力学/免疫原性评估:将收集PK/免疫原性采样。
探索性生物标记评估:本研究中将进行的生物标记分析的一个关键目标是通过DNA-PKi和avelumab的组合研究可能预测治疗益处的生物标记。此外,将进行肿瘤和血液生物标本的生物标记研究,以帮助进一步了解DNA-PKi与avelumab组合的作用机制,以及潜在的抗性机制。来自存档的组织样品和转移性病变的肿瘤生物样品将用于分析候选DNA、RNA或蛋白质标记或标记的相关标志,因为他们能够识别那些最有可能从研究药物治疗中受益的患者。可以分析的标记包括但不限于PD-L1表达肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞和T细胞受体基因序列定量。在疾病进展时获得的任选肿瘤活检物将用于研究获得的抗性机制。只有针吸组织活检或切片的活检或切片标本是合适的。
外周血:除非当地法规或机构审查委员会或道德委员会决定禁止,否则样品将作为全血、血清和血浆保留在生物库中用于探索性生物标记评估。样品可用于鉴定或表征已知或怀疑与作用机制相关或与依托泊苷或依托泊苷/铂一起给予时DNA-PKi和avelumab抗性的发展相关的细胞、DNA、RNA或蛋白质标记。这些包含可以帮助识别那些可能优先受益于用avelumab与DNA-PKi组合治疗的患者的生物标记,包括但不限于与抗肿瘤免疫应答或靶调节相关的生物标记,比如可溶性VEGF-A、IL-8、IFNγ和/或组织FoxP3、PD-1和PD-L2。生物样品应尽可能在施用前和PK样品同时获得。
实施例5:使用或不使用化学疗法的DNA-PKi、avelumab和放射疗法的组合研究
这个实施例说明了一项临床试验研究,用于评估患有SCCHN或其他癌症,比如食道癌的患者中的DNA-PKi(M3814)和avelumab(MSB0010718C)与放射疗法(RT)(三联组合组1)和化学放疗(CRT)组合的安全性、有效性、药代动力学和药效学(四联组合组2)。CRT的化学骨架通常仅是顺铂,但也可以与其他药物,比如但不限于5-氟尿嘧啶组合。
本研究是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在定义最大耐受剂量(MTD),并选择推荐的DNA-PKi 2期剂量(RP2D)作为三联组合的一部分或作为四联组合的一部分。一旦估计与avelumab和依托泊苷组合施用的DNA-PKi的MTD和/或RP2D(剂量发现部分),将开启剂量扩增期以在安全性分布、抗肿瘤活性、药代动力学、药效学和生物标记调节方面进一步表征组合。一旦完成三联组合的剂量递增,将开始四联组合(CRT)的剂量递增。方案设计在表3a或3b中列出。
剂量发现期将估计局部超膈肌治疗、分次放疗时施用治疗意图但尚未接受过先前全身疗法的恶性肿瘤患者的MTD和RP2D(第1组)。剂量发现将遵循经典的3+3设计,具有多达5个待测试的潜在剂量水平(DL),比如表3a或3b所示。
剂量递增期将导致在SCCHN患者中鉴定DNA-PKi与avelumab和RT组合的扩增测试剂量,这些患者尚未接受过针对其疾病的先前全身疗法。扩增测试剂量可以是MTD(即与<33%的患者中DLT的发生相关的与avelumab和依托泊苷组合施用的最高剂量的DNA-PKi)或RP2D,即被研究人员和赞助商宣布为安全和可以耐受的最高测试剂量。一旦确定了扩增测试剂量,将开启剂量扩增期,并且将在最多约20-40名患有先前未治疗的SCCHN的患者中评估DNA-PKi与avelumab和RT的组合。完成RT组合剂量递增后,类似的方案将用于评估先前未治疗的SCCHN患者中的DNA-PKi、avelumab和CRT。
表3a
臂 指定的干预
剂量发现期
第1组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服BID
第2组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服BID
第3组:avelumab 10mg/kg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服BID
第4组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
第5组:avelumab?mg/kg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
*中等剂量的DNA-PKi或更低剂量的avelumab的潜能由安全监测委员会决定
根据设定的指导,RT和CRT将以标准剂量施用,作为标准治疗的一部分。
剂量扩增期
第1组:RP2D的DNA-PKi和avelumab第1组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与RT一起给予先前未治疗的SCCHN患者
第2组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与CRT一起给予先前未治疗的SCCHN患者
表3b
臂 指定的干预
剂量发现期
第1组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服QD
第2组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服QD
第3组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服QD
第4组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服QD*
第5组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服QD*
*中等剂量的DNA-PKi的潜能由安全监测委员会决定
根据设定的指导,将以标准剂量给予RT和CRT,作为标准治疗的一部分。
剂量扩增期
第1组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与RT一起给予先前未治疗的SCCHN患者
第2组:RP2D的DNA-PKi和avelumab与CRT一起给予先前未治疗的SCCHN患者
入选标准:组织学或细胞学证实剂量递增部分中的膈上疾病和剂量扩展部分中未治疗的SCCHN。来自原发肿瘤切片标本(所有患者)的强制性存档的福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织块。至少一个由RECIST 1.1版定义的可测量病变。年龄≥18岁。东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0或1。充足的骨髓功能、肾功能和肝功能。在剂量发现期登记的患者数量将取决于观察到的安全性分布和测试剂量水平的数量。预计最多约95名患者(包括剂量发现期和剂量扩增期)参加该研究。
研究治疗:在连续用药方案中,每日一次(QD)口服(QD)DNA-PKi而不进食。将Avelumab作为每两周(Q2W)1小时静脉输注(IV)给予。RT将以每日5次2Grey(Gy)分次给予,每周5次,持续6-7周。然而,也可以设想其他分次方案和每分次的剂量。在所有情况下,DNA-PKi将在RT前1-2小时给予。在所有患者中,可以单独使用avelumab或与DNA-PKi组合作为维持给予直至进展。为了缓解与avelumab输注相关的反应,可以在每剂量的avelumab之前约30至60分钟施用25至50mg IV或口服等效苯海拉明和施用650mg IV或口服等效对乙酰氨基酚/扑热息痛(根据当地临床实践)的术前治疗方案。这可以根据当地治疗标准和指南进行修改。
肿瘤评估:使用RECIST 1.1版,每6周通过放射性肿瘤评估来评估抗肿瘤活性。将在初次记录后至少4周时重复成像以证实完全和部分应答。在参加研究后6-12个月后,应较不频繁地进行肿瘤评估,即每隔12周进行一次。此外,每当怀疑疾病进展时,以及治疗结束/退出时(如果在过去6周内未完成),也将进行放射性肿瘤评估。如果放射成像显示PD,则肿瘤评估应在至少≥4周后重复以证实PD。在基线处和疑似脑转移时需要脑电脑断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。然后仅在基线处存在骨转移时每16周在基线处需要骨扫描(骨闪烁扫描)或18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/CT(18FDG-PET/CT)。否则,仅在怀疑新的骨转移时才需要骨成像。对于患有骨转移的患者,在确认CR时也需要骨成像。
药代动力学/免疫原性评估:将收集PK/免疫原性采样。
探索性生物标记评估:本研究中将进行的生物标记分析的一个关键目标是通过DNA-PKi和avelumab的组合研究可能预测治疗益处的生物标记。此外,将进行肿瘤和血液生物标本的生物标记研究,以帮助进一步了解DNA-PKi与avelumab组合的作用机制,以及潜在的抗性机制。来自存档的组织样品和转移性病变的肿瘤生物样品将用于分析候选DNA、RNA或蛋白质标记或标记的相关标志,因为他们能够识别那些最有可能从研究药物治疗中受益的患者。可以分析的标记包括但不限于PD-L1表达肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞和T细胞受体基因序列定量。在疾病进展时获得的任选肿瘤活检物将用于研究获得的抗性机制。只有针吸组织活检或切片的活检或切片标本是合适的。
外周血:除非当地法规或机构审查委员会或道德委员会决定禁止,否则样品将作为全血、血清和血浆保留在生物库中用于探索性生物标记评估。样品可用于鉴定或表征已知或怀疑与作用机制相关或与依托泊苷或依托泊苷/铂一起给予时DNA-PKi和avelumab抗性的发展相关的细胞、DNA、RNA或蛋白质标记。这些包括可以帮助识别那些可能优先受益于用avelumab与DNA-PKi组合治疗的患者的生物标记,包括但不限于与抗肿瘤免疫应答或靶调节相关的生物标记,比如可溶性VEGF-A、IL-8、IFNγ和/或组织FoxP3、PD-1和PD-L2。生物样品应尽可能在施用前和PK样品同时获得。
实施例6:机制解释
如前所述,但不希望受任何特定理论的束缚,DNA-PK抑制剂、M3814有效地和选择性地阻断修复DNA双链断裂(DDSB)的两种主要途径之一并与电离辐射(IR)和化学疗法协同作用。
有实验数据表明,通过在DDSB存在下抑制DNA-PK催化活性,M3814同时抑制DNA修复和对ATM的负调控信号,导致ATM依赖性信号传导的增强的活性,包括CHK2和p53依赖性细胞周期停滞。将增殖的p53野生型癌细胞(A549、A375、H460)与单剂量的电离辐射(2-5Gy)和持续暴露于M3814的组合治疗诱导完整的细胞周期阻滞。在治疗4-7天内,细胞获得具有大/平坦的形态和β-Gal染色的典型衰老表型。A549细胞中的活细胞成像和BrdU标记证明,这种表型在移除M3814后是不可逆的,与由MDM2抑制剂Nutlin-3a的选择性p53活化引起的完全可逆的衰老样表型形成对比。同系p53无效A549细胞丧失了完全阻滞其细胞周期的能力,证实了p53在衰老诱导中的作用。
通过Nanostring PanCancer免疫组分析来自IR/M3814诱导的衰老A549和A375细胞的mRNA揭示了来自若干免疫应答途径的大量基因组的激活,包括干扰素、细胞因子/趋化因子和补体。与对照相比,18个基因通常上调>3-150倍。这些基因表达的实质性变化逐渐建立并与衰老表型的发展相关联。在细胞培养基(Meso Scale Discovery)中测量来自诱导子集的几种蛋白质,并证实它们在没有M3814的情况下由衰老细胞分泌。来自M3814诱导的衰老细胞的培养基通过活体成像显示对人PBMC衍生的免疫细胞的增强的免疫调节作用。
不希望受任何特定理论的束缚,相信观察到M3814应答于DDSB损伤能够显著增强ATM/p53/CHK2依赖性细胞周期阻滞并且通过强免疫调节分泌表型有效诱导持久的过早衰老的能力提供了根据本发明的组合方法对癌症的放射免疫疗法的益处的进一步解释。
实施例7:在有或没有放射疗法的情况下与DNA-PKi和avelumab的组合研究(姑息型剂量)
这个实施例说明了临床试验研究,包含两部分:A部分旨在评估DNA-PKi(M3814)和avelumab(MSB0010718C)(双联组合)的安全性、有效性、药代动力学和药效学,而B部分旨在评估DNA-PKi(M3814)与avelumab(MSB0010718C)和放射疗法(RT)(三联体组合)组合的安全性、有效性、药代动力学和药效学。
本研究是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在定义当作为双联组合的一部分并作为三联组合的一部分给予时的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。一旦定义了与avelumab和RT组合施用的DNA-PKi的MTD和/或RP2D,将可能开启剂量扩增期以进一步表征选择的患者群体中的安全性分布、抗肿瘤活性、药代动力学、药效学和生物标记调节形式的组合(即,对检查点抑制剂来说容易的预先治疗的转移性NSCLC,或对检查点抑制剂来说困难的预先治疗的转移性NSCLC)。方案设计如表4所示。
剂量发现期的A部分将定义DNA-PKi的MTD和/或RP2D与avelumab组合用于患有晚期或转移性实体瘤的患者,而B部分将定义DNA-PKi的MTD和/或RP2D与avelumab和姑息型RT联合用于晚期或转移性实体肿瘤患者的肺部原发性或转移性病变,并适合分次RT。剂量发现将遵循贝叶斯设计,每个部分测试最多4个潜在剂量水平(DL)的DNA-PKi。
剂量递增期将导致DNA-PKi的扩增测试剂量与avelumab(A部分)以及与avelumab和RT(B部分)的鉴定。扩增测试剂量可以是MTD(即avelumab(A部分)和avelumab和RT(B部分)与最高剂量的DNA-PKi一起给予)和/或RP2D(即被研究人员和赞助商宣布为安全和可以耐受的最高测试剂量)。一旦确定了扩增测试剂量,则可能开启剂量扩增期,将DNA-PKi与avelumab和RT联合评估至多约20-40例先前治疗过的转移性NSCLC患者(第1组),针对每个组(第2组和第3组),将在先前治疗的SCLC-ED和CRC MSI低或MSS稳定的大约20-40名患者中评估DNA-PKi与avelumab的组合。
表4
臂 指定的干预
剂量发现期(A部分)
第1组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服BID
第2组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服BID
第3组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服BID
第4组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服BID*
*中等剂量的DNA-PKi或更低剂量的avelumab的潜能由安全监测委员会决定
剂量发现期(B部分)
第1组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 100mg口服QD
第2组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 200mg口服QD
第3组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi 300mg口服QD
第4组:avelumab 800mg IV Q2W;DNA-PKi?mg口服QD*
*中等剂量的DNA-PKi或更低剂量的avelumab的潜能由安全监测委员会决定
RT将以标准姑息剂量给予:分10次以3Gy施用。
剂量扩增期
第1组:与用于先前治疗的转移性NSCLC患者的avelumab和RT(B部分)一起的RP2D的DNA-PKi
第2组:与用于先前治疗的MSI低/MSS稳定CRC患者的avelumab(A部分)一起的R2PD的DNA-PKi
第3组:与用于先前治疗的SCLC-ED患者的avelumab(A部分)一起的R2PD的DNA-PKi
入选标准:组织学或细胞学证实的晚期转移性NSCLC适合放射疗法(组1)、MSI低/MSS稳定CRC(组2)或SCLC(组3)。来自原发肿瘤切片标本(所有患者)的强制性存档的福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织块。仅针对扩增组来说,除非从研究进入的6个月内进行的程序获得并且如果患者未接受任何介入的全身抗癌治疗,则从局部复发或转移性病变开始强制性重新肿瘤活检。至少一个由RECIST 1.1版定义的可测量病变。年龄≥18岁。东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0或1。充足的骨髓功能、肾功能和肝功能。在剂量发现期登记的患者数量将取决于观察到的安全性分布和测试剂量水平的数量。预计最多约95名患者(包括剂量发现期和剂量扩增期)参加该研究。
研究治疗:将根据连续用药方案组1每日一次(QD)施用和每日两次(BID)施用DNA-PKi对。Avelumab将作为1小时静脉输注(IV)固定剂量800mg每两周施用(Q2W)。在所有患者中,用研究药物治疗可以持续直到确诊的疾病进展、患者拒绝、患者失访、不可接受的毒性,或者研究由赞助商终止,这取决于哪个先发生。为了缓解与avelumab输注相关的反应,可以在每剂量的avelumab之前约30至60分钟施用25至50mg IV或口服等效苯海拉明和施用650mg IV或口服等效对乙酰氨基酚/扑热息痛(根据当地临床实践)的术前治疗方案。这可以根据当地治疗标准和指南进行修改。
肿瘤评估:使用RECIST 1.1版,每6周通过放射性肿瘤评估来评估抗肿瘤活性。将在初次记录后至少4周时重复成像以证实完全和部分应答。在参加研究后6-12个月后,应较不频繁地进行肿瘤评估,即每隔12周进行一次。此外,每当怀疑疾病进展时,以及治疗结束/退出时(如果在过去6周内未完成),也将进行放射性肿瘤评估。如果放射成像显示PD,则肿瘤评估应在至少≥4周后重复以证实PD。在基线处和疑似脑转移时需要脑电脑断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。然后仅在基线处存在骨转移时每16周在基线处需要骨扫描(骨闪烁扫描)或18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/CT(18FDG-PET/CT)。否则,仅在怀疑新的骨转移时才需要骨成像。对于患有骨转移的患者,在确认CR时也需要骨成像。
药代动力学/免疫原性评估:将收集PK/免疫原性采样。
探索性生物标记评估:本研究中将进行的生物标记分析的一个关键目标是通过DNA-PKi和avelumab的组合研究可能预测治疗益处的生物标记。此外,将进行肿瘤和血液生物标本的生物标记研究,以帮助进一步了解DNA-PKi与avelumab组合的作用机制,以及潜在的抗性机制。
来自存档的组织样品和转移性病变的肿瘤生物样品将用于分析候选DNA、RNA或蛋白质标记或标记的相关标志,因为他们能够识别那些最有可能从研究药物治疗中受益的患者。可以分析的标记包括但不限于PD-L1表达肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞和T细胞受体基因序列定量。在疾病进展时获得的任选肿瘤活检物将用于研究获得的抗性机制。只有针吸组织活检或切片的活检或切片标本是合适的。
外周血:除非当地法规或机构审查委员会或道德委员会决定禁止,否则样品将作为全血、血清和血浆保留在生物库中用于探索性生物标记评估。样品可用于鉴定或表征已知或怀疑与作用机制相关或与依托泊苷或依托泊苷/铂一起给予时DNA-PKi和avelumab抗性的发展相关的细胞、DNA、RNA或蛋白质标记。这些包括可以帮助识别那些可能优先受益于用avelumab与DNA-PKi组合治疗的患者的生物标记,包括但不限于与抗肿瘤免疫应答或靶调节相关的生物标记,比如可溶性VEGF-A、IL-8、IFNγ和/或组织FoxP3、PD-1和PD-L2。生物样品应尽可能在施用前和PK样品同时获得。
序列表
<110> 默克专利股份有限公司
辉瑞公司
<120> 用于治疗癌症的抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合
<130> P 17/087
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 1
Ser Tyr Ile Met Met
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 2
Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 3
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 4
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 5
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 6
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val
1 5 10
<210> 7
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 8
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 9
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> from human Fab library
<400> 9
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
Claims (63)
1.一种用于治疗有此需要的对象的癌症的方法,其包含向所述对象施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗PD-L1抗体包含具有SEQ ID NO:7或8的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述抗PD-L1抗体是avelumab。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述DNA-PK抑制剂是(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-甲醇或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述对象是人。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述癌症选自肺癌、头颈癌、结肠癌、神经内分泌系统癌、间充质癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和其组织学亚型。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述癌症选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、结直肠癌(CRC)、原发性神经内分泌肿瘤和肉瘤。
8.根据权利要求1所述的方法,其中在所述癌症的一线治疗中施用所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述癌症选自SCLC广泛性疾病(ED)、NSCLC和SCCHN。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述对象经历至少一轮在先的癌症疗法。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述癌症对先前疗法具有抗性或变得耐受。
12.根据权利要求10所述的方法,其中在所述癌症的二线或更高治疗中施用所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述癌症选自:预先治疗的复发性转移性NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC、预治疗的SCLC ED、不适合全身疗法的SCLC、预治疗的复发性或转移性SCCHN、适合再次照射的复发性SCCHN,和预治疗微卫星状态不稳定低(MSI-L)或微卫星状态稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)。
14.根据权利要求1所述的方法,其中通过静脉内输注施用所述抗PD-L1抗体50-80分钟。
15.根据权利要求14所述的方法,其中以约10mg/kg体重或约800mg的剂量每两周一次(Q2W)施用所述抗PD-L1抗体。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述DNA-PK抑制剂是口服施用的。
17.根据权利要求16所述的方法,其中以约1至约800mg的剂量每日一次(QD)或每日两次(BID)施用所述DNA-PK抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法,其中以约400mg的剂量每日两次(BID)施用所述DNA-PK抑制剂。
19.根据权利要求1所述的方法,还包含向所述对象施用化学疗法(CT)、放射疗法(RT)、或化学疗法和放射疗法(CRT)。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述化学疗法选自:依托泊苷、多柔比星、托泊替康、伊立替康、氟尿嘧啶、铂、蒽环霉素及其组合。
21.根据权利要求20所述的方法,其中施用所述依托泊苷。
22.根据权利要求21所述的方法,其中通过静脉内输注施用所述依托泊苷约1小时。
23.根据权利要求22所述的方法,其中以约100mg/m2的量在每三周的第1至3天(D1-3Q3W)施用所述依托泊苷。
24.根据权利要求20所述的方法,其中施用所述托泊替康。
25.根据权利要求24所述的方法,其中在每三周的第1天至第5天(D1-5Q3W)施用所述托泊替康。
26.根据权利要求20所述的方法,其中施用顺铂。
27.根据权利要求26所述的方法,其中通过静脉内输注施用所述顺铂约1小时。
28.根据权利要求27所述的方法,其中以约75mg/m2的量每三周施用所述顺铂一次(Q3W)。
29.根据权利要求20所述的方法,其中顺序施用或基本上同时地施用所述依托泊苷和顺铂。
30.根据权利要求20所述的方法,其中施用所述蒽环霉素直至达到最大终生累积剂量。
31.根据权利要求20所述的方法,其中所述放射疗法包含约35-70Gy/20-35分次。
32.根据权利要求20所述的方法,其中所述放射疗法选自用电子、光子、质子、α发射体、其他离子、放射性核苷酸、硼捕获中子及其组合给予的治疗。
33.根据权利要求1所述的方法,其包含前导期,任选地在所述前导期完成之后是维持期。
34.根据权利要求33所述的方法,其中在所述前导期或所述维持期同时施用所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,并且任选地在另一期非同时施用,或者在所述前导期和所述维持期非同时施用所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述同时施用包含顺序施用或基本上同时地施用所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂。
36.根据权利要求34所述的方法,其中所述前导期包含单独施用所述DNA-PK抑制剂或与选自所述抗PD-L1抗体、化学疗法和放射疗法的一种或多种疗法同时施用。
37.根据权利要求34所述的方法,其中所述维持期包含单独施用所述抗PD-L1抗体或与所述DNA-PK抑制剂同时施用,或者均不施用它们。
38.根据权利要求36所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述DNA-PK抑制剂和PD-L1抗体。
39.根据权利要求36和37所述的方法,其中所述前导期包含施用所述DNA-PK抑制剂,并且其中所述维持期包含在所述前导期结束后施用所述抗PD-L1抗体。
40.根据权利要求7、20、36和37所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与顺铂一起施用,其中所述维持期包含施用所述抗PD-L1抗体,任选地在所述前导期结束后与所述DNA-PK抑制剂一起施用,并且其中所述癌症是SCLC ED。
41.根据权利要求7、20、36和37所述的方法,其中所述前导期包含所述DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的三联组合。
42.根据权利要求7、20、36和37所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和依托泊苷,任选地与所述顺铂一起施用,并且任选地进一步包含在所述前导期结束后的维持期,其中所述维持期包含施用所述抗PD-L1抗体,并且其中所述癌症是SCLC ED。
43.根据权利要求7、20、36和37所述的方法,其中所述前导期包含所述抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、依托泊苷和顺铂的四联组合。
44.根据权利要求7、20、36和37所述的方法,其中施用所述依托泊苷,任选地与所述顺铂一起施用最多6个周期或直至SCLC ED有进展。
45.根据权利要求13、20和36所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂、伊立替康和氟尿嘧啶,并且其中所述癌症是mCRC MSI-L。
46.根据权利要求7、36和37所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述DNA-PK抑制剂和放射疗法或放化疗,其中所述维持期包含在完成所述前导期后施用所述抗PD-L1抗体,并且其中所述癌症是NSCLC或SCCHN。
47.根据权利要求7和36所述的方法,其中所述前导期包含同时施用所述抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和放射疗法,并且其中所述癌症是NSCLC或SCCHN。
48.一种药物组合物,其包含抗PD-L1抗体、DNA-PK抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ IDNO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
49.一种用作与DNA-PK抑制剂组合的药物的抗PD-L1抗体,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
50.一种用作与抗PD-L1抗体组合的药物的DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
51.一种与DNA-PK抑制剂组合用于治疗癌症的抗PD-L1抗体,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
52.一种与抗PD-L1抗体组合用于治疗癌症的DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
53.一种包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂的组合,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
54.一种用作药物的组合,其包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
55.一种用于治疗癌症的组合,其包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
56.组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含三个具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的互补决定区。
57.一种包含抗PD-L1抗体和包装插页的试剂盒,所述包装插页包含将所述抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合使用用于治疗或延迟对象中癌症进展的说明书,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,且所述轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。
58.一种包含DNA-PK抑制剂和包装插页的试剂盒,所述包装插页包含将所述DNA-PK抑制剂与抗PD-L1抗体组合用于治疗或延迟对象中癌症进展的说明书,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,且所述轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。
59.一种包含抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂以及包装插页的试剂盒,所述包装插页包含将所述抗PD-L1抗体和DNA-PK抑制剂用于治疗或延迟对象中癌症进展的说明书,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,其中所述重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区,且所述轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区。
60.根据权利要求59所述的试剂盒,其包含第一容器、第二容器和包装插页,其中所述第一容器包含至少一剂包含所述抗PD-L1抗体的药物,所述第二容器包含至少一剂包含所述DNA-PK抑制剂的药物,并且所述包装插页包含使用所述药物治疗对象癌症的说明书。
61.根据权利要求60所述的试剂盒,其中所述说明书指出所述药物旨在用于治疗患有通过免疫组织化学测定检测PD-L1表达阳性的癌症的对象。
62.一种宣传抗PD-L1抗体与DNA-PK抑制剂组合的方法,其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链,所述重链包含三个具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的互补决定区,且所述轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区,其包含向目标受众推广将组合用于基于取自所述对象的样品中的PD-L1表达治疗患有癌症的对象。
63.根据权利要求62所述的方法,其中使用一种或多种初级抗PD-L1抗体通过免疫组织化学确定所述PD-L1表达。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17163837.2 | 2017-03-30 | ||
EP17163837 | 2017-03-30 | ||
EP17204926 | 2017-12-01 | ||
EP17204926.4 | 2017-12-01 | ||
PCT/EP2018/057708 WO2018178040A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-03-27 | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110494161A true CN110494161A (zh) | 2019-11-22 |
Family
ID=61899231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880023388.3A Pending CN110494161A (zh) | 2017-03-30 | 2018-03-27 | 用于治疗癌症的抗pd-l1抗体和dna-pk抑制剂的组合 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200048352A1 (zh) |
EP (1) | EP3600410A1 (zh) |
JP (1) | JP7166278B2 (zh) |
KR (1) | KR102644408B1 (zh) |
CN (1) | CN110494161A (zh) |
AU (1) | AU2018241774A1 (zh) |
BR (1) | BR112019019939A2 (zh) |
CA (1) | CA3058276A1 (zh) |
IL (1) | IL269718A (zh) |
MX (1) | MX2019011657A (zh) |
RU (1) | RU2765997C2 (zh) |
SG (2) | SG11201909064RA (zh) |
WO (1) | WO2018178040A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4279087A3 (en) * | 2015-02-26 | 2024-01-31 | Merck Patent GmbH | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
MX2017016324A (es) | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
CA3039451A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Pfizer Inc. | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
KR20200016899A (ko) | 2017-06-01 | 2020-02-17 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법 |
WO2020156500A1 (zh) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途 |
US20220267310A1 (en) * | 2019-06-27 | 2022-08-25 | Medshine Discovery Inc. | Quinazoline and cinnoline derivatives as dna-pk inhibitor |
AU2022328456A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-03-07 | Merck Patent Gmbh | Combination radiotherapy |
WO2023232100A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗子宫恶性肿瘤的药物组合 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016014148A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
WO2016077505A2 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Amunix Operating Inc. | Targeted xten conjugate compositions and methods of making same |
WO2016137985A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2016145085A2 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
CN106103488A (zh) * | 2014-02-10 | 2016-11-09 | 默克专利有限公司 | 靶向TGFβ抑制 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12467A (en) | 1855-02-27 | And jas | ||
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2050918A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Raju Kucherlapati | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
KR100654645B1 (ko) | 1995-04-27 | 2007-04-04 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
ATE549918T1 (de) | 1996-12-03 | 2012-04-15 | Amgen Fremont Inc | Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden |
PT1034298E (pt) | 1997-12-05 | 2012-02-03 | Scripps Research Inst | Humanização de anticorpo murino |
KR101607288B1 (ko) | 2005-07-01 | 2016-04-05 | 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
US8552154B2 (en) | 2008-09-26 | 2013-10-08 | Emory University | Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor |
SG196798A1 (en) | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
CA2778714C (en) | 2009-11-24 | 2018-02-27 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP3264089A1 (en) | 2010-08-31 | 2018-01-03 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
JP6238459B2 (ja) | 2011-08-01 | 2017-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 |
PT2785375T (pt) | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
DE102013008118A1 (de) | 2013-05-11 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
CA2926856A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
US10695426B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-06-30 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer |
MX2017016324A (es) * | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
-
2018
- 2018-03-27 KR KR1020197031936A patent/KR102644408B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-27 EP EP18715582.5A patent/EP3600410A1/en active Pending
- 2018-03-27 CA CA3058276A patent/CA3058276A1/en active Pending
- 2018-03-27 MX MX2019011657A patent/MX2019011657A/es unknown
- 2018-03-27 US US16/498,171 patent/US20200048352A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-27 WO PCT/EP2018/057708 patent/WO2018178040A1/en unknown
- 2018-03-27 CN CN201880023388.3A patent/CN110494161A/zh active Pending
- 2018-03-27 SG SG11201909064R patent/SG11201909064RA/en unknown
- 2018-03-27 JP JP2019553550A patent/JP7166278B2/ja active Active
- 2018-03-27 RU RU2019133787A patent/RU2765997C2/ru active
- 2018-03-27 AU AU2018241774A patent/AU2018241774A1/en active Pending
- 2018-03-27 SG SG10202110707UA patent/SG10202110707UA/en unknown
- 2018-03-27 BR BR112019019939A patent/BR112019019939A2/pt unknown
-
2019
- 2019-09-26 IL IL26971819A patent/IL269718A/en unknown
-
2022
- 2022-12-23 US US18/146,014 patent/US20230272083A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106103488A (zh) * | 2014-02-10 | 2016-11-09 | 默克专利有限公司 | 靶向TGFβ抑制 |
WO2016014148A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
WO2016077505A2 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Amunix Operating Inc. | Targeted xten conjugate compositions and methods of making same |
WO2016137985A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2016145085A2 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EILEEN E. PARKES等: "Activation of STING-Dependent Innate Immune Signaling By S-Phase-Specific DNA Damage in Breast Cancer", JNCI J NATL CANCER INST, vol. 109, no. 1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020515609A (ja) | 2020-05-28 |
KR20190135028A (ko) | 2019-12-05 |
WO2018178040A1 (en) | 2018-10-04 |
RU2019133787A (ru) | 2021-04-30 |
US20230272083A1 (en) | 2023-08-31 |
SG10202110707UA (en) | 2021-11-29 |
IL269718A (en) | 2019-11-28 |
JP7166278B2 (ja) | 2022-11-07 |
RU2019133787A3 (zh) | 2021-08-10 |
KR102644408B1 (ko) | 2024-03-07 |
BR112019019939A2 (pt) | 2020-04-28 |
EP3600410A1 (en) | 2020-02-05 |
MX2019011657A (es) | 2019-11-18 |
SG11201909064RA (en) | 2019-10-30 |
US20200048352A1 (en) | 2020-02-13 |
CA3058276A1 (en) | 2018-10-04 |
RU2765997C2 (ru) | 2022-02-07 |
AU2018241774A1 (en) | 2019-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7116113B2 (ja) | がんを治療するためのpd-1/pd-l1阻害剤 | |
CN110494161A (zh) | 用于治疗癌症的抗pd-l1抗体和dna-pk抑制剂的组合 | |
JP6591428B2 (ja) | 癌治療のためのpd−1拮抗薬およびvegfr阻害剤の組み合わせ | |
CN107106687A (zh) | 组合治疗 | |
JP2020517640A (ja) | 併用療法 | |
CN107922502A (zh) | 使用免疫检验点抑制剂治疗癌症的方法 | |
CN106163558A (zh) | 用曲妥珠单抗‑mcc‑dm1和帕妥珠单抗治疗早期乳腺癌的方法 | |
JP2021522298A (ja) | 癌治療のためのPD−1/PD−L1、TGFβおよびDNA−PKの同時阻害 | |
CN110366562A (zh) | 使用抗pd-l1抗体和抗雄激素治疗癌症的方法 | |
JP2021506781A (ja) | Iapアンタゴニスト及び抗pd−1分子による併用抗癌療法 | |
CN110494152A (zh) | 短trail抗体及使用方法 | |
CN110505880A (zh) | Her2阳性乳腺癌的治疗 | |
BR112020006371A2 (pt) | combinação de um inibidor de parp e um antagonista de ligação de eixo de pd-1 | |
CN112638392A (zh) | 组合疗法 | |
US20190216923A1 (en) | Methods and combination therapy to treat cancer | |
JP2022504468A (ja) | 転移性膵臓腺癌の処置 | |
US20200368205A1 (en) | Methods and combination therapy to treat cancer | |
KR20210066837A (ko) | 암 치료를 위한 pd-1 안타고니스트, atr 억제제 및 백금화제의 조합 | |
US20240092934A1 (en) | Assessment of ceacam1 expression on tumor infiltrating lymphocytes | |
RU2742312C1 (ru) | Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака | |
CN114470191A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
NZ722296B2 (en) | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |