RU2765997C2 - Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования - Google Patents
Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765997C2 RU2765997C2 RU2019133787A RU2019133787A RU2765997C2 RU 2765997 C2 RU2765997 C2 RU 2765997C2 RU 2019133787 A RU2019133787 A RU 2019133787A RU 2019133787 A RU2019133787 A RU 2019133787A RU 2765997 C2 RU2765997 C2 RU 2765997C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- dna
- inhibitor
- cancer
- combination
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 251
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 133
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 102
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 98
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 180
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 147
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 83
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 67
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 66
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 58
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 53
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 53
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 50
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 46
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical group N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 43
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 39
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 38
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 37
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 34
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 32
- 229940121863 DNA inhibitor Drugs 0.000 claims description 30
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 24
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 20
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 15
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 12
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 claims description 11
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 10
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 10
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 10
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 55
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 51
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 48
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 47
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 47
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 39
- 239000000306 component Substances 0.000 description 35
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 34
- 230000004044 response Effects 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 29
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 26
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 26
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 25
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 25
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 20
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- -1 benzodopa Chemical class 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 13
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 10
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 10
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 10
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000012361 double-strand break repair Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 108700042075 T-Cell Receptor Genes Proteins 0.000 description 4
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 4
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 3
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N Asn-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N Ile-Met-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 102100036973 X-ray repair cross-complementing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710124921 X-ray repair cross-complementing protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036976 X-ray repair cross-complementing protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 101710124907 X-ray repair cross-complementing protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000011404 fractionated radiotherapy Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-2-amino-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryloxy]ethylsulfonyl]propanoyl]-[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)N(C(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100493541 Arabidopsis thaliana ATR gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024829 DNA polymerase delta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027828 DNA repair protein XRCC4 Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940122466 DNA-dependent protein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 description 1
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000649315 Homo sapiens DNA repair protein XRCC4 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N Met-Ile-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150087255 RAD3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 108010056354 Ubiquitin C Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000010319 checkpoint response Effects 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000011559 double-strand break repair via nonhomologous end joining Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006057 immunotolerant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical class C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000020520 nucleotide-excision repair Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования с помощью комбинации, которая содержит анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК - (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции и набору, ее содержащим. Изобретение эффективно для лечения злокачественного новообразования, которое тестировали как положительное относительно PD-L1 экспрессии. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл., 7 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинированным терапиям, пригодным для лечения злокачественного новообразования. В особенности, изобретение относится к терапевтической комбинации, которая содержит анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, необязательно совместно с одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами или лучевой терапией. Терапевтическая комбинация в особенности предназначена для применения для лечения субъекта, имеющего злокачественное новообразование, которое тестировали как положительное относительно PD-L1 экспрессии.
Предпосылки создания изобретения
В последние годы механизм костимуляции Т-клеток привлекает значительный терапевтический интерес в связи с его потенциалом усиливать клеточный иммунный ответ. Костимулирующие молекулы, экспрессируемые на антиген-презентирующих клетках (АРС), способствуют и индуцируют Т-клетки к стимуляции клональной экспансии, секреции цитокинов и эффекторной функции. При отсутствии костимуляции, Т-клетки могут становиться нечувствительными к антигенной стимуляции, не осуществляют эффективный иммунный ответ и, в дальнейшем, это может приводить к истощению или толерантности к чужеродным антигенам (Lenschow и др., Ann. Rev. Immunol. (1996) 14: 233). В последнее время было обнаружено, что дисфункция или анергия Т-клеток происходит конкурентно с индуцированной и долгосрочной экспрессией ингибирующего рецептора, полипептида 1 запрограммированной смерти клетки (PD-1). Рецептор программируемой смерти 1 (PD-1) и PD-1 лиганды 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2, соответственно) играют ключевую роль в регуляции иммунной функции. Экспрессируемый на активированных Т-клетках, PD-1 активируется PD-L1 (также известным как В7-Н1) и PD-L2, экспрессируемыми стромальными клетками, опухолевыми клетками, или и теми, и другими клетками, инициируя гибель Т-клеток и локализованное подавление иммунитета (Dong и др. (1999) Nat Med 5: 1365; Freeman и др. (2000) J Exp Med 192: 1027), потенциально обеспечивая иммунотолерантное окружение для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может усилить локальные Т-клеточные ответные реакции и опосредовать противоопухолевую активность в неклинических животных моделях (Iwai и др. (2002) PNAS USA 99: 12293). Вследствие этого, проводятся исследования различных моноклональных антител (mAb), нацеленных на ось PD-1/PD-L1, при различных злокачественных новообразованиях, и активно осуществляются сотни клинических испытания для анти-PD-1 и анти-PD-L1 mAb.
PD-L1 с высокой частотой экспрессируется в различных злокачественных новообразованиях, вплоть до 88% в некоторых типах злокачественных новообразований. В некоторых таких злокачественных новообразованиях, включая рак легких, почек поджелудочной железы и яичников, экспрессия PD-L1 ассоциирована с уменьшенным выживанием и неблагоприятным прогнозом. Интересным является тот факт, что большинство опухолей, инфильтрированных Т-лимфоцитами, экспрессируют главным образом PD-1, в отличие от Т-лимфоцитов в нормальных тканях и Т-лимфоцитах периферической крови, указывая на то, что повышенная регуляция PD-1 на опухолереактивных Т-клетках может способствовать нарушенным противоопухолевым ответным иммунным реакциям (Ahmadzadeh и др. (2009) Blood 14(8): 1537). Это может быть обусловлено использованием PD-L1 пути передачи сигналов, опосредуемых экспрессирующими PD-L1 опухолевыми клетками, взаимодействующими с экспрессирующими PD-1 Т-клетками, что приводит к ослаблению активации Т-клеток и избеганию иммунного надзора (Keir и др. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677). Следовательно, ингибирование взаимодействия PD-L1/PD-1 может усиливать опосредованное CD8+ Т-клетками уничтожение опухолей.
Сходные усиления для Т-клеточного иммунитета наблюдали путем ингибирования связывания PD-L1 с партнером связывания В7-1. На основании этих данных, блокада оси PD-1/PD-L1 может использоваться терапевтически для усиления противоопухолевых иммунных ответов у пациентов со злокачественным новообразованием. Таким образом, в клинических условиях интенсивно исследовались ингибиторы контрольной точки иммунного ответа, нацеленные на ось PD-1/PD-L1, и была показана клиническая активность на некоторых типах злокачественных новообразований, включая меланому, карциному из клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, почечно-клеточную карциному, уротелиальную карциному и лимфому Ходжкина. Несмотря на то, что ингибиторы PD-1 и PD-L1 предоставляют существенные преимущества при лечении, и, во многих случаях, долгосрочные ремиссии, частоты ответов находятся в интервале от 10% до 61%, что для многих пациентов приводит к необходимости альтернативной терапии. Следовательно, современные тенденции лечения злокачественных новообразований двигаются в направлении комбинированной иммунотерапии, но их успех зависит от направления задач обнаружения правильных комбинаций лекарственных средств, дозы и схемы введения комбинации, и управления токсичностями и побочными эффектами.
Недостаточность репарации ДНК для опухолей является общеизвестной. Опухоли с мутационным ландшафтом, в котором доминируют C>A трансверции, схема, связанная с воздействием табака, более вероятно получают преимущества от ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, и такой геномный курительный характерный признак является более предсказательной блокировкой ответа контрольной точки иммунного ответа по сравнению с описанным для пациента анамнезом курения (Rizvi NA). Кроме того, некоторые пациенты, у которых наблюдали долгосрочные преимущества от ингибиторов контрольной точки иммунного ответа, имели опухоли с соматическими измерениями в генах, задействованных в репликацию или репарацию ДНК (таких как POLE, POLD1, и MSH2).
Ингибирование пути передачи сигналов через PD-1 ось с помощью их прямых лигандов (например, PD-L1 или PD-L2) было предложено в качестве средств для усиления Т-клеточного иммунитета для лечения злокачественного новообразования (например, иммунитета к опухоли). Кроме того, сходные усиления Т-клеточного иммунитета наблюдали путем ингибирования связывания PD-L1 с партнером связывания В7-1. Кроме того, комбинирование ингибирования PD-1 передачи сигналов с другими путями может дополнительно оптимизировать терапевтические свойства (например, WO 2016/205277 или WO 2016/032927).
В настоящее время проводят несколько клинических испытаний для тестирования комбинации агентов, нацеленных на репарацию ДНК, с агентами контрольной точки иммунного ответа в обоих профилях, как дефицитных по репарации ДНК, так и профицитных по репарации ДНК. Исследования множественных комбинаций задействуют ингибиторы контрольных точек иммунного ответа с ингибиторами ответа на повреждение ДНК (DDR), такими как ингибиторы поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) и атаксия-телеангиэктазии и RAD3-связанного белок (ATR) ингибиторы. Дополнительно, успешность анти-PD-1/PD-L1 терапевтических средств для опухолей, дефектных по репарации ошибочно спаренных оснований, поднимает интригующий вопрос относительно того, может ли возрастание мутационной нагрузки с DDR ингибиторами повышать иммуногенность злокачественных новообразований и последующие ответные реакции на иммунотерапию (Brown и др. (2017) Cancer Discovery 7(1): 20). Материалы и методы для лечения потенциально химиорезистентных опухолей, например, с использованием ДНК-ПКкс ингибиторов и анти-В7-Н1 антител, представлены в WO 2016/014148.
Один из важных классов ферментов, который является предметом интенсивных исследований, представляет собой протеинкиназы. Протеинкиназы являются большим семейством структурно родственных ферментов, которые отвечают за контроль различных процессов передачи сигналов в клетке. Полагают, что протеинкиназы эволюционировали от общего предкового гена вследствие консервативности их структуры и каталитической функции. Практически все киназы содержат сходный каталитический домен, состоящий из 250-300 аминокислот. Киназы могут быть классифицированы на семейства на основании субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и др.). ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) представляет собой серии/треонин протеинкиназу, которая активируется в комплексе с ДНК. Биохимические и генетические данные свидетельствуют о том, что ДНК-ПК состоит из (а) каталитической субъединицы, которую называют ДНК-ПКкс, и (б) двух регуляторных компонентов (Ku70 и Ku80). По функциональным показателям, ДНК-ПК является чрезвычайно важной составляющей, с одной стороны, репарации двухцепочечных разрывов ДНК (ДЦР), а, с другой стороны, соматической или V(D)J рекомбинации. Дополнительно, ДНК-ПК и ее компоненты связаны с множеством других физиологических процессов, включая модуляцию структуры хроматина и поддержание теломер (Smith & Jackson (1999) Genes и Dev 13: 916; Goytisolo и др. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams и др. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
Генетический материал человека в форме ДНК постоянно подвержен атакам активных форм кислорода (АФК), которые образуются главным образом в качестве побочных продуктов окислительного метаболизма. АФК способны вызывать повреждение ДНК в форме одноцепочечных разрывов. Двухцепочечные разрывы могут возникать, если предшествующие одноцепочечные разрывы происходят в непосредственной близости. Дополнительно, одно- и двухцепочечные разрывы могут возникать, если ДНК репликативная вилка наталкивается на поврежденные структуры оснований. Кроме того, экзогенные влияния, такие как ионизирующее излучение (например, гамма или корпускулярное излучение), и определенные противораковые лекарственные средства (например, блеомицин), способны вызывать двухцепочечные разрывы ДНК. Кроме того, ДЦР могут встречаться в качестве промежуточных продуктов соматической рекомбинации, процесса, который является важным для образования функциональной иммунной системы всех позвоночных. Если двухцепочечные разрывы ДНК не репарированы или репарированы неправильно, то могут встречаться мутации и/или хромосомные аберрации, которые впоследствии могут привести к клеточной гибели. Для противодействия тяжелых повреждений, возникающим вследствие двухцепочечных разрывов ДНК, эукариотические клетки разработали различные механизмы для их репарации. Высшие эукариоты используют главным образом так называемое негомологичное соединение концов, в котором ключевую роль выполняет ДНК-зависимая протеинкиназа. В биохимических исследованиях было показано, что ДНК-ПК наиболее эффективно активируется посредством появления ДНК-ДЦР. Клеточные линии, у которых ДНК-ПК компоненты были мутировали и являются нефункциональными, оказываются чувствительными к действию радиации.
Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответами, пролиферацией и уклонением от запрограммированной клеточной гибели, запускаемыми опосредуемыми событиями, как описано выше и в настоящей заявке. Злокачественное новообразование представляет собой атипичный рост клеток с тенденцией пролиферировать неконтролируемым образом и, в некоторых случаях, метастазировать (распространяться). Злокачественное новообразование не является одним заболеванием. Оно представляет собой группу из больше 100 различных и отличающихся заболеваний. Злокачественное новообразование может вовлекать любую ткань организма и имеет различные формы в каждой области тела. Большинство злокачественных новообразований называются по типу клеток или органов, где они инициируются. Если злокачественное новообразование распространяется (метастазирует), то новая опухоль несет такое же название, как и исходная (первичная) опухоль. Частота конкретного злокачественного новообразования может зависеть от пола.
Следовательно, существует потребность в развитии новых терапевтических подходов для лечения злокачественных новообразований. Кроме того, существует потребность в терапиях, которые имеют эффективность по сравнению с существующими терапиями. Предпочтительные комбинированные терапии согласно настоящему изобретению демонстрируют эффективность по сравнению с лечением любым из терапевтических средств отдельно.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что субъект, имеющий злокачественное новообразование, может подвергаться лечению с применением комбинации, включающей анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК. Таким образом, в первом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ, включающий введение субъекту анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК для лечения злокачественного новообразования у субъекта, который в этом нуждается. Также обеспечиваются способы ингибирования роста или прогрессирования опухоли у субъекта, который имеет злокачественные опухоли. Также обеспечиваются способы ингибирования метастазирования злокачественных клеток у субъекта. Также обеспечиваются способы уменьшения риска развития метастаз и/или роста метастаз у субъекта. Также обеспечиваются способы индуцирования регрессии опухоли у субъекта, который имеет злокачественные клетки. Комбинированное лечение приводит к объективному ответу, предпочтительно полному ответу или частичному ответу у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование идентифицировано как PD-L1 положительное онкологическое заболевание.
Специфические типы злокачественного новообразования, подвергаемые лечению в соответствии с изобретением, включают, но не ограничиваясь только ими, рак легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование выбирают из мелкоклеточного рака легких (SCLC), немелкоклеточного рака легких (NSCLC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), рака ободочной и прямой кишки (CRC), первичных нейроэндокринных опухолей и саркомы.
Анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК могут вводиться в терапии первой линии, второй линии или более высоких терапий (то есть, за пределами терапий у субъектов) злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления, SCLC распространенное заболевание (ED), NSCLC и SCCHN выбраны для терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование является резистентным или стало резистентным к предшествующей терапии рака. Комбинированную терапию согласно изобретению также можно применять для лечения субъекта со злокачественным новообразованием, которого ранее подвергали лечению с применением одной или нескольких химиотерапии или он получал лучевую терапию, но такое предшествующее лечение было неуспешным. Злокачественное новообразование для терапии второй линии или дальнейшей терапии может представлять собой леченный ранее рецидивирующий метастатический NSCLC, неоперабельный местнораспространенный NSCLC, SCLC ED, леченный ранее SCLC ED, SCLC непригодный для системного лечения, леченный ранее рецидивирующий или метастатический SCCHN, рекуррентный SCCHN пригодный для повторного облучения, леченный ранее метастатический рак ободочной и прямой кишки (mCRC) с нестабильным низким микросателлитным статус ом (MSI-L) или стабильным микросателлитным статусом (MSS), леченный ранее поднабор пациентов с mCRC (то есть MSI-L или MSS), и неоперабельный или метастатический микросателлитный нестабильный высокий (MSI-H) или дефицитные по репарации ошибочно спаренных оснований опухоли, прогрессирующие после предшествующего лечения и которые не имели удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. В некоторых вариантах осуществления, прогрессирующий или метастатический MSI-H или дефицитные по репарации ошибочно спаренных оснований опухоли, прогрессирующие после предшествующего лечения и которые не имели удовлетворительных альтернативных вариантов лечения, подвергают лечению применением комбинации анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК.
В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело используют для лечения субъекта-человека. В некоторых вариантах осуществления, PD-L1 представляет собой PD-L1 человека.
В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая включает три гипервариабельных участка (CDR), имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая включает три гипервариабельных участка (CDR), имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Анти-PD-L1 антитело предпочтительно содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7 или 8, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой авелумаб.
В другом варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят внутривенно (например, в виде внутривенной инфузии) или подкожно, предпочтительно внутривенно. Более предпочтительно, анти-PD-L1 антитело вводят в виде внутривенной инфузии. Наиболее предпочтительно, ингибитор вводят в течение 50-80 минут, чрезвычайно предпочтительно, в виде одночасовой внутривенной инфузии. В другом варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг веса тела через неделю (то есть каждые две недели, или "Q2W"). В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной схеме дозирования 800 мг в виде 1 часовой в/в инфузии Q2W.
В некоторых аспектах, ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол ("Соединение 1") или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят в дозе приблизительно 1-800 мг один или два раза в сутки (то есть, "QD" или "BID"). Предпочтительно, ингибитор ДНК-ПК вводят в дозе приблизительно 100 мг QD, 200 мг QD, 150 мг BID, 200 мг BID, 300 мг BID или 400 мг BID, более предпочтительно приблизительно 400 мг BID.
В предпочтительном варианте осуществления, рекомендованная доза в фазе II для ингибитора ДНК-ПК составляет 400 мг перорально два раза в сутки, и рекомендованная доза в фазе II для авелумаба составляет 10 мг/кг в/в каждую вторую неделю. В предпочтительном варианте осуществления, рекомендованная доза в фазе II для ингибитора ДНК-ПК представляет собой 400 мг два раза в сутки в виде капсулы, и рекомендованная доза в фазе II для авелумаба составляет 800 мг Q2W.
В других вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК применяют в комбинации с химиотерапией (СТ), лучевой терапией (RT) или химиолучевой терапией (CRT). Химиотерапевтическое средство может представлять собой этопозид, доксорубицин, топотекан, иринотекан, фторурацил, препарат платины, антрациклин и их комбинацию. В предпочтительном варианте осуществления, химиотерапевтическое средство может представлять собой доксорубицин. Доклинические исследования продемонстрировали противоопухолевый синергетический эффект с ингибиторами ДНК-ПК без серьезной токсичности.
В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят в день 1-3 один раз в три недели (то есть "D1-3 Q3W") в количестве приблизительно 100 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, цисплатин вводят один раз в три недели (то есть "Q3W") в количестве приблизительно 75 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления, оба препарата этопозид и цисплатин вводят один за другим (в разное время) в любом порядке или по существу одновременно (в одно и то же время).
В некоторых вариантах осуществления, доксорубицин вводят каждые 21-28 дней в количестве от 40 до 60 мг/м2 в/в. Доза и схема введения может изменяться в зависимости от виде опухоли и существующих заболеваний и костномозговых резервов.
В некоторых вариантах осуществления, топотекан вводят в день 1-5 один раз в три недели (то есть "D1-5 Q3W").
В некоторых вариантах осуществления, антрациклин вводят до достижения максимальной пожизненной кумулятивной дозы.
Лучевая терапия может представлять собой лечение, осуществляемое с применением электронов, фотонов, протонов, испускателей альфа-частиц, других ионов, радио-нуклеотидов, борозахватывающих нейронов и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, лучевая терапия включает приблизительно 35-70 Гр/20-35 фракций.
В дальнейшем аспекте, схема комбинированной терапии включает основную фазу, необязательно с последующей поддерживающей фазой (или фаза консолидации) после завершения основной фазы. Схемы лечения могут отличаться в обеих фазах. В некоторых вариантах осуществления, схемы лечения отличаются в обеих фазах. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно (во время одной и той же фазы) либо в основной или в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, либо анти-PD-L1 антитело или ингибитор ДНК-ПК может дополнительно вводиться в другой фазе, необязательно совместно с химиотерапией, лучевой терапией или химиолучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят неконкурентно в основной и поддерживающей фазе. Конкурентное введение включает введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК один за другим в любом порядке (то есть, одно лечение осуществляют после другого) или по существу одновременно (то есть, оба лечение по существу осуществляют в одно и то же время) в той же самой фазе лечения. Неконкурентное введение включает введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК один за другим в двух различных фазах лечения.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят отдельно в основной фазе. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно с одной или несколькими терапиями в основной фазе. Такие терапии могут задействовать анти-PD-L1 антитело, химиотерапию или лучевую терапию, или их комбинацию. Основная фаза в особенности включает конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и PD-L1 антитела.
В некоторых вариантах осуществления, отсутствует поддерживающая фаза. В некоторых вариантах осуществления, не вводят ни анти-PD-L1 антитело, ни ингибитор ДНК-ПК в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят отдельно в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят конкурентно с ингибитором ДНК-ПК в поддерживающей фазе.
В некоторых вариантах осуществления, основная фаза включает введение ингибитора ДНК-ПК и, после завершения основной фазы, поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела. Оба компонента, ингибитор ДНК-ПК и анти-PD-L1 антитело могут вводиться отдельно или конкурентно с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, лучевой терапией или химиолучевой терапией.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, SCLC ED лечат в основной фазе, включающей конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и этопозида, необязательно совместно с цисплатином, и, после завершения основной фазы, в поддерживающей фазе, включающей введение анти-PD-L1 антитела, необязательно совместно с ингибитором ДНК-ПК. В настоящей заявке, основная фаза, в особенности, включает трехкомпонентную комбинацию ингибитора ДНК-ПК, этопозида и цисплатина для лечения SCLC ED. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, SCLC ED лечат в основной фазе, включающей конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК и этопозида, необязательно совместно с цисплатином. В настоящей заявке, основная фаза, в особенности, включает четырехкомпонентную комбинацию анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, этопозида и цисплатина для лечения SCLC ED. После завершения основной фазы лечение SCLC ED может быть продолжено в поддерживающей фазе, включающей введение анти-PD-L1 антитела. В некоторых вариантах осуществления, этопозид, необязательно совместно с цисплатином, вводят вплоть до 6 циклов или до прогрессирования SCLC ED.
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, mCRC MSI-L лечат в основной фазе, включающей конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, иринотекана и фторурацила.
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, NSCLC или SCCHN лечат в основной фазе, включающей конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и лучевую терапию или химиолучевую терапию и, после завершения основной фазы, в поддерживающей фазе, включающей введение анти-PD-L1 антитела. В настоящей заявке основная фаза в особенности включает конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК и лучевую терапию для лечения NSCLC или SCCHN.
В дальнейшем аспекте, изобретение также относится к способу рекламирования анти-PD-L1 антитела в комбинации с ингибитором ДНК-ПК, включающий промотирование, для целевой аудитории, применения комбинации для лечения субъекта со злокачественным новообразованием на основании PD-L1 экспрессии в образцах, предпочтительно опухолевых образцах, полученных от субъекта. PD-L1 экспрессия может быть определена с помощью иммуногистохимии, например, с применением одного или нескольких первичных анти-PD-L1 антител.
Также в настоящей заявке обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая анти-PD-L1 антитело, ингибитор ДНК-ПК и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель или адъювант. Анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК обеспечиваются в одной или раздельных единичных дозированных формах.
Также в настоящей заявке обеспечивается анти-PD-L1 антитело в комбинации с ингибитором ДНК-ПК для применения в качестве лекарственного средства, в особенности для применения для лечения злокачественного новообразования. Аналогичным образом, ингибитор ДНК-ПК обеспечивается в комбинации с анти-PD-L1 антителом для применения в качестве лекарственного средства, в особенности для применения для лечения злокачественного новообразования. Также обеспечивается комбинация, включающая анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, для любой цели, для применения в качестве лекарственного средства или для лечения злокачественного новообразования. Также обеспечивается применение комбинации для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, включающей анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК.
В дальнейшем аспекте, изобретение относится к набору, содержащему анти-PD-L1 антитело и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения анти-PD-L1 антитела в комбинации с ингибитором ДНК-ПК для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. Также обеспечивается набор, содержащий ингибитор ДНК-ПК и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения ингибитора ДНК-ПК в комбинации с анти-PD-L1 антителом для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. Также обеспечивается набор, содержащий анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. Набор может включать первый контейнер, второй контейнер и листок-вкладыш, где первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего анти-PD-L1 антитело, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего ингибитор ДНК-ПК, и листок-вкладыш содержит инструкции для лечения субъекта от злокачественного новообразования с использованием лекарственных средств. Инструкции могут указывать, что лекарственные средства предназначены для применения для лечения субъекта, имеющего злокачественное новообразование, которое тестировали как положительное относительно PD-L1 экспрессии с помощью иммуногистохимического (IHC) анализа.
В различных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело, которое вводят субъекту, представляет собой авелумаб и/или ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол, или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фигуре 1 представлена последовательность тяжелой цепи авелумаба. (A) SEQ ID NO: 7 представляет собой полноразмерную последовательность тяжелой цепи авелумаба. CDR, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, выделены подчеркиванием. (В) SEQ ID NO: 8 представляет собой последовательность тяжелой цепи авелумаба без С-концевого лизина. CDR, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, выделены подчеркиванием.
На Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9) представлена последовательность легкой цепи авелумаба. CDR, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6, выделены подчеркиванием.
На Фигуре 3 показано, что Соединение 1 (aka М3814) в комбинации с авелумабом (без агента, повреждающего ДНК) увеличивает ингибирование роста опухоли и улучшает выживание по сравнению с лечением отдельными средствами на модели сингенной МС38 опухоли. М3814 применяли ежедневно, начиная с дня 0; Авелумаб применяли в дни 3, 6 и 9.
На Фигуре 4 показано, что комбинация лучевой терапии, М3814 и авелумаба приводит к лучшему контролю роста опухоли относительно лучевой терапии отдельно, лучевой терапии и М3814, или лучевой терапии и авелумаба, на сингенной МС38 модели.
На Фигуре 5 представлены опции для включения авелумаба в 1L SCLC развитие. (1) Дополнительная 3я группа в MS100036-0022 с СТ + М3814 + (поддержание авелумаб, или поддержание авелумаб + М3814) для пациентов, которые получали клинический результат (SD, PR или CR); (2) исследование с 4-мя группами (конкурентное) с СТ +/- М3814 +/- авелумаб (факториальный дизайн, который предоставляет возможность оценки вклада каждого лекарственного средства в эффект комбинации); (3) раздельное исследование (СТ + авелумаб +/- М3814) и план для сводных анализов. Многоцентровое исследование с первой частью - фаза Ib открытая, за которым осуществляли следующую часть - фазу II рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, для оценки эффективности, безопасности, переносимости, и ПК ингибитора ДНК-ПК М3814 и авелумаба в комбинации с этопозидом и цисплатином у субъектов с SCLC ED.
На Фигуре 6 представлены опции для включения авелумаба в 1L SCLC развитии с применением комбинации СТ + М3814 + авелумаб конкурентно в виде 3ей группы.
На Фигуре 7 представлены опции для включения авелумаба в 1L SCLC развитии с помощью четырехкомпонентной комбинации, с последующим поддержанием с помощью авелумаба (все группы).
На Фигуре 8 показано развитие благоприятных возможностей для авелумаба + М3814 с СТ: Исследование потенциальной фазы II в 2L SCLC ED.
На Фигуре 9 показано развитие благоприятных возможностей для авелумаба + М3814 без RT: Комбинация с SoC у пациентов с mCRC MSI низким.
На Фигуре 10 показано исследование фазы Ib с повышением дозы: Авелумаб + М3814 (ДНК-ПКи). (1) Указание распространения: 2L CRC MSI низкий; (2) Указание распространения: 1L/2L SCCHN и 1L/2L NSCLC.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Следующие определения представлены для помощи читателю. Если специально не указано иначе, то все термины в данной области, примечания и другие научные или медицинские термины или терминология, используемые в настоящей заявке, имеют общепринятые значения, которые подразумеваются квалифицированным в специалистом в области химии и медицины. В некоторых случаях, термины с общепринятыми значениями определяются в настоящей заявке для ясности и/или для удобства ссылок, и включение таких определений в настоящую заявку не следует рассматривать как представляющих существенное отличие от определения термина, как обычно понимается в данной области техники.
Формы, представленные в единственном числе, также включают ссылки на множественное число, если из контекста очевидно не следует другое. Таким образом, например, ссылка на антитело относится к одному или нескольким антителам или по меньшей мере одному антителу. Как таковые, термины, представленные в единственном числа, "один или несколько", и "по меньшей мере один" применяют взаимозаменяемо в настоящей заявке.
"Приблизительно", когда используется для модификации параметра, определенного в цифровой форме (например, доза анти-PD-L1 антитела или ингибитора ДНК-ПК, или продолжительности периода лечения с применением комбинированной терапии, определенной в настоящей заявке) обозначает, что параметр может изменяться вплоть до 10% ниже или выше указанного числового значения для этого параметра. Например, доза приблизительно 10 мг/кг может изменяться в диапазоне от 9 мг/кг до 11 мг/кг.
"Вводить" или "введение" лекарственного средства пациенту (и грамматические эквиваленты этой фразы) относятся к непосредственному введению, которое может представлять собой введение пациенту с помощью медицинского персонала или может представлять собой самостоятельное введение, и/или опосредованное введение, которое может представлять собой протокол назначения лекарственного средства. Например, лечащий врач, который инструктирует пациента относительно самостоятельного введения лекарственного средства или предоставляет пациенту рецепт на лекарственное средство, вводит лекарственное средство пациенту.
"Антитело" представляет собой молекулу иммуноглобулина, способную специфически связываться с мишенью, такой как углерод, полинуклеотид, липид, полипептид и др., с помощью по меньшей мере одного сайта распознавания антигена, расположенного в вариабельном участке молекулы иммуноглобулина. Как используется в настоящей заявке, термин "антитело" охватывает не только интактивные поликлональные или моноклональные антитела, но также, если специально не указано иначе, любой его антигенсвязывающий фрагмент или фрагмент антитела, которые конкурирует с интактным антителом за специфическое связывание, слитые белки, содержащие антигенсвязывающую часть (например, конъюгаты антитело-лекарственное средство), любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена, композиции антител с полиэпитопными специфичностями, и мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела).
"Антигенсвязывающий фрагмент" антитела или "фрагмент антитела" включает часть интактного антитела, которая все еще способна к связыванию антигена и/или вариабельный участок интактного антитела. Антигенсвязывающие фрагменты включают, например, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, и Fv фрагменты, доменные антитела (dAb, например, акульи и верблюжьи антитела), фрагменты, включая гипервариабельные участки (CDR), одноцепочечные вариабельные фрагменты антитеа (scFv),одноцепочечные молекулы антител, мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, максиантитела, миниантитела, интраантитела, диатела, триатела, тетратела, v-NAR и bis-scFv, линейные антитела (см., например, Патент US 5,641,870, Пример 2; Zapata и др. (1995) Protein Eng. 8НО: 1057), и полипептиды, которые содержат по меньшей мере часть иммуноглобулина, которой достаточно для придания специфического антигенного связывания полипептиду. При расщеплении антител папаином образуются два идентичные антигенсвязывающие фрагменты, называемые "Fab" фрагменты, и оставшийся "Fc" фрагмент, обозначение, отражающее способность легко кристаллизоваться. Fab фрагмент состоит из целой L цепи вместе с доменом вариабельного участка Н цепи (VH), и первого константного домена одной тяжелой цепи (CH1). Каждый Fab фрагмент является одновалентным по отношению к связыванию антигена, то есть, он имеет единственный антигенсвязывающий сайт. При обработке антител пепсином получают один большой F(ab')2 фрагмент, который приближенно отвечает двум дисульфидно-связанным Fab фрагментам, имеющим различные антиген-связывающие активности и все еще способным перекрестно связывать. Fab' фрагменты отличаются от Fab фрагментов путем наличия нескольких дополнительных остатков на карбокси конце CH1 домена, включая один или несколько цистеинов из шарнирной области антитела. Fab'-SH представляет собой обозначение в настоящей заявке для Fab', в котором остаток(и) цистеина константных доменов несут свободную тиольную группу. F(ab')2 фрагменты антител изначально получают в виде пар Fab' фрагментов, которые имеют петлевые цистеины между ними. Также известны другие химические связи для фрагментов антител.
"Антителозависимая клеточно-обусловленная цитотоксичность" или "ADCC" относится к форме цитотоксичности, при которой секретируемый Ig связывается на Fc рецепторах (FcR), презентированных на определенных цитотоксических клетках (например, клетках природных клетках-киллерах (NK), нейтрофилах и макрофагах), позволяя этим цитотоксическим эффекторным клеткам специфически связываться с клеткой-мишенью, несущей антиген, и затем убивать целевую клетку с помощью цитотоксинов. Антитела «вооружают» цитотоксические клетки и необходимы для уничтожения клетки-мишени посредством такого механизма. Первичные клетки для опосредования ADCC, NK клетки, экспрессируют только FcγRIII, в то время как моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII. Fc экспрессия на гемопоэтических клетках обобщена в Таблице 3 на странице 464 Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991).
"Анти-PD-L1 антитело" обозначает антитело, которое блокирует связывание PD-L1, экспрессируемого на злокачественной клетке, с PD-1. В любом способе лечения, лекарственных средствах и применениях согласно настоящему изобретению, в которых лечат субъекта-человека, анти-PD-L1 антитело специфически связывается с PD-L1 человека и блокирует связывание PD-L1 человека с PD-1 человека. Антитело может представлять собой моноклональное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело или химерное антитело, и могут включать константный участок человека. В некоторых вариантах осуществления константный участок человека выбирают из группы, включающей константные участки IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и в предпочтительных вариантах осуществления, константный участок человека представляет собой константный участок IgG1 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, включающей Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv фрагменты. Примеры моноклональных антител, которые связываются с PD-L1 человека, и пригодны для способа лечения, лекарственных средств и применений согласно настоящему изобретению, описаны в WO 2007/005874, WO 2010/036959, WO 2010/077634, WO 2010/089411, WO 2013/019906, WO 2013/079174, WO 2014/100079, WO 2015/061668, и патентах US №№8,552,154, 8,779,108 и 8,383,796. Специфические анти-человеческие PD-L1 моноклональные антитела, пригодные в качестве PD-L1 антитела для способа лечения, лекарственных средств и применений согласно настоящему изобретению включают, например, без ограничений, авелумаб (MSB0010718C), ниволумаб (BMS-936558), MPDL3280A (IgG1-сконструированное, анти-PD-L1 антитело), BMS-936559 (полностью человеческое, анти-PD-L1, IgG4 моноклональное антитело), MED14736 (сконструированное IgG1 каппа моноклональное антитело с тройными мутациями в Fc домене для удаления антитело-зависимой, клеточно-опосредованной цитотоксической активности), и антитело, которое содержит вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 21, соответственно, WO 2013/019906.
"Биомаркер" в целом относится к биологическим молекулам, и их количественным и качественным измерениям, которые указывают на болезненное состояние. "Прогностические биомаркеры" коррелируют с исходом заболевания, независимо от терапии. Например, гипоксия опухоли является отрицательным прогностическим маркером - чем более высокая гипоксия опухоли, тем более высокая вероятность, что исход заболевания будет отрицательным. "Предиктивные биомаркеры" указывают на то, будет ли пациент, вероятно, отвечать на конкретное лечение. Например, HER2 профилирование обычно используется при раке молочной железы у пациентов для определения, будут ли такие пациенты, вероятно, отвечать на Герцептин (трастузумаб, Genentech). "Биомаркеры ответа" обеспечивает критерий оценки ответа на лечения и, таким образом, обеспечивают ориентир, будет ли работать лечение. Например, снижение уровней специфического для предстательной железы антигена обычно указывает на то, что противораковая терапия для рака предстательной железы у пациента является работающей. Если маркер используют в качестве основания для идентификации или выбора пациента для лечения, описанного в настоящей заявке, то маркер можно измерять перед и/или во время лечения, и полученные значения использует лечащий врач для оценки любого из следующих параметров: (а) возможность или вероятность пригодности индивидуума к исходно получаемому(ым) лечению(ям); (б) возможность или вероятность непригодности индивидуума к исходно получаемому(ым) лечению(ям); (в) восприимчивость к лечению; (г) возможность или вероятность пригодности индивидуума к продолжению получаемого(ых) лечения(й); (д) возможность или вероятность непригодности индивидуума к продолжению получаемого(ых) лечения(й); (е) корректировки дозировка; (ж) предсказание вероятности клинических результатов; или (з) токсичность. Как будет хорошо понятно для квалифицированного специалиста в данной области техники, измерение биомаркера в клинических параметрах является четким указанием того, что этот параметр используют в качестве основания для инициации, продолжения, корректировки и/или прекращения осуществления лечений, описанных в настоящей заявке.
"Кровь" относится ко всем компонентам крови, циркулирующей у субъекта, включая, но не ограничиваясь только ими, эритроциты, лейкоциты, плазму, факторы свертывания крови, небольшие белки, тромбоциты и/или криопреципитат. Типично она представляет собой тип крови, который получают при отборе крови у пациента. Плазма известна в данной области техники как желтый жидкий компонент, в котором типично суспендированы клетки крови в цельной крови. Она составляет приблизительно вплоть до 55% общего объема крови. Плазма крови может быть получена путем центрифугирования пробирки свежей крови, содержащей антикоагулянт, в центрифуге до тех пора, пока клетки крови не осядут на дно пробирки. После этого плазму крови сливают или извлекают. Плазма крови имеет плотность приблизительно 1025 кг/м3 или 1,025 кг/л.
"Злокачественное новообразование", "раковый" или "злокачественный" относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Примеры злокачественного новообразования включают, но не ограничиваясь только ими, карциному, лимфому, лейкоз, бластому и саркому. Более предпочтительные примеры таких злокачественных новообразований включают плоскоклеточную карциному, миелому, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, глиома, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, рак почки, рак яичников, рак печени, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, рак эндометрия, рак почки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, мультиформную глиобластому, рак шейки матки, рак головного мозга, рак желудка, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, карциному ободочной кишки и рак головы и шеи.
"Химиотерапия" представляет собой терапию, задействующую химиотерапевтическое средство, которое представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения злокачественного новообразования. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтиилентифосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (СРТ-11 (иринотекан), ацетилкамптотецин, скополектин, и 9-аминокамптотецин); бриостатин; пеметрексед; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в особенности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; TLK-286; CDP323, пероральный ингибитор альфа-4 интегрина; саркодиктиин; спонгистатин; азотные аналоги горчичного газа, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мельфалан, новембихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый аналог горчичного газа; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гамма II и калихеамицин омега II (см., например, Nicolaou и др. (1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183); динемицин включая динемицин А; эсперамицин, а также неокарзиностатин-хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролидино-доксорубицин, липосомная инъекция доксорубицин HCl и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин и зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат, гемцитабин, тегафур, капецитабин, эпитилон и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин и триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн и тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин и иматиниб (производное 2-фениламинопиримидина), а также другие ингибиторы с-Kit; антиадренергетики, такие как аминоглутетимид, митотан и трилостан; заменитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквин; элфорнитин; ацетат эллиптиния; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; маитансиноиды, такие как маитансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK (JHS Natural Products, Юджин, шт. Орегон); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквин; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел, препарат паклитаксела в виде наночастичек на основе альбумина и доксетаксел; хлоранбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; оксалиплатин; лейкововин; винорелбин; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор типоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиновевая кислота; фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных соединений; а также комбинации двух или более вышеуказанных соединений, таких как CHOP, сокращение для комбинированной терапии с применением циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона, или FOLFOX, сокращение для схемы лечения с применением оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ и лейкововином.
"Клинический исход", "клинический параметр", "клинический ответ" или "клиническая конечная точка" относится к любому клиническому наблюдению или измерению, относящемуся к реакции пациента на терапию. Неограничивающие примеры клинического исхода включают ответ опухоли (TR), общую выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), выживаемость без признаков заболевания, время до рецидива опухоли (TTR), время до прогрессирования опухоли (ТТР), относительный риск (RR), токсичность или побочное действие.
"Полный ответ" или "полная ремиссия" относится к исчезновению всех признаков злокачественного новообразования в ответ на лечение. Это не всегда обозначает, что злокачественное новообразование было вылечено.
"Включающий", как используется в настоящей заявке, предназначен для обозначения того, что композиции и способы включают указанные элементы, но не исключая других. "Состоящие по существу из", при использовании для определения композиций и способов, будет обозначать исключение других элементов любой необходимой важности для композиции или способа. "Состоящие из" будет обозначать исключение более чем следовых количеств элементов других компонентов для заявленных композиций и существенных стадий способа. Варианты осуществления, определяемые каждым из таких переходных терминов, охватываются объемом настоящего изобретения. Таким образом, подразумевается, что способы и композиции могут включать дополнительные стадии и компоненты (включающие) или альтернативно включать не имеющие значения стадии и композиции (состоящие по существу из) или альтернативно, предполагающие только указанные стадии способа или композиции (состоящие из).
"Доза" и "дозировка" относится к конкретному количеству активных или терапевтических средств для введения. Такие количества включены в "дозированную форму", которая относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного агента, рассчитанное для получения желательного начала, переносимости и терапевтических эффектов, в ассоциации с одним или несколькими подходящими фармацевтическими наполнителями, такими как носители.
"Диатела" относятся к небольшим фрагментам антител, которые получают путем построения sFv фрагментов с короткими линкерами (приблизительно 5-10 остатков) между VH и VL доменами, так, чтобы достигалось образование пар V-доменов между цепями, а не внутри цепей, с образованием, таким образом, двухвалентного фрагмента, т.е. фрагмента, имеющего два антигенсвязывающих сайта. Биспецифические антитела-димеры представляют собой гетеродимеры двух "пересекающихся" sFv-фрагментов, в которых VH- и VL-домены двух антител присутствуют на различных полипептидных цепях. Антитела-димеры более подробно описаны, например, в документах ЕР 404097; WO 1993/11161; Hollinger и др. (1993) PNAS USA 90: 6444.
"Усиление функции Т-клеток" обозначает индукцию, вызывание или стимуляцию Т-клеток иметь продолжительную или амплифицированную биологическую функцию, или возобновлять или реактивировать истощенные или неактивные Т-клетки. Примеры усилений функций Т-клеток включают: увеличенная секреция гамма-интерферона из CD8+ Т-клеток, увеличенная пролиферация, увеличенная реактивность на антигены (например, вирус, патоген или клиренс опухоли) относительно таких уровней перед вмешательством. В одном варианте осуществления, уровень усиления составляет по меньшей мере 50%, альтернативно 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%. Методы определения такого усиления известны квалифицированному специалисту в данной области техники.
"Fc" представляет собой фрагмент, содержащий карбокси-концевые части обоих Н-цепей, удерживаемые вместе дисульфидами. Эффекторные функции антител определяются последовательностями Fc-участка, который также является частью, распознаваемой Fc-рецепторами (FcR), встречающимися на определенных типах клеток.
"Функциональные фрагменты" антител согласно изобретению включают часть интактного антитела, как правило, включающую антигенсвязывающую или вариабельную область интактного антитела или F-область антитела, которая сохраняет способность связывания FcR или обладает модифицированной способностью связывания FcR. Примеры функциональных фрагментов антител включают линейные антитела, одноцепочечное антитело молекул и мультиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антитела.
"Fv" представляет собой минимальный фрагмент антитела, который содержит полный антигенраспознающий и антигенсвязывающий сайт. Этот фрагмент состоит из димера доменов, состоящих из одной вариабельной области тяжелой цепи и одной вариабельной области легкой цепи, связанных прочной нековалентной связью. Сворачивание этих двух доменов образует шесть гипервариабельных петель (3 петли в каждой из Н- и L-цепи), которые предоставляют аминокислотные остатки для связывания антигена и обеспечивают специфичность связывания антигена антителом. Однако даже один вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три области HVR, специфичных к антигену) обладает способностью распознавать и связывать антиген, хотя и с более низкой аффинностью, чем целый участок связывания.
"Человеческое антитело" представляет собой антитело, включающее аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности антитела, вырабатываемого человеком и/или полученного с использованием любого из способов получения антител человека, как описано в настоящем документе. Это определение человеческого антитела специально исключает гуманизированное антитело, включающее отличные от человеческих антигенсвязывающие остатки. Человеческие антитела могут быть получены с использованием различных способов, известных в данной области, включая библиотеки фагового дисплея (см., например, Hoogenboom и Winter (1991), JMB 227: 381; Marks и др. (1991) JMB 222: 581). Также для получения моноклональных антител человека доступны способы, описанные в Cole и др. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, стр. 77; Boerner и др. (1991), J. Immunol 147(1): 86; van Dijk и van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368). Человеческие антитела можно получать введением антигена трансгенному животному, которое модифицировано для продукции таких антител в ответ на иммунизацию антигеном, и эндогенные локусы которых заблокированы, например, иммунизированных ксеномышей (см., например, патенты US №№6,075,181; и 6,150,584 касающиеся технологии XENOMOUSE). См. также, например, Li и др. (2006) PNAS USA, 103: 3557, касающуюся человеческих антител, полученных с применением технологии В-клеточных гибридом человека.
"Гуманизированные" формы отличных от человеческих (например, мышиных) антител являются химерными антителами, содержащими минимальную последовательность, полученную из отличного от человеческого иммуноглобулина. В одном варианте воплощения гуманизированное антитело является человеческим иммуноглобулином (реципиентным антителом), в котором остатки из HVR реципиента заменены остатками HVR отличного от человека вида (донорное антитело), такого как мышь, крыса, кролик или отличный от человека примат, имеющими требуемую специфичность, аффинность и потенциал. В некоторых случаях каркасные ("FR") остатки человеческого иммуноглобулина заменяют соответствующими отличными от человеческих остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут включать остатки, которые не встречаются ни в реципиентном антителе, ни в донорном антителе. Эти модификации могут быть проведены для дополнительного улучшения характеристик антитела, таких как аффинность связывания. В целом гуманизированное антитело должно включать по сути все из как минимум одного, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или по сути все из гипервариабельных петель соответствуют гипервариабельным петлям последовательности отличного от человеческого иммуноглобулина, и все или по сути все из областей FR представляют собой области последовательности человеческого иммуноглобулина, хотя FR-области могут включать замещения одного или нескольких остатков FR, которые улучшают характеристики антитела, такие как аффинность связывания, изомеризация, иммуногенность и т.д. Количество этих аминокислотных замен в FR, как правило, составляет не более 6 в Н-цепи, и не более 3 в L-цепи. Гуманизированное антитело необязательно также включает как минимум часть константной области (Fc) иммуноглобулина, как правило, константной области иммуноглобулина человека. Для более подробного ознакомления см., например, Jones и др. (1986) Nature 321: 522; Riechmann и др. (1988), Nature 332: 323; Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593; Vaswani и Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105; Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035; Hurle и Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428; и патенты US №№6,982,321 и 7,087,409.
"Иммуноглобулин" (Ig) в настоящем описании применяется взаимозаменяемо с термином "антитело". Основной 4-цепочечной единицей антитела является гетеротетрамерный гликопротеин, состоящий из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Антитело IgM состоит из 5 основных гетеротетрамерных единиц вместе с дополнительным полипептидом, называемым J-цепью, и содержит 10 антигенсвязывающих участков, в то время как антитела IgA включают 2-5 основных 4-цепочечных единиц, которые могут полимеризироваться для образования поливалентных совокупностей в комбинации с J-цепью. В случае IgG 4-цепочечная единица, как правило, составляет около 150000 Дальтон. Каждая L-цепь связывается с Н-цепью одной ковалентной дисульфидной связью, в то время как две Н-цепи связываются между собой одним или несколькими дисульфидными связями в зависимости от изотипа Н-цепи. Каждая Н- или L-цепь также имеет расположенные с равными интервалами межцепочечные дисульфидные мостики. Каждая Н-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (VH) с последующими тремя константными доменами (CH) для каждой из α- и γ-цепей и четырьмя CH доменами для μ- и ε-изотипов. Каждая L-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (VL) с последующим константным доменом на другом конце. VL выравнивается с VH, и CL выравнивается с первым константным доменом тяжелой цепи (CH1). Предполагается, что конкретные аминокислотные остатки образуют поверхность контакта между вариабельными доменами легкой цепи и тяжелой цепи. Образование пары VH и VL формирует один антигенсвязывающий участок. Структура и свойства разных классов антител представлены, например, в публикации Basic and Clinical Immunology, 8-e изд., Sties и др. (ред.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, страница 71 и глава 6. L-цепь любых видов позвоночных может быть отнесена к одному из двух четко отличающихся типов, называемых каппа и лямбда, на основе аминокислотных последовательностей их константных доменов. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей (СН) иммуноглобулины могут быть отнесены к различным классам или изотипам. Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, имеющих тяжелые цепи, обозначаемые как α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Классы γ и α далее подразделяются на подклассы на основе относительно небольших различий в последовательности СН и функции; например, у человека экспрессируются следующие подклассы: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 и IgK1.
"Инфузия" или "инфузирование" относится к введению раствора, содержащего лекарственное средство, в организм через вену для терапевтических целей. Как правило, это достигается с помощью пакета для внутривенного вливания (в/в, IV).
"В комбинации с" или "в сочетании с" относится к введению одной процедуры лечения дополнительно к другой процедуре лечения. Как таковой, "в комбинации с" или "в сочетании с" относится к введению одной процедуры лечения перед, во время или после введения другой процедуры лечения индивидууму. Как используется в настоящей заявке, термин "в комбинации" по отношению к введению Соединения 1 и дополнительного химиотерапевтического средства обозначает, что каждый из компонентов, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное химиотерапевтическое средство вводят пациенту в любом порядке (то есть, одновременно или один за другим) или совместно в одной композиции, препарате или единичной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления, термин "комбинация" обозначает, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно или один за другим. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно в одной и той же композиции, включающей Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно в раздельных композициях, то есть, где Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно каждый в раздельной единичной дозированной форме. Следует принять во внимание, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное химиотерапевтическое средство вводят в тот же самый день или в различные дни и в любом порядке в соответствии с подходящим протоколом дозирования.
"Выделенный" относится к молекулам или биологическим или клеточным материалам, которые по существу не содержат других материалов. В одном аспекте, термин "выделенный" относится к нуклеиновой кислоте, такой как ДНК или РНК, или белку или полипептиду, или клетке или клеточной органелле, или ткани или органу, отделенному от других ДНК или РНК, или белков или полипептидов, или клеток или клеточных органелл, или тканей или органов, соответственно, которые присутствуют в природном источнике. Термин "выделенный" также относится к нуклеиновой кислоте или пептиду, которая(ый) по существу не содержит клеточного материала, вирусного материала или культуральной среды, при получении с помощью методик рекомбинантной ДНК, или химических предшественников или других химических веществ, при получении методом химического синтеза. Кроме того, "выделенная нуклеиновая кислота" обозначает, что она включает фрагменты нуклеиновой кислоты, которые не встречаются природно в качестве фрагментов и не будут обнаружены в природном состоянии. Термин "выделенный" также используется в настоящей заявке по отношению к полипептидам, которые отделены от других клеточных белков, и обозначает, что он охватывает как очищенные, так и рекомбинантные полипептиды. Термин "выделенный" также используется в настоящей заявке по отношению к клеткам или тканям, которые отделены от других клеток или тканей и обозначает, что он охватывает как культивированные, так и сконструированные клетки или ткани. Например, "выделенное антитело" представляет собой антитело, которое идентифицировано, отделено и/или извлечено из компонента среды, где оно вырабатывается (например, природное или рекомбинантное). Предпочтительно выделенный полипептид не ассоциируется ни с какими другими компонентами из среды, где он вырабатывается. Загрязняющие компоненты среды, где он продуцируется, такие как компоненты, полученные из рекомбинантных трансфицированных клеток, представляют собой материалы, которые препятствуют применению антитела для исследования, диагностики или лечения, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В предпочтительных вариантах воплощения полипептид очищают: (1) до более чем 95% по массе антитела, как определяют, например, способом Лоури, в некоторых вариантах воплощения - до более чем 99% по массе; (1) до степени, достаточной для получения как минимум 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с применением секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности при помощи SDS-PAGE в невосстановительных или восстановительных условиях с использованием кумасси синего или, предпочтительно, окрашивания серебром. Выделенное антитело включает антитело в рекомбинантных клетках in situ, поскольку отсутствует как минимум один компонент условий естественного окружения антитела. Однако, как правило, выделенный полипептид или антитело получают с применением как минимум одного этапа очистки.
"Метастатическое" злокачественное новообразование относится к злокачественному новообразованию, которое распространяется из одной части организма (например, легкого) в другую часть организма.
"Моноклональное антитело", как используется в настоящей заявке, относится к антителу из совокупности по сути гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие совокупность, являются идентичными, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций и/или посттрансляционных модификаций (например, изомеризации и амидирований), которые могут быть представлены в небольших количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными, и они направлены против одного антигенного участка. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые, как правило, включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело в препарате моноклонального антитела направлено против одной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела являются преимущественными в том, что они синтезированы из своей гибридомной культуры и не содержат других иммуноглобулинов. Определение "моноклональный" указывает на характер антитела как полученного из по сути гомогенной совокупности антител, и не подразумевает того, что антитело должно быть получено каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать множеством способов, включая, например, способ гибридом (например, Kohler и Milstein (1975) Nature 256: 495; Hongo и др. (1995) Hybridoma 14 (3): 253; Harlow и др. (1988) Антитела: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2-e изд.; Hammerling и др. (1981) В: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.), способы рекомбинантных ДНК (см., например, патент US №4,816,567), технологии фагового дисплея (см., например, Clackson и др. (1991) Nature 352: 624; Marks и др. (1992) JMB 222: 581; Sidhu и др. (2004) JMB 338(2): 299; Lee и др. (2004) JMB 340(5): 1073; Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467; и Lee и др. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119), и технологии продуцирования антитела человека или антител, подобных антителам человека, у животных, которые имеют части локусов или генов иммуноглобулинов человека, кодирующие последовательности иммуноглобулинов, или все эти локусы или гены (см., например, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits и др. (1993) PNAS USA 90: 2551; Jakobovits и др. (1993) Nature 362: 255; Bruggemann и др. (1993) Year in Immunol. 7: 33; патенты US №№5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; и 5,661,016; Marks и др. (1992) Bio/Technology 10: 779; Lonberg и др. (1994) Nature 368: 856; Morrison (1994) Nature 368: 812; Fishwild и др. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845; Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826; и Lonberg и Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93). Моноклональные антитела согласно настоящему изобретению конкретно включают химерные антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям в антителах, полученных из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, в то время как оставшаяся часть цепи(ей) является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность (см., например, патент US №4,816,567; Morrison и др. (1984) PNAS USA, 81: 6851).
"Нанотела" относится к однодоменным антителам, которые представляют собой фрагменты, состоящие из одного мономерного вариабельного домена антитела. Подобно целому антителу, они способны селективно связываться со специфическим антигеном. Обладая молекулярной массой всего 12-15 кДа, однодоменные антитела являются намного меньшими, чем обычные антитела (150-160 кДа). Первые однодоменные антитела были получены путем инженерии из тяжелоцепочечных антител, обнаруженных у верблюдовых (см., например, W. Wayt Gibbs, "Nanobodies", Scientific American Magazine (август 2005 г.)).
"Объективный ответ" относится к измеряемому ответу, включая полный ответ (CR) или частичный ответ (PR).
"Частичный ответ" относится к снижению размера одного или нескольких опухолей или поражений, или распространения злокачественного новообразования в организме, в ответ на лечение.
"Пациент" и "субъект" применяют взаимозаменяемо в настоящей заявке для обозначения млекопитающего, нуждающегося в лечении злокачественного новообразования. Главным образом, пациент представляет собой человека, у которого диагностировано или есть риск страдания от одного или нескольких симптомов злокачественного новообразования. В определенных вариантах осуществления, "пациент" или "субъект" может относиться к млекопитающему, отличающемуся от человека, такому как отличающийся от человека примат, собака, кот, кролик свинья, мышь, или крыса, или животные, используемые при скрининге, характеристике и оценке лекарственных средств и терапий.
"PD-L1 экспрессия", как используется в настоящей заявке, обозначает любой обнаруживаемый уровень экспрессии PD-L1 белка на клеточной поверхности или мРНК PD-L1 в клетке или ткани. Экспрессия PD-L1 белка может быть обнаружена с помощью диагностического PD-L1 антитела в IHC анализе среза опухолевой ткани или с помощью проточной цитометрии. Альтернативно, экспрессия PD-L1 белка опухолевыми клетками может быть обнаружена с помощью PET визуализации, используя связующее средство (например, фрагмент антитела, аффитело и др.), которое специфически связывается с PD-L1. Методики для обнаружения и измерения экспрессии мРНК PD-L1 включают полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией и количественную ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией.
"PD-L1 положительное" злокачественное новообразование, включая "PD-L1 положительный" рак, представляет собой новообразование, содержащее клетки, которые имеют PD-L1, присутствующий на их клеточной поверхности. Термин "PD-L1 положительный" также относится к злокачественному новообразованию, которое продуцирует достаточные уровни PD-L1 но поверхности их клеток, таким образом, что анти-PD-L1 антитело имеет терапевтический эффект, опосредуемый связыванием указанного анти-PD-L1 антитела с PD-L1.
"Фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должна быть совместима химически и/или токсикологически, с другими компонентами, содержащимися в препарате, и/или млекопитающим, которого будут ими лечить. "Фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, которые замедляют абсорбцию, и другие, которые являются физиологически совместимыми. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают один или несколько из следующих компонентов: вода, солевой раствор, забуференный фосфатом солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и другие, а также их комбинации.
"Рекуррентное" злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, которое повторно растет, либо в исходном участке или в удаленном участке, после ответа на начальную терапию, такую как хирургия. Локально "рекуррентное" злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, которое возвращается после лечения в то же самое место, что и ранее леченное злокачественное новообразование.
"Уменьшение" симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) относятся к снижению тяжести или частоты симптома(ов), или устранения симптома(ов).
"Сыворотка" относится к прозрачной жидкости, которая может быть отделена от свернувшейся крови. Сыворотка отличается от плазмы, жидкой части нормальной несвернувшейся крови, содержащей эритроциты и лейкоциты и тромбоциты. Сыворотка представляет собой компонент, в котором нет ни одной клеток крови (сыворотка не содержит лейкоцитов или эритроцитов), ни фактора свертывания крови. Она представляет собой плазму крови, но не включая фибриногены, которые помогают образованию кровяного сгустка. Различия между сывороткой и плазмой обусловлены сгустком крови.
"Одноцепочечные Fv", также сокращенно указываемые как "sFv " или "scFv", представляют собой фрагменты антител, которые включают VH и VL-домены антитела, соединенные в единую полипептидную цепь. Предпочтительно полипептид sFv также включает полипептидный линкер между VH и VL доменами, что позволяет sFv формировать нужную структуру для связывания антигена. Для обзора sFv см., см., например, Pluckthun (1994), IBn: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, том 113, Rosenburg и Moore (ред.), Springer-Verlag, New York, cc. 269.
"Подходящий для терапии" или "подходящий для лечения" будет обозначать, что пациент, вероятно, проявляет один или несколько благоприятных клинических исходов по сравнению с пациентами, имеющими такое же злокачественное новообразование и получающими такую же терапию, но обладающий отличающейся характеристикой, которая рассматривается для сравнения. В одном аспекте, рассматриваемая характеристика представляет собой генетический полиморфизм или соматическую мутацию (см., например, Samsami и др. (2009) J Reproductive Med 54(1): 25). В другом аспекте, рассматриваемая характеристика представляет собой уровень экспрессии гена или полипептида. В одном аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно большую вероятность или относительно лучший ответ опухоли, например, уменьшение опухолевой нагрузки. В другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно более длительную общую выживаемость. В еще другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания или время до прогрессирования опухоли. В еще другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно более длительную выживаемость без признаков заболевания. В другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительное уменьшение или задержку рецидивирования опухоли. В другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно сниженное метастазирование. В другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно более низкий относительный риск. В еще другом аспекте, более желательный клинический исход представляет собой относительно уменьшенную токсичность или побочные эффекты. В некоторых вариантах осуществления, одновременно рассматриваются более одного клинического исхода. В одном таком аспекте, пациент, обладающий характерным признаком, таким как генотип генетического полиморфизма, может проявлять больше одного желательных клинических исходов по сравнению с пациентами, имеющими такое же злокачественное новообразование и получающими такую же терапию, но не обладающими характерным признаком. Как определено в настоящей заявке, пациент считается подходящим для терапии. В другом таком аспекте, пациент, обладающий характерным признаком, может проявлять один или несколько желательных клинических исходов, но одновременно проявлять один или несколько менее желательных клинических исходов. Затем клинические исходы будут рассматриваться обобщенно, и решение о том, будет ли пациент являться подходящим для терапии, будет приниматься таким образом, что учитывается специфическая ситуация пациента и релевантность клинических исходов. В некоторых вариантах осуществления, выживаемость без прогрессирования заболевания или общую выживаемость являются более весомыми, чем ответ опухоли, при принятии обобщенного решения.
"Долгосрочный ответ" обозначает долгосрочный терапевтический эффект после прекращения лечения с применением терапевтического средства или комбинированной терапии, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, долгосрочный ответ имеет продолжительность, которая является по меньшей мере такой самой, как и продолжительность лечения, или по меньшей мере в 1,5, 2,0, 2,5 или 3 раз более продолжительной по сравнению с продолжительностью лечения.
"Системное" лечение представляет собой лечение, при котором лекарственное вещество проходит через кровоток, достигая и оказывая влияние на все клетки в организме.
"Терапевтически эффективное количество" анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, или ингибитора ДНК-ПК, в каждом случае согласно изобретению, относится к количеству, эффективному, в дозировках и для необходимых периодов времени, которое, при введении пациенту со злокачественным новообразованием, будет иметь предполагаемый терапевтический эффект, например, облегчение, ослабление, временное смягчение или устранение одного или нескольких проявлений злокачественного новообразования у пациента, или любой другой клинический результат во время курса лечения пациента со злокачественным новообразованием. Терапевтический эффект не обязательно происходит после введения одной дозы, и может происходить только после введения серий доз. Таким образом, терапевтически эффективное количество может быть введено за одно или несколько введений. Такое терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес индивидуума, и способность анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, или ингибитора ДНК-ПК, вызывать желательный терапевтический ответ у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при котором любые токсические или неблагоприятные эффекты анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, или ингибитора ДНК-ПК, перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами.
"Лечить" или "лечение" состояния или пациента относится к осуществлению этапов получения благоприятных или желательных результатов, включая клинические результаты. В контексте согласно настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, облегчение, ослабление одного или нескольких симптомов злокачественного новообразования; уменьшение степени заболевания; задержку или замедление прогрессирования заболевания; купирование, временное смягчение, или стабилизацию болезненного состояния; или другие благоприятные результаты. Следует принять во внимание, что ссылки на "лечение" или "лечить" включают профилактику, а также ослабление установленных симптомов состояния. "Лечить" или "лечение" состояния, нарушения или расстройства, следовательно, включает: (1) предотвращение или замедление появления клинических симптомов состояния, нарушения или расстройства, развивающегося у субъекта, который может страдать от или быть предрасположенным к состоянию, нарушению или расстройству, но еще не ощущает или не проявляются клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или расстройства, (2) ингибирование состояния, нарушения или расстройства, то есть, остановка, уменьшение или замедление развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома, или (3) облегчение или ослабление заболевания, то есть, вызывание регрессии состояния, нарушения или расстройства или по меньшей мере один одного из его клинических или субклинических симптомов.
"Опухоль", как термин применятся к субъекту, у которого она диагностирована, или предполагается наличие, злокачественное новообразование относится к злокачественной или потенциально злокачественной неоплазме или тканевой массе любого размера, и включает первичные опухоли и вторичные неоплазмы. опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не содержит кист или жидких участков. Различные типы опухолей называют по типу клеток, из которых они образованы. Примерами опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкозы (злокачественные новообразования крови) обычно не образуют опухоли.
"Единичная дозированная форма", как используется в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице терапевтического препарата, подходящей для субъекта, подвергаемого лечению. Тем не менее, подразумевается, что общая применяемая суточная дозировка композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом с учетом тщательной медицинской клинической оценки. Уровень специфической эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от различных факторов, включая нарушение, подвергаемое лечению, и тяжесть нарушения; активность специфического применяемого агента; специфичность применяемой композиции; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и питание субъекта; время введения, и скорость выведения специфического активного средства; продолжительность лечения; лекарственных средств и/или дополнительных терапий, используемых в комбинации или совместно с применяемым(и) специфическим(и) соединением(ями), и другими факторами, хорошо известными в области медицины.
"Вариабельный" означает, что последовательности определенных сегментов вариабельных доменов значительно отличаются среди антител. V-домен опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако вариабельность не является равномерной на протяжении всего участка вариабельных доменов. Вместо этого она сконцентрирована в трех сегментах, называемых гипервариабельными областями (HVR) в вариабельных доменах как легкой цепи, так и тяжелой цепи. Более высококонсервативные участки вариабельных доменов называют каркасными областями (FR). Каждый из вариабельных доменов нативных тяжелых и легких цепей включает четыре FR, главным образом принимающих конфигурацию бета-слоев, соединенных тремя HVR, которые формируют петли, объединяющие структуру бета-слоев и в некоторых случаях формирующие ее часть. HVR в каждой цепи расположены вместе в непосредственной близости от FR-областей и, совместно с HVR другой цепи, участвуют в формировании антигенсвязывающего участка антител (см. Kabat и др., (1991), Sequences of Immunological Interest, пятое изд., National Institute of Health, Bethesda, MD). Константные домены не вовлечены непосредственно в связывание антитела с антигеном, но они проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной цитотоксичности.
"Вариабельный участок " или "вариабельный домен" антитела относится к амино-концевым доменам тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи могут называться "VH" и "VL", соответственно. Эти домены, как правило, являются наиболее вариабельными частями антитела (относительно других антител того же класса) и содержат антигенсвязывающие участки.
Как используется в настоящей заявке, множество понятий, структурных элементов, составных элементов и/или материалов могут присутствовать в общепринятом перечне для удобства. Однако эти перечни должны рассматриваться, как если бы каждый член перечня был индивидуально идентифицирован в качестве отдельного и уникального члена. Таким образом, ни один индивидуальный член такого перечня не должен рассматриваться как фактический эквивалент любого другого члена того же перечня, только на основании их презентации в общей группе, если специально не указано иное.
Концентрации, количества и другие числовые данные могут быть выражены или представлены в настоящей заявке в формате диапазоне. Подразумевается, что такой формат диапазона используется только исключительно для удобства и краткости и, следовательно, его следует интерпретировать гибко, как включающий не только числовые значения, которые точно указаны в качестве переделов диапазона, но также как включающий все индивидуальные числовые значения или под-диапазоны, охватываемые в пределах этого диапазона, если бы каждое числовое значение и под-диапазон был точно указан. В качестве иллюстрации, числовой диапазон "от приблизительно 1 до приблизительно 5" следует интерпретировать как включающий не только точно указанные значения от приблизительно 1 до приблизительно 5, но и как также включающий индивидуальные значения и под-диапазоны в пределах указанного диапазона. Таким образом, включенными в этот числовой диапазон являются индивидуальные значения, такие как 2, 3, и 4 и под-диапазоны, такие как от 1-3, от 2-4, и от 3-5, и др., а также 1, 2, 3, 4, и 5, индивидуально. Такой же принцип применяется к диапазонам, указывающим только одно числовое значение в качестве минимума или максимума. Кроме того, такую же интерпретацию следует применять независимо от ширины диапазона или характеристик, которые описываются.
Сокращения
Некоторые сокращения, используемые в описании, включают:
1L: | Первая линия |
2L: | Вторая линия |
ADCC: | Антителозависимая клеточно-обусловленная цитотоксичность |
BID: | Два раза в сутки |
CDR: | Гипервариабельный участок |
CR: | Полный ответ |
CRC: | Рак ободочной и прямой кишки |
CRT: | Химиолучевая терапия |
СТ: | Химиотерапия |
ДНК: | Дезоксирибонуклеиновая кислота |
ДНК-ПК: | ДНК-зависимая протеинкиназа |
ДНК-ПКи: | Ингибитор ДНК-зависимой протеинкиназы |
ДЦР: | Двухцепочечный разрыв |
ED: | Распространенное заболевание |
Это: | Этопозид |
Ig: | Иммуноглобулин |
IHC: | Иммуногистохимия |
IV: | Внутривенный (в/в) |
mCRC: | Метастатический рак ободочной и прямой кишки |
MSI-H: | Нестабильный высокий микросателлитный статус |
MSI-L: | Нестабильный низкий микросателлитный статус |
MSS: | Стабильный микросателлитный статус |
NK: | Природные киллеры |
NSCLC: | Немелкоклеточный рак легких |
OS: | Общая выживаемость |
PD: | Прогрессирующее заболевание |
PD-1: | Запрограммированная смерть 1 |
PD-L1: | Лиганд запрограммированной смерти 1 |
PES: | Полиэфирсульфоны |
PFS: | Выживаемость без прогрессирования заболевания |
PR: | Частичный ответ |
QD: | Один раз в сутки |
QID: | Четыре раза в сутки |
Q2W: | Каждые две недели |
Q3W: | Один раз в три недели |
РНК: | Рибонуклеиновая кислота |
RP2D: | Рекомендуемая доза II фазы |
RR: | Относительный риск |
RT: | Лучевая терапия |
SCCHN: | Плоскоклеточная карцинома головы и шеи |
SCLC: | Мелкоклеточный рак легких |
SoC: | Стандарт лечения |
SR: | Долгосрочный ответ |
TID: | Три раза в сутки |
Топо: | Топотекан |
TR: | Ответ опухоли |
ТТР: | Время до прогрессирования опухоли |
TTR: | Время до рецидива опухоли |
Иллюстративные варианты осуществления изобретения
Терапевтическая комбинация и способ ее применения
Некоторые химиотерапии и лучевая терапия могут вызывать гибель иммуногенных опухолевых клеток и создают микроокружение опухоли для способствования противоопухолевому иммунитету. ДНК-ПК ингибирование с помощью ингибиторов репарации ДНК может запускать и повышать гибель иммуногенных клеток, индуцированную лучевой терапией или химиотерапией, и, следовательно, может дополнительно повышать Т-клеточные иммунные реакции. Активация стимулятора пути генов интерферонов (STING) и последующая индукция интерферонов I тира и PD-L1 экспрессии является частью ответной реакции на двухцепочечные разрывы в ДНК. Кроме того, опухоли с высокой нагрузкой соматических мутации особенно отвечают на ингибиторы контрольных точек, потенциально вследствие повышенного образования неоантигенов. В особенности, имеет место сильный анти-PD1 ответ в дефицитных по репарации ошибочно спаренных оснований CRC. Ингибиторы репарации ДНК, кроме того, могут повышать частоту мутаций опухолей и, следовательно, репертуар неоантигенов. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, изобретатели настоящего изобретения полагают, что накопление двухцепочечных разрывов (ДЦР), например, путем ингибирования репарации ДЦР, в особенности в комбинации с ДНК-повреждающими вмешательствами, такими как лучевая терапия или химиотерапия, или в генетически нестабильных опухолях, сенсибилизирует опухоли к лечению с применением анти-PD-L1 антитела, содержащего тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 усиливает Т-клеточные иммунные реакции и опосредует клиническую противоопухолевую активность. PD-1 представляет собой ключевой рецептор контрольной точки иммунного ответа, экспрессируемый активированными Т-клетками, которые опосредует иммуносупрессию и функционирует главным образом в периферических тканях, где Т-клетки могут сталкиваться с иммуносупрессивными PD-1 лигандами PD-L1 (В7-Н1) и PD-L2 (B7-DC), которые экспрессируются опухолевыми клетками, стромальными клетками, или обеими клетками.
Настоящее изобретение является результатом, частично, неожиданного открытия преимуществ комбинации для ингибитора ДНК-ПК и анти-PD-L1 антитела, а также для ингибитора ДНК-ПК и анти-PD-L1 антитела в комбинации с лучевой терапией, химиотерапией или химиолучевой терапией, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Полагали, что добавление ингибитора ДНК-ПК к указанному анти-PD-L1 антителу является противопоказанием, поскольку ДНК-ПК является основным ферментом в VDJ рекомбинации и, как таковой, потенциально иммуносупрессивный до такой степени, что делеция ДНК-ПК приводит к SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит) фенотипу у мышей. В отличие от этого, комбинация согласно настоящему изобретению замедляет рост опухоли по сравнению с применением отдельных взятых лечений (см., например, Фигуру 3). Схема лечения и дозы созданы для выявления потенциального синергизма. Оптимальные схемы для комбинаций Соединение 1/лучевая терапия, а также авелумаб/лучевая терапия, будут чрезвычайно эффективными на этой конкретной опухолевой модели. Данные in-vitro демонстрируют синергизм ингибитора ДНК-ПК, в особенности Соединения 1, в комбинации с PD-L1 антителом, в особенности авелумабом, необязательно совместно с лучевой терапией, по сравнению с ингибитором ДНК-ПК или авелумабом (см., например, Фигуру 3 или 4).
Таким образом, в одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или функционального фрагмента, и ингибитора ДНК-ПК. Подразумевается, что терапевтически эффективное количество анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК применяют в способе согласно изобретению, которого достаточно для лечения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с PD-L1 и ДНК-ПК, соответственно.
В особенности, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту анти-PD-L1 антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, и ингибитора ДНК-ПК, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6.
В одном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой моноклональное антитело. В одном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело проявляет антителозависимую клеточно-обусловленную цитотоксичность (ADCC). В одном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой человеческое или гуманизированное антитело. В одном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой выделенное антитело. В различных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело характеризуется комбинацией одного или нескольких вышеизложенных признаков, как определено выше.
В различных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой авелумаб. Авелумаб (ранее обозначаемый как MSB0010718C) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело изотипа иммуноглобулина (Ig) G1 (см., например, WO 2013/079174). Авелумаб селективно связывается с PD-L1 и конкурентно блокирует его взаимодействие с PD-1. Механизмы действия основаны на ингибировании взаимодействия PD-1/PD-L1 и основанной на природных киллерах (NK) антителозависимой клеточно-обусловленной цитотоксичности (ADCC) (см., например, Boyerinas и др. (2015) Cancer Immunol Res 3: 1148). По сравнению с анти-PD-1 антителами, которые нацелены на Т-клетки, авелумаб нацелен на опухолевые клетки и, следовательно, полагают, что он будет иметь меньше побочных действий, включая меньший риск связанных с аутоиммунными процессами угроз безопасности, так как блокада PD-L1 оставляет PD-L2/PD-1 путь интактным, что способствует периферической аутотолерантности (см., например, Latchman и др. (2001) Nat Immunol 2(3): 261).
Авелумаб, его последовательность и многие его свойства были описаны в WO 2013/079174, где он был обозначен А09-246-2, имеющее последовательности тяжелой и легкой цепей в соответствии с SEQ ID NO: 32 и 33, как представлено на Фигуре 1 (SEQ ID NO: 7) и Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9), настоящей патентной заявки. Тем не менее, часто наблюдает, что в процессе продукции антитела, С-концевой лизин (К) тяжелой цепи отщеплен. Эта модификация не оказывает влияние на связывание антитела. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления С-концевой лизин (K) последовательности тяжелой цепи авелумаба отсутствует. Последовательность тяжелой цепи авелумаба без С-концевого лизина представлена на Фигуре 1B (SEQ ID NO: 8), в то время как на Фигуре 1А (SEQ ID NO: 7) показана полноразмерная последовательность тяжелой цепи авелумаба. Кроме того, как описано в WO 2013/079174, одним из свойств авелумаба является его способность проявлять антителозависимую клеточно-обусловленную цитотоксичность (ADCC), таким образом действуя непосредственно на несущие PD-L1 опухолевые клетки путем индуцирования их лизиса без проявления какой-либо существенной токсичности. В предпочтительном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело представляет собой авелумаб, который имеет последовательности тяжелой и легкой цепей, представленные на Фигуре 1А или 1B (SEQ ID NOs: 7 или 8), и Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.
В некоторых аспектах, ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол, который имеет структуру Соединения 1:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение 1 подробно описано в патентной заявке США US 2016/0083401, опубликованной 24 марта 2016 г. (которая обозначается в настоящей заявке как "публикация ‘401 "), полное содержание которой таким образом включено в настоящую заявку путем ссылки. Соединение 1 обозначено как соединение 136 в Таблице 4 ‘401 публикации. Соединение 1 является активным в различных исследованиях и терапевтических моделях, демонстрирующих ингибирование ДНК-ПК (см., например, Таблицу 4 ‘401 публикации). Таким образом, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль пригодно (а) для лечения одного или нескольких нарушений, связанных с активностью ДНК-ПК, как подробно описано в настоящей заявке.
Соединение 1 является эффективным и селективным АТФ-конкурентным ингибитором ДНК-ПК, как показано с помощью кристаллографических исследований и исследований ферментативной кинетики. ДНК-ПК, совместно с пятью дополнительными белковыми факторами (Ku70, Ku80, XRCC4, Лигаза IV и Artemis) играет решающую роль в репарации ДЦР посредством NHEJ. Киназная активность ДНК-ПК является чрезвычайно важной для надлежащей и своевременной репарации ДНК и длительного выживания злокачественных клеток. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что основными эффектами Соединения 1 являются супрессия активности ДНК-ПК и репарации двухцепочечных разрывов ДНК (ДЦР), что приводит к измененной репарации ДНК и потенцированию противоопухолевой активности агентов, повреждающих ДНК.
Следует принять во внимание, что, несмотря на то, что все способы, описанные в настоящей заявке, могут относиться к препаратам, дозам и режимам применения/схемам Соединения 1, такие препараты, дозы и/или режимы применения/схемы в равной степени приемлемы к любой фармацевтически приемлемой соли Соединения 1. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, дозу или режим дозирования для фармацевтически приемлемой соли Соединения 1, или его фармацевтически приемлемую соль, выбирают из любых доз или режимов дозирования для Соединения 1, как описано в настоящей заявке.
Фармацевтически приемлемая соль может задействовать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический компонент, который стабилизирует заряд на родительском соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь больше одного заряженного атома в своей структуре. Примеры, где множественно заряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметь множество противоионов. В данном случае, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов. Если соединение согласно изобретению представляет собой основание, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть приготовлена с помощью любого подходящего способа, доступного в данной области, например, обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и др., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидальная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфагидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как n-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или др. Если соединение согласно изобретению представляет собой кислоту, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть приготовлена с помощью любого подходящего способа, например, обработки свободной кислотой неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или др. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваясь только ими, органические соли, имеющие происхождение из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, имеющие происхождение из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
В одном варианте осуществления, терапевтическая комбинация согласно изобретению применяется для лечения субъекта-человека. В одном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело нацелено на PD-L1, который представляет собой PD-L1 человека. Основным ожидаемым преимуществом для лечения с применением терапевтической комбинации является увеличение соотношения «риск-польза» с применением указанного антитела, в особенности авелумаба, для таких пациентов-людей.
В одном варианте осуществления, злокачественное новообразование идентифицировано как a PD-L1 положительное онкологическое заболевание. Фармакодинамические анализы указывают на то, что опухолевая экспрессия PD-L1 может быть прогностической для эффективности лечения. В соответствии с изобретением, злокачественное новообразование предпочтительно рассматривают как PD-L1 положительное, если в диапазоне от по меньшей мере 0,1% до по меньшей мере 10% клеток злокачественного новообразования имеют PD-L1, присутствующие на их клеточной поверхности, более предпочтительно в диапазоне от по меньшей мере 0,5% до 5%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1%. В одном варианте осуществления, PD-L1 экспрессия определяется с помощью иммуногистохимии (IHC).
В другом варианте осуществления, злокачественное новообразование выбирают из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный). В предпочтительном варианте осуществления, злокачественное новообразование выбирают из мелкоклеточного рака легких (SCLC), немелкоклеточного рака легких (NSCLC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), рака ободочной и прямой кишки (CRC), первичных нейроэндокринных опухолей и саркомы.
В различных вариантах осуществления, способ согласно изобретению применяются в качестве лечения первой, второй, третьей или дальнейшей линии. Линия лечения относится к расположению в порядке лечения с применением различных лекарственных средств или других терапий, получаемых пациентов. Режимы терапий первой линии представляют собой лечения, осуществляемые первыми, в то время как терапии второй или третьей линии водят после терапии первой линии или после терапии второй линии, соответственно. Следовательно, терапия первой линии представляет собой первое лечение для заболевания или состояния. У пациентов со злокачественным новообразованием, терапия первой линии, иногда обозначаемая как первичная терапия или первичное лечение, может представлять собой хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию или комбинацию этих терапий. Типично, пациент получает последующую схему химиотерапии (терапию второй или третьей линии), либо в связи с тем, что пациент не проявил положительный клинический исход или проявил только субклинический ответ на терапию первой линии или терапию второй линии или проявил положительный клинический ответ, но затем у него развился рецидив, иногда с заболеванием, которое в настоящее время резистентно к более ранней терапии, на которую ранее наблюдался положительный ответ.
Если безопасность и клинический результат, обеспечиваемый терапевтической комбинацией согласно изобретению, подтверждаются, то эта комбинация анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК служит основанием для установок первой линии у пациентов со злокачественными новообразованиями. В особенности, комбинация может становиться новым стандартным лечением для пациентов, страдающих от злокачественного новообразования, которые выбирают из группы SCLC распространенного заболевания (ED), NSCLC и SCCHN.
Является предпочтительным, когда терапевтическую комбинацию согласно изобретению применяют в дальнейшей линии лечения, в особенности, в лечении второй линии или более высоком лечении злокачественного новообразования. Отсутствуют ограничения для предшествующих количеств лечений, при условии, что субъекта подвергают по меньшей мере одному циклу предшествующей противораковой терапии. Цикл предшествующей противораковой терапии относится к определенной схеме / фазе для лечения субъекта, например, с помощью одного или нескольких химиотерапевтические средства, лучевой терапии или химиолучевой терапии, и для субъекта такое предшествующее лечение является неуспешным, которое либо завершается или останавливается ранее намеченного срока. Одной из причин может являться тот факт, что злокачественное новообразование является резистентным или становится резистентным к предшествующей терапии. Существующий в настоящее время стандарт лечения (SoC) для лечения пациентов со злокачественными новообразованиями часто включает введение токсических и старых химиотерапевтических схем. SoC связано с высоким риском сильных нежелательных явлений, которые, вероятно, препятствуют качеству жизни (такие как вторичные злокачественные новообразования). Полагают, что профили токсичности комбинации анти-PD-L1 антитело / ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно авелумаб и (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол, или его фармацевтически приемлемой соли, должны быть значительно лучшими, чем SoC химиотерапия. В одном варианте осуществления, комбинация анти-PD-L1 антитело / ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно авелумаб и (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол, или его фармацевтически приемлемую соль, может быть такой же по эффективности и лучше переносимой по сравнению с SoC химиотерапией у пациентов со злокачественным новообразованием, резистентным к моно- и/или полихимиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии.
В предпочтительном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят в лечении второй линии или лечении более высокого порядка, более предпочтительно в лечении второй линии, злокачественного новообразования, выбранного из группы, включающей леченный ранее рецидивирующий метастатический NSCLC, неоперабельный местнораспространенный NSCLC, леченный ранее SCLC ED, SCLC непригодный для системного лечения, леченный ранее рецидивирующий (рекуррентный) или метастатический SCCHN, рекуррентный SCCHN, пригодный для повторного облучения, и леченный ранее нестабильный низкий микросателлитный статус (MSI-L) или стабильный микросателлитный статус (MSS) метастатический рак ободочной и прямой кишки (mCRC). SCLC и SCCHN являются, в особенности, системно леченными ранее. MSI-L/MSS mCRC происходят в 85% всех mCRC. После того как, профиль безопасность/переносимость и эффективность двухкомпонентной комбинации анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК устанавливают у пациентов, при использовании стандартной дозы анти-PD-L1 антитела и рекомендованной дозы в фазе II (RP2D) ингибитора ДНК-ПК, в каждом случае, как описано в настоящей заявке, нацеливают дополнительные расширенные когорты, включая химиотерапию (например, этопозид или топотекан), лучевую терапию или химиолучевую терапию для интродукции двухцепочечных разрывов.
В некоторых вариантах осуществления, которые используют анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии, режим дозирования будет включать введение анти-PD-L1 антитела в дозе приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг/кг с интервалами приблизительно 14 дней (±2 дня) или приблизительно 21 день (±2 дня) или приблизительно 30 дней (±2 дня) на протяжении всего курса лечения. В других вариантах осуществления, которые используют анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии, режим дозирования будет включать введение анти-PD-L1 антитела в дозе от приблизительно 0,005 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, с индивидуальным повышением дозы. В других вариантах осуществления повышения дозы, интервал между дозами будет постепенно сокращаться, например, приблизительно 30 дней (±2 дня) между первой и второй дозой, приблизительно 14 дней (±2 дня) между второй и третьей дозами. В определенных вариантах осуществления, интервал дозирования будет составлять приблизительно 14 дней (±2 дня), для доз после второй дозы. В определенных вариантах осуществления, субъекту будут вводить внутривенную (IV, в/в) инфузию лекарственного средства, включающего любое из анти-PD-L1 антител, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии представляет собой авелумаб, который вводят внутривенно в дозе, выбранной из группы, включающей: приблизительно 1 мг/кг Q2W (Q2W = одна доза каждые две недели), приблизительно 2 мг/кг Q2W, приблизительно 3 мг/кг Q2W, приблизительно 5 мг/кг Q2W, приблизительно 10 мг/кг Q2W, приблизительно 1 мг/кг Q3W (Q3W = одна доза один раз в три недели), приблизительно 2 мг/кг Q3W, приблизительно 3 мг/кг Q3W, приблизительно 5 мг/кг Q3W, и приблизительно 10 мг Q3W. В некоторых вариантах осуществления согласно изобретению, анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии представляет собой авелумаб, который вводят в жидком лекарственном средстве в дозе, выбранной из группы, включающей приблизительно 1 мг/кг Q2W, приблизительно 2 мг/кг Q2W, приблизительно 3 мг/кг Q2W, приблизительно 5 мг/кг Q2W, приблизительно 10 мг/кг Q2W, приблизительно 1 мг/кг Q3W, приблизительно 2 мг/кг Q3W, приблизительно 3 мг/кг Q3W, приблизительно 5 мг/кг Q3W, и приблизительно 10 мг/кг Q3W. В некоторых вариантах осуществления, цикл лечения начинается с первым днем комбинированного лечения и продолжается в течение 2 недель. В таких вариантах осуществления, комбинированную терапию предпочтительно вводят в течение по меньшей мере 12 недель (6 циклов лечения), более предпочтительно по меньшей мере 24 недели, и еще более предпочтительно по меньшей мере 2 недель после достижения пациентом CR.
В некоторых вариантах осуществления, которые используют анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии, режим дозирования будет включать введение анти-PD-L1 антитела в дозе приблизительно 400-800 мг фиксированная доза Q2W. Предпочтительно, базовый режим дозирования составляет 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг 750 мг или 800 мг фиксированной дозы Q2W. Более предпочтительно, базовый режим дозирования составляет 800 мг фиксированной дозы Q2W. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления, в которых используют анти-PD-L1 антитело в комбинационной терапии, режим дозирования будет представлять собой фиксированную дозу 800 мг, вводимую внутривенно с интервалами приблизительно 14 дней (±2 дня).
В другом варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело, предпочтительно авелумаб, будут вводить в/в каждые две недели (Q2W). В определенных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят внутривенно в течение 50-80 минут в дозе приблизительно 10 мг/кг веса тела каждые две недели (Q2W). В более предпочтительном варианте осуществления, доза авелумаба будет составлять 10 мг/кг веса тела, вводимая в виде 1-часовых внутривенных инфузий каждые две недели (Q2W). В определенных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят внутривенно в течение 50-80 минут в фиксированной дозе приблизительно 800 мг каждые две недели (Q2W). В более предпочтительном варианте осуществления, доза авелумаба будет составлять 800 мг, вводимая в виде 1-часовых внутривенных инфузий каждые 2 недели (Q2W). Принимая во внимание изменчивость инфузионных насосов для разных сайтов, разрешается временное окно от минус 10 минут до плюс 20 минут.
Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что доза авелумаба 10 мг/кг обеспечивает чрезвычайно хорошее заполнение рецептора с прогнозируемым фармакокинетическим профилем (см., например, Heery и др. (2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting, реферат 3055). Эта доза является хорошо переносимой, и наблюдаются признаки противоопухолевой активности, включая продолжительные ответные реакции. Авелумаб может вводиться вплоть до 3 дней до или после дня введения, предусмотренного графиком, каждого цикла по соображениям введения. Фармакокинетические симуляции также свидетельствуют о том, что воздействие авелумаба для доступного диапазона веса тела является менее переменными с 800 мг Q2W по сравнению с дозой 10 мг/кг Q2W. Воздействия являются сходными для среднего веса популяции. Субъекты с низким весом имеют тенденцию к значительно меньшим экспозициям по сравнению с остальной популяцией при использовании дозирования на основании веса, и значительно более высокие дозирования при использовании фиксированного дозирования. Предполагают, что последствия этих отличий экспозиции не будут являться клинически значимыми при любой весе для всей популяции. Кроме того, полагают, что 800 мг Q2W режим дозирования приводит к Ctrough>1 мг/мл, необходимой для поддержания концентраций авелумаба в сыворотке на уровне >95% ТО для всего Q2W интервала дозирования во всех весовых категориях. В предпочтительном варианте осуществления, фиксированный режим дозирования 800 мг, вводимый в виде 1 часовой в/в инфузии Q2W, будет использоваться для авелумаба в клинических исследованиях.
В некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемые способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, один, два, три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемаую композицию, содержащую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в сутки ("QD"), в особенности непрерывно. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят два раза в сутки, в особенности непрерывно. В некоторых вариантах осуществления, два раза в сутки введение относится к соединению или композиции, которое(ую) вводят "BID", или две эквивалентные дозы, вводимые в два различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят "TID", или три эквивалентные дозы, вводят в три различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят "QID", или четыре эквивалентные дозы, вводимые в четыре различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту натощак и общая суточная доза представляет собой любую из доз, описанных выше и в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту после еды и общая суточная доза представляет собой любую из доз, описанных выше и в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, будут вводить перорально либо один или два раза в сутки непрерывно. В предпочтительных вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в сутки (QD) или два раза в сутки (BID), в дозе от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг. В предпочтительных вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят два раза в сутки (BID), в дозе приблизительно 400 мг.
Конкурентное лечение, которое считается необходимым для хорошего самочувствия пациентов, может находиться в компетенции лечащего врача. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят в комбинации с химиотерапией (СТ), лучевой терапией (RT), или химиотерапией и лучевой терапией (CRT). Как описано в настоящей заявке, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения, стабилизации или снижения тяжести или прогрессирования одного или нескольких заболеваний или нарушений, связанных с PD-L1 и ДНК-ПК, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. В определенных вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство выбирают из группы, включающей этопозид, доксорубицин, топотекан, иринотекан, фторурацил, препарат платины, антрациклин и их комбинацию.
В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой этопозид. Этопозид образует тройной комплекс с ДНК и ферментом топоизомераза II, который помогает расплетанию ДНК во время репликации. Это предотвращает повторное лигирование цепей ДНК и вызывает разрыв цепей ДНК. Злокачественные клетки больше зависят от этого фермента по сравнению со здоровыми клетками, поскольку они делятся более быстро. Следовательно, лечение с применением этопозида вызывает ошибки в синтезе ДНК и способствует апоптозу злокачественных клеток. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что ингибитор ДНК-ПК блокирует один из основных путей для репарации ДЦР в ДНК, таким образом замедляя процесс репарации и приводит к усилению противоопухолевая активность этопозида. Данные в условиях in-vitro демонстрируют синергизм Соединения 1 в комбинации с этопозидом по сравнению с этопозидом отдельно. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемая комбинация Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, с этопозидом является синергической.
В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой топотекан.
В определенных вариантах осуществления, терапевтическую комбинацию согласно изобретению дополнительно комбинируют с химиотерапией, которая, в особенности, представляет собой лечение с применением этопозида и антрациклина, либо в качестве единственного цитостатического средства или в качестве двухкомпонентной или трехкомпонентной схемы. С такой химиотерапией, ингибитор ДНК-ПК предпочтительно может вводиться один или два раза в сутки с анти-PD-L1 антителом, в особенности авелумабом, которое вводят каждые две недели. В тех случаях, при которых применяют антрациклины, лечение с применением антрациклина останавливают после применения максимальной пожизненной кумулятивной дозы (вследствие кардиотоксичности).
В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой препарат платины. Препараты платины представляют собой химиотерапевтические средства на основании платины. Как используется в настоящей заявке. Термин "платина" используется взаимозаменяемо с термином "препарат на основе платины". Препараты на основе платины хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, платину (или препарат на основе платины) выбирают из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина и сатраплатина.
В определенных вариантах осуществления, платина представляет собой цисплатин. Цисплатин перекрестно сшивает клеточную ДНК, несколькими различными путями препятствуя делению клеток посредством митоза. Наиболее заметными з всех изменений ДНК являются внутрицепочечные поперечные сшивки с пуриновыми основаниями. Эти поперечные сшивки репарируются главным образом путем эксцизионной репарации нуклеотидов. Поврежденная ДНК активирует механизмы контрольных точек, что, в свою очередь, активирует апоптоз, если репарация оказалась невозможной. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемый способ дополнительно введение лучевой терапии пациенту.
В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой карбоплатин.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств, этопозида и препарата платины. В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата платины. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемый способ дополнительно включает проведение лучевой терапии пациенту.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств, этопозида и цисплатина. В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и цисплатина. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемый способ дополнительно включает проведение лучевой терапии пациенту.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств, этопозида и карбоплатина.
Ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, и их композиции в комбинации с анти-PD-L1 антителом и дополнительным химиотерапевтическим средством в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, вводят, используя любое количество и любой путь введения, эффективный для лечения или снижения тяжести нарушения, раскрытого выше. Точное необходимое количество будет изменяться для разных субъектов, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, его способа введения и др.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг, предпочтительно в количестве приблизительно 10 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно в количестве приблизительно 100 до приблизительно 400 мг, в каждом случае в комбинации с анти-PD-L1 антителом и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из препарата платины и этопозида, в количествах в соответствии с местными директивами клинического стандартного лечения.
В некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемые способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей химиотерапевтическое средство, один, два, три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят один раз в сутки ("QD"). В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, два раза в сутки введение относится к соединению или композиции, которое (ую) вводят "BID", или две эквивалентные дозы, вводимые в два различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят "TID", или три эквивалентные дозы, вводят в три различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят "QID", или четыре эквивалентные дозы, вводимые в четыре различных момента времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят на протяжении разного количества дней (например, 14, 21, 28) з разным количеством дней между лечениями (0, 14, 21, 28). В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят пациенту натощак и общая суточная доза представляет собой любую из доз, описанных выше и в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят пациенту после еды и общая суточная доза представляет собой любую из доз, описанных выше и в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят перорально по соображениям удобства. В некоторых вариантах осуществления, при введении перорально, химиотерапевтическое средство вводят с пищей и водой. В другом варианте осуществления, химиотерапевтическое средство растворено в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и его вводят перорально в виде суспензии. В некоторых вариантах осуществления, при введении перорально, химиотерапевтическое средство вводят натощак. Химиотерапевтическое средство также может вводиться внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрескожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, трансдермально, ректально, мукозально, путем ингаляции или местно в уши, нос, глаза или кожу. Способ введения находится на усмотрении лечащего врача и может частично зависеть от сайта медицинского состояния.
В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят внутривенно в количестве приблизительно 50 до приблизительно 100 мг/м2. Чаще всего, этопозид вводят в дозе 100 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. В определенных вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в дозе 100 мг/м2 в течение 60-минутного периода. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят в день 1-3 один раз в три недели (D1-3 Q3W), в количестве приблизительно 100 мг/м2. В определенных вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии в День 1 и затем путем внутривенной инфузии или перорального введения в дни 2 и 3.
В определенных вариантах осуществления, топотекан вводят в день 1-5 один раз в три недели (D1-5 Q3W).
В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят внутривенно в количестве приблизительно 50 до приблизительно 75 мг/м2. Чаще всего, цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2. В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии приблизительно в дозе 75 мг/м2 в течение 60-минутного периода. В некоторых вариантах осуществления, цисплатин вводят один раз в три недели (Q3W), в количестве приблизительно 75 мг/м2.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с цисплатин и этопозид. Чаще всего, цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 и этопозид в дозе 100 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления, этопозид и цисплатин вводят один за другим в любом порядке или по существу одновременно. Дополнительные химиотерапевтические средства вводят пациенту в любом порядке (то есть, одновременно или один за другим) в раздельных композициях, препаратах или единичных дозированных формах, или совместно в одной композиции, препарате или единичной дозированной форме. В определенных вариантах осуществления, этопозид вводят одновременно в одной и той же композиции, включающей этопозид и цисплатин. В определенных вариантах осуществления, этопозид и цисплатин вводят одновременно в раздельных композициях, то есть, где этопозид и цисплатин вводят одновременно каждый в раздельной единичной дозированной форме. Следует принять во внимание, что этопозид и цисплатин вводят в тот же самый день или в различные дни и в любом порядке в соответствии с подходящим протоколом дозирования.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, предпочтительно выбранного из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный), у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с анти-PD-L1 антителом и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, предпочтительно, выбранным из этопозида и цисплатина, где (I) ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, и дополнительное терапевтическое средство обеспечиваются в той же самой композиции, необязательно совместно с анти-PD-L1 антителом, (II) ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, и анти-PD-L1 антитело обеспечиваются в той же самой композиции, необязательно совместно с дополнительным терапевтическим средством, или (III) анти-PD-L1 антитело и дополнительное терапевтическое средство обеспечиваются в той же самой композиции, необязательно совместно с ингибитором ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемой солью. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемый способ дополнительно включает проведение лучевой терапии пациенту.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, предпочтительно выбранного из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов (например, адено, плосколеточный, крупноклеточный), у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с анти-PD-L1 антителом и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, предпочтительно, выбранным из этопозида и цисплатина, где ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, анти-PD-L1 антитело и дополнительное терапевтическое средство обеспечиваются в раздельных композициях для одновременного введения или введения один за другим указанному пациенту. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемый способ дополнительно включает проведение лучевой терапии пациенту.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, с последующим введением цисплатина и затем введение этопозида. В определенных вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, вводят приблизительно 1-2, предпочтительно приблизительно за 1,5 часа до введения цисплатина. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, вводят указанному пациенту QD. В определенных вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, вводят в течение 5 дней. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, вводят от приблизительно 4 дней до приблизительно 3 недель, в течение приблизительно 5 дней, в течение приблизительно 1 недели, или в течение приблизительно 2 недель.
В определенных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с лучевой терапией. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемые способы включают введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или обоими средствами, этопозидом и цисплатином, где указанный способ дополнительно включает проведение лучевой терапии пациенту. В определенных вариантах осуществления, лучевая терапия включает приблизительно 35-70 Гр / 20-35 фракций. В некоторых вариантах осуществления, лучевую терапию осуществляют либо путем стандартного фракционирования (от 1,8 до 2 Гр в течение 5 дней недели) вплоть до суммарной дозы 50-70 Гр один раз в сутки. Другие фракционированные схемы также могут применяться, например, более низкая доза на фракцию, но осуществляемая два раза в сутки с ингибитором ДНК-ПК, вводимым также два раза в сутки. Также могут проводиться более высокие ежедневные дозы в течение более короткого периода времени. В одном варианте осуществления, применяют стереотаксическую лучевую терапию, а также гамма-нож. При паллиативных установках, широко используются другие фракционированные схемы также, например, 25 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций. Во всех случаях, авелумаб предпочтительно вводят каждые две недели. Для лучевой терапии, продолжительность лечения будет представлять собой временной интервал, когда осуществляют лучевую терапию. Эти вмешательства применяют для лечения, осуществляемого с электронами, фотонами и протонами, испускателями альфа-частиц или другими ионами, лечения с применением радио-нуклеотидов, например, лечения с применением 131I, вводимого пациентам с раком щитовидной железы, а также пациентов, леченных с применением бор-нейтронно-захватной терапий.
В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает стадии: (а) под руководством или контролем лечащего врача, субъект получает PD-L1 антитело до первого получения ингибитора ДНК-ПК; и (б) под руководством или контролем лечащего врача, субъект получает ингибитор ДНК-ПК. В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает стадии: (а) под руководством или контролем лечащего врача, субъект получает ингибитор ДНК-ПК до первого получения PD-L1 антитела; и (б) под руководством или контролем лечащего врача, субъект получает PD-L1 антитело. В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает стадии: (а) предписание субъекту для самостоятельного введения, и подтверждение, что субъект самостоятельно ввел, PD-L1 антитело до первого введения ингибитора ДНК-ПК; и (б) введение ингибитора ДНК-ПК субъекту. В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает стадии: (а) предписание субъекту для самостоятельного введения, и подтверждение, что субъект самостоятельно ввел, ингибитор ДНК-ПК до первого введения PD-L1 антитела; и (б) введение PD-L1 антитела субъекту. В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает, после того, как субъект получил PD-L1 антитело перед первым введением ингибитора ДНК-ПК, введение ингибитора ДНК-ПК субъекту. В некоторых вариантах осуществления, схема комбинированной терапии включает, после того, как субъект получил ингибитор ДНК-ПК до первого введения анти-PD-L1 антитела, введение анти-PD-L1 антитела субъекту.
В дальнейшем аспекте, схема комбинированной терапии включает основную фазу, необязательно с последующей поддерживающей фазой после завершения основной фазы. Как используется в настоящей заявке, комбинированное лечение включает определенный период лечения (то есть, первую фазу или основную фаза). После завершения такого периода или фазы, может наступать определенный период лечения (то есть, вторая фаза или поддерживающая фаза). Другими словами, после завершения химиотерапевтического лечения у пациентов, которые имеют стабильное заболевание или улучшения, может быть благоприятной стратегия поддержания и лечение пациентов осуществляют до прогрессирования заболевания. В определенных вариантах осуществления, поддержание предпочтительно может включать монотерапию анти-PD-L1 антителом, более предпочтительно монотерапию авелумабом, или комбинацию с ингибитором ДНК-ПК.
Схемы лечения отличаются в основной фазе и поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно либо в основной или в поддерживающей фазе и необязательно неконкурентно в другой фазе, или анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят неконкурентно в основной и поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно (во время одной и той же фазы) либо в основной или в поддерживающей фазе. В особенности, если анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно в основной фазе, то их не вводят конкурентно в поддерживающей фазе снова, и наоборот. В некоторых вариантах осуществления, либо анти-PD-L1 антитело или ингибитор ДНК-ПК может дополнительно вводиться в другой фазе, необязательно совместно с химиотерапией, лучевой терапией или химиолучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят неконкурентно в основной и поддерживающей фазе, то есть, один из них вводят в основной фазе, а другой вводят в поддерживающей фазе.
В некоторых вариантах осуществления, конкурентное введение включает введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК один за другим в любом порядке или по существу одновременно. Как используется в настоящей заявке, конкурентное введение включает введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК один за другим в любом порядке или по существу одновременно, в каждом случае во время одной и той же самой фазы лечения. Анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят пациенту в любом порядке (то есть одновременно или один за другим) в раздельных композициях, препаратах или единичных дозированных формах, или совместно в одной композиции, препарате или единичной дозированной форме. В определенных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят одновременно в одной и той же композиции, включающей анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК. В определенных вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят одновременно в раздельных композициях, то есть, где анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят одновременно каждый в раздельной единичной дозированной форме. Следует принять во внимание, что анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят в тот же самый день или в различные дни и в любом порядке в соответствии с подходящим протоколом дозирования. В отличие от этого, неконкурентное введение включает введение анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК один за другим в двух различных фазах лечения, то есть, только один из них вводят в основной фазе, а другой вводят в поддерживающей фазе.
Анти-PD-L1 антитело, предпочтительно авелумаб, может вводиться конкурентно с ингибитором ДНК-ПК (либо отдельно или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией или обеими терапиями) или один за другим, то есть, после того, как лечение с применением ингибитора ДНК-ПК (с или без химиотерапии или лучевая терапия) остановлено (в качестве поддерживающей терапии).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят отдельно в основной фазе. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК вводят конкурентно с одной или несколькими терапиями в основной фазе, где такие терапии выбирают из группы, включающей анти-PD-L1 антитело, химиотерапию и лучевую терапию. Основная фаза в особенности включает конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и PD-L1 антитело.
В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят отдельно в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 антитело вводят конкурентно с ингибитором ДНК-ПК в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, ни один из них не вводят в поддерживающей фазе. В некоторых вариантах осуществления, отсутствует поддерживающая фаза.
В некоторых вариантах осуществления, основная фаза включает введение ингибитора ДНК-ПК и, после завершения основной фазы, поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела. Оба компонента, ингибитор ДНК-ПК и анти-PD-L1 антитело могут вводиться отдельно, конкурентно или неконкурентно с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, лучевой терапией или химиолучевой терапией. Химиотерапию и/или лучевую терапию предпочтительно осуществляют в основной фазе.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения SCLC ED у субъекта во время основной и поддерживающей фазы, где основная фаза включает конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и этопозида, необязательно совместно с цисплатином, и поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела, необязательно совместно с ингибитором ДНК-ПК, после завершения основной фазы. В настоящей заявке, основная фаза, в особенности, включает трехкомпонентную комбинацию ингибитора ДНК-ПК, этопозида и цисплатина для лечения SCLC ED (см., например, Фигуру 5(1)).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъектов с метастатическим NSCLC, у которых наблюдается прогрессирования после индукционной терапии после лечения второй линии и консолидации лечения. В то время как основная фаза включает введение ингибитора ДНК-ПК в комбинации с анти-PD-L1 антителом и лучевая терапия, поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела, необязательно совместно с ингибитором ДНК-ПК. В настоящей заявке, основная фаза, в особенности, включает трехкомпонентную комбинацию ингибитора ДНК-ПК, авелумаба и лучевой терапии.
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения SCLC ED у субъекта во время основной фазы, где основная фаза включает конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК и этопозида, необязательно совместно с цисплатином, и необязательно дополнительно включает поддерживающую фазу после завершения основной фазы, где поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела (см., например, Фигуру 5(2), 5(3) или 6). В настоящей заявке, основная фаза, в особенности, включает четырехкомпонентную комбинацию анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, этопозида и цисплатина для лечения SCLC ED. После завершения основной фазы, лечение SCLC ED может быть продолжено в поддерживающей фазе, включающей введение анти-PD-L1 антитела (см., например, Фигуру 7). Продолжительность лечения с применением химиотерапии в некоторых случаях ограничивают на 6 циклах (например, при лечении SCLC) или до прогрессирования злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления, этопозид, необязательно совместно с цисплатином, вводят вплоть до 6 циклов или до прогрессирования SCLC ED. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, после химиотерапия, оставшиеся опухолевые клетки будут продолжать продуцировать спонтанные ДЦР во время репликации, что будет делать их мишенью для ингибитора ДНК-ПК. Большинство пациентов, получающих химиотерапию для лечения SCLC, будут достигать в наилучшем случае частичного ответа и, следовательно, преимущество от поддерживающей терапии, которая комбинирует ингибитор ДНК-ПК для ингибирования репарации ДЦР, происходящей после химиотерапии, с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, то есть, анти-PD-L1 антителом, для дальнейшего уменьшения опухолевой нагрузки и/или рецидива заболевания.
В одном варианте осуществления, SCLC лечат во второй линии или далее. В особенности, он включает пациентов с трудно поддающимся лечению SCLC (то есть, пациентов, у которых заболевание рецидивирует в течение 3 месяцев, имеют ~5,7 месяцев, PFS 2,6 месяцев и RR ~10%) и пациентов с рецидивирующим SCLC (то есть, пациентов, у которых заболевание рецидивирует через 3 месяца, имеют OS 7,8 месяца и RR ~23%). Для пациентов с трудно поддающимся лечению SCLC, не существует SoC, хотя широко используется Топотекан (см., например, Фигуру 8).
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения mCRC MSI-L во время основной фазы, который включает конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, иринотекана и фторурацила. В одном варианте осуществления, MSI низкий mCRC лечат во второй линии или выше. Рак ободочной и прямой кишки (CRC) может быть подразделен на несколько молекулярных подгрупп на основании, например, KRAS и NRAS мутационного статуса, который имеет влияние на лечений (например, EGFR нацеливание отн. VEGF нацеливания). Другая характеристика основана на микросателлитном статусе, либо стабильном (MSS) или нестабильном, либо низком (MSI-L) или высоком (MSI-H). MSI-H наблюдается только у ~15% всех пациентов с CRC, но MSI-L/MSS у 85%. Более ранние исследования показали, что PD-x при монотерапии не оказывали влияния на пациентов с MSS/MSI-L CRC (0% ORR) (Le и др. (2015), N Engl J Med 372: 2509) (см., например, Фигуру 9 или 10(1)).
В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения NSCLC или SCCHN во время основной и поддерживающей фазы, где основная фаза включает конкурентное введение ингибитора ДНК-ПК и лучевую терапию или химиолучевую терапию и, после завершения основной фазы, поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела. В настоящей заявке, основная фаза в особенности включает конкурентное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК и лучевую терапию для лечения NSCLC или SCCHN. В одном варианте осуществления, химиолучевая терапия сопровождается авелумабом при терапии первой линии NSCLC. В одном варианте осуществления, лучевую терапию вводят конкурентно с авелумабом в терапии первой линии NSCLC. В одном предпочтительном варианте осуществления, химиолучевая терапия сопровождается авелумабом в терапии первой линии SCCHN. В одном предпочтительном варианте осуществления, лучевую терапию вводят конкурентно с авелумабом в терапии первой линии SCCHN. В одном предпочтительном варианте осуществления, лучевую терапию вводят конкурентно с авелумабом в лечении второй линии рекуррентного SCCHN, пригодного для повторного облучения (40-50 Гр). Пациенты с рекуррентным/метастатическим SCCHN имеют OS ~ 5-7 месяцев, PFS 4-5 месяцев и RR ~ 30%. Для пациентов с рекуррентным/метастатическим SCCHN, не существует SoC, хотя применяют метотрексат, препараты на основе платины с или без фторурацила, а также таксаны (см., например, Фигуру 10(2)).
Также в настоящей заявке обеспечивается анти-PD-L1 антитело для применения в качестве лекарственного средства в комбинации с ингибитором ДНК-ПК. Аналогичным образом, обеспечивается ингибитор ДНК-ПК для применения в качестве лекарственного средства в комбинации с анти-PD-L1 антитело. Также обеспечивается анти-PD-L1 антитело для применения для лечения злокачественного новообразования в комбинации с ингибитором ДНК-ПК. Аналогичным образом, обеспечивается ингибитор ДНК-ПК для применения для лечения злокачественного новообразования в комбинации с анти-PD-L1 антитело.
Также обеспечивается комбинация, включающая анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК. Также обеспечивается комбинация, включающая анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК для применения в качестве лекарственного средства. Также обеспечивается комбинация, включающая анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК для применения для лечения злокачественного новообразования.
Если специально не указано иначе, подразумевается, что, в различных вариантах осуществления, описанных выше, анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6.
Также обеспечивается применение комбинации для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, включающей анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6.
Предшествующее раскрытие настоящего описания, охватывающее терапевтическую комбинацию, включая способы ее применения, и все их аспекты и варианты осуществления, настоящего раздела, озаглавленного "Терапевтическая комбинация и способ ее применения", являются действующими и применимыми без ограничений к лекарственному средству, анти-PD-L1 антителу и/или ингибитору ДНК-ПК для применения для лечения злокачественного новообразования, а также комбинаций, и их аспектов и вариантов осуществления, настоящего раздела, если это является подходящим.
Фармацевтические препараты и наборы
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую композицию, содержащую анти-PD-L1 антитело. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую композицию химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую анти-PD-L1 антитело, ингибитор ДНК-ПК и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель или адъювант. В различных вариантах осуществления, описанных выше и ниже, анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, разделена от композиции, включающей анти-PD-L1 антитело и/или химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, и анти-PD-L1 антитело и/или химиотерапевтическое средство присутствуют в той же самой композиции.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из этопозида и цисплатина, необязательно совместно с анти-PD-L1 антителом. В некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемая композиция, содержащая ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из этопозида и цисплатина, приготовлена для перорального введения.
Примеры таких фармацевтически приемлемых композиций описаны в дальнейшем ниже и в настоящей заявке.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь только ими, фармацевтически приемлемый эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Дополнительно к Соединению 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или химиотерапевтическому средству, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульсификаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также включают адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизаторы.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области сведениями, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, можно упомянуть воду, раствор Рингера, Фармакопея США и изотоничный раствор хлорида натрия. Дополнительно, общепринято применяются стерильные, нелетучие масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели, может применяться любой мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъекционные препараты можно стерилизовать, например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем инкорпорации стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или дисперировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой средой перед использованием.
Для пролонгирования эффекта анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 и/или дополнительного химиотерапевтического средства, часто является желательным замедлить абсорбцию из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Таким образом, скорость абсорбции будет зависеть от его скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, осуществляется путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Депо-формы для инъекций получают путем образования микроинкапсулированных матриц анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения между Соединением и полимером и природой конкретного применяемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения Соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъекционные препараты также приготавливают путем включения Соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воском для суппозитория, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре организма, и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах, активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) заполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, д) средствами, замедляющими растворения, такими как парафин, э) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, е) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, ж) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и з) смазывающими веществаами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлуарилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма также может включать буферные агенты.
Также могут применяться твердые композиции сходного типа в качестве заполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, используя наполнители, такие как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и другие. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они необязательно могут содержать средства, придающие непрозрачность, и также могут представлять собой композицию, таким образом, что они высвобождают активный (ые) компонент (ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примерами композиций для включения, которые могут использоваться, являются полимерные вещества и воски.
Анти-PD-L1 антитело, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1, или его фармацевтически приемлемая соль и/или химиотерапевтическое средство, также может быть представлено в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другими покрытиями, хорошо известными в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах, анти-PD-L1 антитело, ингибитор ДНК-ПК, предпочтительно Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или химиотерапевтическое средство, могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут включать, в качестве общепринятой практики, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие вспомогательные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблетки и пилюль, дозированные формы также могут включать буферные агенты. Они необязательно могут содержать средства, придающие непрозрачность, и также могут представлять собой композицию, таким образом, что они высвобождают активный(ые) компонент (ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примерами композиций для включения, которые могут использоваться, являются полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, предпочтительно Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, раствори, спреи, препараты для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами или буферами, что может быть необходимым. Глазные препараты, ушные капли и глазные капли также охватываются объемом изобретения. Дополнительно, настоящее изобретение охватывает применение трансдермальных пластырей, которые могут предоставлять преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования Соединения в надлежащей среде. Также можно использовать ускорители абсорбции для повышения потока Соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость высвобождения, или путем диспергирования Соединения в полимерной матрице или геле.
Типично, анти-PD-L1 антитела или антигенсвязывающие фрагменты в соответствии с изобретением включают в фармацевтические композиции, подходящие для введения субъекту, где фармацевтическая композиция содержит анти-PD-L1 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты и фармацевтически приемлемый носитель. Во многих случаях, предпочтительным является включение в композицию изотонических средств, например, сахаров, полиспиртов, таких как маннит, сорбит или хлорид натрия. Фармацевтически приемлемые носители могут содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульсифицирующие вещества, консерванты или буферы, которые увеличивают срок годности или эффективности анти-PD-L1 антител или их антигенсвязывающих фрагментов.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в различных формах. Они включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, растворы для инъекции и инфузии), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы и суппозитории. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого пути введения и терапевтического применения. Типичные предпочтительные композиции представлены в форме растворов для инъекции или инфузии, например, композиции, аналогичные используемым для пассивной иммунизации людей. Предпочтительным путем введения является парентеральное введение (например, внутривенное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное). В предпочтительном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят путем внутривенной инфузии или инъекции. В другом предпочтительном варианте осуществления, анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции.
Терапевтические композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях изготовления и хранения. Композиция может быть приготовлена в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы, или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Стерильные растворы для инъекции могут быть приготовлены путем добавления активного анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в желательном количестве в подходящем растворителе с одним ингредиентом или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией. Обычно, дисперсии приготавливают путем введения активного компонента в стерильный наполнитель, который содержит щелочную диспергирующую среду и другие необходимые компоненты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекции, предпочтительными методами получения являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которая обеспечивает получение порошка активного компонента с любым дополнительным желательным компонентом из его раствора, предварительно отфильтрованного стерилизацией. Надлежащая текучесть раствора может поддерживаться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированная абсорбция композиций для инъекций может достигаться путем включения в композицию вещества, замедляющего абсорбцию, например, моностеаратных солей и желатина.
В одном варианте осуществления, авелумаб представляет собой стерильный, прозрачный и бесцветный раствор, предназначенный для в/в введения. Содержимое флаконов с авелумабом является апирогенным и не содержит бактериостатических консервантов. Авелумаб приготавливают в виде раствора 20 мг/мл и выпускают в одноразовых стеклянных флаконах, закрытых резиновой мембраной и запечатанных алюминий-полипропиленовым предохранительным колпачком. Для введения, авелумаб следует развести 0,9% хлоридом натрия (физиологический солевой раствор). При введении используют систему для внутривенных инфузий, с встроенным фильтром с низким связыванием белков 0,2 микрон, изготовленным из полиэфирсульфона (PES).
В дальнейшем аспекте, изобретение относится к набору, содержащему анти-PD-L1 антитело и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения анти-PD-L1 антитела в комбинации с ингибитором ДНК-ПК для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. Также обеспечивается набор, содержащий ингибитор ДНК-ПК и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения ингибитора ДНК-ПК в комбинации с анти-PD-L1 антителом для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. Также обеспечивается набор, содержащий анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК, и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта. В различных вариантах осуществления набора, описанных выше, анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Набор может включать первый контейнер, второй контейнер и листок-вкладыш, где первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего анти-PD-L1 антитело, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего ингибитор ДНК-ПК, и листок-вкладыш содержит инструкции для лечения субъекта от злокачественного новообразования с использованием лекарственных средств. Первый и второй контейнеры быть выполнены в одинаковой или различной форме (например, флаконы, шприцы и бутылки) и/или из материала (например, пластика или стекла). Набор дополнительно может включать другие материалы, которые могут быть полезными для введения лекарственных средств, такие как разбавители, фильтры, пакеты и системы для внутривенного вливания, иголки и шприцы. Инструкции могут указывать на то, что лекарственные средства предназначены для применения для лечения субъекта, имеющего злокачественное новообразование, которое тестировали как положительное относительно PD-L1 экспрессии с помощью иммуногистохимического (IHC) анализа.
Предшествующее раскрытие настоящего описания, охватывающее терапевтическую комбинацию, включая способы ее применения, и все их аспекты и варианты осуществления, предыдущего раздела, озаглавленного "Терапевтическая комбинация и способ ее применения", являются действующими и применимыми без ограничений к фармацевтическим препаратам и наборам, и их аспектам и вариантам осуществления, настоящего раздела, озаглавленного "Фармацевтические препараты и наборы", если это является подходящим.
Другие диагностические, предиктивные, прогностические и/или терапевтические способы
Раскрытие в дальнейшем обеспечивает диагностические, предиктивные, прогностические и/или терапевтические способы, которые основаны, по меньшей мере частично, на определении идентичности уровня экспрессии представляющего интерес маркера. В особенности, количество PD-L1 человека в образце пациента со злокачественным новообразованием можно использовать для предсказания того, будет ли пациент, вероятно, благоприятно отвечать на противораковую терапию с использованием терапевтической комбинации согласно изобретению.
В способе можно использовать любой подходящий образец. Неограничивающие примеры таких образцов включают один или несколько образцов сыворотки, образцов плазм, цельной крови, образцов сока поджелудочной железы, образцов тканей, опухолевого лизата или опухолевых образцов, который(ые) может(гут) представлять собой изолят из игольчатой биопсии, кор-биопсии и отобранного шприцем аспирата. Например, образцы ткани, плазмы или сыворотки отбирают у пациента перед лечением и необязательно во время лечения с применением терапевтической комбинации согласно изобретению. Уровни экспрессии, полученные при лечении, сравнивают со значениями, полученными перед началом лечения пациента. Полученная информация может быть прогностический в том понимании, что она может указывать на то, будет ли пациент отвечать благоприятно или неблагоприятно не лечение злокачественного новообразования.
Следует принять во внимание, что информацию, полученную с помощью диагностических исследований, описанных в настоящей заявке, можно использовать отдельно или в комбинации с другой информацией, такой как, но не ограничиваясь только ею, уровни экспрессии других генов, клинические химические показатели, гистопатологические показатели, или возраст, пол и вес субъекта. При использовании самостоятельно, информация, полученная с помощью диагностических исследований, описанных в настоящей заявке, является полезной для определения или идентификации клинического исхода лечения, выбора пациента для лечения, или лечения пациента, и т.д. С другой стороны, при использовании в комбинации с другой информацией, информация, полученная с помощью диагностических исследований, описанных в настоящей заявке, пригодна для помощи в определении или идентификации клинического исхода лечения, помощи в выборе пациента для лечения, или помощи в лечении пациента и др. В предпочтительном аспекте, уровень экспрессии можно использовать в диагностической панели, каждый из которых способствует конечному диагнозу, прогнозу или лечению, выбранному для пациента.
Любой подходящий метод можно использовать для измерения PD-L1 пептида, ДНК, РНК или других подходящих регистрируемых данных для уровней PD-L1, примеры которых описаны в настоящей заявке и/или которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления, определение уровня PD-L1 включает определение экспрессии PD-L1. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, уровень PD-L1 определяют с помощью концентрации пептида PD-L1 в образце пациента, например, с PD-L1 специфическими лигандами, такими как антитела или специфические партнеры связывания. Событие связывания можно обнаружить, например, с помощью конкурентных или неконкурентных методов, включая применение меченного лиганда или PD-L1 специфических компонентов, например, антител, или меченных конкурентных компонентов, включая меченный PD-L1 стандарт, который конкурирует с маркерными белками за событие связывания. Если маркерный специфический лиганд способен образовывать комплекс с PD-L1, то образованный комплекс может указывать на экспрессию PD-L1 в образце. В различных вариантах осуществления, уровень биомаркерного белка определяют с помощью метода, включающего количественный вестерн-блоттинг, множественные форматы иммунологических анализов, ELISA, иммуногистохимию, гистохимию или применение FACS анализа лизатов опухолей, иммунофлуоресцентное окрашивание, суспензионный иммуноанализ на основе шариков, технологию Luminex или метод близкого лигирования. В предпочтительном варианте осуществления, PD-L1 экспрессия определяется с помощью иммуногистохимии с применением одного или нескольких первичных анти-PD-L1 антител.
В другом варианте осуществления, уровень биомаркера РНК определяют с помощью метода, включающего микроматричные чипы, полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией, полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией в реальном времени, мультиплексную количественную ПЦР или гибридизацию in-situ. В одном варианте осуществления изобретения, набор фрагментов ДНК или РНК включает расположение полинуклеотидов, презентированных с помощью или гибридизируемых с PD-L1 геном, иммобилизированном на твердой поверхности. Например, для определения мРНК PD-L1, образец мРНК может быть выделен, при необходимости, после стадий приготовления репрезентативного образца, например, гомогенизации ткани, и гибризирован с зондами специфических маркеров, в особенности, на микроматричной платформе с или без амплификации или праймерами для способов обнаружения на основе ПЦР, например, мечения с ПЦР удлинением с зондами, специфичными для части мРНК маркера.
Несколько подходов было описано для количественного анализа экспрессии PD-L1 белка в IHC анализах срезов опухолевой ткани (Thompson и др. (2004) PNAS 101(49): 17174; Thompson и др. (2006) Cancer Res. 66: 3381; Gadiot и др. (2012) Cancer 117: 2192; Taube и др. (2012) Sci Transl Med 4, 127ra37; и Toplian и др. (2012) New Eng. J Med. 366 (26): 2443). В одном из подходов используют простую бинарную конечную точку положительной или отрицательной для PD-L1 экспрессии, с положительным результатом, определенным в пересчете на процент опухолевых клеток, которые проявляют гистологическое подтверждение окрашивание мембран клеточной поверхности. Срез опухолевой ткани считают как положительный для PD-L1 экспрессии, когда он имеет по меньшей мере 1%, и предпочтительно 5% суммарных опухолевых клеток. Уровень экспрессии мРНК PD-L1 может быть сравнен с уровнями экспрессии мРНК одного или нескольких эталонных генов, которые часто используют для количественной ОТ-ПЦР, таких как убиквитин С. В некоторых вариантах осуществления, уровень PD-L1 экспрессии (белка и/или мРНК) с помощью злокачественных клеток и/или с помощью инфильтрирующих иммунных клеток в опухоли определяют как "сверхэкспрессируемый" или "повышенный" на основании сравнения с уровнем экспрессии PD-L1 (белка и/или мРНК) с помощью подходящего контроля. Например, контрольный уровень экспрессии белка или мРНК PD-L1 может представлять собой уровень, количественно определенный в незлокачественных клетках того же типа или в срезе из соответствующей нормальной ткани.
В предпочтительном варианте осуществления, эффективность терапевтической комбинации согласно изобретению предсказывают с помощью значений экспрессии PD-L1 в опухолевых образцах. Иммуногистохимию с анти-PD-L1 первичными антителами можно осуществлять на серийных срезах фиксированных формалином и заделанным в парафин образцов от пациентов, леченных с применением анти-PD-L1 антитела, такого как авелумаб.
Настоящее раскрытие также обеспечивает набор для определения того, будет ли комбинация согласно изобретению подходящей для терапевтического лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий средства для определения уровня белка PD-L1, или уровня экспрессии его РНК, в образце, выделенном от пациента, и инструкции для применения. В другом аспекте, набор дополнительно включает авелумаб для иммунотерапии. В другом аспекте изобретения, определение высокого уровня PD-L1 указывает на повышенный PFS или OS, когда пациента лечат с применением терапевтической комбинации согласно изобретению. В одном варианте осуществления набора, средства для определения уровня белка PD-L1 представляют собой антитела со специфическим связыванием с PD-L1, соответственно.
В еще другом аспекте, изобретение обеспечивает способ рекламирования анти-PD-L1 антитела в комбинации с ингибитором ДНК-ПК, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6, включающий промотирование, для целевой аудитории, применения комбинации для лечения субъекта со злокачественным новообразованием, на основании PD-L1 экспрессии в образцах, взятых у субъекта. Промотирование можно осуществлять с помощью любых доступных средств. В некоторых вариантах осуществления, промотирование включает листок-вкладыш, сопровождающий коммерческий препарат терапевтической комбинации согласно изобретению. Промотирование также может представлять собой листок-вкладыш, сопровождающий коммерческий препарат анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК или другого лекарственного средства (когда лечение представляет собой терапию с применением терапевтической комбинации согласно изобретению и дополнительного лекарственного средства). Промотирование может представлять собой письменную или словесную коммуникацию с лечащим врачом или медицинским работником. В некоторых вариантах осуществления, промотирование представляет собой листок-вкладыш, где листок-вкладыш обеспечивает инструкции для получения терапии с применением терапевтической комбинации согласно изобретению после измерения уровней экспрессии PD-L1, и в некоторых вариантах осуществления, в комбинации с другим лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления, промотирование сопровождается лечением пациента с применением терапевтической комбинации согласно изобретению с или без другого лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления, листок-вкладыш указывает на то, что терапевтическую комбинацию согласно изобретению применяют для лечения пациента, если образец злокачественного новообразования пациента характеризуется высокими уровнями PD-L1 биомаркера. В некоторых вариантах осуществления, листок-вкладыш указывает на то, что терапевтическую комбинацию согласно изобретению не используют для лечения пациента, если образец злокачественного новообразования пациента экспрессирует низкие уровни PD-L1 биомаркера. В некоторых вариантах осуществления, высокий уровень PD-L1 биомаркера обозначает измеряемый уровень PD-L1, который коррелирует с вероятностью повышенного PFS и/или OS, если пациента лечат с применением терапевтической комбинации согласно изобретению, и наоборот. В некоторых вариантах осуществления, PFS и/или OS снижен относительно пациента, которые не получал лечения с применением терапевтической комбинации согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления, промотирование представляет собой листок-вкладыш, где листок-вкладыш обеспечивает инструкции для получения терапии с применением авелумаба в комбинации с ингибитором ДНК-ПК после первых измеряемых уровней PD-L1. В некоторых вариантах осуществления, промотирование сопровождается лечением пациента с применением авелумаба в комбинации с ингибитором ДНК-ПК с или без другого лекарственного средства. Описаны другие методы рекламирования и инструктирования или бизнес-методы, применимые в соответствии с изобретением (для других лекарственных средств и биомаркеров), например, в US 2012/0089541.
Предшествующее раскрытие настоящего описания, охватывающее терапевтическую комбинацию, включая способы ее применения, и все их аспекты и варианты осуществления, предыдущего раздела, озаглавленного "Терапевтическая комбинация и способ ее применения" являются действующими и применимыми без ограничений способов и наборов, и их аспектов и вариантов осуществления, настоящего раздела, озаглавленного "Дальнейшие диагностические, предиктивные, прогностические и/или терапевтические способы", если это является подходящим.
Все ссылки, процитированные в настоящей заявке, таким образом включены в раскрытие согласно настоящего изобретению.
Следует понимать, что это изобретение не ограничивается специфическими молекулами, фармацевтическими композициями, применениями и способами, раскрытыми в настоящей заявке, которые, как таковые, несомненно, могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, которая используется в настоящей заявке, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется только формулой изобретения. Техники, которые необходимы в соответствии с изобретением, подробно описаны в описании. Другие техники, которые не описаны подробно, соответствуют известным стандартным методами, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники, или методам, которые описаны более подробно в процитированных ссылках, патентных заявках или стандартной литературе. При условии, что никаких других данных не представлено в описании, они используются только в качестве примеров, и они не считаются необходимыми в соответствии с изобретением, но они могут быть заменены на другие подходящие инструменты и биологические материалы.
Несмотря на то, что методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, могут быть использованы в практике или тестировании настоящего изобретения, подходящие примеры описаны ниже. В этих примерах используются стандартные реагенты и буферы, которые не содержат загрязнителей (при практическом использовании) применяют. Примеры в особенности следует рассматривать как такие, которые не ограничивают явно продемонстрированные комбинации характерных признаков, но проиллюстрированные характерные признаки могут быть неограниченно снова комбинированы, при условии, что техническая задача, лежащая в основе изобретение, решена. Аналогичным образом, характерные признаки любого пункта формулы изобретения могут быть комбинированы с характерными признаками одного или нескольких других пунктов. Настоящее изобретение, которое было описано кратко и подробно, иллюстрируется и не ограничивается следующими примерами.
Примеры
Пример 1: ингибитор ДНК-ПК в комбинации с авелумабом
Возможности комбинации М3814 (Соединение 1) и Авелумаба тщательно изучали у мышей, используя модель мышиной опухоли ободочной кишки МС38. Эта модель предоставляет возможность использования иммунокомпетентных мышей, необходимое требование для исследования опосредованного Т-клетками противоопухолевого эффекта авелумаба. Условия эксперимента включали индукцию МС38 опухолей у C57BL6/N мышей путем инъекции 1×106 опухолевых клеток в правый бок животных. За ростом опухоли наблюдали в динамике путем измерения длины и ширины с помощью штангенциркуля. Когда опухоли достигали среднего размера 50-100 мм3, мышей разделяли на 4 леченные группы по 10 животных в каждой и лечение начинали. Этот день обозначали как день 0. Группа 1 получала лечение с применением наполнителя. Группа 2 получала М3814 перорально один раз в сутки в дозе 150 мг/кг в объеме 10 мл/кг. Группа 3 получала авелумаб внутривенно один раз в сутки в дозе 400 мкг/мышь в объеме 5 мл/кг в дни 3, 6 и 9. Группа 4 получала М3814 перорально один раз в сутки в дозе 150 мг/кг в объеме 10 мл/кг и авелумаб внутривенно один раз в сутки в дозе 400 мкг/мышь в объеме 5 мл/кг в дни 3, 6 и 9.
В результате исследования, комбинированное лечение с применением М3814 и авелумаба было существенно лучше любой из монотерапевтических лечений (Фигура 3). Оценка Каплана-Мейера данных свидетельствовала о том, что среднее время опухолей в соответствующих леченных группах, необходимое для удвоение в размере, по сравнению с их исходным объемом в день 0, составляло 6 дней для Группы 1, 10 дней для Группы 2, 13 дней для Группы 3, и 20 дней для Группы 4. Соответствующие значения Т/С, рассчитанные в день 13, составляли 47% для Группы 2, 60% для Группы 3, и 21% для Группы 4. Лечение было в целом хорошо переносимым.
Пример 2: Ингибитор ДНК-ПК в комбинации с авелумабом и лучевой терапией Возможности комбинации М3814 (Соединение 1), авелумаба и лучевой терапии тщательно изучали у мышей, используя модель мышиной опухоли ободочной кишки МС38. Эта модель предоставляет возможность использования иммунокомпетентных мышей, необходимое требование для исследования опосредованного Т-клетками противоопухолевого эффекта авелумаба. Условия эксперимента включали индукцию МС38 опухолей у C57BL6/N мышей путем инъекции 1×106 опухолевых клеток в правый бок животных. За ростом опухоли наблюдали в динамике путем измерения длины и ширины с помощью штангенциркуля. Когда опухоли достигали среднего размера 50-100 мм3, мышей разделяли на 4 леченные группы по 10 животных в каждой и начинали лечение. Этот день обозначали как день 0. Группа 1 получала ионизирующее излучение (IR) в суточной дозе 2 Гр в течение 5 последовательных дней и лечение с применением наполнителя. Группа 2 получала IR в суточной дозе 2 Гр в течение 5 последовательных дней и М3814 перорально один раз в сутки в дозе 100 мг/кг в объеме 10 мл/кг в течение 5 последовательных дней, 30 минут перед каждой фракцией IR. Группа 3 получала IR в суточной дозе 2 Гр в течение 5 последовательных дней и авелумаб внутривенно один раз в сутки в дозе 400 мкг/мышь в объеме 5 мл/кг в дни 8,11 и 14. Группа 4 получала IR в суточной дозе 2 Гр в течение 5 последовательных дней и М3814 перорально один раз в сутки в дозе 100 мг/кг в объеме 10 мл/кг в течение 5 последовательных дней, 30 минут перед каждой фракцией IR и авелумаб внутривенно один раз в сутки в дозе 400 мкг/мышь в объеме 5 мл/кг в дни 8, 11 и 14.
В результате исследования комбинированное лечение с применением М3814, авелумаба и IR было значительно лучше по сравнению с М3814 и IR, а также авелумабом и IR (Фигура 4). Оценка Каплана-Мейера данных свидетельствовала о том, что среднее время опухолей в соответствующих леченных группах, необходимое для удвоение в размере, по сравнению с их исходным объемом в день 0, составляло 10 дней для Группы 1, 21 день для Группы 2, 10 дней для Группы 3, и не достигали для Группы 4 при окончании исследования в День 28, поскольку 60% животных не достигали соответствующего объема опухоли. Лечение было в целом хорошо переносимым.
Пример 3: Исследование комбинации с ингибитором ДНК-ПК и авелумабом
Этот пример иллюстрирует клиническое исследование для оценки безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ингибитора ДНК-ПК (М3814) в комбинации с авелумабом (MSB0010718C) у пациентов с ранее леченным MSI низким/ MSS стабильным CRC.
Это исследование представляет собой открытое, многоцентровое исследование с повышением дозы, созданное для оценки максимально переносимой дозы (MTD) и выбора рекомендуемой дозы 2 фазы (RP2D) ДНК-ПКи при введении в комбинации с авелумабом. Как только оценивали MTD для ДНК-ПКи, вводимых в комбинации с авелумабом (исследование по подбору дозы), открывают фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, для дальнейшей характеристики комбинации по показателям профиль безопасности, противоопухолевая активность, фармакокинетика, фармакодинамика и модуляция биомаркера. Схема протокола представлена в Таблице 1.
В фазе подбора дозы будут оценивать MTD и RP2D у пациентов с CRC, которые ранее получали системную терапию в связи с прогрессирующим заболеванием, включая бевацизумаб, цетуксимаб, 5-фторурацил, иринотекан и оксалиплатин. При определении дозы будут придерживаться классической 3+3 схемы с вплоть до 5 тестируемых потенциальных уровней дозирования (DL), представленных в Таблице 1.
Фаза повышения дозы будет приводить к идентификации повышенной тестируемой дозы для ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом у пациентов с CRC, которые ранее получали системную терапию в связи с их прогрессирующим заболеванием. Повышенная тестируемая доза будет представлять собой либо MTD (то есть наивысшая доза ДНК-ПКи при введении в комбинации с авелумабом, связанная с проявлением DLT у <33% пациентов) или RP2D, то есть, наибольшая тестируемая доза, которая задекларирована как безопасная и переносимая исследователями и спонсором. Как только идентифицируют повышенную тестируемую дозу, то открывают фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, и будут оценивать ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом на вплоть до приблизительно 20-40 пациентов с ранее леченным CRC в одной специфической группе заболеваний и ранее леченных пациентов с SCLC.
Критерии включения: Гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий MSI низкий /MSS стабильный CRC (группа 1) или SCLC (группа 2). Обязательно задокументированный, зафиксированный в формалине, заделанный в парафин (FFPE) блок опухолевой ткани из иссеченного образца первичной опухоли (все пациенты). Только для дополнительной когорты, обязательная биопсия опухоли de-novo из локально рекуррентного или метастатического очага, за исключением случаев, когда получен при процедуре, осуществленной в течение 6 месяцев включения в исследование и если пациент не получал интервенционного системного противоракового лечения. По меньшей мере один измеряемый очаг поражения, как определено с помощью RECIST версии 1.1. Возраст ≥18 лет. Показатель общего состояния согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0 или 1. Достаточная функция костного мозга, функций почек и печени. Количество пациентов, задействованных в фазу подбора дозы, будет зависеть от наблюдаемого профиля безопасности, и количества тестируемых уровней дозирования. Рассчитывали, что вплоть до приблизительно 95 пациентов (включая фазу подбора дозы и фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой) будет задействовано в исследование.
Исследуемое лечение: ДНК-ПКи будут вводить перорально (РО) два раза в сутки (BID) независимо от приема пищи, согласно непрерывной схеме дозирования. Авелумаб будут вводить в виде 1-часовой внутривенной инфузии (в/в, IV) каждые две недели (Q2W). Для всех пациентов, лечение с применением исследуемых лекарственных средств может продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания, отказ пациента, невозможность последующего наблюдения из-за утраты связи с пациентом, неприемлемую токсичность, или исследование будет остановлено спонсором, не зависимо от того, какое из них наступит первым. Для минимизирования реакций, связанных с инфузией авелумаба, может быть введена схема премедикации, включающая от 25 до 50 мг в/в или перорального эквивалента дифенгидрамина и 650 мг в/в или перорального эквивалента ацетаминофена/парацетамола (как принято в местной практике) приблизительно за 30-60 минут перед каждой дозой авелумаба. Это может быть модифицировано на основании местных стандартов лечения и рекомендаций, при необходимости.
Оценка опухоли: Противоопухолевая активность будет оценена с помощью радиологических оценок опухолей с интервалами 6 недель, используя RECIST версию 1.1. Полные и частичные ответы будет подтверждены на повторных изображениях по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Через 6-12 месяцев от включения в исследование, оценки опухолей будут осуществлять с меньшей частотой, то есть, через 12-ти недельные интервалы. Дополнительно, радиологические оценки опухолей также будут осуществлять каждый раз, когда подозревают прогрессирование заболевания (например, симптоматическое истощение), и во время окончания лечения/отмены (если оно не осуществлено в течение предшествующих 6 недель). Если радиологическая визуализация показывает PD, то оценку опухоли следует повторять по меньшей мере ≥4 недель позже для подтверждения PD. Сканирования с помощью компьютерной томографии головного мозга (СТ) или магнитно-резонансной томографии (MRI) необходимы на момент включения в исследование и если предполагают метастазирование в головной мозг. Сканирование костей скелета (остеосцинтиграфия) или позитронно-эмиссионная томография 18 фтордеоксиглюкозы/СТ (18FDG-PET/CT) необходимы на момент включения в исследование, затем каждые 16 недель, только если метастазы в кости присутствуют на момент включения в исследование. В других случаях, визуализация костей необходима только в тех ситуациях, если предполагаются новые метастазы в костях. Визуализация костей также необходима во время подтверждения CR для пациентов, которые имели метастазы в кости.
Оценки Фармакокинетики/Иммуногенности: Образцы ПК/иммуногенности будут отобраны.
Оценки поисковых биомаркеров: Ключевой задачей анализов биомаркеров, которую осуществляют в настоящем исследовании, является исследование биомаркеров, которые потенциально прогностические для преимущества лечения с применением комбинации ДНК-ПКи и авелумаба. Дополнительно, исследования биомаркеров биообразцов опухоли и крови будут осуществлять для помощи дальнейшего понимания механизма действия ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом, а также потенциальных механизмов резистентности. Биообразцы опухоли из архивных проб ткани и метастатических поражений будут исследовать для анализа кандидатных маркеров ДНК, РНК или белков, или релевантных особенностей маркеров, для их способности идентифицировать тех пациентов, которые наиболее вероятно получат преимущества от лечения с применением исследуемых лекарственных средств. Маркеры, которые могут анализировать, включают, но не ограничиваясь только ими, количественное определение PD-L1 экспрессии инфильтрирующих опухоли CD8+ Т лимфоцитов и последовательности гена рецептора Т-клеток. Необязательные биопсии опухолей, полученные при прогрессировании заболевания, будут использоваться для исследования приобретенных механизмов резистентности. Подходящими являются только образцы пункционной биопсии или эксцизионной биопсии, или резекционные образцы.
Периферическая кровь: Пробы будут храниться в виде цельной крови, сыворотки и плазмы в биобанке для оценки поисковых биомаркеров, если это не запрещено местными нормативными актами или решением Институционального наблюдательного совета или Комитета по этике. Образцы можно использовать для идентификации или характеристики маркеров клеток, ДНК, РНК или белков, которые известны или предполагаются релевантными для механизмов действия, или развития резистентности на ДНК-ПКи и авелумаб. Они включают биомаркеры, которые могут помощью идентифицировать тех пациентов, которые могут получить предпочтительное преимущество от лечения с применением авелумаба в комбинации с ДНК-ПКи, включая, но не ограничиваясь только ими, биомаркеры, связанные с противоопухолевым иммунным ответом или модуляцией мишени, такие как растворимый VEGF-A, IL-8, IFNγ и/или тканевой FoxP3, PD-1 и PD-L2. Биообразцы следует отбирать до введения дозы и в одно и то же время в качестве ПК образцов во всех возможных случаях.
Пример 4: Исследование комбинации, включающей ДНК-ПКи, авелумаб и химиотерапия
Этот пример иллюстрирует клиническое исследование для оценки безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ДНК-ПКи (М3814) и авелумаб (MSB0010718C) в комбинации с этопозидом (трехкомпонентная комбинация - группа 1), и цисплатином и этопозидом (четырехкомпонентная комбинация группа 2) у пациентов с SCLC. В некоторых случаях, цисплатин может быть заменен на карбоплатин, тогда как цисплатин/карбоплатин обозначаются как препарат платины в этом Примере.
Это исследование представляет собой открытое, многоцентровое исследование с повышением дозы, созданное для оценки максимально переносимой дозы (MTD) и выбора рекомендуемой дозы 2 фазы (RP2D) ДНК-ПКи при введении в комбинации как составной компонент трехкомпонентной комбинации или как составной компонент четырехкомпонентной комбинации. Как только оценили MTD и/или RP2D ДНК-ПКи, вводимого в комбинации с авелумабом и этопозидом (исследование по подбору дозы), будут открывать фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой для дальнейшей характеристики комбинации по показателям профиль безопасности, противоопухолевая активность, фармакокинетика, фармакодинамика и модуляция биомаркера. После завершения повышения дозы трехкомпонентной комбинации, будут начинать повышение дозы четырехкомпонентной комбинации. Схема протокола представлена в Таблице 2а или 2b.
В фазе подбора дозы будут оценивать MTD и/или RP2D у пациентов с SCLC распространенным заболеванием, которые ранее получали системную терапию в связи с прогрессирующим заболеванием, включая карбоплатин/цисплатин в комбинации с этопозидом или иринотеканом. При определении дозы будут придерживаться классической 3+3 схемы с вплоть до 5 тестируемых потенциальных уровней дозирования (DL), представленных в Таблице 2а или 2b.
Фаза повышения дозы будет приводить к идентификации повышенной тестируемой дозы для ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и этопозидом у пациентов с SCLC, которые ранее получали системную терапию в связи с их прогрессирующим заболеванием. Повышенная тестируемая доза будет представлять собой либо MTD (то есть, наивысшая доза ДНК-ПКи при введении в комбинации с авелумабом и этопозидом, связанная с проявлением DLT у <33% пациентов) или RP2D, то есть, наибольшая тестируемая доза, которая задекларирована как безопасная и переносимая исследователями и спонсором.
Как только идентифицируют повышенную тестируемую дозу, будут открывать фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, и ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и этопозидом будут оценивать на вплоть до приблизительно 20-40 пациентов с ранее леченным SCLC. После завершения повышения дозы трехкомпонентной комбинации, сходную схему будут использовать для оценки ДНК-ПКи, авелумаба, этопозида и цисплатина у пациентов с ранее нелеченным SCLC ED.
Критерии включения: Гистологически или цитологически подтвержденный SCLC. Обязательно задокументированный, зафиксированный в формалине, заделанный в парафин (FFPE) блок опухолевой ткани из иссеченного образца первичной опухоли (все пациенты). Только для группы 1 дополнительная когорта, обязательная биопсия опухоли de-novo из локально рекуррентного или метастатического очага, за исключением случаев, когда получен при процедуре, осуществленной в течение 6 месяцев включения в исследование и если пациент не получал интервенционного системного противоракового лечения. По меньшей мере один измеряемый очаг поражения, как определено с помощью RECIST версии 1.1. Возраст ≥18 лет. Показатель общего состояния согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0 или 1. Достаточная функция костного мозга, функций почек и печени. Количество пациентов, задействованных в фазу подбора дозы, будет зависеть от наблюдаемого профиля безопасности, и количества тестируемых уровней дозирования. Рассчитывали, что вплоть до приблизительно 95 пациентов (включая фазу подбора дозы и фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой) будет задействовано в исследование.
Исследуемое лечение: ДНК-ПКи будут вводить перорально (РО) два раза в сутки (BID) независимо от приема пищи, согласно непрерывной схеме дозирования. Авелумаб будут вводить в виде 1-часовой внутривенной инфузии (в/в, IV) каждые две недели (Q2W). Этопозид будут вводить IV или перорально в дни 1, 2 и 3 повторяли каждую третью неделю. Препарат платины будут вводить в День 1 каждой третьей недели. Для всех пациентов в группе 1, лечение с применением исследуемых лекарственных средств может продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания, отказ пациента, невозможность последующего наблюдения из-за утраты связи с пациентом, неприемлемую токсичность, или исследование будет остановлено спонсором, не зависимо от того, какое из них наступит первым. В группе 2, для пациентов без PD будут останавливать лечения через 6 циклов. Пациенты с частичной или полной ремиссией могут получать облучение грудной клетки и или профилактическое краниальное облучение в соответствии с правилами, принятыми в учреждении. Через 6 циклов химиотерапии, всем пациентам без прогрессирующего заболевания можно вводить авелумаб отдельно или в комбинации с ДНК-ПКи в качестве поддерживающего лечения до прогрессирования. Для минимизирования реакций, связанных с инфузией авелумаба, может быть введена схема премедикации, включающая от 25 до 50 мг в/в или перорального эквивалента дифенгидрамина и 650 мг в/в или перорального эквивалента ацетаминофена/парацетамола (как принято в местной практике) приблизительно за 30-60 минут перед каждой дозой авелумаба. Это может быть модифицировано на основании местных стандартов лечения и рекомендаций, при необходимости.
Оценка опухоли: Противоопухолевая активность будет оценена с помощью радиологических оценок опухолей с интервалами 6 недель, используя RECIST версию 1.1. Полные и частичные ответы будет подтверждены на повторных изображениях по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Через 6-12 месяцев от включения в исследование, оценки опухолей будут осуществлять с меньшей частотой, то есть, через 12-ти недельные интервалы. Дополнительно, радиологические оценки опухолей также будут осуществлять каждый раз, когда подозревают прогрессирование заболевания, и во время окончания лечения/отмены (если оно не осуществлено в течение предшествующих 6 недель). Если радиологическая визуализация показывает PD, то оценку опухоли следует повторять по меньшей мере ≥4 недель позже для подтверждения PD. Сканирования с помощью компьютерной томографии головного мозга (СТ) или магнитно-резонансной томографии (MRI) необходимы на момент включения в исследование и если предполагают метастазирование в головной мозг. Сканирование костей скелета (остеосцинтиграфия) или позитронно-эмиссионная томография 18фтордеоксиглюкозы/СТ (18FDG-PET/CT) необходимы на момент включения в исследование, затем каждые 16 недель, только если метастазы в кости присутствуют на момент включения в исследование. В других случаях, визуализация костей необходима только в тех ситуациях, если предполагаются новые метастазы в костях. Визуализация костей также необходима во время подтверждения CR для пациентов, которые имели метастазы в кости.
Оценки Фармакокинетики/Иммуногенности: Образцы ПК/иммуногенности будут отобраны.
Оценки поисковых биомаркеров: Ключевой задачей анализов биомаркеров, которую осуществляют в настоящем исследовании, является исследование биомаркеров, которые потенциально прогностические для преимущества лечения с применением комбинации ДНК-ПКи и авелумаба. Дополнительно, исследования биомаркеров биообразцов опухоли и крови будут осуществлять для помощи дальнейшего понимания механизма действия ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом, а также потенциальных механизмов резистентности. Биообразцы опухоли из архивных проб ткани и метастатических поражений будут исследовать для анализа кандидатных маркеров ДНК, РНК или белков, или релевантных особенностей маркеров, для их способности идентифицировать тех пациентов, которые наиболее вероятно получат преимущества от лечения с применением исследуемых лекарственных средств. Маркеры, которые могут анализировать, включают, но не ограничиваясь только ими, количественное определение PD-L1 экспрессии инфильтрирующих опухоли CD8+ Т лимфоцитов и последовательности гена рецептора Т-клеток. Необязательные биопсии опухолей, полученные при прогрессировании заболевания, будут использоваться для исследования приобретенных механизмов резистентности. Подходящими являются только образцы пункционной биопсии или эксцизионной биопсии, или резекционные образцы.
Периферическая кровь: Пробы будут храниться в виде цельной крови, сыворотки и плазмы в биобанке для оценки поисковых биомаркеров, если это не запрещено местными нормативными актами или решением Институционального наблюдательного совета или Комитета по этике. Образцы можно использовать для идентификации или характеристики маркеров клеток, ДНК, РНК или белков, которые известны или предполагаются релевантными для механизмов действия, или развития резистентности на ДНК-ПКи и авелумаб, которые вводили в комбинации с этопозидом или этопозидом/препаратом платины. Они включают биомаркеры, которые могут помощью идентифицировать тех пациентов, которые могут получить предпочтительное преимущество от лечения с применением авелумаба в комбинации с ДНК-ПКи, включая, но не ограничиваясь только ими, биомаркеры, связанные с противоопухолевым иммунным ответом или модуляцией мишени, такие как растворимый VEGF-A, IL-8, IFNγ и/или тканевой FoxP3, PD-1 и PD-L2. Биообразцы следует отбирать до введения дозы и в одно и то же время в качестве ПК образцов во всех возможных случаях.
Пример 5: Исследование комбинации с ДНК-ПКи, авелумабом и лучевой терапией с или без химиотерапии
Этот пример иллюстрирует клиническое исследование для оценки безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ДНК-ПКи (М3814) и авелумаба (MSB0010718C) в комбинации с лучевой терапией (RT) (трехкомпонентная комбинация - группа 1) и химио-лучевой терапией (CRT) (четырехкомпонентная комбинация группа 2) у пациентов с SCCHN или другими злокачественными новообразованиями, например, рак пищевода. Фоновой химиотерапией для CRT часто является цисплатин отдельно, но его также можно комбинировать с другими лекарственными средствами, такими как, но не ограничиваясь только ими, 5-фторурацил.
Это исследование представляет собой открытое, многоцентровое исследование с повышением дозы, созданное для определения максимально переносимой дозы (MTD) и выбранной рекомендуемой дозы 2 фазы (RP2D) ДНК-ПКи при введении в комбинации как составной компонент трехкомпонентной комбинации или как составной компонент четырехкомпонентной комбинации. Как только оценили MTD и/или RP2D ДНК-ПКи, вводимого в комбинации с авелумабом и RT (исследование по подбору дозы), открывали фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой для дальнейшей характеристики комбинации по показателям профиль безопасности, противоопухолевая активность, фармакокинетика, фармакодинамика и модуляция биомаркера. После завершения повышения дозы трехкомпонентной комбинации, начинали повышение дозы четырехкомпонентной комбинации (CRT). Схема протокола представлена в Таблице 3а или 3b.
В фазе подбора дозы будут оценивать MTD и RP2D (группа 1) у пациентов со злокачественными новообразованиями, локализованными супра-диафрагмально, леченных с применением фракционированного RT, осуществляемого с целью излечения тех пациентов, которые ранее не получали системной терапии. При определении дозы будут придерживаться классической 3+3 схемы с вплоть до 5 тестируемых потенциальных уровней дозирования (DL), представленных в Таблице 3а или 3b.
Фаза повышения дозы будет приводить к идентификации повышенной тестируемой дозы для ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и RT у пациентов с SCCHN, которые ранее не получали системной терапии в связи с их заболеванием. Повышенная тестируемая доза будет представлять собой либо MTD (то есть, наивысшая доза ДНК-ПКи при введении в комбинации с авелумабом и RT, связанная с проявлением DLT у <33% пациентов) или RP2D, то есть наибольшая тестируемая доза, которая задекларирована как безопасная и переносимая исследователями и спонсором. Как только идентифицируют повышенную тестируемую дозу, то будут открывать фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, и ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и RT будут оценивать на вплоть до приблизительно 20-40 пациентов с ранее нелеченным SCCHN. После завершения RT повышения дозы комбинации, сходную схему будут использовать для оценки ДНК-ПКи, авелумаба и CRT у пациентов с ранее нелеченным SCCHN.
Критерии включения: Гистологически или цитологически подтвержденные супра-диафрагмальное заболевание в части повышения дозы и нелеченный SCCHN в части лечения с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе этапа повышения доз. Обязательно задокументированный, зафиксированный в формалине, заделанный в парафин (FFPE) блок опухолевой ткани из иссеченного образца первичной опухоли (все пациенты). По меньшей мере один измеряемый очаг поражения, как определено с помощью RECIST версии 1.1. Возраст ≥18 лет. Показатель общего состояния согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0 или 1. Достаточная функция костного мозга, функций почек и печени. Количество пациентов, задействованных в фазу подбора дозы, будет зависеть от наблюдаемого профиля безопасности, и количества тестируемых уровней дозирования. Рассчитывали, что вплоть до приблизительно 95 пациентов (препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой) будет задействовано в исследование.
Исследуемое лечение: ДНК-ПКи будут вводить перорально (РО) один раз в сутки (QD) независимо от приема пищи, согласно непрерывной схеме дозирования. Авелумаб будут вводить в виде 1-часовой внутривенной инфузии (в/в, IV) каждые две недели (Q2W). RT будут вводить в виде ежедневных фракций 2 Грей (Гр) 5 раз в неделю в течение 6-7 недель. Тем не менее, также можно использовать другие фракционированные схемы и дозы для фракций. Во всех случаях, ДНК-ПКи будут вводить за 1-2 часа перед RT. Для всех пациентов, можно вводить авелумаб отдельно или в комбинации с ДНК-ПКи в качестве поддержания до прогрессирования. Для минимизирования реакций, связанных с инфузией авелумаба, может быть введена схема премедикации, включающая от 25 до 50 мг в/в или перорального эквивалента дифенгидрамина и 650 мг в/в или перорального эквивалента ацетаминофена/парацетамола (как принято в местной практике) приблизительно за 30-60 минут перед каждой дозой авелумаба. Это может быть модифицировано на основании местных стандартов лечения и рекомендаций, при необходимости.
Оценка опухоли: Противоопухолевая активность будет оценена с помощью радиологических оценок опухолей с интервалами 6 недель, используя RECIST версию 1.1. Полные и частичные ответы будет подтверждены на повторных изображениях по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Через 6-12 месяцев от включения в исследование, оценки опухолей будут осуществлять с меньшей частотой, то есть, через 12-ти недельные интервалы. Дополнительно, радиологические оценки опухолей также будут осуществлять каждый раз, когда подозревают прогрессирование заболевания, и во время окончания лечения/отмены (если оно не осуществлено в течение предшествующих 6 недель). Если радиологическая визуализация показывает PD, то оценку опухоли следует повторять по меньшей мере ≥4 недель позже для подтверждения PD. Сканирования с помощью компьютерной томографии головного мозга (СТ) или магнитно-резонансной томографии (MRI) необходимы на момент включения в исследование и если предполагают метастазирование в головной мозг.
Сканирование костей скелета (остеосцинтиграфия) или позитронно-эмиссионная томография 18фтордеоксиглюкозы/СТ (18FDG-PET/CT) необходимы на момент включения в исследование, затем каждые 16 недель, только если метастазы в кости присутствуют на момент включения в исследование. В других случаях, визуализация костей необходима только в тех ситуациях, если предполагаются новые метастазы в костях. Визуализация костей также необходима во время подтверждения CR для пациентов, которые имели метастазы в кости.
Оценки Фармакокинетики/Иммуногенности: Образцы ПК/иммуногенности будут отобраны.
Оценки поисковых биомаркеров: Ключевой задачей анализов биомаркеров, которую осуществляют в настоящем исследовании, является исследование биомаркеров, которые потенциально прогностические для преимущества лечения с применением комбинации ДНК-ПКи и авелумаба. Дополнительно, исследования биомаркеров биообразцов опухоли и крови будут осуществлять для помощи дальнейшего понимания механизма действия ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом, а также потенциальных механизмов резистентности. Биообразцы опухоли из архивных проб ткани и метастатических поражений будут исследовать для анализа кандидатных маркеров ДНК, РНК или белков, или релевантных особенностей маркеров, для их способности идентифицировать тех пациентов, которые наиболее вероятно получат преимущества от лечения с применением исследуемых лекарственных средств. Маркеры, которые могут анализировать, включают, но не ограничиваясь только ими, количественное определение PD-L1 экспрессии инфильтрирующих опухоли CD8+ Т лимфоцитов и
последовательности гена рецептора Т-клеток. Необязательные биопсии опухолей, полученные при прогрессировании заболевания, будут использоваться для исследования приобретенных механизмов резистентности. Подходящими являются только образцы пункционной биопсии или эксцизионной биопсии, или резекционные образцы.
Периферическая кровь: Пробы будут храниться в виде цельной крови, сыворотки и плазмы в биобанке для оценки поисковых биомаркеров, если это не запрещено местными нормативными актами или решением Институционального наблюдательного совета или Комитета по этике. Образцы можно использовать для идентификации или характеристики маркеров клеток, ДНК, РНК или белков, которые известны или предполагаются релевантными для механизмов действия, или развития резистентности на ДНК-ПКи и авелумаб, которые вводили в комбинации с этопозидом или этопозидом/препаратом платины. Они включают биомаркеры, которые могут помощью идентифицировать тех пациентов, которые могут получить предпочтительное преимущество от лечения с применением авелумаба в комбинации с ДНК-ПКи, включая, но не ограничиваясь только ими, биомаркеры, связанные с противоопухолевым иммунным ответом или модуляцией мишени, такие как растворимый VEGF-A, IL-8, IFNγ и/или тканевой FoxP3, PD-1 и PD-L2. Биообразцы следует отбирать до введения дозы и в одно и то же время в качестве ПК образцов во всех возможных случаях.
Пример 6: Пояснение механизма действия
Как указано выше, но не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, ингибитор ДНК-ПК, М3814, потенциально и селективно блокирует один из двух основных путей для репарации двухцепочечных разрывов ДНК (ДЦРД, DDSB) и действует синергически с ионизирующим излучением (IR) и химиотерапией.
Получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что путем ингибирования каталитической активности ДНК-ПК в присутствии DDSB, М3814 одновременно подавляется репарация ДНК и отрицательный регуляторный сигнал передается на ATM, что приводит к усилению активации ATM-зависимых путей передачи сигналов, включая CHK2 и р53-зависимую остановку клеточного цикла. Комбинированное лечение пролиферирующих р53 злокачественных клеток дикого типа (А549, А375, Н460) с применением единичной дозы ионизирующего излучения (2-5 Гр) и длительная экспозиция с применением М3814 индуцирует полную блокаду клеточного цикла. В течение 4-7 дней лечения клетки приобретают типичный фенотип старения с большой /плоской морфологией и окрашиванием β-Gal. Визуализация живых клеток и BrdU мечение в А549 клетках демонстрирует, что этот фенотип необратим после удаления М3814, в отличие от полностью обратимого подобного старению фенотипа, вызываемого селективной р53 активацией с помощью MDM2 ингибитора Nutlin-3а. Изогенные р53-нулевые А549 клетки теряют способность полностью останавливать их клеточный цикл, подтверждая роль р53 в индукции старения.
Анализ мРНК от индуцированных IR/M3814 стареющих А549 и A375 клеток с помощью панели Nanostring PanCancer Immune продемонстрировал активацию большой группы генов от нескольких путем иммунного ответа, включая интерферон, цитокин/хемокин и комплемент. Восемнадцать генов обычно были повышенно регулированы в >3-150 раз по сравнению с контролями. Эти существенные изменения с генной экспрессии выстраиваются постепенно и коррелируют с развитием фенотипа старения. Несколько белков из индуцированного поднабора анализировали в клеточной среде (Meso Scale Discovery) и подтверждали, что они секретируются стареющими клетками при отсутствии М3814. Культуральная среда из индуцированных М3814 стареющих клеток продемонстрировала повышенный иммуномодулирующий эффект на РВМС-производные иммунные клетки человека путем живой визуализации.
Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что наблюдения способности М3814 существенно усиливать АТМ/р53/CHK2-зависимую остановку клеточного цикла в ответ на повреждение DDSB и эффективно индуцировать длительное преждевременное старению с сильных иммуномодуляторным секретирующим фенотипом обеспечивает дальнейшее пояснения для преимущество комбинированного подхода для радио-иммунотерапии злокачественного новообразования в соответствии с изобретением.
Пример 7: Исследование комбинации с ДНК-ПКи и авелумабом с или без лучевой терапии (паллиативная доза)
Этот пример иллюстрирует клиническое исследование, состоящее из двух частей 2: Группы Части А для оценки безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ДНК-ПКи (М3814) и авелумаба (MSB0010718C) (двухкомпонентная комбинация), и Группы Части В для оценки безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ДНК-ПКи (М3814) в комбинации с авелумабом (MSB0010718C) и лучевой терапией (RT) (трехкомпонентная комбинация).
Это исследование представляет собой открытое, многоцентровое исследование с повышением дозы, созданное для определения максимально переносимой дозы (MTD) и/или рекомендуемой дозы 2 фазы (RP2D) ДНК-ПКи при введении в комбинации как составной компонент двухкомпонентной комбинаций и как составной компонент трехкомпонентной комбинации. Как только оценили MTD и/или RP2D ДНК-ПКи, введенного в комбинации с авелумабом и определили RT, будут потенциально открывать фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой для дальнейшей характеристики комбинации по показателям профиль безопасности, противоопухолевая активность, фармакокинетика, фармакодинамика и модуляция биомаркера у выбранной популяции пациентов (то есть, леченный ранее метастатический NSCLC, которые не получали ранее ингибиторов контрольных точек, или с предварительно леченным метастатическим NSCLC, нечувствительным к ингибиторам контрольных точек). Схема протокола представлена в Таблице 4.
В Части А Фазы подбора дозы будут определять MTD и/или RP2D ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом у пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями, тогда как в Части В будут определять MTD и/или RP2D ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и паллиативной RT у пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями с первичными или метастатическими поражениями в легких и приемлемые для фракционированной RT. При определении дозы будут придерживаться байесовской схемы с вплоть до 4 уровнями потенциальных доз (DL) ДНК-ПКи, тестируемых для каждой части.
Фаза повышения дозы будет приводить к идентификации повышенной тестируемой дозы для ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом (Часть А) и в комбинации с авелумабом и RT (Часть В). Повышенная тестируемая доза будет представлять собой либо MTD (то есть, наивысшая доза ДНК-ПКи при введении в комбинации с авелумабом (Часть А) и с авелумабом и RT (Часть В) и/или RP2D, то есть наибольшая тестируемая доза, которая задекларирована как безопасная и переносимая исследователями и спонсором. Как только идентифицируют повышенную тестируемую дозу, потенциально будут открывать фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, и ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом и RT будут оценивать на вплоть до приблизительно 20-40 пациентов с ранее леченным метастатическим NSCLC (Группа 1), и ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом будет оценивать для ранее леченных SCLC-ED и CRC MSI низким или MSS стабильным приблизительно у 20-40 пациентов для каждой группа (Группы 2 и 3).
Критерии включения: Гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий метастатический NSCLC, пригодный для лучевой терапии (группа 1), MSI низкий /MSS стабильный CRC (группа 2) или SCLC (группа 3). Обязательно задокументированный, зафиксированный в формалине, заделанный в парафин (FFPE) блок опухолевой ткани из иссеченного образца первичной опухоли (все пациенты). Только для дополнительной когорты, обязательная биопсия опухоли de-novo из локально рекуррентного или метастатического очага, за исключением случаев, когда получен при процедуре, осуществленной в течение 6 месяцев включения в исследование и если пациент не получал интервенционного системного противоракового лечения. По меньшей мере один измеряемый очаг поражения, как определено с помощью RECIST версии 1.1. Возраст ≥18 лет. Показатель общего состояния согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0 или 1. Достаточная функция костного мозга, функций почек и печени. Количество пациентов, задействованных в фазу подбора дозы, будет зависеть от наблюдаемого профиля безопасности, и количества тестируемых уровней дозирования. Рассчитывали, что вплоть до приблизительно 95 пациентов (включая фазу подбора дозы и фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой) будет задействовано в исследование.
Исследуемое лечение: ДНК-ПКи будут вводить перорально (РО) один раз в сутки (QD) для Группы 1 и два раза в сутки (BID), согласно непрерывной схеме дозирования. Авелумаб будут вводить в виде 1-часовой внутривенной инфузии (IV) в фиксированной дозе 800 мг каждые две недели (Q2W). Для всех пациентов, лечение с применением исследуемых лекарственных средств может продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания, отказ пациента, невозможность последующего наблюдения из-за утраты связи с пациентом, неприемлемую токсичность, или исследование будет остановлено спонсором, не зависимо от того, какое из них наступит первым. Для минимизирования реакций, связанных с инфузией авелумаба, может быть введена схема премедикации, включающая от 25 до 50 мг в/в или перорального эквивалента дифенгидрамина и 650 мг IV или пероральный эквивалент ацетаминофен/ парацетамол (как принято в местной практике) приблизительно за 30-60 минут перед каждой дозой авелумаба. Это может быть модифицировано на основании местных стандартов лечения и рекомендаций, при необходимости.
Оценка опухоли: Противоопухолевая активность будет оценена с помощью радиологических оценок опухолей с интервалами 6 недель, используя RECIST версию 1.1. Полные и частичные ответы будет подтверждены на повторных изображениях по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Через 6-12 месяцев от включения в исследование, оценки опухолей будут осуществлять с меньшей частотой, то есть, через 12-ти недельные интервалы. Дополнительно, радиологические оценки опухолей также будут осуществлять каждый раз, когда подозревают прогрессирование заболевания (например, симптоматическое истощение), и во время окончания лечения/отмены (если оно не осуществлено в течение предшествующих 6 недель). Если радиологическая визуализация показывает PD, то оценку опухоли следует повторять по меньшей мере ≥4 недель позже для подтверждения PD. Сканирования с помощью компьютерной томографии головного мозга (СТ) или магнитно-резонансной томографии (MRI) необходимы на момент включения в исследование и если предполагают метастазирование в головной мозг. Сканирование костей скелета (остеосцинтиграфия) или позитронно-эмиссионная томография 18фтордеоксиглюкозы/СТ (18FDG-PET/CT) необходимы на момент включения в исследование, затем каждые 16 недель, только если метастазы в кости присутствуют на момент включения в исследование. В других случаях, визуализация костей необходима только в тех ситуациях, если предполагаются новые метастазы в костях. Визуализация костей также необходима во время подтверждения CR для пациентов, которые имели метастазы в кости.
Оценки Фармакокинетики/Иммуногенности: Образцы ПК/иммуногенности будут отобраны.
Оценки поисковых биомаркеров: Ключевой задачей анализов биомаркеров, которую осуществляют в настоящем исследовании, является исследование биомаркеров, которые потенциально прогностические для преимущества лечения с применением комбинации ДНК-ПКи и авелумаба. Дополнительно, исследования биомаркеров биообразцов опухоли и крови будут осуществлять для помощи дальнейшего понимания механизма действия ДНК-ПКи в комбинации с авелумабом, а также потенциальных механизмов резистентности. Биообразцы опухоли из архивных проб ткани и метастатических поражений будут исследовать для анализа кандидатных маркеров ДНК, РНК или белков, или релевантных особенностей маркеров, для их способности идентифицировать тех пациентов, которые наиболее вероятно получат преимущества от лечения с применением исследуемых лекарственных средств. Маркеры, которые могут анализировать, включают, но не ограничиваясь только ими, количественное определение PD-L1 экспрессии инфильтрирующих опухоли CD8+ Т лимфоцитов и последовательности гена рецептора Т-клеток. Необязательные биопсии опухолей, полученные при прогрессировании заболевания, будут использоваться для исследования приобретенных механизмов резистентности. Подходящими являются только образцы пункционной биопсии или эксцизионной биопсии, или резекционные образцы.
Периферическая кровь: Пробы будут храниться в виде цельной крови, сыворотки и плазмы в биобанке для оценки поисковых биомаркеров, если это не запрещено местными нормативными актами или решением Институционального наблюдательного совета или Комитета по этике. Образцы можно использовать для идентификации или характеристики маркеров клеток, ДНК, РНК или белков, которые известны или предполагаются релевантными для механизмов действия, или развития резистентности на ДНК-ПКи и авелумаб. Они включают биомаркеры, которые могут помощью идентифицировать тех пациентов, которые могут получить предпочтительное преимущество от лечения с применением авелумаба в комбинации с ДНК-ПКи, включая, но не ограничиваясь только ими, биомаркеры, связанные с противоопухолевым иммунным ответом или модуляцией мишени, такие как растворимый VEGF-A, IL-8, IFNγ и/или тканевой FoxP3, PD-1 и PD-L2. Биообразцы следует отбирать до введения дозы и в одно и то же время в качестве ПК образцов во всех возможных случаях.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ,
ПФАЙЗЕР ИНК.
<120> КОМБИНАЦИЯ АНТИ-PD-L1 АНТИТЕЛА И ИНГИБИТОРА ДНК-ПК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ
<130> P 17/087
<160> 9
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 1
Ser Tyr Ile Met Met
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 2
Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 11
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 3
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 4 2
<211> 14
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 4
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 5
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 6
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val
1 5 10
<210> 7
<211> 450
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 3
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285 4
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 8
<211> 449
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 5
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270 6
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 9
<211> 216
<212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 9
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15 7
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<---
Claims (20)
1. Способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту анти-PD-L1 антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, и ингибитора ДНК-ПК, где анти-PDL1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6, где ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 7 или 8, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.
3. Способ по п. 1, где анти-PD-L1 антитело представляет собой авелумаб.
4. Способ по п. 1, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественного новообразования легких, головы и шеи, ободочной кишки, нейроэндокринной системы, мезенхимы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, и их гистологических подтипов, пищевода, эндометрия, предстательной железы, шейки матки, головного мозга и мочевого пузыря, предпочтительно немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN) или рака ободочной и прямой кишки (CRC).
5. Способ по п. 1, где анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят в терапии первой линии злокачественного новообразования.
6. Способ по п. 1, где субъекта подвергают по меньшей мере одному циклу предшествующей противораковой терапии; где, необязательно, злокачественное новообразование является резистентным или становится резистентным к предшествующей терапии.
7. Способ по п. 6, где злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей леченный ранее рецидивирующий метастатический NSCLC, неоперабельный местнораспространенный NSCLC, SCLC, непригодный для системного лечения, леченный ранее рецидивирующий или метастатический SCCHN, рекуррентный SCCHN, пригодный для повторного облучения, и леченный ранее метастатический рак ободочной и прямой кишки (mCRC) с нестабильным низким микросателлитным статусом (MSI-L) или со стабильным микросателлитным статусом (MSS).
8. Способ по п. 1, который дополнительно включает проведение химиотерапии (CT), лучевой терапии (RT), или химиотерапии и лучевой терапии (CRT) субъекту.
9. Способ по п. 8, где химиотерапию выбирают из группы, включающей этопозид, доксорубицин, топотекан, иринотекан, фторурацил, препарат платины, антрациклин и их комбинацию.
10. Способ по п. 8, в котором осуществляют лучевую терапию; где, необязательно, лучевая терапия включает приблизительно 35-70 Гр / 20-35 фракций.
11. Способ по п. 1, который включает основную фазу, необязательно с последующей поддерживающей фазой после завершения основной фазы.
12. Способ по п. 11, где анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят одновременно либо в основной или поддерживающей фазе и необязательно неодновременно в другой фазе, или анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводят неодновременно в основной и поддерживающей фазе.
13. Способ по п. 12, где основная фаза включает введение ингибитора ДНК-ПК отдельно или одновременно с одной или несколькими терапиями, выбранными из группы анти-PD-L1 антитела, химиотерапии и лучевой терапии; где, необязательно, поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела отдельно или одновременно с ингибитором ДНК-ПК, или ни одним из анти-PD-L1 антитела, и ингибитора ДНК-ПК.
14. Способ по пп. 7, 9 и 13, где основная фаза включает одновременное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК, иринотекана и фторурацила, и где злокачественное новообразование представляет собой mCRC MSI-L.
15. Способ по пп. 4 и 13, где основная фаза включает одновременное введение ингибитора ДНК-ПК и лучевой терапии или химиолучевой терапии, где поддерживающая фаза включает введение анти-PD-L1 антитела после завершения основной фазы, и где злокачественное новообразование представляет собой NSCLC или SCCHN.
16. Способ по пп. 4 и 13, где основная фаза включает одновременное введение анти-PD-L1 антитела, ингибитора ДНК-ПК и лучевую терапию, и где злокачественное новообразование представляет собой NSCLC или SCCHN.
17. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественных новообразований, содержащая анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, ингибитор ДНК-ПК, который представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере фармацевтически приемлемый наполнитель или адъювант, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6, и где действующие вещества содержатся в эффективных количествах.
18. Комбинация для лечения злокачественных новообразований, содержащая анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и ингибитор ДНК-ПК, который представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6, и где анти-PD-L1 антитело и ингибитор ДНК-ПК вводятся в одной или раздельных единичных дозированных формах.
19. Применение комбинации в качестве лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований, включающей анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и ингибитор ДНК-ПК, который представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6.
20. Набор для лечения злокачественных новообразований, содержащий анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и ингибитор ДНК-ПК, который представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метоксипиридазин-3-ил)-метанол или его фармацевтически приемлемую соль, и листок-вкладыш, включающий инструкции для применения анти-PD-L1 антитела и ингибитора ДНК-ПК для лечения или задержки прогрессирования злокачественного новообразования у субъекта, где анти-PD-L1 антитело содержит тяжелую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая содержит три гипервариабельных участка, имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4, 5 и 6; где, необязательно, набор содержит первый контейнер, второй контейнер и листок-вкладыш, где первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего анти-PD-L1 антитело, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, включающего ингибитор ДНК-ПК, и листок-вкладыш содержит инструкции для лечения субъекта от злокачественного новообразования с использованием лекарственных средств; где, также необязательно, инструкции указывают, что лекарственные средства предназначены для применения для лечения субъекта, имеющего злокачественное новообразование, которое тестировано как положительное относительно PD-L1 экспрессии с помощью иммуногистохимического исследования.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17163837.2 | 2017-03-30 | ||
EP17163837 | 2017-03-30 | ||
EP17204926.4 | 2017-12-01 | ||
EP17204926 | 2017-12-01 | ||
PCT/EP2018/057708 WO2018178040A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-03-27 | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019133787A RU2019133787A (ru) | 2021-04-30 |
RU2019133787A3 RU2019133787A3 (ru) | 2021-08-10 |
RU2765997C2 true RU2765997C2 (ru) | 2022-02-07 |
Family
ID=61899231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019133787A RU2765997C2 (ru) | 2017-03-30 | 2018-03-27 | Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200048352A1 (ru) |
EP (1) | EP3600410A1 (ru) |
JP (1) | JP7166278B2 (ru) |
KR (1) | KR102644408B1 (ru) |
CN (1) | CN110494161A (ru) |
AU (1) | AU2018241774A1 (ru) |
BR (1) | BR112019019939A2 (ru) |
CA (1) | CA3058276A1 (ru) |
IL (1) | IL269718A (ru) |
MX (1) | MX2019011657A (ru) |
RU (1) | RU2765997C2 (ru) |
SG (2) | SG10202110707UA (ru) |
WO (1) | WO2018178040A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016137985A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
MX2017016324A (es) | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
AU2017339856A1 (en) | 2016-10-06 | 2019-05-23 | Merck Patent Gmbh | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
BR112019025188A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-23 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
CN113365659B (zh) * | 2019-01-31 | 2023-08-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途 |
EP3992189A4 (en) * | 2019-06-27 | 2022-12-07 | Medshine Discovery Inc. | QUINAZOLINE AND CINNOLINE DERIVATIVES AS DNA-PK INHIBITORS |
AU2022328456A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-03-07 | Merck Patent Gmbh | Combination radiotherapy |
WO2023232100A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗子宫恶性肿瘤的药物组合 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016014148A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
US20160083401A1 (en) * | 2013-05-11 | 2016-03-24 | Merck Patent Gmbh | Arylquinazolines |
WO2016205277A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Merck Patent Gmbh | Pd-l1 antagonist combination treatments |
RU2714233C2 (ru) * | 2015-02-26 | 2020-02-13 | Мерк Патент Гмбх | Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12467A (en) | 1855-02-27 | And jas | ||
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
JPH07501451A (ja) | 1991-11-25 | 1995-02-16 | エンゾン・インコーポレイテッド | 多価抗原結合タンパク質 |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
DK1500329T3 (da) | 1996-12-03 | 2012-07-09 | Amgen Fremont Inc | Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa |
ATE531812T1 (de) | 1997-12-05 | 2011-11-15 | Scripps Research Inst | Humanisierung von nager-antikörpern |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
SG10201408229WA (en) | 2010-08-31 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
KR101981873B1 (ko) | 2011-11-28 | 2019-05-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-pd-l1 항체 및 그의 용도 |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
EP3060581A4 (en) | 2013-10-25 | 2017-06-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
DK3105246T3 (da) * | 2014-02-10 | 2021-06-14 | Merck Patent Gmbh | Målrettet TGF-beta-inhibering |
US10695426B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-06-30 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer |
CA2964968A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Amunix Operating Inc. | Targeted xten conjugate compositions and methods of making same |
EP3268037B1 (en) * | 2015-03-09 | 2022-08-31 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
-
2018
- 2018-03-27 SG SG10202110707UA patent/SG10202110707UA/en unknown
- 2018-03-27 US US16/498,171 patent/US20200048352A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-27 KR KR1020197031936A patent/KR102644408B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-27 AU AU2018241774A patent/AU2018241774A1/en active Pending
- 2018-03-27 MX MX2019011657A patent/MX2019011657A/es unknown
- 2018-03-27 CA CA3058276A patent/CA3058276A1/en active Pending
- 2018-03-27 JP JP2019553550A patent/JP7166278B2/ja active Active
- 2018-03-27 CN CN201880023388.3A patent/CN110494161A/zh active Pending
- 2018-03-27 RU RU2019133787A patent/RU2765997C2/ru active
- 2018-03-27 SG SG11201909064R patent/SG11201909064RA/en unknown
- 2018-03-27 BR BR112019019939A patent/BR112019019939A2/pt unknown
- 2018-03-27 WO PCT/EP2018/057708 patent/WO2018178040A1/en unknown
- 2018-03-27 EP EP18715582.5A patent/EP3600410A1/en active Pending
-
2019
- 2019-09-26 IL IL26971819A patent/IL269718A/en unknown
-
2022
- 2022-12-23 US US18/146,014 patent/US20230272083A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160083401A1 (en) * | 2013-05-11 | 2016-03-24 | Merck Patent Gmbh | Arylquinazolines |
WO2016014148A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
RU2714233C2 (ru) * | 2015-02-26 | 2020-02-13 | Мерк Патент Гмбх | Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака |
WO2016205277A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Merck Patent Gmbh | Pd-l1 antagonist combination treatments |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018241774A1 (en) | 2019-11-14 |
JP7166278B2 (ja) | 2022-11-07 |
RU2019133787A3 (ru) | 2021-08-10 |
SG10202110707UA (en) | 2021-11-29 |
CN110494161A (zh) | 2019-11-22 |
WO2018178040A1 (en) | 2018-10-04 |
JP2020515609A (ja) | 2020-05-28 |
SG11201909064RA (en) | 2019-10-30 |
KR20190135028A (ko) | 2019-12-05 |
MX2019011657A (es) | 2019-11-18 |
RU2019133787A (ru) | 2021-04-30 |
KR102644408B1 (ko) | 2024-03-07 |
US20200048352A1 (en) | 2020-02-13 |
BR112019019939A2 (pt) | 2020-04-28 |
EP3600410A1 (en) | 2020-02-05 |
CA3058276A1 (en) | 2018-10-04 |
US20230272083A1 (en) | 2023-08-31 |
IL269718A (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2765997C2 (ru) | Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования | |
US20220324979A1 (en) | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer | |
JP7116113B2 (ja) | がんを治療するためのpd-1/pd-l1阻害剤 | |
JP2021113220A (ja) | Pd−l1アンタゴニスト併用療法 | |
US20210246208A1 (en) | Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgfb and dna-pk for the treatment of cancer | |
US20220048997A1 (en) | Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer | |
RU2742312C1 (ru) | Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |