JP2021113220A - Ｐｄ−ｌ１アンタゴニスト併用療法 - Google Patents

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Ian ANDREWS Glen
イアン アンドリュース，グレン
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Shihao Chen
ピエトロ，アレッサンドラ ディ
Di Pietro Alessandra
ピエトロ，アレッサンドラ ディ
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Fontana David
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Goldberg Zelanna
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Hua Long
マルティニョニ，マルチェッラ
MARTIGNONI Marcella
サージ アントワン ヌイテン，ディミトリー
Serge Antoine Nuyten Dimitry
サージ アントワン ヌイテン，ディミトリー
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David Thall Aron
デイビッド タル，アーロン
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Abstract

【課題】がんの処置のための、プログラム死リガンド１受容体（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニスト及びもう１つの治療薬を含む併用療法を提供する。【解決手段】プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む、ＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて対象においてがんを処置するのに使用するための医薬であって、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、特定のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび別の特定のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記がんが腎細胞癌である、医薬である。【選択図】なし

Description

本発明はがんの処置に有用である併用療法に関する。特に、本発明はプログラム死リガ
ンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよび1つまたは複数の追加の治療薬
（複数可）を含む併用療法に関する。
腎細胞癌（ＲＣＣ）はもっとも一般的な腎臓がんであり、成人のあらゆる悪性腫瘍のう
ち約３％を占める。２００５年まで、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）および高
用量インターロイキン（ＩＬ）−２療法が進行ＲＣＣ（ａＲＣＣ）を有する患者に対する
標準治療であったが、有効性はわずかであった。それ以降、複数の血管内皮増殖因子（Ｖ
ＥＧＦ）経路および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤の開発および
認可のおかげでａＲＣＣ患者の予後は著しく改善されてきた。これらの薬剤には、ＶＥＧ
Ｆ受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるスニチニブ、パゾパニ
ブ、アキシチニブ、およびソラフェニブ、ｍＴＯＲ阻害剤であるテムシロリムスおよびエ
ベロリムス、ならびに抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブが含まれる。し
かし、これらの薬剤を用いての患者予後のかなりの改善が見られたにもかかわらず、ａＲ
ＣＣ患者における永続性のある完全奏功はまれであり、大多数の患者は最終的には抵抗性
を生じ、治療中でも疾患進行を示し、転移性疾患のせいで死に至ることになる。
プログラム死１（ＰＤ−１）受容体ならびにＰＤ−１リガンド１および２（それぞれＰ
Ｄ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は免疫調節で不可欠な役割を果たしている。活性化されたＴ
細胞上で発現されると、ＰＤ−１はストローマ細胞、腫瘍細胞、または両方により発現さ
れるＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２により活性化され、Ｔ
細胞死および局所化免疫抑制を開始し（Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freema
n et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34）、腫瘍発生および成長のための免疫寛容環境を
潜在的に提供する。これとは逆に、この相互作用を阻害すれば、非臨床動物モデルにおい
て局所的Ｔ細胞応答を増強し抗腫瘍活性を媒介することが可能になる（Iwai Y, et al. P
roc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97）。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１を特異的に標
的として遮断するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒトｍＡｂである。アベルマブは抗ＰＤ−
Ｌ１モノクローナル抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃを表す国際一般名称（ＩＮＮ）である。
アキシチニブはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ＴＫＩである。明細胞ａＲＣＣを有し以
前治療を受けたことのない患者での１日２回（ＢＩＤ）の単剤アキシチニブ５ｍｇの抗腫
瘍活性は、無作為化非盲検第３相試験においてソラフェニブに対して評価された。研究で
は、アキシチニブまたはソラフェニブを用いて処置された患者間では無憎悪生存期間（Ｐ
ＦＳ）の統計的有意差は示されなかったが、アキシチニブはより長いＰＦＳ中央値（ｍＰ
ＦＳ）時間に関連していた（アキシチニブのｍＰＦＳ１０．１カ月（９５％Ｃｌ ７．２
、１２．１）対ソラフェニブの６．５カ月（９５％Ｃｌ ４．７、８．３）、重層ハザー
ド比０．７７（９５％Ｃｌ ０．５６、１．０５））。
活性化されたＴ細胞上で発現される誘導性共刺激受容体として最初に同定された４−１
ＢＢ（ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９）は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファ
ミリーの膜貫通糖タンパク質である。４−１ＢＢについての現在の理解は、発現は一般的
に活性化依存性であることを示しており、活性化ＮＫおよびＮＫＴ細胞、調節Ｔ細胞、濾
胞ＤＣを含む樹状細胞（ＤＣ）、刺激されたマスト細胞、分化中の骨髄系細胞、単球、好
中球、好酸球、ならびに活性化Ｂ細胞を含む免疫細胞の広いサブセットを包含する。４−
１ＢＢ発現は腫瘍脈管構造（１９〜２０）および動脈硬化性血管内皮上でも実証されてい
る。４−１ＢＢを刺激するリガンド（４−１ＢＢＬ）は、活性化された抗原提示細胞（Ａ
ＰＣ）、骨髄系前駆細胞および造血幹細胞上で発現されている。４−１ＢＢアゴニストｍ
Ａｂは共刺激分子発現を増加させ細胞溶解性Ｔリンパ球応答を著しく増強して、種々のモ
デルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。４−１ＢＢアゴニストｍＡｂは、予防的および治療
的背景ならびに単独療法と併用療法腫瘍モデルの両方において有効性を実証し、恒久的抗
腫瘍保護Ｔ細胞記憶応答を確立させている。
マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）は、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）と呼
ばれるタンパク質のファミリーのメンバーである。ＣＳＦ−１としても知られるＭ−ＣＳ
Ｆは、ジスルフィド結合により連結された２つのサブユニットを含み、総分子量が４０か
ら９０ｋＤまで変動する分泌されたまたは細胞表面糖タンパク質である（Stanley E. R.,
et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)）。他のＣＳＦと類似して、Ｍ−ＣＳＦは
インターロイキン−１または腫瘍壊死因子アルファなどのタンパク質に応答して、マクロ
ファージ、単球ならびに軟骨細胞および軟骨線維芽細胞などのヒト関節組織細胞により産
生される。Ｍ−ＣＳＦは多能性造血前駆幹細胞からのマクロファージコロニーの形成を刺
激する（Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)）。Ｍ−ＣＳＦは
生物学的効果を発揮するためには、典型的にはその受容体であるｃ−ｆｍｓに結合する。
ｃ−ｆｍｓは５つの細胞外Ｉｇドメイン、１つの膜貫通ドメイン、および２つのキナーゼ
ドメインを有する細胞内ドメインを含有する。Ｍ−ＣＳＦがｃ−ｆｍｓに結合すると、受
容体はホモ二量体化し、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、Ｐｌ３Ｋ、およびＥＲＫ経路を含むシグナル
伝達経路のカスケードを開始する。
ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ−４、ＡＣＴ３５、およびＴＸ
ＧＰ１Ｌとしても知られるＯＸ４０）はＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーであ
る。ＯＸ４０は活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞上で発現されることが発見された。大きい数
のＯＸ４０＋Ｔ細胞が腫瘍（腫瘍浸潤性リンパ球）内およびがん患者の流入領域リンパ節
中で示されている（Weinberg, A. et al., J. Immunol. 164: 2160-69, 2000; Petty, J.
et al., Am. J. Surg. 183: 512-518, 2002）。対象処置マウスと比べた場合、腫瘍プラ
イミング中ｉｎ ｖｉｖｏでＯＸ４０が会合することにより腫瘍の出現を有意に遅延させ
妨げることがマウスの腫瘍モデルで明らかにされた（Weinberg et al., 2000）。したが
って、ＯＸ４０結合剤の使用を通じてＯＸ４０を会合させることにより抗原に対する哺乳
動物の免疫応答を増強すると想定されてきた（国際公開第９９／４２５８５号パンフレッ
ト；Weinberg et al., 2000）。
リツキシマブ抗体は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作されたキメラマウス／ヒトモノ
クローナル抗体である。リツキシマブは１９９８年４月７日に公表された米国特許第５，
７３６，１３７号では「Ｃ２Ｂ８」と呼ばれる抗体である（Anderson et al.）。リツキ
シマブは、再発または難治性低悪性度または濾胞性ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ
腫を有する患者の処置で適応となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ作用機序研究により、リツキシマ
ブはヒト補体に結合し、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）を通じてリンパＢ細胞株を溶解す
ることが実証されている（Reff et al. Blood 83(2):435-445 (1994)）。さらに、リツキ
シマブは抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）についてのアッセイでは著しい活性を有してい
る。
がんの処置のために改善された療法の必要性が存在する。さらに、既存の療法よりも大
きな有効性を有する療法の必要性が存在する。本発明の好ましい併用療法は、どちらかの
治療薬を単独で用いた処置よりも大きな有効性を示している。
本発明はがんの処置のための治療レジメンに関する。
本明細書には対象においてがんを治療するための方法が提供される。悪性細胞を有する
対象において腫瘍成長または進行を阻害する方法も提供される。対象において悪性細胞の
転移を阻害する方法も提供される。悪性細胞を有する対象において腫瘍縮小を誘導する方
法も提供される。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとＶＥＧＦＲ阻害剤を含む
併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置する
ためのＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む
医薬を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストと組み合わせて使用するためのＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを
処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬
の製造におけるＶＥＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は
、対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよ
びＶＥＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し
、キットは、対象においてがんを処置するためにＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせてＰＤ−
Ｌ１アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。本明細書における処
置方法、医薬および使用の上記実施形態のすべてにおいて、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、Ｎ−メ
チル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−
６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
第１の容器、第２の容器および添付文書を含み、第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニ
ストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、第２の容器はＶＥＧＦＲ阻害剤を含む少なく
とも１用量の医薬を含み、添付文書は医薬を使用してがんについて対象を処置するための
説明書を含むキットも提供される。
上記方法、医薬、使用またはキットのいくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤はア
キシチニブが可能であり、１ｍｇ錠剤、３ｍｇ錠剤、または５ｍｇ錠剤として処方するこ
とが可能である。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと抗４−１ＢＢ抗体を含む
併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴ
ニストと抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態
では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すこ
とを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗
体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形
態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を
含む併用療法を対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとＣＤ２０アンタゴニスト
を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１ア
ンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、および抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象
に施すことを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブで
あり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗４−
１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。いくつかの実施形態では、方法は、リツキ
シマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれの
サイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブ
をそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの
用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サ
イクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目
に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイ
クルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するこ
とを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目に
ＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入
として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目およ
び１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつ
かの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、Ｐ
Ｆ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇ
の固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時
間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では
、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−
０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、アベル
マブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８
２５６６の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５
０８２５６６が同日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の約３０分
後に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト
、およびベンダムスチンを含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態で
は、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、およびベンダムスチン
を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴ
ニストはアベルマブであり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの
実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量
でＩＶに、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの２日目および３日目に９０ｍｇ
／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日
目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施
形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチ
ンをそれぞれの２８日サイクルの１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、
ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入とし
て１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はリツキ
シマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サ
イクルの２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそ
れぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量
で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクル
の１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの１日目および２
日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日
目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、アベルマブとベンダムスチンが同じ日に投与される場合、アベ
ルマブはベンダムスチンの少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、
がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、アザシチジン、および抗
４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法
はアベルマブ、アザシチジン、およびＰＦ−０５０８２５６６を含む併用療法を対象に施
すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目
から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量で皮下（ＳＣ）に、ＰＦ−０５０８２５６６
をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならび
にアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０
ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジン
を２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量でＳＣに、ＰＦ−
０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固
定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間Ｉ
Ｖ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方
法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量
でＳＣに、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入とし
て１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１
５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの
実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍ
ｇ／ｍ２の一日量でＳＣに、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１
時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクル
の１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを
含む。いくつかの実施形態では、アベルマブがアザシチジンと同じ日に投与される日に、
アベルマブはアザシチジンの投与の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形
態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブは
ＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、
アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０
５０８２５６６の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ
−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の
約３０分後に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はアベルマブとＰＦ−０５０８２５６６を含む併用療法
を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、がんは、例えば、単剤免疫チェック
ポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗
体処置）を含む、以前の治療（複数可）に対し抵抗性（応答したがその後進行した）また
は難治性（決して応答しなかった）であった進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮が
んである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、アベルマブは２週間ごと
に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＦ−０５０８２５６６は４
週間ごとに１回それぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇの固定用量
で投与され、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の両方が投与される日に、ＰＦ−０５
０８２５６６が最初に投与され、続いてＰＦ−０５０８２５６６注入の終了後３０分以内
にアベルマブが注入される。
いくつかの実施形態では、方法はアベルマブと化学放射線療法を含む併用療法を対象に
施すことを含む。いくつかの実施形態では、化学放射線療法はシスプラチンおよび根治的
放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、対象は頭頸部の局所的進行扁平上皮癌（Ｓ
ＣＣＨＮ）を有する。いくつかの実施形態では、ＳＣＣＨＮは口腔、中咽頭、喉頭、また
は下咽頭に局在している。いくつかの実施形態では、方法は導入期および化学放射線療法
（ＣＲＴ）期を含み、導入期はＣＲＴ期の開始より７日前に開始する。いくつかの実施形
態では、アベルマブは導入期の１日目にならびにＣＲＴ期の８日目、２９日目、および３
９日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、シスプラチンはＣＲＴ期の１日目、２２日目
、および２３日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、放射線療法は７０Ｇｙ／３３〜
３５フラクション／日、５フラクション／週の強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）である。
いくつかの実施形態では、方法はＣＲＴ期の完了の２週間後に開始するメインテナンス期
を含む。いくつかの実施形態では、メインテナンス期はＣＲＴ期の完了後の２週間ごと（
Ｑ２Ｗ）の１０ｍｇ／ｋｇの用量でのアベルマブの投与を含む。
上記処置方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−
Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形
態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片であ
り、これらはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、またはＰＤ−１に結合しＰＤ−Ｌ１のＰＤ
−１への結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、配列
番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ
）および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含
む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、そ
れぞれ配列番号８および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領
域を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体と組み合
わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがん
を処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ
１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医
薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体の使用を提供する。いくつかの実
施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ
−Ｌ１アンタゴニストを抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添
付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合
わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがん
を処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ
１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医
薬の製造における抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。いくつかの実
施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ
−Ｌ１アンタゴニストを抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添
付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗ＯＸ４０抗体と組み合わ
せて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを
処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬
の製造における抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。いくつかの実施
形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−
Ｌ１アンタゴニストを抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文
書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合
わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがん
を処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ
１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医
薬の製造における抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。いくつかの実
施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ
−Ｌ１アンタゴニストを抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添
付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗ＯＸ４０抗体と組み合わ
せて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを
処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬
の製造における抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。いくつかの実施
形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−
Ｌ１アンタゴニストを抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文
書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体および抗
Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提
供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提
供する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された
場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
の使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象において
がんを処置するための医薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使
用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を
提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてが
んを処置するために抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせてＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体および抗
ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供
する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
と組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供
する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場
合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの
使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてが
んを処置するための医薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体の使用を
提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造にお
けるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体の使用を提
供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがん
を処置するために抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせてＰＤ−Ｌ１アン
タゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。
上記処置方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−
Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形
態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片であ
り、これらはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、またはＰＤ−１に結合しＰＤ−Ｌ１のＰＤ
−１への結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、配列
番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９
に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、それぞれ配列番号８お
よび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−Ｌ
１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。
いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列
を有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号１９に示さ
れるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むこ
とが可能である。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号１８
および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含むことが
可能である。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６であ
る。
いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列
を有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号３１に示さ
れるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むこ
とが可能である。いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、それぞれ配列番号３０
および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含むことが
可能である。いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体はＰＤ−０３６０３２４である
。
いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を
有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号３９に示され
るアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むこと
が可能である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号３８に示されるア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体はＰＦ−０４
５１８６００である。
本発明の上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、個体はヒトであり
、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀
胱がん、乳がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肺扁平上皮癌
、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または三種陰性乳がんである。
本発明の上記処置方法、医薬および使用の他の実施形態では、個体はヒトであり、がん
はヘム悪性腫瘍であり、いくつかの実施形態では、ヘム悪性腫瘍は急性リンパ性白血病（
ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白
血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣ
Ｌ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発
性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（
ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）であ
る。
その上、上記処置方法、医薬および使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは
ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方の発現について陽性の検査結果であ
る。さらに他の実施形態では、がんはＰＤ−Ｌ１の発現が上昇している。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、対象はヒトであり、がんは
ヒトＰＤ−Ｌ１について陽性の検査結果であるＲＣＣである。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは明細胞サブタイプを
有する進行ＲＣＣであり、ＲＣＣを以前治療されたことのないヒトに存在する。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは再発または難治性（
Ｒ／Ｒ）がんである。いくつかの実施形態では、Ｒ／ＲがんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである
。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは局所的進行がんであ
る。いくつかの実施形態では、局所的進行がんは局所的進行ＳＣＣＨＮである。いくつか
の実施形態では、ＳＣＣＨＮは口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭に局在している。
図１は処置に応答したＴ細胞の浸潤の概要を述べるグラフである。 図２は処置に応答したＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇの比の概要を述べるグラフである。 図３は処置に応答したＥｏｍｅｓ誘導の概要を述べるグラフである。
１．定義
本発明の理解をさらに容易にするため、ある種の技術用語および科学用語は下で明確に
定義される。本文書の他の場所で明確に定義されていなければ、本明細書で使用される他
のすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理
解されている意味を有する。
数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストもしくはＶＥＧＦ
Ｒ阻害剤の用量、または本明細書に記載される併用療法を用いた処置時間の長さ）を修飾
するのに使用されるときの「約」は、パラメータが、そのパラメータについて述べられた
数値の１０％も下または上に変動することがあることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋ
ｇの用量は４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動することがある。
添付された特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、「１つ（a）」、「
１つ（an）」および「その（the）」などの単語の単数形は、文脈が別段明確に指示して
いなければ、その対応する複数の参照を含む。
「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、または生体
液に適用する場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、または生体液への外来性医薬
品、治療薬、診断薬、または組成物の接触のことである。細胞の処置は、細胞への試薬の
接触、ならびにその細胞に接触している体液への試薬の接触を包含する。「投与」および
「処置」は、例えば、試薬、診断薬、結合化合物による、または別の細胞による細胞のｉ
ｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ処置も意味する。用語「対象」は任意の生物、好ま
しくは動物、さらに好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ
）、もっとも好ましくはヒトを含む。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部
位を通じて炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド、等などの標的に特異的結
合が可能である免疫グロブリン分子のことである。本明細書で使用される場合、この用語
は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、その断片（例えば、
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（
例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む）、および抗体を含む融合タンパク質、および抗
原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の改変立体配置も包含する。抗体は、Ｉ
ｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み
、抗体は任意の特定のクラスである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常領域
の抗体アミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てることが可能である。免疫グロブ
リンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの５つの主要クラスがあり、この
うちのいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３
、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けてもよい。免疫グロブリンの異なるク
ラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、エプシロン、ガンマ、およ
びミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立
体配置は周知である。
本明細書で使用される用語である抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」とは
、無傷の抗体のうち、所与の抗原（例えば、ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する能力を保持
している１つまたは複数の断片のことである。抗体の抗原結合機能は無傷の抗体の断片に
より遂行されることが可能である。用語、抗体の「抗原結合断片」内に包含される結合断
片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ
断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；単一ドメイン抗体
（ｄＡｂ）断片（Ward et al., Nature 341 :544-546, 1989）、ならびに単離された相補
性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）に「優先的に結合する」または「特異的に結合
する」（本明細書では互換的に使用される）抗体、抗体コンジュゲート、またはポリペプ
チドは当技術分野では十分理解された用語であり、そのような特異的または優先的結合を
決定する方法も当技術分野では周知である。分子は、それが別の細胞または物質と反応す
る、または会合するよりも特定の細胞または物質と反応するほうが頻繁に、迅速に、より
長い持続時間で、および／または大きな親和性で反応する、または会合する場合には「特
異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、それが他の物質に結合する
よりも大きな親和性で、結合活性で、より迅速に、および／または長い持続時間で結合す
る場合には標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−Ｌ
１エピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、それが他のＰＤ−Ｌ１エピトー
プまたは非ＰＤ−Ｌ１エピトープに結合するよりも大きな親和性で、結合活性で、より容
易に、および／または長い持続時間でこのエピトープに結合する抗体である。例えば、こ
の定義を読むことにより、第１の標的に特異的にまたは優先的に結合する抗体（または部
分またはエピトープ）は第２の標的に特異的にまたは優先的に結合してもよいし結合しな
くてもよいことも理解されている。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は
必ずしも排他的結合を必要としない（これを含むことは可能であるが）。一般に、必ずし
もというわけではないが、結合への言及は優先的結合を意味する。
抗体の「可変領域」とは、単独または組合せでの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖
の可変領域のことである。当技術分野では公知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域
はそれぞれ、高頻度可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により連
結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。それぞれの鎖中のＣＤＲはＦＲに
より極めて接近して互いに保持され、もう一方の鎖由来のＣＤＲと一緒に抗体の抗原結合
部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するための技法には少なくとも２つあり、（１
）異種間配列多様性に基づくアプローチ（すなわち、Kabat et al. Sequences of Protei
ns of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bet
hesda MD)）および（２）抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Al-lazika
ni et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948）である。本明細書で使用される場合、
ＣＤＲはいずれかのアプローチによりまたは両方のアプローチの組合せにより定義される
ＣＤＲのことでもよい。
可変ドメインの「ＣＤＲ」とは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔ
ｈｉａ両方の蓄積、ＡｂＭ、接触の定義、および／もしくは立体構造的定義または当技術
分野で周知であるＣＤＲ決定の任意の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基
のことである。抗体ＣＤＲは、最初にＫａｂａｔらにより定義された高頻度可変領域とし
て同定することができる。例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Imm
unological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.を参照
されたい。ＣＤＲの位置も、最初にＣｈｏｔｈｉａおよび他の者により最初に記載された
構造ループ構造体として同定することができる。例えば、Chothia et al., Nature 342:8
77-883, 1989を参照されたい。ＣＤＲ同定への他のアプローチは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔ
ｈｉａの折衷案であり、オックスフォード分子ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在
ではＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して導かれる「ＡｂＭ定義」、またはMacCal
lum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996に記載されている観察された抗原接触に
基づくＣＤＲの「接触定義」を含む。本明細書ではＣＤＲの「立体構造的定義」と呼ばれ
ている別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は抗原結合にエンタルピー的貢献をする残基と
して同定することができる。例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry
, 283:1156-1166, 2008を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は上記アプローチの
うちの１つに厳密に従ってはいないことがあるが、それにもかかわらず、特定の残基また
は残基の基または全ＣＤＲでさえ抗原結合に著しい影響を及ぼすことはないという予測ま
たは実験結果に照らしてＣＤＲ境界定義は短くなることも長くなることもあるが、Ｋａｂ
ａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重複する。本明細書で使用される場合、ＣＤＲとは、ア
プローチの組合せを含む、当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤ
Ｒのことでよい。本明細書で使用される方法はこれらのアプローチのうちのいずれかに従
って定義されるＣＤＲを利用することができる。１つよりも多いＣＤＲを含有する所与の
実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、エクステンディド（extended）、
ＡｂＭ、接触、および／または立体構造的定義のいずれかに従って定義することができる
。
「単離された抗体」および「単離された抗体断片」とは、精製状態のことであり、その
ような文脈では名を挙げられた分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などの他の生
体分子、または細胞残骸および成長培地などの他の物質が実質的にないことを意味する。
一般に、用語「単離された」は、そのような物質が本明細書に記載される結合化合物の実
験的または治療的使用をかなり妨害する量で存在しなければ、そのような物質が全くない
こと、または水、バッファー、もしくは塩がないことを示すとは意図されていない。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは
実質的に均一な抗体の集団のことであり、すなわち、その集団を占める抗体分子のアミノ
酸配列が、わずかな量存在することがあると考えられる天然に存在する突然変異を除いて
同一である。これとは対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的には、そ
の可変ドメイン、特に異なるエピトープに対して特異的であることが多いそのＣＤＲに異
なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語の「モノクローナル」は、実
質的に均一な抗体の集団から得られる抗体という特徴を示しており、任意の特定の方法に
よる抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用さ
れるモノクローナル抗体は、Kohler et al. (1975) Nature 256: 495により最初に記載さ
れたハイブリドーマ法により作成してもよく、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許
第４８１６５６７号明細書参照）により作成してもよい。「モノクローナル抗体」は、例
えば、Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628およびMarks et al. (1991) J. Mol
. Biol. 222: 581-597に記載される技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離す
ることもできる。Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731も参照されたい。
「キメラ抗体」とは、重および／または軽鎖の一部が特定の種（例えば、ヒト）由来で
ある、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一
または相同であり、その鎖（複数可）の残りが別の種（例えば、マウス）由来である、ま
たは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同
である抗体、ならびに、所望の生体活性を示している限りそのような抗体の断片のことで
ある。
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体のことである。
ヒト抗体は、マウス中で、マウス細胞中で、またはマウス細胞由来のハイブリドーマ中で
産生される場合、マウス炭水化物鎖を含有することがある。同様に、「マウス抗体」また
は「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体
のことである。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体由来の配列を含
有する抗体の形態のことである。そのような抗体は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小
配列を含有する。一般には、ヒト化抗体は少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイ
ンの実質的にすべてを含み、高頻度可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免
疫グロブリンの高頻度可変ループに一致しており、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべ
てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グ
ロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部
も含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体と親齧歯類抗体を区別
する必要がある場合には、抗体クローン名称に加えられる。ヒト化型の齧歯類抗体は一般
に、親齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、ヒト化抗体の親和性を高める、安定性を増
やすために、または他の理由で、ある種のアミノ酸置換を含むことができる。
用語「がん」、「がん性の」、または「悪性の」とは、典型的には未制御の細胞成長を
特徴とする哺乳動物における生理的状態のことである、またはこれを記述する。がんの例
は、細胞癌、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫を含むがこれらに限定されない。
そのようながんのさらに特定の例は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺が
ん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
多発性骨髄腫、胃腸（管）がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リ
ンパ球性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、メ
ラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、
胃がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌、および頭頸部がんを含む。がんの別の特
定の例は腎細胞癌を含む。
「バイオ治療薬」は、腫瘍維持および／もしくは成長を支持する、または抗腫瘍免疫応
答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する抗体
または融合タンパク質などの生体分子を意味する。
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用である化学化合物のことである。化学療
法剤のクラスは、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイ
ド、細胞障害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン
および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン
受容体下方調節剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体化(leutinizing
)ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ
阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ならびに異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与している遺伝子
の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むがこれらに限定されない。本発
明の処置方法に有用である化学療法剤は細胞分裂阻害および／または細胞障害性剤を含む
。
「保存的改変変異体」または「保存的置換」とは、抗原親和性および／または特異性な
どのタンパク質の生物活性または他の所望の特性を変更することなく頻繁に変化を加える
ことができるように、タンパク質中のアミノ酸を類似する特徴（例えば、電荷、側鎖サイ
ズ、疎水性／親水性、骨格構造および強剛性、等）を有する他のアミノ酸で置換すること
である。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換
は生体活性を実質的に変更しないことを認識している（例えば、Watson et al. (1987) M
olecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)参
照）。さらに、構造的にまたは機能的に類似するアミノ酸の置換は生体活性を壊す可能性
は比較的少ない。例となる保存的置換は下の表１に記載されている。
Figure 2021113220
本明細書および特許請求の範囲全体を通じて使用される「本質的にからなる」および「
本質的にからなる（consist essentially of）」または「本質的にからなる（consisting
essentially of）」などの変形は、列挙された任意の要素または要素の群を含むこと、
および特定の投与レジメン、方法または組成物の基本的または新規の特性を実質的に変化
させない、列挙された要素と類似する、または異なる性質の他の要素を任意選択で含むこ
とを示している。非限定的例として、本質的に列挙されたアミノ酸配列からなるＰＤ−Ｌ
１アンタゴニストは、結合化合物の特性に実質的に影響を及ぼさない、１つまたは複数の
アミノ酸残基の置換を含む１つまたは複数のアミノ酸も含むことができる。
「診断用抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体」とは、ある種の哺乳動物細胞の表面で発現
されるＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌ１は、リーダーペ
プチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠く。用語「ＰＤ−Ｌ１」および「成熟ＰＤ−
Ｌ１」は本明細書では互換的に使用され、別段の指示がなされていないまたは文脈から直
ちに明らかではない場合、同じ分子を意味すると理解されることとする。
本明細書で使用される場合、抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂまたは診断用抗ｈＰＤ−Ｌ１
ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体のことである。
成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は以下の配列（配列番号１）ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬ
ＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹ
ＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮ
ＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫ
ＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳ
ＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰ
ＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴ
ＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１
）のアミノ酸１９〜２９０からなる。
「相同性」とは、最適に整列されている場合の２つのポリヌクレオチド配列間の配列類
似性のことである。２つの比較される配列の両方での位置が同じアミノ酸単量体サブユニ
ットで占められている場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ中の位置がアラニン
で占められている場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性のパーセントは、２
つの配列により共有される相同な位置の数を比較される位置の総数で割って１００を掛け
る。例えば、配列が最適に整列されているときに２つの配列中の１０の位置のうちの８が
適合している、または相同である場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、２つの
配列が整列されて最大パーセント相同性を与えるように整列されたときに比較が行われる
。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムにより実施することが可能であり、アルゴリズ
ムのパラメータは、それぞれの基準配列の全長にわたってそれぞれの配列間の最大適合を
与えるように選択される。
以下の参考文献は配列分析のために使用されることが多いＢＬＡＳＴアルゴリズムに関
するものである。BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 2
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nd Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1 -14, P
lenum, New York.
「患者」または「対象」とは、治療が望ましい、または臨床試験、疫学調査に参加して
いる、または対照として使われている、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌ、およびネコなど
の哺乳動物獣医患者を含む任意の単一対象のことである。
「ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト」とは、がん細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に
結合するのを遮断する任意の化学化合物または生体分子を意味する。ヒト対象が処置され
ている本発明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニス
トはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。
本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用であるＰＤ−Ｌ１アンタゴ
ニストは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。ｍＡｂはヒト抗体でも、ヒト化抗体でも、キメラ
抗体でもよく、ヒト定常領域を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領
域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好
ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつか
の実施形態では、抗原結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖお
よびＦｖ断片からなる群から選択される。
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用であるｍＡ
ｂの例は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１５／０
６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１０／０８９４１１号パンフレット、国際公
開第２００７／００５８７４号パンフレット、国際公開第２０１０／０３６９５９号パン
フレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１３／０
１９９０６号パンフレット、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット、ならび
に米国特許第８５５２１５４号、米国特許第８７７９１０８号、および米国特許第８３８
３７９６号に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−Ｌ１ア
ンタゴニストとして有用である特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂは、例えば、限定するこ
となく、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）
、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＩｇＧ１操作された抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９
（完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１、ＩｇＧ４モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ４７３６（抗体依存
性細胞媒介細胞傷害活性を取り除くためにＦｃドメインに三重の突然変異がある操作され
たＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体）、ならびに国際公開第２０１３／０１９９０６号
パンフレットのそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖および軽鎖可変領域を含
む抗体を含む。
本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用である他のＰＤ−Ｌ１アン
タゴニストは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合
するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合し
ているＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。
Figure 2021113220
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１」発現は、細胞表面でのＰＤ−Ｌ１タンパク質のま
たは細胞もしくは組織内でのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意
味する。ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて診断用Ｐ
Ｄ−Ｌ１抗体を用いてまたはフローサイトメトリーにより検出することができる。代わり
に、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する結合剤
（例えば、抗体断片、アフィボディ（affibody）および同類の物）を使用してＰＥＴ画像
化により検出することができる。ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ発現を検出し測定するための技法
は、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む。
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量化するための
いくつかのアプローチが記載されている。例えば、Thompson, R. H., et al., PNAS 101
(49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006
); Gadiot, J., et al., Cancer 1 1 7:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci T
ransl Med 4, 127ra37 (2012); and Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26)
: 2443-2454 (2012)を参照されたい。
１つのアプローチは、陽性結果が細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパー
センテージから定義される、ＰＤ−Ｌ１発現についての陽性または陰性の単純なバイナリ
ーエンドポイントを用いている。ＰＤ−Ｌ１発現が全腫瘍細胞の少なくとも１％、好まし
くは５％のときに、腫瘍組織切片は陽性と計測される。
別のアプローチでは、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍細胞において、ならびに
主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞において定量化される。膜染色を示す腫瘍細胞および
浸潤性免疫細胞のパーセンテージは、５％未満、５から９％、以降１０％の増分で１００
％までとして別々に定量化される。腫瘍細胞では、ＰＤ−Ｌ１発現はスコアーが５％スコ
アー未満の場合は陰性として、スコアーが５％以上の場合は陽性として計測される。免疫
浸潤物中のＰＤ−Ｌ１発現は、調整炎症スコアー（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定とし
て報告され、ＡＩＳは膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を掛けることにより決定さ
れ、この強度は、なし（０）、軽度（スコアー１、希なリンパ球）、中程度（スコアー２
、リンパ組織球性凝集体による腫瘍の限局性浸潤）、または重度（スコアー３、びまん性
浸潤）として類別される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが５以上の場合免疫浸潤物によるＰＤ
−Ｌ１発現について陽性として計測される。
ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ発現のレベルは、ユビキチンＣなどの定量的ＲＴ−ＰＣＲにおい
て頻繁に使用される１つまたは複数の基準遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較することが
できる。
いくつかの実施形態では、悪性細胞によるおよび／または腫瘍内の浸潤性免疫細胞によ
るＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照による
ＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過
剰発現されている」または「上昇している」と判定される。例えば、対照ＰＤ−Ｌ１タン
パク質またはｍＲＮＡ発現レベルは、同じ種類の非悪性細胞においてまたは適合する正常
組織由来の切片において定量化されたレベルであってよい。
本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」とは、応答が測定されている
状況に基づいて標的病変または非標的病変のうちの適切な方についての、Eisenhauer et
al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)に記載されている定義を意味する
。
「持続応答」とは、本明細書に記載される治療薬、または併用療法を用いた処置の休止
後の持続する治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続応答は処置期間と少な
くとも同じである、または処置期間の長さの少なくとも１．５、２．０、２．５または３
倍の期間を有する。
「組織切片」とは、組織試料の単一部分または小片、例えば、正常組織のまたは腫瘍の
試料からカットされる組織の薄切片のことである。
本明細書で使用されるがんを「処置する（treatまたはtreating）」とは、例えば、が
ん細胞数の減少、腫瘍サイズの縮小、がん細胞の末梢器官への浸潤速度の減少、または腫
瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減少などの少なくとも１つのポジティブな治療効果を達成
するために、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと別の治療薬の併用療法を、がんを有する、また
はがんを有すると診断された対象に施すことを意味する。がんにおけるポジティブな治療
効果はいくつかの方法で測定することが可能である（W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S
-10S (2009)参照）。例えば、腫瘍成長阻害に関しては、国立がん研究所（ＮＣＩ）基準
に従えば、４２％以下のＴ／Ｃが抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高抗
腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置を受けた者の腫瘍容積中央値／対照の腫
瘍容積中央値×１００である。いくつかの実施形態では、本発明の組合せにより達成され
る処置は部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、総合応答率（ＯＲ）、無憎悪生存期間（
ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）のうちのいずれかである。
ＰＦＳは「腫瘍進行までの期間」とも呼ばれるが、がんが成長しない処置中および処置後
の期間の長さを示しており、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、ならびに患者が疾患
の安定（ＳＤ）を経験した時間を含む。ＤＦＳとは、患者が疾患がないままである処置中
および処置後の期間の長さのことである。ＯＳとは、無処置のまたは未処置の対象または
患者と比べた場合の平均寿命の延長のことである。いくつかの実施形態では、本発明の組
合せに対する応答は固定癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を使用して評価
されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのいずれかである。がん患者を処
置するのに効果的である本発明の組合せのための処置レジメンは、患者の疾患状態、年齢
、および体重などの要因、ならびに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力に応じ
て変化してもよい。本発明の態様のいずれかの実施形態はすべての対象においてポジティ
ブな治療効果を達成するのに効果的であるわけではないが、スチューデントｔ検定、カイ
二乗検定、マン・ホイットニーに従ったＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、
ヨンクヒール・タプストラ検定およびウィルコクソン検定などの当技術分野で公知の任意
の統計検定により決定される統計的に有意な数の対象において本発明の態様のいずれかの
実施形態はポジティブな治療効果を達成するはずである。
用語「処置レジメン」、「投与プロトコル」および投与レジメンは互換的に使用されて
、本発明の組合せにおけるそれぞれの治療薬の投与の用量および時機のことを指す。
本明細書で使用される場合、「処置」は有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプ
ローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、新生物もしくは
がん性細胞の増殖を減らす（または破壊する）、新生物細胞の転移を阻害する、腫瘍のサ
イズを収縮させるもしくは減少させる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）の緩解、Ｐ
Ｄ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）から生じる症状を減少させる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（
例えば、がん）に罹っている人の生活の質を高める、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん
）を処置するのに必要な他の医薬の用量を減らす、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）
の進行を遅らせる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）を治癒させる、および／または
ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）を有する患者の生存を延ばす、これらのうちの１つ
または複数を含むが、これらに限定されない。
「寛解させる」とは、ＰＤ−Ｌ１抗体を投与しないことと比べた場合、１つまたは複数
の症状の緩和または改善を意味する。「寛解させる」は、症状の期間を短縮する、または
減少することも含む。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効薬量」または「
有効量」とは、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量
である。予防的使用では、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および
／または行動学的症状、その合併症ならびに疾患の発生中に現われる中間の病理学的表現
型を含む、疾患のリスクを取り除くもしくは減少させる、その重症度を和らげる、または
その発生を遅らせることを含む。治療的使用では、有益なまたは所望の結果は、様々なＰ
Ｄ−Ｌ１関連疾患もしくは状態（例えば、進行ＲＣＣなどの）の１つもしくは複数の症状
の発生率を減らすもしくは寛解する、疾患を処置するのに必要な他の医薬の用量を減らす
、他の医薬の効果を増強する、および／または患者のＰＤ−Ｌ１関連疾患の進行を遅らせ
るなどの臨床結果を含む。有効薬量は１つまたは複数の投与で施すことが可能である。本
発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効薬量は、予防的または治療的処
置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的状況において理解されて
いるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効薬量は、別の薬物、化合物、または
医薬組成物と併せて達成してもよいししなくてもよい。したがって、「有効薬量」は、１
つまたは複数の治療薬を投与するという状況において考えてもよく、１つまたは複数の他
の薬剤と併せて所望の結果を達成することができるまたは達成される場合、単剤は有効量
で与えられると考えてもよい。
がんに罹っていると診断された、またはがんを有すると疑われる対象に適用される「腫
瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織腫瘤のことであり
、原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は通常は嚢胞または液体領域を含有しな
い組織の異常成長または腫瘤である。異なるタイプの固形腫瘍は、その腫瘍を形成する細
胞のタイプで名付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、細胞腫、およびリンパ腫である
。白血病（血液のがん）は一般に固形腫瘍を形成しない（National Cancer Institute, D
ictionary of Cancer Terms）。
「腫瘍量」とも呼ばれる「腫瘍負荷」とは、身体全体に分布する腫瘍物質の総量のこと
である。腫瘍負荷とは、リンパ節および骨髄(bone narrow)を含む、身体全体のがん細胞
の総数または腫瘍（複数可）の全面積のことである。腫瘍負荷は、例えば、対象から除去
して直ぐの腫瘍（複数可）の寸法を、例えば、キャリパーを使用して、または身体内にあ
る間は、画像化技法、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）もし
くは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用して測定することなどによる、当技術分野
で公知の様々な方法により決定することが可能である。
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することが可能である腫瘍の
全面積のことである。腫瘍サイズは、例えば、対象から除去して直ぐの腫瘍（複数可）の
寸法を、例えば、キャリパーを使用して、または身体内にある間は、画像化技法、例えば
、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して測定することなどによる
、当技術分野で公知の様々な方法により決定することができる。
本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」とは、ＩｇＧ鎖のうち異なる抗体
間では配列が可変性であるセグメントを意味する。可変領域は軽鎖の１０９および重鎖の
１１３Ｋａｂａｔ残基まで伸びている。
「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の小分子阻害剤また
は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するモノクローナル抗体を意味する。実施形態では
、「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の小分子阻害剤を意
味する。本発明の処置方法、医薬および使用においてＶＥＧＦＲ阻害剤として有用である
特定のＶＥＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、お
よびベバシズマブを含む。実施形態では、本発明の処置方法、医薬および使用においてＶ
ＥＧＦＲ阻害剤として有用である特定のＶＥＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ
、ソラフェニブ、およびチボザニブを含む。
本発明の処置方法、医薬および使用の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は以下の構造
Figure 2021113220
 の化合物、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ
−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカル
バモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］
インダゾールであり、これはアキシチニブまたはＡＧ−０１３７３６として知られる。
アキシチニブは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体１、２および３の強力で選択性の
阻害剤である。これらの受容体はがんの病的血管新生、腫瘍成長、および転移性進行に関
与している。アキシチニブはＶＥＧＦ媒介内皮細胞増殖および生存を強力に阻害すること
が明らかにされている（Hu-Lowe, D.D., et al., Clin Cancer Res 14: 7272-7283 (2008
); Solowiej, S., et al., Biochemistry 48: 7019-31 (2009)）。肝臓がん、メラノーマ
、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟部肉腫および固形腫瘍を含む種々
のがんを処置するためのアキシチニブの使用を研究するための臨床試験が現在進行中であ
る、または行われてきた。Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ）は、腎細胞癌の処
置について合衆国、欧州、日本および他の管轄地域で認可されている。
アキシチニブ、ならびにその薬学的に許容される塩は米国特許第６５３４５２４号に記
載されている。アキシチニブを作成する方法は米国特許第６８８４８９０号および米国特
許第７２３２９１０号に、米国特許出願公開第２００６／００９１０６７号および米国特
許第出願公開２００７／０２０３１９６号に、ならびに国際公開第２００６／０４８７４
５号パンフレットに記載されている。アキシチニブの剤形は米国特許第出願公開２００４
／０２２４９８８号に記載されている。アキシチニブの多形体および医薬組成物は、米国
特許出願公開第２００６／００９４７６３号、米国特許出願公開第２００８／０２７４１
９２号、米国特許出願公開第２０１０／０１７９３２９号および国際公開第２０１３／０
４６１３３号パンフレットにも記載されている。上に列挙される特許および特許出願は参
照により本明細書に組み込まれる。
アキシチニブは、別段の指示がなされていなければ、その塩への言及を含むと理解され
る。アキシチニブは本質的に塩基性であり、種々の無機および有機酸と広範囲な塩を形成
することができる。本明細書で用いられる用語「塩（複数可）」は無機および／または有
機酸と形成される酸性塩を表す。アキシチニブの薬学的に許容される塩は、例えば、アキ
シチニブを、塩が沈殿する溶媒などの溶媒中でまたは水性溶媒中で当量などの酸の量と反
応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成することができる。
式１の化合物の例となる酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（camphorates）
、カンファースルホン酸塩（camphorsulfonates）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩（hydroiodides）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、
コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートと
しても知られる）および同類の物を含む。さらに、塩基性医薬化合物由来の薬学的に有用
な塩の形成に適していると一般に考えられている酸は、例えば、S. Berge et al, Journa
l of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19; P. Gould, International J. of Pha
rmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistr
y (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administ
ration, Washington, D.C. on their website)により考察されている。これらの開示内容
はそれへの参照により本明細書に組み込まれる。
そのような酸性塩はすべて、本発明において使用されるアキシチニブの範囲内で薬学的
に許容される塩であるように意図されており、すべての酸性塩は本発明の目的のための対
応する化合物の遊離型と等価であると考えられている。
アキシチニブのプロドラッグも本発明の方法、医薬および使用において使用するために
想定されている。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、
代謝または化学過程により化学変換を受けてアキシチニブまたはその塩を生じる薬物前駆
体である化合物を表す。プロドラッグの考察はT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as
Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversi
ble Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutica
l Association and Pergamon Pressに提供されており、これら文献の両方ともそれへの参
照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語「４−１ＢＢ抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒト
４−１ＢＢ受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「４−１ＢＢ」と「４−１ＢＢ受容体」は本出願では互換的に使用されており、任
意の形態の４−１ＢＢ受容体、ならびに４−１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持
しているその変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明
細書で定義され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来の４−１ＢＢにも結合すること
ができる。他の場合、結合分子はヒト４−１ＢＢに完全に特異的であってもよく、種また
は他のタイプの交差反応性を示さなくてもよい。ヒト４−１ＢＢへの特定の言及によって
など、別様に示されていなければ、４−１ＢＢは、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、
イヌ、ネコ、ウマおよびウシの天然の配列４−１ＢＢを含む。１つの例となるヒト４−１
ＢＢは２５５アミノ酸タンパク質（受託番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２）
である。
４−１ＢＢはシグナル配列（アミノ酸残基１〜１７）、続いて細胞外ドメイン（１６９
アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含
む（Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11 : 215-226）。その受容体は細胞表
面において単量体および二量体形態で発現され、おそらく４−１ＢＢリガンドと三量体化
してシグナルを送る。
本明細書で使用される「４−１ＢＢアゴニスト」とは、本明細書で定義される場合、４
−１ＢＢに結合すると、（１）４−１ＢＢを刺激するもしくは活性化する、（２）４−１
ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強する、増加する、促進する、誘導するもしくは延
長する、または（３）４−１ＢＢの発現を増強する、増加する、促進する、もしくは誘導
する任意の化学化合物または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用の
いずれかにおいて有用な４−１ＢＢアゴニストは、４−１ＢＢに特異的に結合するモノク
ローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合断片を含む。４−１ＢＢの代わりの名称ま
たは同義語はＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９を含む。ヒト個人が処置を受けている本発
明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても、４−１ＢＢアゴニストは４−１ＢＢ
媒介応答を増加する。本発明の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、４
−１ＢＢアゴニストは細胞障害性Ｔ細胞応答を著しく増強し、いくつかのモデルにおいて
抗腫瘍活性を生じる。
ヒト４−１ＢＢはシグナル配列（アミノ酸残基１〜１７）、続いて細胞外ドメイン（１
６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）
を含む（Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11 : 215-226）。その受容体は細
胞表面において単量体および二量体形態で発現され、おそらく４−１ＢＢリガンドと三量
体化してシグナルを送る。
ヒト４−１ＢＢに結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用であるｍＡ
ｂの例は、米国特許第８３３７８５０号および米国特許出願公開第２０１３／００７８２
４０号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処置方法、医
薬および使用において有用な抗４−１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号１８および配列番号
１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒト化Ｉ
ｇＧ２アゴニストモノクローナル抗体である。
Figure 2021113220
本明細書で使用される用語「Ｍ−ＣＳＦ抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒト
Ｍ−ＣＳＦ受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「Ｍ−ＣＳＦ」および「Ｍ−ＣＳＦ受容体」は本出願では互換的に使用され、任意
の形態のＭ−ＣＳＦ受容体、ならびにＭ−ＣＳＦ受容体の活性の少なくとも一部を保持し
ているその変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明細
書で定義され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＭ−ＣＳＦにも結合することが
できる。他の場合、結合分子はヒトＭ−ＣＳＦに完全に特異的であってもよく、種または
他のタイプの交差反応性を示さなくてもよい。ヒトＭ−ＣＳＦへの特定の言及によってな
ど、別様に示されていなければ、Ｍ−ＣＳＦは、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イ
ヌ、ネコ、ウマおよびウシの天然の配列Ｍ−ＣＳＦを含む。１つの例となるヒトＭ−ＣＳ
Ｆは５５４アミノ酸タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９６０３）である。
本明細書で使用される「Ｍ−ＣＳＦアンタゴニスト抗体」とは、本明細書で定義される
場合、Ｍ−ＣＳＦに結合すると、ｃ−ｆｍｓ受容体へのＭ−ＣＳＦの結合を阻害しｃ−ｆ
ｍｓの活性化を遮断する、または妨げる任意の抗体を意味する。本発明の処置方法、医薬
および使用のいずれでも有用なＭ−ＣＳＦアンタゴニストは、Ｍ−ＣＳＦに特異的に結合
するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。
ヒトＭ−ＣＳＦに結合し、本発明の処置方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例は、
例えば、米国特許第７３２６４１４号、国際公開第２０１４／１６７０８８号パンフレッ
トおよび米国特許出願公開第２０１４／０２４２０７１号に記載されている。いくつかの
実施形態では、本明細書に開示される処置方法、医薬および使用で有用な抗Ｍ−ＣＳＦ抗
体は、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒト化ＩｇＧ２アンタゴニストモノクローナル抗体で
ある。
Figure 2021113220
本明細書で使用される用語「ＯＸ４０抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒトＯ
Ｘ４０受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「ＯＸ４０」および「ＯＸ４０受容体」は本出願では互換的に使用され、任意の形
態のＯＸ４０受容体、ならびにＯＸ４０受容体の活性の少なくとも一部を保持しているそ
の変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明細書で定義
され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＯＸ４０にも結合することができる。他
の場合、結合分子はヒトＯＸ４０に完全に特異的であってもよく、種または他のタイプの
交差反応性を示さなくてもよい。ヒトＯＸ４０への特定の言及によってなど、別様に示さ
れていなければ、ＯＸ４０は、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマお
よびウシの天然の配列ＯＸ４０を含む。１つの例となるヒトＯＸ４０は２７７アミノ酸タ
ンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８９）である。
本明細書で使用される「ＯＸ４０アゴニスト抗体」とは、本明細書で定義される場合、
ＯＸ４０に結合すると、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化する、（２）ＯＸ４０
の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加する、促進する、誘導するもしくは延長す
る、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加する、促進する、もしくは誘導する任
意の抗体を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても有用なＯＸ
４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。
ヒトＯＸ４０に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例は、例
えば、米国特許第７９６０５１５号、国際公開第２０１３／０２８２３１号パンフレット
および国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレットならびに米国特許出願公開第２
０１５／０１９０５０６号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示
される処置方法、医薬および使用で有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号３８およ
び配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完
全ヒトアゴニストモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体
は完全ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ１抗体である。
Figure 2021113220
「ＣＤ２０」抗原は、末梢血またはリンパ器官由来の９０％を超えるＢ細胞の表面に見
られる３５ｋＤａ、非グリコシル化リン酸化タンパク質である。ＣＤ２０は初期プレＢ細
胞発生中に発現されプラズマ細胞分化まで残る。ＣＤ２０は正常なＢ細胞上にも悪性Ｂ細
胞上にも同様に存在する。文献中のＣＤ２０を表す他の名称は「Ｂリンパ球制限抗原（re
stricted antigen）」および「Ｂｐ３５」を含む。ＣＤ２０抗原は、例えば、Clark et a
l. PNAS (USA) 82:1766 (1985)に記載されている。
別段の定義がなされていなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学
用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有す
る。不一致の場合には、定義を含めて本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範
囲全体を通じて、単語「含む（comprise）」または「含む（comprises）」もしくは「含
む（comprising）」などの変形は、述べられている整数または整数の群を含むが他の任意
の整数または整数の群を排除しないことを意味すると理解される。別様に文脈が要求しな
ければ、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
例となる方法および材料は本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法お
よび材料に類似する、または等価な方法および材料も本発明の実行または試験において使
用することが可能である。材料、方法、および実施例は説明に役立つのみであり、限定す
ることを意図していない。
ＩＩ．方法、使用および医薬
本発明の一態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、Ｐ
Ｄ−Ｌ１アンタゴニストとＶＥＧＲ阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を
提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを
含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを
含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む
方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法
を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を
対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、およびＣＤ２０アンタゴニストを含む併
用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１ア
ンタゴニストはアベルマブ(avelumab)であり、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６
６であり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、方
法はリツキシマブがそれぞれの２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与
され、ＰＦ−０５０８２５６６が１日目または２日目に１００ｍｇの固定用量で投与され
、アベルマブがそれぞれの２８日サイクルの２日目および１５日目または１６日目に１０
ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。２日目のいくつかの実施形態で
は、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の少なくとも３時間後に投与される。２
日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約３０分
後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６
６の投与の約６０分後に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、およびアザシチジンを含む併用療法を対
象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニス
トはアベルマブであり、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。いくつかの
実施形態では、アザシチジンがそれぞれの２８日サイクルの１日目から７日目まで連続し
て７５ｍｇ／ｍ２の一日量で皮下に投与され、ＰＦ−０５０８２５６６が１日目または２
日目に１００ｍｇの固定用量で静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれの２８日サイク
ルの２日目および１５日または１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サ
イクルを含む。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６
の投与の少なくとも３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマ
ブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施
形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約６０分後に投与される。２日
目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の少なくとも
３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８
２５６６の投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマ
ブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では
、アザシチジンは同日に投与される場合はＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間前
に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ベンダムスチン、およびＣＤ２０アンタゴニストを含む併用
療法を対象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アン
タゴニストはアベルマブであり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつ
かの実施形態では、方法は、リツキシマブがそれぞれ２８日サイクルの１日目に３７５ｍ
ｇ／ｍ２の用量で投与され、ベンダムスチンが２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用
量で静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれ２８日サイクルの２日目および１５日目ま
たは１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。いくつかの
実施形態では、方法は、リツキシマブがそれぞれ２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／
ｍ２の用量で投与され、ベンダムスチンが１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で
静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれ２８日サイクルの２日目および１５日目または
１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。２日目のいくつ
かの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の少なくとも３時間後に投与され
る。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の約３０分後
に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の
約６０分後に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと化学放射線療法を含む併用療法を対象に施すことを含む方法
を提供する
併用療法は１つまたは複数の追加の治療薬も含むことができる。追加の治療薬は、例え
ば、ＶＥＧＲ阻害剤以外の化学療法薬、バイオ治療薬（ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／
ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、およびＩＣＯＳ
に対する抗体を含むがこれらに限定されない）、免疫原性薬（例えば、弱毒化がん性細胞
、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞などの抗原提示細胞、免疫
刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、キメラ抗原受容体
（ＣＡＲ）−Ｔ細胞、およびこれに限定されないがＧＭ−ＣＳＦなどの免疫刺激サイトカ
インをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であり得る。
化学療法薬の例は、チオテパおよびシクロホスファミド(cyclosphosphamide)などのア
ルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルス
ルフォン酸塩；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）
、およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラ
ミン、トリエチレンホスホルアミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホ
スホルアミド（trietylenethiophosphoramide）およびトリメチローロメラミン（trimeth
ylolomelamine）を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（methylamelamines）；ア
セトゲニン（特に、ブタラシンおよびブラタシノン（bullatacinone））;カンプトテシン
（合成類似物トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（callystatin）；Ｃ
Ｃ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成類似物を含む）；
クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン
；デュオカルマイシン（合成類似物であるＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）
；エリュテロビン；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチン（sarcodic
tyin）；スポンジスタチン（spongistatin）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロ
ホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミ
ン、メクロレタミンオキサイドハイドロクロライド（mechlorethamine oxide hydrochlor
ide）、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）
、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマス
タード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニ
ムスチンなどのニトロソウレア(nitrosureas)；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例
えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンガンマ１ｌおよびカリチアマイシンｐ
ｈｉｌ１、例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)参照；ダイネマ
イシンＡを含むダイネマイシン（dynemicin）；クロドロン酸などのビスホスホネート；
エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジ
イン抗生物質発色団(chromomophore)）、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチ
ノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチ
ノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィ
リン、クロモマイシン（chromomycins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビ
シン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（
モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ（pyrrolin
o）−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビ
シン（esorubicin）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイト
マイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポト
フィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロ
ドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシ
ル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、
トリメトレキサートなどの葉酸類似物；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプ
リン（thiamiprine）、チオグアニンなどのプリン類似物；アンシタビン、６−アザウリ
ジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビ
ン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似物；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタ
ノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；ア
ミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎（anti-adrenals）；フォリン
酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；
エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン（bisan
trene）；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコル
チン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；エリプチニウム酢酸塩（elli
ptinium acetate）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レン
チナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミ
トグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナ
メット（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（podophyllini
c acid）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィ
ラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２
”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ、ロ
リジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン
；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラ
ビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パ
クリタキセルおよびドセタキセル（doxetaxel）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−
チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；カルボプラチンなどの白金類似物
；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロ
ン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダ
ウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメ
ラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸
などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸
または誘導体を含む。例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４
−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケロキシフェン（keoxifene）、ＬＹ
１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、およびトレミフェン（フェアストン）
を含む抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）などの、腫
瘍上でホルモン作用を調節する、または阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、
４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、
ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールな
どの、副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマター
ゼ阻害剤；ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、および
ゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、
酸または誘導体も含まれる。
本発明の併用療法におけるそれぞれの治療薬は、単独で投与してもよいし、または標準
薬務に従って、治療薬ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤およ
び希釈剤を含む医薬（本明細書では医薬組成物とも呼ばれる）で投与してもよい。
本発明の併用療法におけるそれぞれの治療薬は、同時に（すなわち、同じ医薬で）、併
行して（すなわち、いかなる順序であれ１つがもう１つの直後に投与される別々の医薬で
）またはいかなる順序であれ逐次に投与してもよい。併用療法での治療薬が異なる剤形で
ある（１つの薬剤が錠剤またはカプセルで別の錠剤が無菌液体である）および／または異
なる投与スケジュール、例えば、少なくとも毎日投与される化学療法薬と週１回、２週間
ごとに１回、もしくは３週間ごとに１回などのもっと少ない回数で投与されるバイオ治療
薬で投与される場合、逐次投与は特に有用である。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤または抗４−１ＢＢ抗体はＰＤ−Ｌ１アン
タゴニストの投与前に投与され、他の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤または抗４−１Ｂ
Ｂ抗体はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、併用療法での治療薬のうちの少なくとも１つは、典型的には
薬剤が同じがんを処置するための単独療法として使用されるときに用いられるのと同じ投
与レジメン（処置の用量、回数および期間）を使用して投与される。他の実施形態では、
患者は併用療法での治療薬のうちの少なくとも１つは、その薬剤が単独療法として使用さ
れる場合よりも少ない総量、例えば、より少ない用量、より少ない回数の用量、および／
またはもっと短い処置期間を受ける。
本発明の併用療法におけるそれぞれの小分子治療薬は、経口的にまたは、静脈内、筋肉
内、腹腔内、皮下、直腸、局所的、および経皮投与経路を含む、非経口的に投与すること
が可能である。
本発明の併用療法は、腫瘍を除去する手術前に、またはこれに続いて使用してもよく、
放射線療法の前に、この間にまたはこの後で使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、以前バイオ治療薬でも化学療法薬でも
処置を受けたことのない、すなわち、処置未経験の患者に施される。他の実施形態では、
併用療法はバイオ療法薬または化学療法薬を用いた以前の治療後、持続する応答を達成で
きなかった、すなわち、処置経験のある患者に施される。
本発明の併用療法は典型的には、触診によりまたはＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴス
キャンなどの当技術分野で周知の画像化技法により見られるほど大きな腫瘍を処置するの
に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、少なくとも約２００ｍｍ
３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３、または１０００ｍｍ３
までの寸法を有する進行期腫瘍を処置するのに使用される。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結
果が出ているがんを有するヒト患者に施される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発
現は、患者から除去された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片上でのＩＨＣアッセイ
において診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、またはその抗原結合断片を使用して検出するこ
とが可能である。典型的には、患者担当の医師は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＶＥ
ＧＦＲ阻害剤を用いた処置の開始前に患者から除去された腫瘍組織試料におけるＰＤ−Ｌ
１発現を判定するための診断検査を指示すると考えられるが、医師は、例えば、処置サイ
クルの完了後などの、処置の開始後のいつでも、最初のまたは引き続く診断検査を指示す
ることができると想定されている。
本発明の併用療法のための投与レジメン（本明細書では投薬レジメンとも呼ばれる）の
選択は、実体の血清または組織代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および処
置を受ける対象における標的細胞、組織または器官への接近しやすさを含む、いくつかの
要因に依存する。好ましくは、投与レジメンは、副作用の許容可能レベルと一致して患者
に送達されるそれぞれの治療薬の量を最大にする。したがって、それぞれのバイオ治療薬
と化学療法薬を組み合わせた投与量および投与回数は、一部、特定の治療薬、処置されて
いるがんの重症度、および患者の特徴に依存する。抗体、サイトカイン、および小分子の
適切な用量を選択する際にはガイダンスが利用可能である。例えば、Wawrzynczak (1996)
Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (199
1) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY;
Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseas
es, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-6
08; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001)
New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342
:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000)
New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' De
sk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th editio
n (November 2002)を参照されたい。適切な投与レジメンの決定は、例えば、処置に影響
を及ぼすと当技術分野で知られている、もしくは疑われている、または処置に影響を及ぼ
すと予測されるパラメータまたは因子を使用して臨床医が下してもよく、例えば、患者の
病歴（例えば、以前の治療）、処置されるがんの種類および段階ならびに併用療法におけ
る治療薬のうちの１つまたは複数に対する応答のバイオマーカーに依存する。
本発明の併用療法におけるバイオ治療薬は、連続注入により、または、例えば、毎日、
１日おきに、週当たり３回、もしくは各週、２週間に、３週間に１回、月１回、２カ月に
１回、等の間隔での投与により投与することができる。全週用量は一般に、少なくとも０
．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋ
ｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０
ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれよりも多い。例えば、Yang
et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J.
Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; P
ortielji et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144を参照されたい。
併用療法において抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂをＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして用いる
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、一連の処置の間ずっと抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍ
Ａｂを約１、２、３、５または１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約１４日（±２日）または約２
１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。
併用療法において抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂをＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして用いる
他の実施形態では、投与レジメンは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂを約０．００５ｍｇ／ｋ
ｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、患者内用量漸増で投与することを含む。他の漸増
用量実施形態では、投与間の間隔は、例えば、第１と第２の投与間で約３０日（±２日）
、第２と第３の投与間で約１４日（±２日）と徐々に短くなる。ある種の実施形態では、
投与間隔は、第２の投与に続く投与では約１４日（±２日）になる。
ある種の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストのう
ちのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入を施される。
いくつかの実施形態では、併用療法におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブで
あり、これは、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（Ｑ２Ｗ＝２週間ごとに１回投与）、約２ｍｇ／
ｋｇ Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ
Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（Ｑ３Ｗ＝３週間ごとに１回投与）、約２ｍｇ／ｋｇ
Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、および約１０ｍｇ／ｋｇ
Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈内に投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、併用療法におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベ
ルマブであり、これは、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／
ｋｇ Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ
Ｑ３Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、
および約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量の液状医薬で投与される
。
いくつかの実施形態では、処置サイクルは１日目の併用処置で始まり２週間続く。その
ような実施形態では、併用療法は、患者がＣＲを達成した後、好ましくは少なくとも１２
週間（６サイクルの処置）、さらに好ましくは少なくとも２４週間、さらに好ましくは、
少なくとも２週間施される。
いくつかの実施形態では、併用療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番
号１８および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領
域を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ
Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／
ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、
および１０ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量の液状医薬で投与される。いくつ
かの実施形態では、抗４−１ＢＢモノクローナル抗体は液状医薬として投与され、医薬の
選択された用量は約６０分の時間期間にわたりＩＶ注入により投与される。
いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢモノクローナル抗体は約０．６ｍｇ／ｋｇ Ｑ
４Ｗの開始用量で投与され、アベルマブは１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの開始用量で投与され
、その開始用量組合せが患者により許容されない場合、アベルマブの用量は５ｍｇ／ｋｇ
Ｑ２Ｗに減らされ、および／または抗４−１ＢＢモノクローナル抗体の用量は約０．３
ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗに減らされる。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法を用いた処置のために選択される患者は、
主に明細胞サブタイプの進行ＲＣＣを有すると診断されており、原発腫瘍は切除されてい
る患者である。いくつかの実施形態では、患者は進行ＲＣＣについて以前全身療法を受け
たことがない。
本発明は、上記のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医
薬も提供する。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがバイオ治療薬、例えば、ｍＡｂである場合、
アンタゴニストは従来の細胞培養および回収／精製技術を使用してＣＨＯ細胞において産
生することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医
薬は、液状製剤として提供する、または使用に先立って注射のために凍結乾燥粉末を減菌
水で復元することにより調製してもよい。
本発明は、アキシチニブおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬も提供する。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１およびＶＥＧＦＲ阻害剤医薬は、第１の容器および
第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１の容器は抗Ｐ
Ｄ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容器はＶＥＧＦ
Ｒ阻害剤を含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用してがんについて患者を
処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１と第２の容器は同じ
もしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および／または材料（例え
ば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルタ
ー、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与するのに有用になり得
る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１
アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨＣアッセイによりＰ
Ｄ−Ｌ１発現について陽性の検査結果が出ているがんを有する患者を処置するのに使用す
ることを目的とすると述べられている。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１および抗４−１ＢＢの抗体医薬は、第１の容器およ
び第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１の容器は抗
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容器は抗４−
１ＢＢ抗体を含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用してがんについて患者
を処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１と第２の容器は同
じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および／または材料（例
えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィル
ター、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与するのに有用になり
得る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ
１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨＣアッセイにより
ＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する患者を処置するのに使用する
ことを目的とすると述べられている。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびＣＤ２０アンタゴニストの医薬は、第１
の容器および第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１
の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容
器はＣＤ２０アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用して
がんについて患者を処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１
と第２の容器は同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および
／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは
、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与す
るのに有用になり得る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態
では、抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨ
ＣアッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する患者を処置
するのに使用することを目的とすると述べられている。
下に列挙される例となる特定の実施形態を含む、本発明のこれらのおよび他の態様は、
本明細書に含有される教示から明らかとなる。
ＩＩＩ．一般的方法
分子生物学における標準法はSambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edit
ion, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbo
r Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecula
r Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY;
Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載されて
いる。標準法はAusbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols
.1 -4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NYにも出ており、これには細菌細胞にお
けるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけ
るクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならび
にバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）が記載されている。
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質
精製のための方法が記載されている（Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Pr
otein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York）。化学分析、化学修飾
、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例
えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John
Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Mole
cular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; S
igma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp.
45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384
-391参照）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化が記
載されている（Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, Joh
n Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra）
。リガンド／受容体相互作用を特徴付けるための標準技法が利用可能である（例えば、Co
ligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc.,
New York参照）。
モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体を調製することが可能である（例
えば、Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press,
New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-
Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Sp
ring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et
al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang e
t al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371 -27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem.
272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (199
2) J. Mol. Biol. 224:487-499; 米国特許第６３２９５１１号参照）。
ヒト化の代替案はファージ上に表示されるヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニ
ックマウス中のヒト抗体ライブラリーを使用することである（Vaughan et al. (1996) Na
ture Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1 :837-839; Mendez et
al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. To
day 21 :371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold S
pring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) P
hage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San
Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399）。
抗原の精製は抗体の産生には必要ではない。動物は目的の抗原を抱えている細胞で免疫
化することが可能である。次に、脾細胞は免疫動物から単離することが可能であり、脾細
胞はメラノーマ細胞株と融合されてハイブリドーマを生成することが可能である（例えば
、Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233
-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164
参照）。
抗体は、例えば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
にコンジュゲートすることが可能である。抗体は治療目的、診断目的、キットまたは他の
目的に有用であり、例えば、色素、放射性同位元素、酵素、または金属、例えば、コロイ
ド金に連結された抗体を含む（例えば、Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169
-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891 -3898; Hsing and Bishop (1999
) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889参照）
。
蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能で
ある（例えば、Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Labora
tory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2n
d ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wi
ley and Sons, Hoboken, NJ参照）。例えば、診断用試薬として使用するための、核酸プ
ライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチド、ならびに抗体を修飾するのに適した
蛍光試薬が利用可能である（Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes,
Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO）。
免疫系の組織学の標準法が記載されている（例えば、Muller-Harmelink (ed.) (1986)
Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt
, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phi
la, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New Y
ork, NY参照）。
例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、
グリコシル化部位、および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージお
よびデータベースが利用可能である（例えば、GenBank, Vector NTI（登録商標） Suite
(Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego,
CA); DeCypher（登録商標） (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al.
(2000) Bioinformatics 16:741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applicati
ons Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177
-181 ; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic A
cids Res. 14:4683-4690参照）。
ＩＶ．実施例
アベルマブとアキシチニブを用いる併用処置
本実施例は、以前処置を受けたことがない進行腎細胞癌（ａＲＣＣ）を有する患者にお
いてアキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７
１８Ｃ）の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価する臨床試験研究を説明して
いる。
本研究は、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ０
０１０７１８Ｃ）の最大耐用量（ＭＴＤ）を評価し、推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を選択
するように設計された非盲検多施設多回投与試験である。アキシチニブと組み合わせて投
与されたアベルマブのＭＴＤが評価された（用量設定部分）後は、用量拡大期が開かれて
、安全性プロファイル、抗腫瘍活性、薬物動態、薬力学およびバイオマーカー調節の点で
組合せをさらに特徴付ける。プロトコル設計は表４に記載されている。
用量設定期は、明細胞組織像を伴うａＲＣＣを有し、進行性疾患について以前全身療法
を受けなかった患者においてＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを、調整毒性確率間隔（ｍＴＰＩ）法
を使用して評価する。用量設定は、表４に示されている、４つまでの潜在的用量レベル（
ＤＬ）が試験される「アップアンドダウン」設計に従うことになる。
用量設定期は、ａＲＣＣを有しその進行性疾患について以前全身療法を受けなかった患
者においてアキシチニブと組み合わせたアベルマブについての拡大試験用量を確認するこ
とになる。拡大試験用量はＭＴＤ（すなわち、患者の３３％未満におけるＤＬＴ発現を伴
うアベルマブとアキシチニブの最高用量）である、またはＲＰ２Ｄ、すなわち、研究者お
よびスポンサーにより安全で許容できると断言されている最高試験用量であることになる
。拡張試験用量が確認された後、用量拡大期が開かれ、アキシチニブと組み合わせたアベ
ルマブが、以前未処置のａＲＣＣを有するおおよそ２０〜４０人までの患者において評価
される。
Figure 2021113220
組み入れ基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された明細胞成分を伴う進行ＲＣＣ。
切除された原発腫瘍。原発腫瘍切除検体由来の必須記録保存ホルマリン固定パラフィン包
埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロック（すべての患者）。試験登録の６カ月以内に実施された
手順から得られたのでなければ、および患者が介入全身抗がん処置を受けたことがなけれ
ば、拡大コホートのみの局所的再発性または転移巣由来の必須新規腫瘍生検。ＲＥＣＩＳ
Ｔバージョン１．１により定義される少なくとも１つの測定可能な病変。年齢≧１８歳。
米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０または１。十
分な骨髄機能、腎臓および肝臓機能。
用量設定期に登録される患者数は、観察される安全性プロファイル、および試験される
用量レベルの数に依存することになる。おおよそ５５患者まで（用量設定期および用量拡
大期を含む）、研究に登録されるように計画されている。
試験処置：アキシチニブは、連続投与スケジュール通りに食事と一緒にまたは食事なし
で１日２回（ＢＩＤ）経口的（ＰＯ）に与えられる。アベルマブは２週間ごとに（Ｑ２Ｗ
）１時間静脈内注入（ＩＶ）として与えられる。すべての患者において、試験薬を用いた
処置は、どちらが先に来ても、確認された疾患進行、患者拒絶、患者のフォローアップ不
能、許容できない毒性、または試験がスポンサーにより終了されるまで続いてよい。
アベルマブ注入関連反応を軽減するため、２５から５０ｍｇ ＩＶもしくは経口当量ジ
フェンヒドラミンおよび６５０ｍｇ ＩＶまたは経口当量アセトアミノフェン／パラセタ
モールの前投薬レジメン（局所治療の通りに）をアベルマブのそれぞれの投与のおおよそ
３０分から６０分前に施してもよい。これは、必要に応じて、局所処置基準およびガイド
ラインに基づいて変更してもよい。
腫瘍評価：抗腫瘍活性は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して、６週間隔の放射
線学腫瘍評価により評価されることになる。完全および部分奏功は最初の文書化後の少な
くとも４週間目の繰り返し画像化により確認されることになる。試験への登録から１年後
、腫瘍評価はもっと少ない回数で、すなわち、１２週間隔で行うべきである。さらに、放
射線学腫瘍評価は、疾患進行が疑われる（例えば、症状悪化）ときはいつでも、および処
置終了／中止時にも行われる（以前の６週間で行われていなければ）。放射線学画像化が
進行性疾患（ＰＤ）を示している場合、腫瘍評価はＰＤを確かめるために少なくとも４週
間以上後に繰り返すべきである。
脳コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンはベースラ
インで、および疑わしい脳転移がある場合は必要とされる。骨スキャン（骨シンチグラフ
ィー）または１８フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影／ＣＴ（１８ＦＤＧ−
ＰＥＴ／ＣＴ）はベースラインで、次にベースラインで骨転移が存在する場合にのみ１６
週ごとに必要とされる。さもなければ、新たな骨転移が疑われる場合にのみ骨画像化が必
要とされる。骨画像化は、骨転移を有する患者でＣＲが確認されたときにも必要とされる
。
薬物動態／免疫原性評価：ＰＫ／免疫原性試料が収集される。アキシチニブに対するア
ベルマブのＰＫ効果を理解するため、単剤アキシチニブを用いた７日間導入期間が、用量
設定期においてすべての患者で、および試験の用量拡大期において少なくとも８患者でサ
イクル１に先立って含まれることになる。アベルマブは長い半減期（３〜５日間）を有す
るので、アベルマブのみのＰＫを研究するための導入を行うのは実行可能ではないと考え
られる。したがって、アベルマブに対するアキシチニブの効果は、アキシチニブの存在下
での定常状態のアベルマブのトラフ濃度を先行試験においてアベルマブ単独について報告
されたアベルマブのトラフ濃度を比較することにより評価されることになる。
バイオマーカー評価：本試験で実施されることになるバイオマーカー分析の重要な目的
は、アベルマブとアキシチニブを併用する処置効果を潜在的に予測するバイオマーカーを
調べることである。さらに、腫瘍および血液生体試料のバイオマーカー試験は、アキシチ
ニブと組み合わせたアベルマブの作用機序、ならびに潜在的抵抗機序をさらに理解するの
に役立てるために実行される。
記録された組織試料および転移巣由来の腫瘍生体試料を使用して、試験薬を用いた処置
から利益を得る可能性が極めて高い患者を特定するその能力について候補ＤＮＡ、ＲＮＡ
、またはタンパク質マーカー、またはマーカーの関連シグネチャーを分析する。分析する
ことができるマーカーは、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔリンパ球およびＴ細胞受
容体遺伝子配列定量化を含むがこれらに限定されない。疾患進行により得られる任意の腫
瘍生検を使用して、後天的抵抗機序を調査することになる。コア針生検もしくは摘出生検
、または切除検体のみが適切である。
末梢血：地方条例によりまたは施設内審査委員会もしくは倫理委員会の決定により禁止
されていなければ、検体は、探索性バイオマーカー評価のためバイオバンクに全血、血清
、および血漿として保持される。試料を使用して、作用機序、またはアキシチニブと組み
合わせて使用されるアベルマブに対する抵抗性の発生に関連することが知られている、ま
たは疑われる細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質マーカーを同定する、または特徴
付けることができる。これらは、可溶性ＶＥＧＦ−Ａ、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよび／また
は組織ＦｏｘＰ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２などの、抗腫瘍免疫応答または標的調節に関連
するバイオマーカーを含むがこれらに限定されない、アキシチニブと組み合わせたアベル
マブを用いた処置から優先的に利益を得る可能性のある患者の特定に役立ちうるバイオマ
ーカーを含む。生体試料は、可能な場合はいつでも、投与前およびＰＫ試料と同時に入手
するべきである。
アキシチニブとアベルマブを用いた併用処置対スニチニブ
本実施例は、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ
００１０７１８Ｃ）の安全性および有効性を評価し、進行ＲＣＣ（ａＲＣＣ）を有する患
者の第一選択処置における標準治療スニチニブ単剤療法に対するこの組合せの優位性を実
証するための臨床試験研究を説明している。スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録
商標））は幹細胞受容体因子（ＫＩＴ）、血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）、
ＶＥＧＦＲ、グリア細胞株神経栄養因子受容体（ＲＥＴ）、およびＦＭＳ様チロシンキナ
ーゼ３（ＦＬＴ３）、およびａＲＣＣの処置について多くの国々で承認されているコロニ
ー刺激因子受容体1型（ＣＳＲ−１Ｒ）、イマチニブ抵抗性または不耐性消化管間質腫瘍
（ＧＩＳＴ）、および切除不能高分化転移性膵内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の経口複数標的化Ｔ
ＫＩである。
本研究は第３相無作為化多国籍多施設非盲検併行２アーム試験であり、おおよそ４６５
患者が無作為化されてアキシチニブと組み合わせたアベルマブまたはスニチニブ単剤療法
を受けるように計画される：アームＡ：アキシチニブと組み合わせたアベルマブ；アーム
Ｂ：スニチニブ。患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０対１）およびＬＤＨ（１
．５ ＵＬＮ超対１．５ ＵＬＮ以下）に従って層別化されることになる。アームＡ（ア
キシチニブと組み合わせたアベルマブ）では、アベルマブは６週間サイクルで２週間ごと
に１時間静脈内注入（ＩＶ）として与えられる。アキシチニブは、連続投与スケジュール
通りに食事と一緒にまたは食事なしで１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）与えられる。
試験薬を用いた処置は、どちらが先に来ても、確認された疾患進行、患者拒絶、患者の
フォローアップ不能、許容できない毒性、または試験がスポンサーにより終了されるまで
続いてよい。アキシチニブ処置は、用量低減と一緒にまたは用量低減なしで投与中断によ
り調整することができる。患者内アキシチニブ用量漸増は、患者内漸増基準が満たされた
場合に行ってもよい。
試験処置：アキシチニブは連続毎日投与スケジュール通りに１日２回ＰＯで与えられる
。アベルマブは６週間サイクルで２週間ごとに１時間静脈内注入として与えられる。スニ
チニブは、スケジュール４週間の処置、続いて２週間オフ（スケジュール４／２）通りに
毎日１回摂取５０ｍｇを経口的に与えられる。試験処置により疾患進行を発症するが他の
点では試験処置から臨床的有用性を引き出し続けている患者は、担当医師がそれを実行す
ることについての有用性／リスクが有利であると判定している限り、アキシチニブと組み
合わせたアベルマブ、または単剤アベルマブ、または単剤アキシチニブ、または単剤スニ
チニブを用いて続けるのに適格である。
腫瘍評価：抗腫瘍活性は、放射線学腫瘍評価により評価され、主要および二次エンドポ
イントについてはＲＥＣＩＳＴガイドラインバージョン１．１に、探索的エンドポイント
については免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに基づくことになる
。腫瘍評価は最初の服用治療から１年まで６週間ごとに実施され（Ｑ６Ｗ）、その後、腫
瘍評価は２サイクルごとに実施される。さらに、放射線学腫瘍評価は、疾患進行が疑われ
る場合はいつでも（例えば、症候性悪化）、処置／休薬来診の終了時に（前の６週で行わ
れない場合）、および短期フォローアップ期間（９０日来診時のみ）中にも行われ；長期
フォローアップ期間中のそれに続く腫瘍評価は、その後の抗がん治療の開始とは無関係に
、同意の取り下げがない限り収集することが可能である。
腫瘍評価はすべての既知のまたは疑われる疾患部位を含むことになる。画像化は、胸部
、腹部、および骨盤ＣＴまたはＭＲＩスキャン；脳ＣＴまたはＭＲＩスキャン（ベースラ
インで、および脳転移が疑われるときに必要とされる）ならびに骨スキャンまたは１８Ｆ
ＤＧ ＰＥＴ（ベースラインで次にベースラインで骨転移が存在する場合にのみ１６週間
ごとに必要とされる）を含みうる。さもなければ、骨画像化は、新しい骨転移が疑われる
場合、および骨転移を有する患者について完全奏功が確認された場合にのみ必要とされる
。ＣＴスキャンは、医学的理由で禁忌とならなければ造影剤を用いて実施するべきである
。ベースラインでそれぞれ同定され報告された病変を特徴付けるのに使用される同じ撮像
技術は次の腫瘍評価において用いられることになる。抗腫瘍活性は、ベースラインで、治
療の最初の投与後の６週間目に、次に治療の最初の投与から１年まで６週間ごとに、およ
びその後１２週間ごとに（前の６週で行われない場合）、ならびに短期フォローアップ期
間中に（９０日来診でのみ）行われる放射線学腫瘍評価を通じて評価され；長期フォロー
アップ期間中のその後の腫瘍評価は、その後の抗がん治療の開始とは無関係に、同意の取
り下げがない限り収集することが可能である。さらなる画像化評価は、臨床適応となる場
合には（例えば、ＰＤが疑われる、症候性悪化、等）いつでも実施してよい。応答の評価
はＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）（Nishino
2013）により行うことになる。すべてのＸ線撮影画像が収集され、ＢＩＣＲ独立第三者コ
アイメージング研究所により客観的に検証されてもよい。
主要エンドポイント：盲検独立中央判定（Blinded Independent Central Review）（Ｂ
ＩＣＲ）によりＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価される無憎悪生存期間（ＰＦＳ）。二次エ
ンドポイント：全生存（ＯＳ）；ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で評価さ
れる腫瘍奏効率（ＯＲ）；ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で評価される疾
患管理（disease Control）（ＤＣ）；イベントまでの時間（time to event）：応答まで
の時間（time to response）（ＴＴＲ）、奏功期間（ＤＲ）；タイプ、回数、重症度（米
国癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）により類別され
る）、タイミング、重篤度、および試験治療との関係により特徴付けられる有害事象（Ａ
Ｅ）；タイプ、回数、重症度（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３により類別される）、
およびタイミングにより特徴付けられる検査所見の異常（Laboratory abnormalities）；
アベルマブのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）ならびにアキシチニブのトラフ濃度（Ｃｔｒ
ｏｕｇｈ）および最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を含むＰＫパラメータ；腫瘍組織バイオマー
カーステータス（すなわち、陽性または陰性；例えば、免疫組織化学により評価される腫
瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔリンパ球のＰＤ−Ｌ１発現および／または定量化に基づいて）；バイ
オマーカー陽性およびバイオマーカー陰性サブグループにおける臨床成績の尺度（ＰＦＳ
、ＯＳ、ＯＲ、ＤＣＲ、ＤＲおよびＴＴＲ）；アキシチニブと組み合わせた場合のアベル
マブの抗薬物抗体（ＡＤＡ；中和抗体）；患者報告転帰（patient-Reported Outcomes）
（ＰＲＯ）：ＦＡＣＴ腎臓徴候インデックス（ＦＫＳＩ−１９）、ＥｕｒｏＱｏＩ ５
Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＥＱ５Ｄ）。
抗４−１ＢＢ抗体とアベルマブを用いた併用処置
本実施例は、マウスＢ１６Ｆ１０メラノーマおよびＭＣ３８結腸癌モデルにおける抗４
−１ＢＢ抗体とアベルマブ併用療法の治療活性を説明している。
生後６〜８週目の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをジャクソン研究所から購入した。動物はす
べてリナト（Rinat）の無病原動物施設に収容し、実験は動物実験委員会（Institutional
Animal Care and Use Committee）（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインに則ったプロトコルに従
って行った。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より購入
した。ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）の
Ｄｒ．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ
）、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にお
いて５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養され、研究動物診断研究所（Research Ani
mal Diagnostic Laboratory）（ＲＡＤＩＬ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＯ）で病原菌につ
いてＩＭＰＡＣＴ検査を受けた。対数増殖期に成長している無病原細胞を収穫し、腫瘍接
種のために使用した。
細胞表面または細胞内染色のために使用される抗体はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓま
たはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。その抗体は、ラット抗マウスＣＤ４−Ｐｅｒ
ＣＰ−Ｃｙ５．５（クローンＲＭ４−５、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マ
ウスＣＤ８ａ−ＡＰＣ−Ｈ７（クローン５３−６．７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
、ラット抗マウスＣＤ２５−ＰＥ−Ｃｙ７（クローンＰＣ６１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ４５−ＢＶ５１０（クローン３０−Ｆ１１、ＢＤ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ９０．２−ＦＩＴＣ（クローン５３−２．１、
ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＥｏｍｅｓ−ＰＥ（クローン：Ｄａｎ
１１ｍａｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ラット抗マウスＦｏｘＰ３−ｅＦｌｕｏｒ４５
０（クローンＦＪＫ−１６ｓ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびラット抗マウスＮＫｐ
４６−ＢＶ４２１または−ＡＦ６４７（クローン２９Ａ１．４、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）であった。生細胞はＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ
Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して死細胞と分離した。
親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）由来の治療マウス抗マウス４−
１ＢＢ ｍＡｂ（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）は社内で調製した。アベル
マブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。アイソタイプ対照ｍｌｇＧ１（クロ
ーン：ＭＯＰＣ−２１）はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１は社内で調製し
た。抗４−１ＢＢおよびアベルマブはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ）でそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈され
、３用量について３〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウスあたり０．２ｍＬで投与した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬの無血清ＤＭＥＭ中０．２×１０６Ｂ１６Ｆ１０ま
たは０．５×１０６ＭＣ３８細胞を右側腹部で皮下に接種した。腫瘍が標的サイズに到達
すると、マウスは処置群に無作為化された。処置は無作為化と同じ日に開始した。腫瘍サ
イズはキャリパーを使用して週２回２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２
（Ｌは腫瘍の最長径で、ＷはＬに垂直な径）を使用して立方ミリメートルで表された。体
重は毎週記録された。
腫瘍は穏やかなＭＡＣＳおよびＭｉｌｔｅｎｙｉマウス分離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ
Ｂｉｏｔｅｃ）を製造業者のプロトコルに従って修正を加えて使用して単細胞懸濁液に
播種した。アンモニウム塩化物カリウム（ＡＣＫ）溶解緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ）を使用して赤血球を取り除いた。細胞はＦＡＣＳ染色緩衝液（２％ＦＢＳ
および０．９％アジ化ナトリウム［ＮａＮ３］を補充したＰＢＳ）で２回洗浄し、最終的
にＦＡＣＳ染色緩衝液に再懸濁した。
一定分量の細胞は、表現型決定ｍＡｂが添加されて免疫細胞を特異的に染色する前に１
０μｇ／ｍＬのマウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒
に１０分間プレインキュベートされた。細胞表面抗原は細胞を４℃で３０分間インキュベ
ートすることにより標識された。非結合ｍＡｂを取り除いた後、細胞はＦＡＣＳ染色緩衝
液で２回洗浄され、固定緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ＋１％パラホルムアルデヒド）で固
定され、フローサイトメトリーにより分析されるまで４℃で暗所に保存された。細胞内染
色はＦｏｘｐ３／転写因子染色緩衝液セット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を製造業者のプ
ロトコルに従って使用して実行した。フローサイトメトリーデータはＬＳＲ Ｆｏｒｔｅ
ｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して獲得され、ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ
Ｓｔａｒ Ｉｎｃ．）を使用して解析された。
結果は平均±ＳＥＭで表された。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を使
用して実施された。一元配置または二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ対照と比
べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えられた。
２つのマウスモデルを使用して、アベルマブと組み合わせた抗４−１ＢＢの治療効果を
評価した。Ｂ１６Ｆ１０メラノーマモデルでは、平均開始腫瘍サイズは６７〜７８ｍｍ３
であった（レンジ４４〜１１４ｍｍ３；Ｎ＝群あたり７動物）（表５）。腫瘍接種後２６
日目までに、アイソタイプ、抗４−１ＢＢ単独、およびアベルマブ単独群の腫瘍はそれぞ
れ平均１２０６±３９７ｍｍ３、１９７９±４２５ｍｍ３、および２１１２±４２９ｍｍ
３に達した（表５）。これとは対照的に、動物に抗４−１ＢＢとアベルマブが併行して投
与された場合、劇的な腫瘍抑制（平均３４１±１４６ｍｍ３）が観察された（ｐ＜０．０
００１対単剤単独群）（表５）。
Figure 2021113220
ＭＣ３８結腸癌モデルでは、平均開始腫瘍サイズはおおよそ６０ｍｍ３であった（レン
ジ４１〜９２ｍｍ３；Ｎ＝群あたり１０動物）（表６）。試験終了時（腫瘍接種２３日後
）、アイソタイプ、抗４−１ＢＢ単独、アベルマブ単独、および抗４−１ＢＢ抗体／アベ
ルマブ併用群の平均腫瘍体積はそれぞれ１１７７±２５２ｍｍ３、１０９３±１８３ｍｍ
３、９０１±２０６ｍｍ３、および５３０±１９０ｍｍ３であった（表６）。併用処置に
よる腫瘍サイズの減少は、アイソタイプ対照（ｐ＜０．００１）および４−１ＢＢ単独群
（ｐ＜０．０１）と比べると有意であったが、アベルマブ群（ｐ＞０．０５）と比べると
有意ではなかった（表６）。
Figure 2021113220
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は処置後ＭＣ３８腫瘍から単離され、抗腫瘍免疫応答と関
連するマーカーについて分析された。併用処置は、Ｔ細胞の腫瘍内への浸潤を全ＣＤ４５
＋細胞の平均５３％で促進し、Ｔ細胞発生頻度（ＣＤ４５＋細胞の）はアイソタイプ、抗
４−１ＢＢ抗体処置単独、およびアベルマブ単独群でそれぞれ２５％、３１％、および３
６％であった（図１）。ＣＤ８＋Ｔ細胞／調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の比は、アイソタイ
プおよびアベルマブ群でそれぞれ１．２および２．５であった。この比は、抗４−１ＢＢ
抗体処置単独およびアベルマブとの併用で、それぞれ１０および２１まで増加した（図２
）。さらに、Ｔ細胞エフェクター／記憶分化に関連するマーカーであるＥｏｍｅｓの誘導
が抗４−１ＢＢ抗体処置単独および抗４−１ＢＢとアベルマブ併用群において観察された
（図３）。
これらの結果は、アベルマブと組み合わせた抗４−１ＢＢ抗体を用いた処置が、腫瘍中
のＴ細胞の濃縮、増加したＣＤ８＋Ｔ細胞／調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）比、およびエオメ
ソデルミン（eomesodermin）（Ｅｏｍｅｓ）発現の誘導を伴う相乗的抗腫瘍効果を有する
ことを実証している。さらに、併用療法は、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を誘発
した。
アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６を用いた進行期悪性腫瘍の併用処置
本実施例は、局所的進行性または転移性固形腫瘍（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ
Ｃ）、メラノーマ、および扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））を有する患者において、抗４−１
ＢＢアゴニストＩｇＧ２抗体であるＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ（
ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価するための
臨床試験研究を説明している。プロトコル設計は表７に記載されている。
Figure 2021113220
アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を用いたがんの併用処置
本実施例は、マウスＭＣ３８結腸癌モデルにおける抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗
体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ三重併用療法の治療活性を説明している。
生後６〜８週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをジャクソン研究所から購入した。動物はすべ
てリナトの無病原動物施設に収容し、実験は動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）ガイドライン
に則ったプロトコルに従って行った。
ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）のＤｒ
．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、
２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において
５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養され、研究動物診断研究所（ＲＡＤＩＬ）（Ｃ
ｏｌｕｍｂｉａ、ＭＯ）で病原菌についてＩＭＰＡＣＴ検査を受けた。対数増殖期に成長
している無病原細胞を収穫し、腫瘍接種のために使用した。
親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）由来の治療マウス抗マウス４−
１ＢＢ ｍＡｂ（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）は社内で調製した。アベル
マブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。ラット抗マウスＭ−ＣＳＦ（クロー
ン５Ａ１）、ラットＩｇＧ１（クローンＨＲＰＮ）およびｍｌｇＧ１（クローン：ＭＯＰ
Ｃ−２１）アイソタイプ対照はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１アイソタイ
プは社内で調製した。抗４−１ＢＢ、アベルマブおよび抗Ｍ−ＣＳＦ ｍＡｂはリン酸緩
衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でそれぞれ０．１ｍｇ／ｍ
Ｌおよび１ｍｇ／ｍＬ、および１．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈され、３用量について３
〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウスあたり０．２ｍＬで投与した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬのＤＭＥＭ中０．５〜１×１０６ＭＣ３８細胞を右
側腹部で皮下に接種した。腫瘍が平均で約６０ｍｍ３（レンジ４１〜９３ｍｍ３）に到達
すると、マウスは群あたり１０動物の群に無作為化され、処置はその同じ日に開始した。
腫瘍サイズはキャリパーを使用して２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２
（ＬとＷはそれぞれ腫瘍の長径および短径）を使用してｍｍ３で表された。体重は毎週記
録された。
結果は平均±ＳＥＭで表された（表８）。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６
．０を使用して実施された。一元配置または二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ
対照と比べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えら
れた。
Figure 2021113220
Figure 2021113220
三重併用抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を用いた処置は、ア
イソタイプ対照と比べてＭＣ３８腫瘍成長を遅延させた（表８）。三重抗体併用（表８、
群７）は、アベルマブと抗４−１ＢＢ抗体（表８、群５）またはアベルマブと抗ＣＳＦ−
１抗体（表８、群６）の二重併用よりも効果的であった。例えば、腫瘍接種後２３日目、
アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体および抗ＣＳＦ−１抗体の三重併用で処置された動物の腫
瘍は２７７ｍｍ３の平均サイズであった。比較すると、アベルマブと抗４−１ＢＢ抗体ま
たはアベルマブと抗ＣＳＦ−１抗体の二重併用で処置された動物の腫瘍は、２３日目で、
それぞれ５３０ｍｍ３および４９９ｍｍ３の平均サイズであった。アイソタイプ対照を与
えられた動物の腫瘍は２３日目で１１７７ｍｍ３の平均サイズであった。抗４−１ＢＢ抗
体を与えられた動物の腫瘍は２３日目で１０９３ｍｍ３の平均サイズであった。抗ＣＳＦ
−１抗体を与えられた動物の腫瘍は２３日目で５７２ｍｍ３の平均サイズであった。抗Ｐ
Ｄ−Ｌ１抗体（アベルマブ）を与えられた動物の腫瘍は２３日目で９０１ｍｍ３の平均サ
イズであった。これらの結果は、抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗
体の三重併用での処置は、単一抗体または二重抗体併用処置よりもがんの処置に効果的で
あることを実証している。
アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を用いた結腸癌の併用処置
本実施例は、マウスがんモデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗
体、および抗ＯＸ４０抗体三重併用療法の治療活性を説明している。
２つのマウスモデルを使用して抗ＯＸ４０抗体、抗４−１ＢＢおよびアベルマブの併用
処置の治療効果を評価した。生後６〜８週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＢａｌｂ／Ｃ
マウスをジャクソン研究所から購入した。動物はすべてリナトの無病原動物施設に収容し
、実験は動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインに則ったプロトコルに従って行った
。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より購入
した。ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）の
Ｄｒ．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ
）、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にお
いて５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養された。対数増殖期に成長している細胞を
収穫し、腫瘍接種のために使用した。
ｍｌｇＧ１またはｍｌｇＧ２ａアイソタイプのどちらかを有する治療マウス抗ＯＸ４０
抗体（それぞれ抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ）は社内の親ク
ローンＯＸ８６に由来していた。親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
由来の治療マウス抗マウス４−１ＢＢ抗体（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）
は社内で調製された。アベルマブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。アイソ
タイプ対照ｍｌｇＧ１（クローン：ＭＯＰＣ−２１）およびｍｌｇＧ２ａ（Ｃ１．１８．
４）はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１は社内で調製した。抗ＯＸ４０抗体
、抗４−１ＢＢ抗体、およびアベルマブは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中それぞれＢ１６Ｆ１０モデルでは３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋ
ｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＭＣ３８モデルでは１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよ
び１０ｍｇ／ｋｇで投与され、３用量については３〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウス
あたり０．２ｍＬで投与された。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬのＰＢＳ中０．３×１０６Ｂ１６Ｆ１０細胞を右側
腹部の皮下に接種された。Ｂａｌｂ／Ｃマウスは０．１ｍＬのＰＢＳ中０．５×１０６Ｍ
Ｃ３８細胞を右側腹部の皮下に接種された。腫瘍が標的サイズに到達すると、マウスは処
置群に無作為化された。処置は無作為化と同じ日に開始された。腫瘍サイズはキャリパー
を使用して週２回２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２（Ｌは腫瘍の最長
径で、ＷはＬに垂直な径）を使用して立方ミリメートルで計算された。体重は毎週記録さ
れた。
結果は下の表９（Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ）および表１０（ＭＣ３８結腸癌）に要約さ
れている（平均腫瘍サイズ±ＳＥＭ）。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０
を使用して実施された。二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ対照または他の処置
群と比べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えられ
た。腫瘍測定値はｍｍ３である。
Figure 2021113220
Figure 2021113220
Figure 2021113220
Figure 2021113220
２つのマウスモデルを使用して、抗ＯＸ４０抗体、抗４−１ＢＢ抗体、およびアベルマ
ブの三重併用処置の治療効果を評価した。Ｂ１６Ｆ１０メラノーマモデルでは、処置開始
時の平均腫瘍サイズは７１〜７８ｍｍ３であった（表９）。腫瘍接種後３２日目までに、
アイソタイプ対照、抗４−１ＢＢ抗体単独、アベルマブ単独、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ
抗体単独および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体プラスアベルマブ群を用いて処置された動物
の腫瘍は２０００ｍｍ３に非常に近いかまたはこれを超えており、それぞれ２３１１±２
２８ｍｍ３、２７５９±４９３ｍｍ３、２３５２±２６４ｍｍ３、２５７６±３６０ｍｍ
３、および１９０８±２６１ｍｍ３であった。抗４−１ＢＢ抗体プラス抗ＯＸ４０ ｍｌ
ｇＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体プラスアベルマブ、または抗４−１ＢＢ抗
体プラスアベルマブを用いた動物の処置は、アイソタイプ対照処置動物と比べて２５日ま
でに良好な処置効果があったが、腫瘍サイズの差は３２日目には有意ではなくなった。こ
れとは対照的に、動物がアベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１
抗体を併行して（表９、群９）、またはアベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４
０ ｍｌｇＧ２ａ抗体を併行して（表９、群１０）投与された場合、劇的な腫瘍抑制が観
察された。腫瘍は、それぞれ９７９±３２９ｍｍ３（表９、群９；ｐ＜０．００１対アイ
ソタイプ対照および単剤単独群）および４４２±１１４ｍｍ３（表９、群１０；ｐ＜０．
００００１対アイソタイプ対照および単剤単独群）であった。抗４−１ＢＢ抗体、抗ＯＸ
４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体、およびアベルマブ組合せを用いた三重併用の場合も、二重併用
群よりも有意に良好である（ｐ＜０．０１）（表９）。
ＭＣ３８結腸癌モデルでは、処置開始時の平均腫瘍サイズは８４〜８５ｍｍ３であった
。腫瘍移植後２８日目までに、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体（表１０、群３）、抗ＯＸ
４０ ｍｌｇＧ１抗体プラス抗４−１ＢＢ抗体（表１０、群５）、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ
２ａプラス抗４−１ＢＢ抗体（表１０、群６）、または抗４−１ＢＢ抗体プラスアベルマ
ブ（表１０、群７）を用いて処置した動物の腫瘍は腫瘍サイズがそれぞれ１０５３±１８
１ｍｍ３、１２４１±２１７ｍｍ３、８５４±１６３ｍｍ３、１０２６±２５５ｍｍ３で
あり、これらの数値はアイソタイプ対照処置群の腫瘍サイズ（１８３０±２１４ｍｍ３）
よりも有意に低い（ｐ＜０．００１）（表１０、群１）。抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体単
独（表１０、群２）または抗４−１ＢＢ抗体単独（表１０、群４）での処置では腫瘍成長
を阻害しなかった。これとは対照的に、抗４−１ＢＢ抗体およびアベルマブと抗ＯＸ４０
ｍｌｇＧ１抗体（表１０、群８）または抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体（表１０、群９
）との三重併用を用いた処置では腫瘍成長を有意に阻害し、腫瘍サイズは平均でそれぞれ
４４８±１０８ｍｍ３および２６０±１０７ｍｍ３であった。両方で、これはアイソタイ
プ対照群と比べて有意であるだけでなく（ｐ＜０．０００１）、両方の三重併用は二重併
用のいずれよりも有意に良好であった（ｐ＜０．００１）（表１０）。
これらの結果は、抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗ＯＸ４０抗体の三重併用を
用いた処置は、がんの処置において単一抗体または二重抗体併用処置よりも効果的である
ことを実証している。
抗４−１ＢＢ抗体、アザシチジン、抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体、および／または従来
の化学療法（ベンダムスチン）と組み合わせたアベルマブを用いた再発または難治性（Ｒ
／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の併用処置
本試験実施例では、以下の３つの処置レジメンが説明される。
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためのリツキシマブおよびＰＦ−
０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためのアザシチジンおよびＰＦ−
０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためにリツキシマブおよびベンダ
ムスチンと組み合わせたアベルマブの適応となる
試験のための標的集団は以下の通り：（ｉ）以前のリツキシマブ／多剤化学療法の少な
くとも２ライン（および最大で４ライン）の失敗後のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者、
および／または（ｉｉ）ＡＳＣＴの失敗、または（ｉｉｉ）ＡＳＣＴの候補ではない（拒
絶または利用可能なドナーがいない）、または（ｉｖ）集中的セコンドライン化学療法の
候補ではない、に定義されるＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者である。
ＤＬＢＣＬについての現在のＮＣＣＮガイドライン（バージョン１．２０１６）は、疾
患のあらゆる段階の新たに診断された疾患を有する患者ではリツキシマブ、シクロホスフ
ァミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または
併存疾患のある８０歳超の患者ではミニＣＨＯＰを用いた処置を推奨している。ＤＬＢＣ
Ｌを有する患者のおおよそ６０％がＲ−ＣＨＯＰを用いた処置後に治癒されると予想され
る。しかし、進行性疾患を有する患者の３０〜５０％がＲ−ＣＨＯＰに対して原発性難治
性（約１５％）または抵抗性（約２５％）である疾患を有することになる（NCCN Guideli
nes, 2016; Sehn & Gascoyne, 2015; Vacirca et al, 2014）。
高用量化学療法とそれに続くＡＳＣＴは、セコンドライン設定においてＲ／Ｒ ＤＬＢ
ＣＬを有する患者の治癒に最もよい機会を提供するが、高齢および／または併存疾患のせ
いで、ファーストラインＲ−ＣＨＯＰが失敗している患者のおおよそ５０％のみが高用量
化学療法に適しており、このうち、セコンドライン設定において化学感受性疾患を有して
おり、ＡＳＣＴに適しているのは約５０％までにすぎない（Sehn & Gascoyne, 2015）。
たとえ高用量化学療法に適格だとしても、患者はＡＳＣＴを拒絶する、良好なドナーがい
ない、または種々の併存疾患のせいで不適格であることがある。高用量化学療法とそれに
続くＡＳＣＴを用いて処置された患者でも、治癒するのは少数のみ（＜１０％）である。
以下のリツキシマブ含有化学療法レジメンは、高用量化学療法およびＡＳＣＴに適格で
はない患者におけるセコンドライン救援療法およびそれ以降のためのＮＣＣＮガイドライ
ン（バージョン１．２０１６）により現在推奨されている：ベンダムスチン±リツキシマ
ブ、ブレンツキシマブ、シクロホスファミド／エトポシド／プロカルバジン／プレドニゾ
ン（ＣＥＰＰ）、シクロホスファミド／エトポシド／ビンクリスチン／プレドニゾン（Ｃ
ＥＯＰ）、用量調整エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミドお
よびドキソルビシン（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ）±リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾ
ンおよびシスプラチン（ＧＤＰ）±リツキシマブ、ゲムシタビン／オキサリプラチン±リ
ツキシマブ、レナリドミド±リツキシマブ、ならびにリツキシマブ（NCCN Guidelines, 2
016）。
Ｒ−ＣＨＯＰを用いた処置が失敗する患者および高用量化学療法またはＡＳＣＴに適格
ではない患者の転帰は低迷しており、ＰＦＳ中央値は３．６カ月である（Vacirca et al,
2014）。これらの患者のための処置の選択肢は極めて限られたままであり、したがって
、現在、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者には、ＰＦＳおよび全生存（ＯＳ）を延ばすこ
とが可能である、より効果的な救援戦略の開発がいまだ満たされていない特別な医学的必
要性が存在する。
提案されている試験は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬの処置のための種々に組み合わせたアベル
マブの多施設国際並列設計無作為化非盲検２構成要素（第１ｂ相、続いて第３相）試験で
ある。試験されることになる薬剤は、
（ｉ）ＰＦ−０５０８２５６６、４−１ＢＢの新規完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗
体アゴニスト
（ｉｉ）アザシチジン、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上のＰＤ−１および腫瘍細胞上の
ＰＤ−Ｌ１の誘導ならびに腫瘍ネオ抗原発現の誘導を含む種々の機序を通じて潜在的な免
疫プライミング活性を有することが明らかにされているＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
阻害剤（ＤＮＭＴｉ）ならびにエピジェネティック剤（epigenetic agent）
（ｉｉｉ）リツキシマブ、ＣＤ２０アンタゴニスト抗体、ならびに
（ｉｖ）ベンダムスチン、高用量化学療法および自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格
であるＤＬＢＣＬを有する患者の救済療法のための全米総合がん情報ネットワーク（ＮＣ
ＣＮ）推奨薬の１つであるアルキル化化学療法薬
を含む。
試験で提案されている処置レジメンは、
（ｉ）リツキシマブおよびＰＦ−０５０８２５６６
（ｉｉ）アザシチジンおよびＰＦ−０５０８２５６６、ならびに
（ｉｉｉ）リツキシマブおよびベンダムスチン
と組み合わせたアベルマブを含む。
第３相では、患者は第１ｂ相で選択された処置レジメン対研究者選択標準治療（ＳＯＣ
）処置に１対１比で無作為化されて、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を延長するのに、選択さ
れた処置レジメンのほうが研究者選択ＳＯＣ処置よりも優れているかどうかを判定するこ
とになる。
本第１ｂ相／第３相登録試験の標的試験集団は、以前のリツキシマブ／多剤化学療法の
少なくとも２ライン（しかし４ライン以下）を完了している、またはＡＳＣＴが失敗であ
った、またはＡＳＣＴの候補ではない、または集中的化学療法に適格ではないＲ／Ｒ Ｄ
ＬＢＣＬを有する患者を含むことになる。試験は、安全性、有効性、薬物動態（ＰＫ）、
免疫原性、および患者報告転帰を評価する。
第１ｂ相構成要素の主目的は、併用レジメンごとに安全性を予備評価することである。
次に、最初の６患者間で著しい安全表示なしのそれぞれのアームは、試験の第３相構成要
素に進める処置レジメンを選択するために、アーム当たり全部で２８患者まで拡大される
ことになる。この決定は、それぞれの併用レジメンの、研究者が観察した奏功率（ＯＲＲ
）および安全性プロファイルに基づく。２８日サイクルでの試験の第１ｂ相構成要素にお
いて評価される併用レジメンは、以下を含む。
アームＡ：アベルマブ／リツキシマブ／ＰＦ−０５０８２５６６（４−１ＢＢ）
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目の朝のリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２（Ｉ
Ｖ）。リツキシマブは最大８サイクルの間投与される。
リツキシマブは同じ日に投薬される場合、ＰＦ−０５０８２５６６より少なくとも３時
間前に投与される。
（ｉｉ）それぞれの２８日サイクルのサイクル１および２の２日目の朝にＰＦ−０５
０８２５６６ １００ｍｇ固定用量（ＩＶ）。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１およ
び２において十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６の投与はサイクル３（および
その後のすべてのサイクル）の１日目であってよい。
ＰＦ−０５０８２５６６はサイクル１においてアベルマブより少なくとも３時間前に投
与される。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１、サイクル２およびその後のサイクルす
べてにおいて十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６とアベルマブの間の用量投与
のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目
および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイク
ル１および２において十分許容される場合、アベルマブの投与はサイクル３（およびその
後のすべてのサイクル）の１日目および１５日目であってよい。
アベルマブはサイクル１およびサイクル２においてＰＦ−０５０８２５６６の少なくと
も３時間後に投与される。アベルマブがサイクル１の２日目、サイクル２の２日目、およ
びその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６
の間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らして
もよい。
アームＢ：アベルマブ／アザシチジン／ＰＦ−０５０８２５６６（４−１ＢＢ）
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目から７日目まで連続して朝にアザシチジン
７５ｍｇ／ｍ２（ＳＣ）。アザシチジンは最大６サイクルの間投与される。
アザシチジンは同じ日に投薬される場合、ＰＦ−０５０８２５６６から少なくとも３時
間前に投与される。
（ｉｉ）それぞれの２８日サイクルのサイクル１およびサイクル２の２日目の朝にＰ
Ｆ−０５０８２５６６ １００ｍｇ固定用量（ＩＶ）。ＰＦ−０５０８２５６６がサイク
ル１および２において十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６はサイクル３（およ
びその後のサイクル）で開始して１日目に投与してよい。
ＰＦ−０５０８２５６６はアベルマブ投与から少なくとも３時間前に投与されるべきで
ある。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１、サイクル２およびその後のすべてのサイク
ルにおいて十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６とアベルマブの間の用量投与の
ウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目
および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイク
ル１および２において十分許容される場合、アベルマブはサイクル３（およびその後のす
べてのサイクル）の１日目および１５日目に投与してよい。
アベルマブはサイクル１およびサイクル２においてＰＦ−０５０８２５６６の少なくと
も３時間後に投与されるべきである。アベルマブがサイクル１の２日目、サイクル２の２
日目、およびその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとＰＦ−０５０
８２５６６の間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔ま
で減らしてもよい。
アームＣ：アベルマブ／ベンダムスチン／リツキシマブ
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目の朝にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２（Ｉ
Ｖ）。リツキシマブは最大８サイクルの間投与される。
（ｉｉ）サイクル１およびサイクル２においてそれぞれの２８日サイクルの２日目お
よび３日目にベンダムスチン９０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）。ベンダムスチンがサイクル１およ
び２において十分許容される場合、ベンダムスチンはサイクル３（およびその後のすべて
のサイクル）の１日目および２日目に投与してよい。ベンダムスチンは最大６サイクルの
間投与される。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目
および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイク
ル１および２において十分許容される場合、アベルマブはサイクル３（およびその後のす
べてのサイクル）の１日目および１５日目に投与してよい。アベルマブ投与はベンダムス
チンの少なくとも３時間後であるべきである。
第３相（Ｎ＝２２０）では、主目的は、第１ｂ相で確認された併用レジメンのＰＦＳ（
盲検独立中央判定［ＢＩＣＲ］により評価される）のほうが対照処置、すなわち、研究者
選択ＳＯＣ化学療法（リツキシマブ／ベンダムスチンまたはリツキシマブ／ゲムシタビン
／オキサリプラチンを含む）よりも優れていることを実証することである。
以下の処置レジメンは本試験の第３相構成要素において評価され、すべての処置は２８
日サイクルで施されることになる。
アームＤ（Ｎ＝１１０）：第１ｂ相から選択されたレジメン
アームＤは安全性および有効性評価に基づいて選択された第１ｂ相、すなわち、アーム
Ａ、Ｂ、またはＣにおいて評価される処置レジメンのうちの１つになる。
コホートＥ（Ｎ＝１１０）：以下の標準治療レジメン間の、研究者の選択オプション：
（ｉ）リツキシマブ／ベンダムスチン
−１日目リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−１日目および２日目ベンダムスチン１２０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
（ｉｉ）リツキシマブ／ゲムシタビン／オキサリプラチン
−１日目リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−２日目および１７日目ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−２日目および１７日目オキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
免疫チェックポイント阻害剤でその疾患が進行した進行性悪性腫瘍を有する患者の、抗４
−１ＢＢ抗体と組み合わせたアベルマブを用いた併用処置
本実施例は、単剤免疫チェックポイント阻害剤を含む、以前の療法（複数可）でその疾
患が進行した進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がん（ＵＣ）を有する患者におけ
る抗４−１ＢＢアゴニスト抗体ＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ（ＭＳ
Ｂ００１０７１８Ｃ）の安全性および有効性を評価するための第２相試験を説明する。
本試験の目的はアベルマブプラスＰＦ−０５０８２５６６のＲＥＣＩＳＴ１．１に基づ
く奏功率（ＯＲＲ）を評価することである。患者は、単剤免疫チェックポイント阻害剤（
例えば、抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＣＴＬＡ−４）を含む、以前の療法（複数可
）に抵抗性（応答し次に進行した）または難治性（一度も応答しなかった）であった進行
ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がんを有していなければならない。
アベルマブは、３つすべてのコホートにおいて１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１
時間静脈内注入として与えられることになる。ＰＦ−０５０８２５６６は、４週間ごとに
１回、それぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇで投与されること
になる。
両方の薬物が投与される日、ＰＦ−０５０８２５６６が最初に投与され、続いてＰＦ−
０５０８２５６６注入の終了後３０分以内にアベルマブ注入を行う。
投与は、たとえどれが最初に起ころうとも、疾患進行が研究者、患者拒絶、許容しがた
い毒性により確認されるまで、患者がフォローアップ不能になるまで、または試験がスポ
ンサーにより終了されるまで続くことになる。
アベルマブプラス抗４−１ＢＢ抗体ＰＦ−０５０８２５６６および抗ＯＸ４０抗体ＰＦ
−０４５１８６００の組合せは、標準ヒトＰＢＭＣ ｉｎ ｖｉｔｒｏ検査を使用してサ
イトカイン放出について評価されてきた。サイトカイン放出アッセイはＰＦ−０５０８２
５６６単独およびアベルマブとＰＦ−０４５１８６００の併用について完了された。ＰＦ
−０５０８２５６６抗体単独についての結果は、サイトカイン放出の有意な増加を示さな
かった。さらに、３つのモノクローナル抗体が組み合わされた場合、サイトカイン放出に
対して相加効果はなかった。
ＯＲＲ推定は、ＰＦ−０５０８２５６６以外の免疫療法と併用したアベルマブのいかな
る潜在的評価においても主目的になる。それぞれの場合、ＯＲＲは、潜在的コホート拡大
または複数の腫瘍タイプおよび／もしくは他の併用免疫療法剤の検査についてのデータ全
体を用いて評価されることになる。
頭頸部の局所的に進行した扁平上皮癌を抱える患者の最前線処置における標準治療化学放
射線療法（シスプラチンおよび根治的放射線療法）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ０
０１０７１８Ｃ）対標準治療化学放射線療法の無作為化第３相試験
本実施例は、頭頸部の局所的に進行した扁平上皮癌を抱える患者の最前線処置のための
標準治療（ＳＯＣ）化学放射線療法（シスプラチンおよび根治的放射線療法）と組み合わ
せたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）対ＳＯＣ化学療法の第３相多施設多国籍無作
為化プラセボ対照試験を説明している。
そのＳＣＣＨＮ（口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭）ＨＰＶ−：段階ＩＩＩ、ＩＶａ
、もしくはＩＶｂまたはＨＰＶ＋：Ｔ４もしくはＮ３について以前治療を受けたことがな
い患者で、シスプラチンを用いた根治的化学放射線療法に適格であるおおよそ６４０患者
は、アベルマブ＋ＳＯＣ化学放射線療法を用いた処置対プラセボ＋化学放射線療法に１対
１で無作為化され、続いて１年までの間アベルマブまたはプラセボを維持する。患者は、
・腫瘍（Ｔ）段階（＜Ｔ４対Ｔ４）；
・結節性（Ｎ）段階（Ｎ０対Ｎ１／Ｎ２ａ／Ｎ２ｂ対Ｎ２ｃ／Ｎ３）
に基づいて層別化される。
腫瘍評価は、根治的化学放射線療法の完了に続いて２年間１２週間ごとに、次にその後
１６週間ごとに行われる。
盲検独立判定委員会（ＢＩＣＲ）は、研究者の審査に加えて腫瘍評価を審査することに
なる。
試験処置が進行性疾患（ＰＤ）、患者の同意撤回、または死亡以外の理由で中断される
場合、患者は、追跡調査され、１）ＰＤ、２）死亡、３）患者の試験からの同意撤回、ま
たは４）化学放射線療法の完了から２年の経過（その後、腫瘍評価は１６週間ごとであっ
てもよい）のうちの最初に起こったものまで、１２週間ごとに腫瘍評価を実施されること
になる。
アームＡ：アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）＋ＳＯＣ化学放射線療法（ＣＲＴ）
本研究では、導入期はＣＲＴ期の開始の７日前に開始することになる。維持期はＣＲＴ
期の完了後（すなわち、ＣＲＴの完了の２週間後）に開始する。
・１日目、２２日目、４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２。５００ｍｌ生理食塩水
中６０〜１２０分かけた注入で投与され、追加の１〜１．５Ｌの液体が水和後に与えられ
る。
・放射線療法（ＲＴ）７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週の強
度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）
・アベルマブ：導入期の１日目およびＣＲＴ期の８日目、２９日目、３９日目、およびそ
の後１２カ月までの間２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１０ｍｇ／ｋｇが投与される。
アームＢ：ＳＯＣ化学放射線療法
・１日目、２２日目、４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２。
・ＲＴ ７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週 ＩＭＲＴ
・プラセボ：導入期の１日目、８日目、２９日目、３９日目、およびその後１２カ月まで
の間Ｑ２Ｗ
アベルマブおよびプラセボはＩＶ注入として投与される。
患者は、どれが最初に起ころうとも、１）維持療法の開始（試験介入完了）後１２カ月
、２）ＰＤ、３）死亡、４）患者の同意撤回、５）患者がフォローアップ不能になる、６
）許容しがたい毒性が生じる、または７）試験がスポンサーにより終了されるまで試験処
置を受ける。
シスプラチンの用量は２２日目および／または４３日目に毒性について以下の通り：開
始用量レベルは１００ｍｇ／ｍ２、用量レベル−１は７５ｍｇ／ｍ２、および用量レベル
−２は５０ｍｇ／ｍ２に修正してもよい。
末梢血および追加の腫瘍組織バイオマーカーは、ＩＦＮγまたは形質転換成長因子（Ｔ
ＧＦ）−βに関連する遺伝子などの、抗腫瘍免疫応答および／またはアベルマブへの応答
もしくはアベルマブによる疾患進行に関連する可能性のある細胞、デオキシリボ核酸（Ｄ
ＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはタンパク質のレベルからなる。
進行腎細胞癌を抱えた処置を受けていない患者におけるアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１
８Ｃ；抗ＰＤ−Ｌ１）＋アキシチニブの第１ｂ相用量設定試験
本実施例は上の実施例１に記載される試験の結果を説明している。適格な患者は、明細
胞成分を有する組織学的に確認されたａＲＣＣ、原発腫瘍切除、１つ以上の測定可能病変
、記録保存／新鮮な腫瘍生検、ＥＣＯＧ ＰＳ≦１を有し、既存の非管理高血圧がない、
ａＲＣＣについて以前全身治療を受けていない。将来のコホートのための用量修正を決定
するため、調整毒性確率間隔法（modified toxicity probability interval method）に
従う用量漸増／縮小則が使用された。有害事象（ＡＥ）はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４によ
り類別された。奏功率（ＯＲＲ；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）が評価された。
アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（１ｈ ＩＶ注入）Ｑ２Ｗ＋アキシチニブ５ｍｇ ＰＯ Ｂ
ＩＤの開始用量はＭＴＤ基準を満たしていた。２０１６年４月５日までに、６ｐｔ（年齢
中央値５９．５［レンジ、４７〜７３］）は中央値１７．０週間（レンジ、１１．９〜２
１．７）の間アベルマブを用いて、１６．３週間（レンジ、１２．７〜２２．７）の間ア
キシチニブを用いて処置された。グレード３タンパク尿の１ＤＬＴが起きた。任意のグレ
ードのもっとも一般的な処置関連（ＴＲ）ＡＥは発生障害（ｎ＝４）、高血圧（ｎ＝４）
、疲労（ｎ＝３）、および頭痛（ｎ＝３）であった。グレード３〜４ＴＲＡＥは高血圧（
ｎ＝２）、手足症候群（ｎ＝１）、リパーゼ上昇（ｎ＝１）、およびタンパク尿（ｎ＝１
）であった。確認されたＯＲＲは５ＰＲおよび１ｐｔの疾患安定に基づいて８３．３％（
９５％ Ｃｌ：３５．９、９９．６）である。
ａＲＣＣにおけるこの拡大期およびさらなる試験のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄはアベルマブ１０
ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ＋アキシチニブ５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤとして連続して確認され
た。レジメンはａＲＣＣを抱えた処置を受けていないｐｔにおいて予備的抗腫瘍活性を示
している。拡大コホートにおいて登録は継続中である。これらの結果は、ａＲＣＣについ
て現在の単独療法と比べたアベルマブ＋アキシチニブの有効性および安全性を実証してい
る。
開示された教示は種々の適用、方法、キット、および組成物を参照して説明されてきた
が、本明細書の教示および下の特許請求の範囲の発明から逸脱することなく種々の変更お
よび改変を加えることが可能であることは認識されるであろう。前述の実施例は開示され
た教示をさらによく説明するために提供されており、本明細書に提示される教示の範囲を
限定することは意図されてはいない。本教示はこうした例となる実施形態の点から説明さ
れてきたが、当業者であれば、これらの例となる実施形態の数多くの変動および改変は不
必要な実験をしなくても実現可能であることを容易に理解するであろう。そのような変動
および改変はすべて現在の教示の範囲内である。
特許、特許出願、論文、教科書、および同類の物、ならびにそこで引用される参考文献
を含む、本明細書で引用される参考文献はすべて、それがまだ組み込まれていない範囲で
、これにより参照によりその全体が組み込まれる。組み込まれている文献および類似する
資料のうちの１つまたは複数が、これらに限定されないが、定義された用語、用語の用法
、記載される技法、またはそれに類似する物を含む本出願とは異なる、または矛盾する場
合には、本出願が優先される。
前述の説明および実施例は本発明のある特定の実施形態を詳述し、本発明者らが想定す
る最良の様式を記述している。しかし、前述のものが本文ではたとえどれほど詳細に見え
ても、本発明は多くのやり方で実行することができ、本発明は添付の特許請求の範囲およ
びその任意の均等物に従って解釈されるべきである。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質
（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよびＶＥＧＦＲ阻害剤を含む併用療法を対象に施すこ
とを含み、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＶＥＧＦ
Ｒ阻害剤が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１
Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるそ
の塩である、方法。
［２］
前記対象がヒトである、［１］に記載の方法。
［３］
前記がんが固形腫瘍である、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記がんが腎細胞癌である、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がアキシチ
ニブである、［１］から［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ
の開始用量として投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が少なくとも３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍ
ｇ／ｋｇの開始用量として投与される、［１］から［５］のいずれか１項に記載の方法。
［７］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、［１］から［６］のいず
れか１項に記載の方法。
［８］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤
が１日２回投与される、［７］に記載の方法。
［９］
対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド１タンパク質（
ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む医薬であって、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがＶ
ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニス
トが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび
配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ
−Ｌ１モノクローナル抗体であり、さらに前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、Ｎ−メチル−２−［
３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスル
ファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、医薬。
［１０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ
の開始用量として投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が少なくとも３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍ
ｇ／ｋｇの開始用量として投与される、［９］に記載の使用のための医薬。
［１１］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、［９］または［１０］に
記載の使用のための医薬。
［１２］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤
が１日２回投与される、［１１］に記載の医薬。
［１３］
対象においてがんを処置するのに使用するためのＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬であって
、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がプログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴ
ニストと組み合わせて使用するためのものであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がＮ−メチル−
２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イ
ルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、さらに前記Ｐ
Ｄ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来
の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つ
のＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、医薬。
［１４］
前記対象がヒトである、［９］から［１３］のいずれか１項に記載の使用のための医薬
。
［１５］
前記がんが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査
結果を示す固体腫瘍である、［９］から［１３］のいずれか１項に記載の使用のための医
薬。
［１６］
前記がんが腎細胞癌である、［９］から［１３］のいずれか１項に記載の使用のための
医薬。
［１７］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がアキシチ
ニブである、［９］から［１６］のいずれか１項に記載の使用のための医薬。
［１８］
前記アベルマブが液状医薬として処方され、アキシチニブが１ｍｇ錠剤、３ｍｇ錠剤、
または５ｍｇ錠剤として処方される、［１７］に記載の使用のための医薬。
［１９］
第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プ
ログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む少なくとも１用
量の医薬を含み、前記第２の容器が、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を
含み、前記添付文書が前記医薬を使用してがんについて対象を処置するための説明書を含
み、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、さらに前記ＶＥＧＦ
Ｒ阻害剤がＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ
−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその
塩である、キット。
［２０］
前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現につ
いて陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としてい
ると述べている、［１９］に記載のキット。
［２１］
前記対象がヒトである、［１９］または［２０］に記載のキット。
［２２］
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブであり、前記ＶＥＧ
ＦＲ阻害剤が１ｍｇ錠剤または５ｍｇ錠剤として処方されるアキシチニブである、［１９
］または［２０］のいずれか１項に記載のキット。
［２３］
前記がんが、膀胱がん、乳がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌、肺扁平上皮
癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん
、腎細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ
）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（
ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキン
リンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞
白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ
腫（ＮＨＬ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬ
Ｌ）である、［１］から［３］、［５］から［１５］、および［１７］から［２２］のい
ずれか１項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
［２４］
前記がんが進行性腎細胞癌である、［１］から［２３］のいずれか１項に記載の方法、
使用のための医薬、またはキット。
［２５］
前記腎細胞癌が以前処置されたことがない進行腎細胞癌である、［２４］に記載の方法
、使用のための医薬、またはキット。
［２６］
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質
（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよび第２の薬剤を含む併用療法を前記対象に施すこと
を含み、前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体
である、方法。
［２７］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体
が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび
配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前
記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の
３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つ
のＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０抗体が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域由来の３つのＣＤＲを含む、［２６］に記載の方法。
［２８］
前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、［２６］または［２７］に記載の方法。
［２９］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１時間静脈内注
入として投与される、［２８］に記載の方法。
［３０］
前記抗４−１ＢＢ抗体が、４週間ごとに１回、それぞれのサイクルの１日目に１時間Ｉ
Ｖ注入として１００ｍｇで投与される、［２９］に記載の方法。
［３１］
前記抗４−１ＢＢ抗体と前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが両方とも同じ日に投与される
場合、前記抗４−１ＢＢ抗体が最初に投与され、続いて前記抗４−１ＢＢ抗体注入の終了
後３０分以内にアベルマブが注入される、［３０］に記載の方法。
［３２］
前記がんが進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がん（ＵＣ）であり、前記がんが
１つまたは複数の以前の治療により進行している、［２８］から［３１］のいずれか１項
に記載の方法。
［３３］
前記併用療法がさらに第３の薬剤を含み、前記第３の薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗
ＯＸ４０抗体である、［２８］に記載の方法。
［３４］
前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［３３］に記載の方法。
［３５］
前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［３３］に記載の方法。
［３６］
前記対象がヒトである、［２６］から［３５］のいずれか１項に記載の方法。
［３７］
前記がんが固形腫瘍である、［２６］から［３６］のいずれか１項に記載の方法。
［３８］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブである、［２６］から［３７］のいずれか
１項に記載の方法。
［３９］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ
の開始用量として投与される、［２６］から［３８］のいずれか１項に記載の方法。
［４０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与され、前記第２の薬剤が週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与される、［２６］から［３９］のいずれか１項に記載の方法。
［４１］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記第２の薬剤が２週
間ごとに約１回投与される、［４０］に記載の方法。
［４２］
さらに化学療法、放射線療法、または化学放射線療法を前記対象に施すことを含む、［
２６］から［４１］のいずれか１項に記載の方法。
［４３］
前記化学放射線療法がシスプラチンおよび強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を含む、［
４２］に記載の方法。
［４４］
前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または頭頸部の扁平上皮癌
（ＳＣＣＨＮ）である、［２６］から［４３］のいずれか１項に記載の方法。
［４５］
対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質
（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよび１つまたは複数のＣＤ２０アンタゴニスト（複数
可）を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
［４６］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＣＤ２０アンタゴ
ニストがリツキシマブである、［４５］に記載の方法。
［４７］
前記併用療法がさらにベンダムスチンを含む、［４５］または［４６］に記載の方法。
［４８］
前記ＣＤ２０アンタゴニストが２８日サイクルの１日目に投与される、［４７］に記載
の方法。
［４９］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される
、［４８］に記載の方法。
［５０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される
、［４８］に記載の方法。
［５１］
前記ベンダムスチンが２８日サイクルの２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で
静脈内に投与される、［４８］から［５０］のいずれか１項に記載の方法。
［５２］
前記ベンダムスチンが２８日サイクルの１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で
静脈内に投与される、［４８］から［５０］のいずれか１項に記載の方法。
［５３］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の少
なくとも３時間後に投与される、［４８］から［５２］のいずれか１項に記載の方法。
［５４］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約
６０分後に投与される、［４８］から［５２］のいずれか１項に記載の方法。
［５５］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約
３０分後に投与される、［４８］から［５２］のいずれか１項に記載の方法。
［５６］
前記併用療法がさらに抗４−１ＢＢ抗体を含む、［４５］または［４６］に記載の方法
。
［５７］
前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の
３つのＣＤＲを含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記ＣＤ２０アンタゴニストが２８日サイクルの１日目に投与される、［５７］に記載
の方法。
［５９］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される
、［５８］に記載の方法。
［６０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される
、［５８］に記載の方法。
［６１］
前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの２日目に投与される、［５８］から［６０］
のいずれか１項に記載の方法。
［６２］
前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの１日目に投与される、［５８］から［６０］
のいずれか１項に記載の方法。
［６３］
前記抗４−１ＢＢ抗体が同じ日に投薬される場合、ＣＤ２０アンタゴニストの投与の少
なくとも３時間後に投与される、［５８］から［６２］のいずれか１項に記載の方法。
［６４］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の少なくとも３時間後に投与される、［５８］から［６３］のいずれか１項に記載の方
法。
［６５］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の約６０分後に投与される、［５８］から［６３］のいずれか１項に記載の方法。
［６６］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の約３０分後に投与される、［５８］から［６３］のいずれか１項に記載の方法。
［６７］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、［４
５］から［６６］のいずれか１項に記載の方法。
［６８］
前記抗４−１ＢＢ抗体が１００ｍｇの固定用量で投与される、［５６］から［６７］の
いずれか１項に記載の方法。
［６９］
前記ＣＤ２０アンタゴニストが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、［４
５］から［６８］のいずれか１項に記載の方法。
［７０］
対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−
１ＢＢ抗体、およびアザシチジンを含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
［７１］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体
が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび
配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、［
７０］に記載の方法。
［７２］
アザシチジンが２８日サイクルの１日目から７日目まで連続して７５ｍｇ／ｍ２の１日
用量で皮下に投与される、［７０］または［７１］に記載の方法。
［７３］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される
、［７２］に記載の方法。
［７４］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される
、［７２］に記載の方法。
［７５］
前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの２日目に投与される、［７２］から［７４］
のいずれか１項に記載の方法。
［７６］
前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの１日目に投与される、［７２］から［７４］
のいずれか１項に記載の方法。
［７７］
前記抗４−１ＢＢ抗体が１００ｍｇの固定用量で投与される、［７０］から［７６］の
いずれか１項に記載の方法。
［７８］
前記抗４−１ＢＢ抗体が同じ日に投薬される場合、アザシチジンの投与の少なくとも３
時間後に投与される、［７０］から［７７］のいずれか１項に記載の方法。
［７９］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の少なくとも３時間後に投与される、［７０］から［７７］のいずれか１項に記載の方
法。
［８０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の約６０分後に投与される、［７０］から［７７］のいずれか１項に記載の方法。
［８１］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投
与の約３０分後に投与される、［７０］から［７７］のいずれか１項に記載の方法。
［８２］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、［７
０］から［８１］のいずれか１項に記載の方法。
［８３］
前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、［７０］から［８
２］のいずれか１項に記載の方法。
［８４］
対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよびＰＦ−０５０８２
５６６を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
［８５］
前記がんが進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がんである、［８４］に記載の方
法。
［８６］
前記がんが１つまたは複数の以前の治療に抵抗性であった、［８５］に記載の方法。
［８７］
アベルマブが２週間ごとに１回１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＦ−０５０８２５
６６が４週間ごとに１回１０ｍｇの固定用量で投与される、［８４］から［８６］のいず
れか１項に記載の方法。
［８８］
アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の両方が投与される日に、ＰＦ−０５０８２５６
６が最初に投与され、続いてＰＦ−０５０８２５６６の投与後の３０分以内にアベルマブ
が注入される、［８７］に記載の方法。
［８９］
対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよび化学放射線療法を
含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
［９０］
前記対象が頭頸部の局所的に進行性の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）に罹っている、［８９
］に記載の方法。
［９１］
前記方法が導入期および化学放射線療法（ＣＲＴ）期を含み、前記導入期が前記ＣＲＴ
期の開始の７日前に開始する、［８９］または［９０］に記載の方法。
［９２］
アベルマブが導入期の１日目ならびにＣＲＴ期の８日目、２９日目、および３９日目に
１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、シスプラチンがＣＲＴ期の１日目、２２日目、および
２３日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、放射線療法が７０Ｇｙ／３３〜３５フラ
クション／日、５フラクション／週の強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を含む、［９１］
に記載の方法。
［９３］
前記ＣＲＴ期の完了の２週間後に開始するメインテナンス期をさらに含む、［９１］ま
たは［９２］に記載の方法。
［９４］
前記メインテナンス期が前記ＣＲＴ期の完了後２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１０ｍｇ／ｋｇ
の用量でのアベルマブの投与を含む、［９３］に記載の方法。
［９５］
対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド１タンパク質（
ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む医薬であって、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが第
２の薬剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体
、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体である、医薬。
［９６］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体
が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび
配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前
記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の
３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つ
のＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０抗体が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域由来の３つのＣＤＲを含む、［９５］に記載の医薬。
［９７］
前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、［９５］または［９６］に記載の医薬。
［９８］
前記医薬が第３の薬剤をさらに含み、前記第３の薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗ＯＸ
４０抗体である、［９７］に記載の医薬。
［９９］
前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［９８］に記載の医薬。
［１００］
前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［９８］に記載の医薬。
［１０１］
前記医薬が第３の薬剤をさらに含み、前記第３の薬剤がＣＤ２０アンタゴニストまたは
アザシチジンである、［９７］に記載の医薬。
［１０２］
前記ＣＤ２０アンタゴニストがリツキシマブである、［１０１］に記載の医薬。
［１０３］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ
の開始用量として投与される、［９５］から［１０２］のいずれか１項に記載の医薬。
［１０４］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与され、前記第２の薬剤が週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
約１回投与される、［９５］から［１０３］のいずれか１項に記載の医薬。
［１０５］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、第２の薬剤が２週間ご
とに約１回投与される、［１０４］に記載の医薬。
［１０６］
前記対象がヒトである、［９５］から［１０５］のいずれか１項に記載の医薬。
［１０７］
前記がんが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査
結果を示す固形腫瘍である、［９５］から［１０６］のいずれか１項に記載の医薬。
［１０８］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブである、［９５］から［１０７］のいずれ
か１項に記載の医薬。
［１０９］
前記アベルマブが液状医薬として処方される、［１０８］に記載の医薬。
［１１０］
第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プ
ログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む少なくとも１用
量の医薬を含み、前記第２の容器が、第２の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、
前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体である、
キット。
［１１１］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由
来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体
が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび
配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前
記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の
３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つ
のＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０抗体が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域由来の３つのＣＤＲを含む、［１１０］に記載のキット。
［１１２］
前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、［１１０］または［１１１］に記載のキッ
ト。
［１１３］
第３の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさらに含み、前記第３の
薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗ＯＸ４０抗体である、［１１２］に記載のキット。
［１１４］
前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［１１３］に記載のキット。
［１１５］
前記キットが、抗ＯＸ４０抗体を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさら
に含む、［１１３］に記載のキット。
［１１６］
前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、［１１５］に記載のキット。
［１１７］
第３の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさらに含み、前記第３の
薬剤がＣＤ２０アンタゴニストまたはアザシチジンである、［１１２］に記載のキット。
［１１８］
前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現につ
いて陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としてい
ると述べている、［１１０］から［１１６］のいずれか１項に記載のキット。
［１１９］
前記対象がヒトである、［１１０］から［１１８］のいずれか１項に記載のキット。
［１２０］
前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブである、［１１
０］から［１１９］のいずれか１項に記載のキット。
［１２１］
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌、
肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、
前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血
病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄
性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫
、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）
、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジ
キンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、メルケル細胞癌、頭頸部の
扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、または副腎皮質癌（ＡＣＣ）である、［２６］から［１２０
］のいずれか１項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
［１２２］
前記ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、ＡＣＣ、またはＳＣＣＨＮが局所的に進行しているおよ
び／または転移性である、［１２１］に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
［１２３］
前記ＤＬＢＣＬが再発しているまたは難治性である、［１２１］に記載の方法、使用の
ための医薬、またはキット。

Claims (12)

  1. プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む、ＶＥＧＦ
    Ｒ阻害剤と組み合わせて対象においてがんを処置するのに使用するための医薬であって、
    前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領
    域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来
    の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が
    、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダ
    ゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり
    、前記がんが腎細胞癌である、医薬。
  2. ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタ
    ゴニストと組み合わせて対象においてがんを処置するのに使用するための医薬であって、
    前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビ
    ニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許
    容されるその塩であり、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ
    酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列
    を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、
    前記がんが腎細胞癌である、医薬。
  3. プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻
    害剤とを含む、対象においてがんを処置するのに使用するための組合せ物であって、前記
    ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由
    来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３
    つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がＮ−
    メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール
    −６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記
    がんが腎細胞癌である、組合せ物。
  4. 前記対象がヒトである、請求項１もしくは２に記載の医薬、または請求項３に記載の組
    合せ物。
  5. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ
    の開始用量として投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が少なくとも３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍ
    ｇ／ｋｇの開始用量として投与される、請求項１、２もしくは４に記載の医薬、または請
    求項３もしくは４に記載の組合せ物。
  6. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに
    約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、請求項１、２、４もしく
    は５に記載の医薬、または請求項３から５のいずれか１項に記載の組合せ物。
  7. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤
    が１日２回投与される、請求項６に記載の医薬、または組合せ物。
  8. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がアキシチ
    ニブである、請求項１、２および４から７のいずれか１項に記載の医薬、または請求項３
    から７のいずれか１項に記載の組合せ物。
  9. 前記アベルマブが液状医薬として処方され、アキシチニブが１ｍｇ錠剤、３ｍｇ錠剤、
    または５ｍｇ錠剤として処方される、請求項８に記載の医薬または組合せ物。
  10. 前記がんが進行性腎細胞癌である、請求項１、２および４から９のいずれか１項に記載
    の医薬、または請求項３から９のいずれか１項に記載の組合せ物。
  11. 前記腎細胞癌が以前処置されたことがない進行腎細胞癌である、請求項１、２および４
    から９のいずれか１項に記載の医薬、または請求項３から９のいずれか１項に記載の組合
    せ物。。
  12. 前記がんが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査
    結果を示すがんである、請求項１、２および４から１１のいずれか１項に記載の医薬、ま
    たは請求項３から１１のいずれか１項に記載の組合せ物。
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