JP2018522850A - Ｐｄ−ｌ１アンタゴニスト併用療法 - Google Patents

Ｐｄ−ｌ１アンタゴニスト併用療法 Download PDF

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Abstract

本開示は、がんの処置のための、プログラム死リガンド１受容体（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよびもう１つの治療薬を含む併用療法、ならびに前記併用療法の使用を説明する。

Description

本発明はがんの処置に有用である併用療法に関する。特に、本発明はプログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよび1つまたは複数の追加の治療薬（複数可）を含む併用療法に関する。
腎細胞癌（ＲＣＣ）はもっとも一般的な腎臓がんであり、成人のあらゆる悪性腫瘍のうち約３％を占める。２００５年まで、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）および高用量インターロイキン（ＩＬ）−２療法が進行ＲＣＣ（ａＲＣＣ）を有する患者に対する標準治療であったが、有効性はわずかであった。それ以降、複数の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤の開発および認可のおかげでａＲＣＣ患者の予後は著しく改善されてきた。これらの薬剤には、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるスニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、およびソラフェニブ、ｍＴＯＲ阻害剤であるテムシロリムスおよびエベロリムス、ならびに抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブが含まれる。しかし、これらの薬剤を用いての患者予後のかなりの改善が見られたにもかかわらず、ａＲＣＣ患者における永続性のある完全奏功はまれであり、大多数の患者は最終的には抵抗性を生じ、治療中でも疾患進行を示し、転移性疾患のせいで死に至ることになる。
プログラム死１（ＰＤ−１）受容体ならびにＰＤ−１リガンド１および２（それぞれＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は免疫調節で不可欠な役割を果たしている。活性化されたＴ細胞上で発現されると、ＰＤ−１はストローマ細胞、腫瘍細胞、または両方により発現されるＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２により活性化され、Ｔ細胞死および局所化免疫抑制を開始し（Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34）、腫瘍発生および成長のための免疫寛容環境を潜在的に提供する。これとは逆に、この相互作用を阻害すれば、非臨床動物モデルにおいて局所的Ｔ細胞応答を増強し抗腫瘍活性を媒介することが可能になる（Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97）。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１を特異的に標的として遮断するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒトｍＡｂである。アベルマブは抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃを表す国際一般名称（ＩＮＮ）である。
アキシチニブはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ＴＫＩである。明細胞ａＲＣＣを有し以前治療を受けたことのない患者での１日２回（ＢＩＤ）の単剤アキシチニブ５ｍｇの抗腫瘍活性は、無作為化非盲検第３相試験においてソラフェニブに対して評価された。研究では、アキシチニブまたはソラフェニブを用いて処置された患者間では無憎悪生存期間（ＰＦＳ）の統計的有意差は示されなかったが、アキシチニブはより長いＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）時間に関連していた（アキシチニブのｍＰＦＳ１０．１カ月（９５％Ｃｌ ７．２、１２．１）対ソラフェニブの６．５カ月（９５％Ｃｌ ４．７、８．３）、重層ハザード比０．７７（９５％Ｃｌ ０．５６、１．０５））。
活性化されたＴ細胞上で発現される誘導性共刺激受容体として最初に同定された４−１ＢＢ（ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９）は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質である。４−１ＢＢについての現在の理解は、発現は一般的に活性化依存性であることを示しており、活性化ＮＫおよびＮＫＴ細胞、調節Ｔ細胞、濾胞ＤＣを含む樹状細胞（ＤＣ）、刺激されたマスト細胞、分化中の骨髄系細胞、単球、好中球、好酸球、ならびに活性化Ｂ細胞を含む免疫細胞の広いサブセットを包含する。４−１ＢＢ発現は腫瘍脈管構造（１９〜２０）および動脈硬化性血管内皮上でも実証されている。４−１ＢＢを刺激するリガンド（４−１ＢＢＬ）は、活性化された抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄系前駆細胞および造血幹細胞上で発現されている。４−１ＢＢアゴニストｍＡｂは共刺激分子発現を増加させ細胞溶解性Ｔリンパ球応答を著しく増強して、種々のモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。４−１ＢＢアゴニストｍＡｂは、予防的および治療的背景ならびに単独療法と併用療法腫瘍モデルの両方において有効性を実証し、恒久的抗腫瘍保護Ｔ細胞記憶応答を確立させている。
マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）は、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）と呼ばれるタンパク質のファミリーのメンバーである。ＣＳＦ−１としても知られるＭ−ＣＳＦは、ジスルフィド結合により連結された２つのサブユニットを含み、総分子量が４０から９０ｋＤまで変動する分泌されたまたは細胞表面糖タンパク質である（Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)）。他のＣＳＦと類似して、Ｍ−ＣＳＦはインターロイキン−１または腫瘍壊死因子アルファなどのタンパク質に応答して、マクロファージ、単球ならびに軟骨細胞および軟骨線維芽細胞などのヒト関節組織細胞により産生される。Ｍ−ＣＳＦは多能性造血前駆幹細胞からのマクロファージコロニーの形成を刺激する（Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)）。Ｍ−ＣＳＦは生物学的効果を発揮するためには、典型的にはその受容体であるｃ−ｆｍｓに結合する。ｃ−ｆｍｓは５つの細胞外Ｉｇドメイン、１つの膜貫通ドメイン、および２つのキナーゼドメインを有する細胞内ドメインを含有する。Ｍ−ＣＳＦがｃ−ｆｍｓに結合すると、受容体はホモ二量体化し、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、Ｐｌ３Ｋ、およびＥＲＫ経路を含むシグナル伝達経路のカスケードを開始する。
ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ−４、ＡＣＴ３５、およびＴＸＧＰ１Ｌとしても知られるＯＸ４０）はＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞上で発現されることが発見された。大きい数のＯＸ４０＋Ｔ細胞が腫瘍（腫瘍浸潤性リンパ球）内およびがん患者の流入領域リンパ節中で示されている（Weinberg, A. et al., J. Immunol. 164: 2160-69, 2000; Petty, J. et al., Am. J. Surg. 183: 512-518, 2002）。対象処置マウスと比べた場合、腫瘍プライミング中ｉｎ ｖｉｖｏでＯＸ４０が会合することにより腫瘍の出現を有意に遅延させ妨げることがマウスの腫瘍モデルで明らかにされた（Weinberg et al., 2000）。したがって、ＯＸ４０結合剤の使用を通じてＯＸ４０を会合させることにより抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強すると想定されてきた（国際公開第９９／４２５８５号パンフレット；Weinberg et al., 2000）。
リツキシマブ抗体は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作されたキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは１９９８年４月７日に公表された米国特許第５，７３６，１３７号では「Ｃ２Ｂ８」と呼ばれる抗体である（Anderson et al.）。リツキシマブは、再発または難治性低悪性度または濾胞性ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の処置で適応となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ作用機序研究により、リツキシマブはヒト補体に結合し、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）を通じてリンパＢ細胞株を溶解することが実証されている（Reff et al. Blood 83(2):435-445 (1994)）。さらに、リツキシマブは抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）についてのアッセイでは著しい活性を有している。
がんの処置のために改善された療法の必要性が存在する。さらに、既存の療法よりも大きな有効性を有する療法の必要性が存在する。本発明の好ましい併用療法は、どちらかの治療薬を単独で用いた処置よりも大きな有効性を示している。
本発明はがんの処置のための治療レジメンに関する。
本明細書には対象においてがんを治療するための方法が提供される。悪性細胞を有する対象において腫瘍成長または進行を阻害する方法も提供される。対象において悪性細胞の転移を阻害する方法も提供される。悪性細胞を有する対象において腫瘍縮小を誘導する方法も提供される。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとＶＥＧＦＲ阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するためのＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬を提供する。他の実施形態は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＶＥＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＶＥＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせてＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。本明細書における処置方法、医薬および使用の上記実施形態のすべてにおいて、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
第１の容器、第２の容器および添付文書を含み、第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、第２の容器はＶＥＧＦＲ阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、添付文書は医薬を使用してがんについて対象を処置するための説明書を含むキットも提供される。
上記方法、医薬、使用またはキットのいくつかの実施形態では、ＶＥＦＲ阻害剤はアキシチニブが可能であり、１ｍｇ錠剤、３ｍｇ錠剤、または５ｍｇ錠剤として処方することが可能である。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとＣＤ２０アンタゴニストを含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、および抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の約３０分後に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、およびベンダムスチンを含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、およびベンダムスチンを含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブを２８日サイクルの１日目にＩＶの用量で、ベンダムスチンをそれぞれの２８日サイクルの１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶに、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、アベルマブとベンダムスチンが同じ日に投与される場合、アベルマブはベンダムスチンの少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、アザシチジン、および抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はアベルマブ、アザシチジン、およびＰＦ−０５０８２５６６を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量で皮下（ＳＣ）に、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量でＳＣに、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの２日目および１６日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量でＳＣに、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法はアザシチジンを２８日サイクルの１日目から７日目まで毎日７５ｍｇ／ｍ２の一日量でＳＣに、ＰＦ−０５０８２５６６をそれぞれのサイクルの２日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇの固定用量で、ならびにアベルマブをそれぞれのサイクルの１日目および１５日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、アベルマブがアザシチジンと同じ日に投与される日に、アベルマブはアザシチジンの投与の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６が同じ日に投与される場合、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の約３０分後に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、方法はアベルマブとＰＦ−０５０８２５６６を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、がんは、例えば、単剤免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体処置）を含む、以前の治療（複数可）に対し抵抗性（応答したがその後進行した）または難治性（決して応答しなかった）であった進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、アベルマブは２週間ごとに１時間ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＦ−０５０８２５６６は４週間ごとに１回それぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１０ｍｇの固定用量で投与され、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の両方が投与される日に、ＰＦ−０５０８２５６６が最初に投与され、続いてＰＦ−０５０８２５６６注入の終了後３０分以内にアベルマブが注入される。
いくつかの実施形態では、方法はアベルマブと化学放射線療法を含む併用療法を対象に施すことを含む。いくつかの実施形態では、化学放射線療法はシスプラチンおよび根治的放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、対象は頭頸部の局所的進行扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）を有する。いくつかの実施形態では、ＳＣＣＨＮは口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭に局在している。いくつかの実施形態では、方法は導入期および化学放射線療法（ＣＲＴ）期を含み、導入期はＣＲＴ期の開始より７日前に開始する。いくつかの実施形態では、アベルマブは導入期の１日目にならびにＣＲＴ期の８日目、２９日目、および３９日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、シスプラチンはＣＲＴ期の１日目、２２日目、および２３日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、放射線療法は７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週の強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）である。いくつかの実施形態では、方法はＣＲＴ期の完了の２週間後に開始するメインテナンス期を含む。いくつかの実施形態では、メインテナンス期はＣＲＴ期の完了後の２週間ごと（Ｑ２Ｗ）の１０ｍｇ／ｋｇの用量でのアベルマブの投与を含む。
上記処置方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片であり、これらはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、またはＰＤ−Ｌ１に結合しＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、それぞれ配列番号８および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するためにＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するために抗４−１ＢＢ抗体および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体と組み合わせてＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを処置するための抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体を含む医薬を提供する。
他の実施形態は、抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて投与された場合の対象においてがんを処置するための医薬の製造における抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は対象においてがんを処置するための医薬の製造におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬はキットを構成し、キットは、対象においてがんを処置するために抗４−１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体と組み合わせてＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書も含む。
上記処置方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片であり、これらはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、またはＰＤ−Ｌ１に結合しＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、それぞれ配列番号８および配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。
いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号１８および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。
いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体はＰＤ−０３６０３２４である。
いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体はＰＦ−０４５１８６００である。
本発明の上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、個体はヒトであり、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱がん、乳がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または三種陰性乳がんである。
本発明の上記処置方法、医薬および使用の他の実施形態では、個体はヒトであり、がんはヘム悪性腫瘍であり、いくつかの実施形態では、ヘム悪性腫瘍は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
その上、上記処置方法、医薬および使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がんはＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方の発現について陽性の検査結果である。さらに他の実施形態では、がんはＰＤ−Ｌ１の発現が上昇している。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、対象はヒトであり、がんはヒトＰＤ−Ｌ１について陽性の検査結果であるＲＣＣである。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは明細胞サブタイプを有する進行ＲＣＣであり、ＲＣＣを以前治療されたことのないヒトに存在する。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは再発または難治性（Ｒ／Ｒ）がんである。いくつかの実施形態では、Ｒ／ＲがんはＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。
上記処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、がんは局所的進行がんである。いくつかの実施形態では、局所的進行がんは局所的進行ＳＣＣＨＮである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣＨＮは口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭に局在している。
図１は処置に応答したＴ細胞の浸潤の概要を述べるグラフである。 図２は処置に応答したＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇの比の概要を述べるグラフである。 図３は処置に応答したＥｏｍｅｓ誘導の概要を述べるグラフである。
１．定義
本発明の理解をさらに容易にするため、ある種の技術用語および科学用語は下で明確に定義される。本文書の他の場所で明確に定義されていなければ、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味を有する。
数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストもしくはＶＥＧＦＲ阻害剤の用量、または本明細書に記載される併用療法を用いた処置時間の長さ）を修飾するのに使用されるときの「約」は、パラメータが、そのパラメータについて述べられた数値の１０％も下または上に変動することがあることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動することがある。
添付された特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、「１つ（a）」、「１つ（an）」および「その（the）」などの単語の単数形は、文脈が別段明確に指示していなければ、その対応する複数の参照を含む。
「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、または生体液に適用する場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、または生体液への外来性医薬品、治療薬、診断薬、または組成物の接触のことである。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、ならびにその細胞に接触している体液への試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」は、例えば、試薬、診断薬、結合化合物による、または別の細胞による細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ処置も意味する。用語「対象」は任意の生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、もっとも好ましくはヒトを含む。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド、等などの標的に特異的結合が可能である免疫グロブリン分子のことである。本明細書で使用される場合、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、その断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む）、および抗体を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の改変立体配置も包含する。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は任意の特定のクラスである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てることが可能である。免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの５つの主要クラスがあり、このうちのいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けてもよい。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、エプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
本明細書で使用される用語である抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」とは、無傷の抗体のうち、所与の抗原（例えば、ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する能力を保持している１つまたは複数の断片のことである。抗体の抗原結合機能は無傷の抗体の断片により遂行されることが可能である。用語、抗体の「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ward et al., Nature 341 :544-546, 1989）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）に「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書では互換的に使用される）抗体、抗体コンジュゲート、またはポリペプチドは当技術分野では十分理解された用語であり、そのような特異的または優先的結合を決定する方法も当技術分野では周知である。分子は、それが別の細胞または物質と反応する、または会合するよりも特定の細胞または物質と反応するほうが頻繁に、迅速に、より長い持続時間で、および／または大きな親和性で反応する、または会合する場合には「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、それが他の物質に結合するよりも大きな親和性で、結合活性で、より迅速に、および／または長い持続時間で結合する場合には標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−Ｌ１エピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、それが他のＰＤ−Ｌ１エピトープまたは非ＰＤ−Ｌ１エピトープに結合するよりも大きな親和性で、結合活性で、より容易に、および／または長い持続時間でこのエピトープに結合する抗体である。例えば、この定義を読むことにより、第１の標的に特異的にまたは優先的に結合する抗体（または部分またはエピトープ）は第２の標的に特異的にまたは優先的に結合してもよいし結合しなくてもよいことも理解されている。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は必ずしも排他的結合を必要としない（これを含むことは可能であるが）。一般に、必ずしもというわけではないが、結合への言及は優先的結合を意味する。
抗体の「可変領域」とは、単独または組合せでの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域のことである。当技術分野では公知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、高頻度可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により連結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。それぞれの鎖中のＣＤＲはＦＲにより極めて接近して互いに保持され、もう一方の鎖由来のＣＤＲと一緒に抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するための技法には少なくとも２つあり、（１）異種間配列多様性に基づくアプローチ（すなわち、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)）および（２）抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948）である。本明細書で使用される場合、ＣＤＲはいずれかのアプローチによりまたは両方のアプローチの組合せにより定義されるＣＤＲのことでもよい。
可変ドメインの「ＣＤＲ」とは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａ両方の蓄積、ＡｂＭ、接触の定義、および／もしくは立体構造的定義または当技術分野で周知であるＣＤＲ決定の任意の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基のことである。抗体ＣＤＲは、最初にＫａｂａｔらにより定義された高頻度可変領域として同定することができる。例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.を参照されたい。ＣＤＲの位置も、最初にＣｈｏｔｈｉａおよび他の者により最初に記載された構造ループ構造体として同定することができる。例えば、Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989を参照されたい。ＣＤＲ同定への他のアプローチは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの折衷案であり、オックスフォード分子ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在ではＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して導かれる「ＡｂＭ定義」、またはMacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996に記載されている観察された抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」を含む。本明細書ではＣＤＲの「立体構造的定義」と呼ばれている別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は抗原結合にエンタルピー的貢献をする残基として同定することができる。例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は上記アプローチのうちの１つに厳密に従ってはいないことがあるが、それにもかかわらず、特定の残基または残基の基または全ＣＤＲでさえ抗原結合に著しい影響を及ぼすことはないという予測または実験結果に照らしてＣＤＲ境界定義は短くなることも長くなることもあるが、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重複する。本明細書で使用される場合、ＣＤＲとは、アプローチの組合せを含む、当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤＲのことでよい。本明細書で使用される方法はこれらのアプローチのうちのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用することができる。１つよりも多いＣＤＲを含有する所与の実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、エクステンディド（extended）、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造的定義のいずれかに従って定義することができる。
「単離された抗体」および「単離された抗体断片」とは、精製状態のことであり、そのような文脈では名を挙げられた分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などの他の生体分子、または細胞残骸および成長培地などの他の物質が実質的にないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、そのような物質が本明細書に記載される結合化合物の実験的または治療的使用をかなり妨害する量で存在しなければ、そのような物質が全くないこと、または水、バッファー、もしくは塩がないことを示すとは意図されていない。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは実質的に均一な抗体の集団のことであり、すなわち、その集団を占める抗体分子のアミノ酸配列が、わずかな量存在することがあると考えられる天然に存在する突然変異を除いて同一である。これとは対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的には、その可変ドメイン、特に異なるエピトープに対して特異的であることが多いそのＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語の「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体という特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al. (1975) Nature 256: 495により最初に記載されたハイブリドーマ法により作成してもよく、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号明細書参照）により作成してもよい。「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628およびMarks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載される技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731も参照されたい。
「キメラ抗体」とは、重および／または軽鎖の一部が特定の種（例えば、ヒト）由来である、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、その鎖（複数可）の残りが別の種（例えば、マウス）由来である、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である抗体、ならびに、所望の生体活性を示している限りそのような抗体の断片のことである。
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体のことである。ヒト抗体は、マウス中で、マウス細胞中で、またはマウス細胞由来のハイブリドーマ中で産生される場合、マウス炭水化物鎖を含有することがある。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体のことである。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態のことである。そのような抗体は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般には、ヒト化抗体は少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、高頻度可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの高頻度可変ループに一致しており、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体と親齧歯類抗体を区別する必要がある場合には、抗体クローン名称に加えられる。ヒト化型の齧歯類抗体は一般に、親齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、ヒト化抗体の親和性を高める、安定性を増やすために、または他の理由で、ある種のアミノ酸置換を含むことができる。
用語「がん」、「がん性の」、または「悪性の」とは、典型的には未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理的状態のことである、またはこれを記述する。がんの例は、細胞癌、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫を含むがこれらに限定されない。そのようながんのさらに特定の例は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌、および頭頸部がんを含む。がんの別の特定の例は腎細胞癌を含む。
「バイオ治療薬」は、腫瘍維持および／もしくは成長を支持する、または抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する抗体または融合タンパク質などの生体分子を意味する。
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用である化学化合物のことである。化学療法剤のクラスは、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞障害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体化(leutinizing)ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ならびに異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与している遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むがこれらに限定されない。本発明の処置方法に有用である化学療法剤は細胞分裂阻害および／または細胞障害性剤を含む。
「保存的改変変異体」または「保存的置換」とは、抗原親和性および／または特異性などのタンパク質の生物活性または他の所望の特性を変更することなく頻繁に変化を加えることができるように、タンパク質中のアミノ酸を類似する特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および強剛性、等）を有する他のアミノ酸で置換することである。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生体活性を実質的に変更しないことを認識している（例えば、Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)参照）。さらに、構造的にまたは機能的に類似するアミノ酸の置換は生体活性を壊す可能性は比較的少ない。例となる保存的置換は下の表１に記載されている。
本明細書および特許請求の範囲全体を通じて使用される「本質的にからなる」および「本質的にからなる（consist essentially of）」または「本質的にからなる（consisting essentially of）」などの変形は、列挙された任意の要素または要素の群を含むこと、および特定の投与レジメン、方法または組成物の基本的または新規の特性を実質的に変化させない、列挙された要素と類似する、または異なる性質の他の要素を任意選択で含むことを示している。非限定的例として、本質的に列挙されたアミノ酸配列からなるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、結合化合物の特性に実質的に影響を及ぼさない、１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む１つまたは複数のアミノ酸も含むことができる。
「診断用抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体」とは、ある種の哺乳動物細胞の表面で発現されるＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌ１は、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠く。用語「ＰＤ−Ｌ１」および「成熟ＰＤ−Ｌ１」は本明細書では互換的に使用され、別段の指示がなされていないまたは文脈から直ちに明らかではない場合、同じ分子を意味すると理解されることとする。
本明細書で使用される場合、抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂまたは診断用抗ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体のことである。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は以下の配列（配列番号１）ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１）のアミノ酸１９〜２９０からなる。
「相同性」とは、最適に整列されている場合の２つのポリヌクレオチド配列間の配列類似性のことである。２つの比較される配列の両方での位置が同じアミノ酸単量体サブユニットで占められている場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ中の位置がアラニンで占められている場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性のパーセントは、２つの配列により共有される相同な位置の数を比較される位置の総数で割って１００を掛ける。例えば、配列が最適に整列されているときに２つの配列中の１０の位置のうちの８が適合している、または相同である場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、２つの配列が整列されて最大パーセント相同性を与えるように整列されたときに比較が行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムにより実施することが可能であり、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの基準配列の全長にわたってそれぞれの配列間の最大適合を与えるように選択される。
以下の参考文献は配列分析のために使用されることが多いＢＬＡＳＴアルゴリズムに関するものである。BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141 ; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1 991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; and Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1 -14, Plenum, New York.
「患者」または「対象」とは、治療が望ましい、または臨床試験、疫学調査に参加している、または対照として使われている、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌ、およびネコなどの哺乳動物獣医患者を含む任意の単一対象のことである。
「ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト」とは、がん細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１に結合するのを遮断する任意の化学化合物または生体分子を意味する。ヒト対象が処置されている本発明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。
本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用であるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。ｍＡｂはヒト抗体でも、ヒト化抗体でも、キメラ抗体でもよく、ヒト定常領域を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用であるｍＡｂの例は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１０／０８９４１１号パンフレット、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレット、国際公開第２０１０／０３６９５９号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット、ならびに米国特許第８５５２１５４号、米国特許第８７７９１０８号、および米国特許第８３８３７９６号に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして有用である特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂは、例えば、限定することなく、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＩｇＧ１操作された抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１、ＩｇＧ４モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ４７３６（抗体依存性細胞媒介細胞傷害活性を取り除くためにＦｃドメインに三重の突然変異がある操作されたＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体）、ならびに国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレットのそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用である他のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合しているＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１」発現は、細胞表面でのＰＤ−Ｌ１タンパク質のまたは細胞もしくは組織内でのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて診断用ＰＤ−Ｌ１抗体を用いてまたはフローサイトメトリーにより検出することができる。代わりに、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディ（affibody）および同類の物）を使用してＰＥＴ画像化により検出することができる。ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ発現を検出し測定するための技法は、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む。
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 1 1 7:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); and Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)を参照されたい。
１つのアプローチは、陽性結果が細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージから定義される、ＰＤ−Ｌ１発現についての陽性または陰性の単純なバイナリーエンドポイントを用いている。ＰＤ−Ｌ１発現が全腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％のときに、腫瘍組織切片は陽性と計測される。
別のアプローチでは、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍細胞において、ならびに主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞において定量化される。膜染色を示す腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞のパーセンテージは、５％未満、５から９％、以降１０％の増分で１００％までとして別々に定量化される。腫瘍細胞では、ＰＤ−Ｌ１発現はスコアーが５％スコアー未満の場合は陰性として、スコアーが５％以上の場合は陽性として計測される。免疫浸潤物中のＰＤ−Ｌ１発現は、調整炎症スコアー（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定として報告され、ＡＩＳは膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を掛けることにより決定され、この強度は、なし（０）、軽度（スコアー１、希なリンパ球）、中程度（スコアー２、リンパ組織球性凝集体による腫瘍の限局性浸潤）、または重度（スコアー３、びまん性浸潤）として類別される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが５以上の場合免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性として計測される。
ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ発現のレベルは、ユビキチンＣなどの定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいて頻繁に使用される１つまたは複数の基準遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較することができる。
いくつかの実施形態では、悪性細胞によるおよび／または腫瘍内の浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現されている」または「上昇している」と判定される。例えば、対照ＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルは、同じ種類の非悪性細胞においてまたは適合する正常組織由来の切片において定量化されたレベルであってよい。
本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」とは、応答が測定されている状況に基づいて標的病変または非標的病変のうちの適切な方についての、Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)に記載されている定義を意味する。
「持続応答」とは、本明細書に記載される治療薬、または併用療法を用いた処置の休止後の持続する治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続応答は処置期間と少なくとも同じである、または処置期間の長さの少なくとも１．５、２．０、２．５または３倍の期間を有する。
「組織切片」とは、組織試料の単一部分または小片、例えば、正常組織のまたは腫瘍の試料からカットされる組織の薄切片のことである。
本明細書で使用されるがんを「処置する（treatまたはtreating）」とは、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの縮小、がん細胞の末梢器官への浸潤速度の減少、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減少などの少なくとも１つのポジティブな治療効果を達成するために、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと別の治療薬の併用療法を、がんを有する、またはがんを有すると診断された対象に施すことを意味する。がんにおけるポジティブな治療効果はいくつかの方法で測定することが可能である（W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)参照）。例えば、腫瘍成長阻害に関しては、国立がん研究所（ＮＣＩ）基準に従えば、４２％以下のＴ／Ｃが抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置を受けた者の腫瘍容積中央値／対照の腫瘍容積中央値×１００である。いくつかの実施形態では、本発明の組合せにより達成される処置は部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、総合応答率（ＯＲ）、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）のうちのいずれかである。ＰＦＳは「腫瘍進行までの期間」とも呼ばれるが、がんが成長しない処置中および処置後の期間の長さを示しており、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、ならびに患者が疾患の安定（ＳＤ）を経験した時間を含む。ＤＦＳとは、患者が疾患がないままである処置中および処置後の期間の長さのことである。ＯＳとは、無処置のまたは未処置の対象または患者と比べた場合の平均寿命の延長のことである。いくつかの実施形態では、本発明の組合せに対する応答は固定癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのいずれかである。がん患者を処置するのに効果的である本発明の組合せのための処置レジメンは、患者の疾患状態、年齢、および体重などの要因、ならびに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力に応じて変化してもよい。本発明の態様のいずれかの実施形態はすべての対象においてポジティブな治療効果を達成するのに効果的であるわけではないが、スチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーに従ったＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定およびウィルコクソン検定などの当技術分野で公知の任意の統計検定により決定される統計的に有意な数の対象において本発明の態様のいずれかの実施形態はポジティブな治療効果を達成するはずである。
用語「処置レジメン」、「投与プロトコル」および投与レジメンは互換的に使用されて、本発明の組合せにおけるそれぞれの治療薬の投与の用量および時機のことを指す。
本明細書で使用される場合、「処置」は有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、新生物もしくはがん性細胞の増殖を減らす（または破壊する）、新生物細胞の転移を阻害する、腫瘍のサイズを収縮させるもしくは減少させる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）の緩解、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）から生じる症状を減少させる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）に罹っている人の生活の質を高める、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）を処置するのに必要な他の医薬の用量を減らす、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）の進行を遅らせる、ＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）を治癒させる、および／またはＰＤ−Ｌ１関連疾患（例えば、がん）を有する患者の生存を延ばす、これらのうちの１つまたは複数を含むが、これらに限定されない。
「寛解させる」とは、ＰＤ−Ｌ１抗体を投与しないことと比べた場合、１つまたは複数の症状の緩和または改善を意味する。「寛解させる」は、症状の期間を短縮する、または減少することも含む。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効薬量」または「有効量」とは、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用では、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症状、その合併症ならびに疾患の発生中に現われる中間の病理学的表現型を含む、疾患のリスクを取り除くもしくは減少させる、その重症度を和らげる、またはその発生を遅らせることを含む。治療的使用では、有益なまたは所望の結果は、様々なＰＤ−Ｌ１関連疾患もしくは状態（例えば、進行ＲＣＣなどの）の１つもしくは複数の症状の発生率を減らすもしくは寛解する、疾患を処置するのに必要な他の医薬の用量を減らす、他の医薬の効果を増強する、および／または患者のＰＤ−Ｌ１関連疾患の進行を遅らせるなどの臨床結果を含む。有効薬量は１つまたは複数の投与で施すことが可能である。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効薬量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的状況において理解されているように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効薬量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成してもよいししなくてもよい。したがって、「有効薬量」は、１つまたは複数の治療薬を投与するという状況において考えてもよく、１つまたは複数の他の薬剤と併せて所望の結果を達成することができるまたは達成される場合、単剤は有効量で与えられると考えてもよい。
がんに罹っていると診断された、またはがんを有すると疑われる対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織腫瘤のことであり、原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は通常は嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常成長または腫瘤である。異なるタイプの固形腫瘍は、その腫瘍を形成する細胞のタイプで名付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、細胞腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は一般に固形腫瘍を形成しない（National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms）。
「腫瘍量」とも呼ばれる「腫瘍負荷」とは、身体全体に分布する腫瘍物質の総量のことである。腫瘍負荷とは、リンパ節および骨髄(bone narrow)を含む、身体全体のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の全面積のことである。腫瘍負荷は、例えば、対象から除去して直ぐの腫瘍（複数可）の寸法を、例えば、キャリパーを使用して、または身体内にある間は、画像化技法、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用して測定することなどによる、当技術分野で公知の様々な方法により決定することが可能である。
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することが可能である腫瘍の全面積のことである。腫瘍サイズは、例えば、対象から除去して直ぐの腫瘍（複数可）の寸法を、例えば、キャリパーを使用して、または身体内にある間は、画像化技法、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して測定することなどによる、当技術分野で公知の様々な方法により決定することができる。
本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」とは、ＩｇＧ鎖のうち異なる抗体間では配列が可変性であるセグメントを意味する。可変領域は軽鎖の１０９および重鎖の１１３Ｋａｂａｔ残基まで伸びている。
「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の小分子阻害剤または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するモノクローナル抗体を意味する。実施形態では、「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の小分子阻害剤を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用においてＶＥＧＦＲ阻害剤として有用である特定のＶＥＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、およびベバシズマブを含む。実施形態では、本発明の処置方法、医薬および使用においてＶＥＧＦＲ阻害剤として有用である特定のＶＥＧＦＲ阻害剤は、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびチボザニブを含む。
本発明の処置方法、医薬および使用の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は以下の構造
の化合物、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールであり、これはアキシチニブまたはＡＧ−０１３７３６として知られる。
アキシチニブは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体１、２および３の強力で選択性の阻害剤である。これらの受容体はがんの病的血管新生、腫瘍成長、および転移性進行に関与している。アキシチニブはＶＥＧＦ媒介内皮細胞増殖および生存を強力に阻害することが明らかにされている（Hu-Lowe, D.D., et al., Clin Cancer Res 14: 7272-7283 (2008); Solowiej, S., et al., Biochemistry 48: 7019-31 (2009)）。肝臓がん、メラノーマ、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟部肉腫および固形腫瘍を含む種々のがんを処置するためのアキシチニブの使用を研究するための臨床試験が現在進行中である、または行われてきた。Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ）は、腎細胞癌の処置について合衆国、欧州、日本および他の管轄地域で認可されている。
アキシチニブ、ならびにその薬学的に許容される塩は米国特許第６５３４５２４号に記載されている。アキシチニブを作成する方法は米国特許第６８８４８９０号および米国特許第７２３２９１０号に、米国特許出願公開第２００６／００９１０６７号および米国特許第出願公開２００７／０２０３１９６号に、ならびに国際公開第２００６／０４８７４５号パンフレットに記載されている。アキシチニブの剤形は米国特許第出願公開２００４／０２２４９８８号に記載されている。アキシチニブの多形体および医薬組成物は、米国特許出願公開第２００６／００９４７６３号、米国特許出願公開第２００８／０２７４１９２号、米国特許出願公開第２０１０／０１７９３２９号および国際公開第２０１３／０４６１３３号パンフレットにも記載されている。上に列挙される特許および特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
アキシチニブは、別段の指示がなされていなければ、その塩への言及を含むと理解される。アキシチニブは本質的に塩基性であり、種々の無機および有機酸と広範囲な塩を形成することができる。本明細書で用いられる用語「塩（複数可）」は無機および／または有機酸と形成される酸性塩を表す。アキシチニブの薬学的に許容される塩は、例えば、アキシチニブを、塩が沈殿する溶媒などの溶媒中でまたは水性溶媒中で当量などの酸の量と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成することができる。
式１の化合物の例となる酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（camphorates）、カンファースルホン酸塩（camphorsulfonates）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydroiodides）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）および同類の物を含む。さらに、塩基性医薬化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられている酸は、例えば、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)により考察されている。これらの開示内容はそれへの参照により本明細書に組み込まれる。
そのような酸性塩はすべて、本発明において使用されるアキシチニブの範囲内で薬学的に許容される塩であるように意図されており、すべての酸性塩は本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられている。
アキシチニブのプロドラッグも本発明の方法、医薬および使用において使用するために想定されている。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝または化学過程により化学変換を受けてアキシチニブまたはその塩を生じる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察はT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されており、これら文献の両方ともそれへの参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語「４−１ＢＢ抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒト４−１ＢＢ受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「４−１ＢＢ」と「４−１ＢＢ受容体」は本出願では互換的に使用されており、任意の形態の４−１ＢＢ受容体、ならびに４−１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持しているその変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明細書で定義され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来の４−１ＢＢにも結合することができる。他の場合、結合分子はヒト４−１ＢＢに完全に特異的であってもよく、種または他のタイプの交差反応性を示さなくてもよい。ヒト４−１ＢＢへの特定の言及によってなど、別様に示されていなければ、４−１ＢＢは、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシの天然の配列４−１ＢＢを含む。１つの例となるヒト４−１ＢＢは２５５アミノ酸タンパク質（受託番号ＮＭ＿００１５６１；ＮＰ＿００１５５２）である。
４−１ＢＢはシグナル配列（アミノ酸残基１〜１７）、続いて細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11 : 215-226）。その受容体は細胞表面において単量体および二量体形態で発現され、おそらく４−１ＢＢリガンドと三量体化してシグナルを送る。
本明細書で使用される「４−１ＢＢアゴニスト」とは、本明細書で定義される場合、４−１ＢＢに結合すると、（１）４−１ＢＢを刺激するもしくは活性化する、（２）４−１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強する、増加する、促進する、誘導するもしくは延長する、または（３）４−１ＢＢの発現を増強する、増加する、促進する、もしくは誘導する任意の化学化合物または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用な４−１ＢＢアゴニストは、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合断片を含む。４−１ＢＢの代わりの名称または同義語はＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９を含む。ヒト個人が処置を受けている本発明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても、４−１ＢＢアゴニストは４−１ＢＢ媒介応答を増加する。本発明の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは細胞障害性Ｔ細胞応答を著しく増強し、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性を生じる。
ヒト４−１ＢＢはシグナル配列（アミノ酸残基１〜１７）、続いて細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11 : 215-226）。その受容体は細胞表面において単量体および二量体形態で発現され、おそらく４−１ＢＢリガンドと三量体化してシグナルを送る。
ヒト４−１ＢＢに結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用であるｍＡｂの例は、米国特許第８３３７８５０号および米国特許出願公開第２０１３／００７８２４０号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処置方法、医薬および使用において有用な抗４−１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号１８および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒト化ＩｇＧ２アゴニストモノクローナル抗体である。
本明細書で使用される用語「Ｍ−ＣＳＦ抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒトＭ−ＣＳＦ受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「Ｍ−ＣＳＦ」および「Ｍ−ＣＳＦ受容体」は本出願では互換的に使用され、任意の形態のＭ−ＣＳＦ受容体、ならびにＭ−ＣＳＦ受容体の活性の少なくとも一部を保持しているその変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明細書で定義され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＭ−ＣＳＦにも結合することができる。他の場合、結合分子はヒトＭ−ＣＳＦに完全に特異的であってもよく、種または他のタイプの交差反応性を示さなくてもよい。ヒトＭ−ＣＳＦへの特定の言及によってなど、別様に示されていなければ、Ｍ−ＣＳＦは、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシの天然の配列Ｍ−ＣＳＦを含む。１つの例となるヒトＭ−ＣＳＦは５５４アミノ酸タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９６０３）である。
本明細書で使用される「Ｍ−ＣＳＦアンタゴニスト抗体」とは、本明細書で定義される場合、Ｍ−ＣＳＦに結合すると、ｃ−ｆｍｓ受容体へのＭ−ＣＳＦの結合を阻害しｃ−ｆｍｓの活性化を遮断する、または妨げる任意の抗体を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれでも有用なＭ−ＣＳＦアンタゴニストは、Ｍ−ＣＳＦに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。
ヒトＭ−ＣＳＦに結合し、本発明の処置方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例は、例えば、米国特許第７３２６４１４号、国際公開第２０１４／１６７０８８号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１４／０２４２０７１号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処置方法、医薬および使用で有用な抗Ｍ−ＣＳＦ抗体は、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒト化ＩｇＧ２アンタゴニストモノクローナル抗体である。
本明細書で使用される用語「ＯＸ４０抗体」とは、本明細書で定義される場合、ヒトＯＸ４０受容体に結合することができる抗体を意味する。
用語「ＯＸ４０」および「ＯＸ４０受容体」は本出願では互換的に使用され、任意の形態のＯＸ４０受容体、ならびにＯＸ４０受容体の活性の少なくとも一部を保持しているその変異体、アイソフォーム、および種相同体のことである。したがって、本明細書で定義され開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＯＸ４０にも結合することができる。他の場合、結合分子はヒトＯＸ４０に完全に特異的であってもよく、種または他のタイプの交差反応性を示さなくてもよい。ヒトＯＸ４０への特定の言及によってなど、別様に示されていなければ、ＯＸ４０は、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシの天然の配列ＯＸ４０を含む。１つの例となるヒトＯＸ４０は２７７アミノ酸タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８９）である。
本明細書で使用される「ＯＸ４０アゴニスト抗体」とは、本明細書で定義される場合、ＯＸ４０に結合すると、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化する、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加する、促進する、誘導するもしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加する、促進する、もしくは誘導する任意の抗体を意味する。本発明の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても有用なＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。
ヒトＯＸ４０に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例は、例えば、米国特許第７９６０５１５号、国際公開第２０１３／０２８２３１号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレットならびに米国特許出願公開第２０１５／０１９０５０６号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される処置方法、医薬および使用で有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒトアゴニストモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ１抗体である。
「ＣＤ２０」抗原は、末梢血またはリンパ器官由来の９０％を超えるＢ細胞の表面に見られる３５ｋＤａ、非グリコシル化リン酸化タンパク質である。ＣＤ２０は初期プレＢ細胞発生中に発現されプラズマ細胞分化まで残る。ＣＤ２０は正常なＢ細胞上にも悪性Ｂ細胞上にも同様に存在する。文献中のＣＤ２０を表す他の名称は「Ｂリンパ球制限抗原（restricted antigen）」および「Ｂｐ３５」を含む。ＣＤ２０抗原は、例えば、Clark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985)に記載されている。
別段の定義がなされていなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。不一致の場合には、定義を含めて本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、単語「含む（comprise）」または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形は、述べられている整数または整数の群を含むが他の任意の整数または整数の群を排除しないことを意味すると理解される。別様に文脈が要求しなければ、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。
例となる方法および材料は本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法および材料に類似する、または等価な方法および材料も本発明の実行または試験において使用することが可能である。材料、方法、および実施例は説明に役立つのみであり、限定することを意図していない。
ＩＩ．方法、使用および医薬
本発明の一態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとＶＥＧＲ阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および抗４−１ＢＢ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、およびＣＤ２０アンタゴニストを含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブ(avelumab)であり、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６であり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、方法はリツキシマブがそれぞれの２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ＰＦ−０５０８２５６６が１日目または２日目に１００ｍｇの固定用量で投与され、アベルマブがそれぞれの２８日サイクルの２日目および１５日目または１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の少なくとも３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約６０分後に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、およびアザシチジンを含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、抗４−１ＢＢ抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。いくつかの実施形態では、アザシチジンがそれぞれの２８日サイクルの１日目から７日目まで連続して７５ｍｇ／ｍ２の一日量で皮下に投与され、ＰＦ−０５０８２５６６が１日目または２日目に１００ｍｇの固定用量で静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれの２８日サイクルの２日目および１５日または１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の少なくとも３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約６０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の少なくとも３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはＰＦ−０５０８２５６６の投与の約６０分後に投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは同日に投与される場合はＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間前に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ベンダムスチン、およびＣＤ２０アンタゴニストを含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、ＣＤ２０アンタゴニストはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブがそれぞれ２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベンダムスチンが２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれ２８日サイクルの２日目および１５日目または１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、方法は、リツキシマブがそれぞれ２８日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ベンダムスチンが１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与され、アベルマブがそれぞれ２８日サイクルの２日目および１５日目または１６日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、２８日サイクルを含む。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の少なくとも３時間後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の約３０分後に投与される。２日目のいくつかの実施形態では、アベルマブはベンダムスチンの投与の約６０分後に投与される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと化学放射線療法を含む併用療法を対象に施すことを含む方法を提供する
併用療法は１つまたは複数の追加の治療薬も含むことができる。追加の治療薬は、例えば、ＶＥＧＲ阻害剤以外の化学療法薬、バイオ治療薬（ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、およびＩＣＯＳに対する抗体を含むがこれらに限定されない）、免疫原性薬（例えば、弱毒化がん性細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞などの抗原提示細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）−Ｔ細胞、およびこれに限定されないがＧＭ−ＣＳＦなどの免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であり得る。
化学療法薬の例は、チオテパおよびシクロホスファミド(cyclosphosphamide)などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルフォン酸塩；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホルアミド（trietylenethiophosphoramide）およびトリメチローロメラミン（trimethylolomelamine）を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブラタシノン（bullatacinone））;カンプトテシン（合成類似物トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（callystatin）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成類似物を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似物であるＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチン（sarcodictyin）；スポンジスタチン（spongistatin）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキサイドハイドロクロライド（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア(nitrosureas)；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンガンマ１ｌおよびカリチアマイシンｐｈｉｌ１、例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)参照；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン（dynemicin）；クロドロン酸などのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団(chromomophore)）、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ（pyrrolino）−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似物；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなどのプリン類似物；アンシタビン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似物；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎（anti-adrenals）；フォリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン（bisantrene）；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；エリプチニウム酢酸塩（elliptinium acetate）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル（doxetaxel）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；カルボプラチンなどの白金類似物；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケロキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍上でホルモン作用を調節する、または阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなどの、副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含まれる。
本発明の併用療法におけるそれぞれの治療薬は、単独で投与してもよいし、または標準薬務に従って、治療薬ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含む医薬（本明細書では医薬組成物とも呼ばれる）で投与してもよい。
本発明の併用療法におけるそれぞれの治療薬は、同時に（すなわち、同じ医薬で）、併行して（すなわち、いかなる順序であれ１つがもう１つの直後に投与される別々の医薬で）またはいかなる順序であれ逐次に投与してもよい。併用療法での治療薬が異なる剤形である（１つの薬剤が錠剤またはカプセルで別の錠剤が無菌液体である）および／または異なる投与スケジュール、例えば、少なくとも毎日投与される化学療法薬と週１回、２週間ごとに１回、もしくは３週間ごとに１回などのもっと少ない回数で投与されるバイオ治療薬で投与される場合、逐次投与は特に有用である。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤または抗４−１ＢＢ抗体はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの投与前に投与され、他の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤または抗４−１ＢＢ抗体はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストの投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、併用療法での治療薬のうちの少なくとも１つは、典型的には薬剤が同じがんを処置するための単独療法として使用されるときに用いられるのと同じ投与レジメン（処置の用量、回数および期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は併用療法での治療薬のうちの少なくとも１つは、その薬剤が単独療法として使用される場合よりも少ない総量、例えば、より少ない用量、より少ない回数の用量、および／またはもっと短い処置期間を受ける。
本発明の併用療法におけるそれぞれの小分子治療薬は、経口的にまたは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所的、および経皮投与経路を含む、非経口的に投与することが可能である。
本発明の併用療法は、腫瘍を除去する手術前に、またはこれに続いて使用してもよく、放射線療法の前に、この間にまたはこの後で使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、以前バイオ治療薬でも化学療法薬でも処置を受けたことのない、すなわち、処置未経験の患者に施される。他の実施形態では、併用療法はバイオ療法薬または化学療法薬を用いた以前の治療後、持続する応答を達成できなかった、すなわち、処置経験のある患者に施される。
本発明の併用療法は典型的には、触診によりまたはＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴスキャンなどの当技術分野で周知の画像化技法により見られるほど大きな腫瘍を処置するのに使用される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３、または１０００ｍｍ３までの寸法を有する進行期腫瘍を処置するのに使用される。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果が出ているがんを有するヒト患者に施される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、患者から除去された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片上でのＩＨＣアッセイにおいて診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、またはその抗原結合断片を使用して検出することが可能である。典型的には、患者担当の医師は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＶＥＧＦＲ阻害剤を用いた処置の開始前に患者から除去された腫瘍組織試料におけるＰＤ−Ｌ１発現を判定するための診断検査を指示すると考えられるが、医師は、例えば、処置サイクルの完了後などの、処置の開始後のいつでも、最初のまたは引き続く診断検査を指示することができると想定されている。
本発明の併用療法のための投与レジメン（本明細書では投薬レジメンとも呼ばれる）の選択は、実体の血清または組織代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および処置を受ける対象における標的細胞、組織または器官への接近しやすさを含む、いくつかの要因に依存する。好ましくは、投与レジメンは、副作用の許容可能レベルと一致して患者に送達されるそれぞれの治療薬の量を最大にする。したがって、それぞれのバイオ治療薬と化学療法薬を組み合わせた投与量および投与回数は、一部、特定の治療薬、処置されているがんの重症度、および患者の特徴に依存する。抗体、サイトカイン、および小分子の適切な用量を選択する際にはガイダンスが利用可能である。例えば、Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)を参照されたい。適切な投与レジメンの決定は、例えば、処置に影響を及ぼすと当技術分野で知られている、もしくは疑われている、または処置に影響を及ぼすと予測されるパラメータまたは因子を使用して臨床医が下してもよく、例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療）、処置されるがんの種類および段階ならびに併用療法における治療薬のうちの１つまたは複数に対する応答のバイオマーカーに依存する。
本発明の併用療法におけるバイオ治療薬は、連続注入により、または、例えば、毎日、１日おきに、週当たり３回、もしくは各週、２週間に、３週間に１回、月１回、２カ月に１回、等の間隔での投与により投与することができる。全週用量は一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれよりも多い。例えば、Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144を参照されたい。
併用療法において抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂをＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして用いるいくつかの実施形態では、投与レジメンは、一連の処置の間ずっと抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂを約１、２、３、５または１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。
併用療法において抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂをＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして用いる他の実施形態では、投与レジメンは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂを約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、患者内用量漸増で投与することを含む。他の漸増用量実施形態では、投与間の間隔は、例えば、第１と第２の投与間で約３０日（±２日）、第２と第３の投与間で約１４日（±２日）と徐々に短くなる。ある種の実施形態では、投与間隔は、第２の投与に続く投与では約１４日（±２日）になる。
ある種の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストのうちのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入を施される。
いくつかの実施形態では、併用療法におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、これは、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（Ｑ２Ｗ＝２週間ごとに１回投与）、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（Ｑ３Ｗ＝３週間ごとに１回投与）、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、および約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈内に投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、併用療法におけるＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはアベルマブであり、これは、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、約１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、約５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、および約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量の液状医薬で投与される。
いくつかの実施形態では、処置サイクルは１日目の併用処置で始まり２週間続く。そのような実施形態では、併用療法は、患者がＣＲを達成した後、好ましくは少なくとも１２週間（６サイクルの処置）、さらに好ましくは少なくとも２４週間、さらに好ましくは、少なくとも２週間施される。
いくつかの実施形態では、併用療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号１８および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、および１０ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量の液状医薬で投与される。いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢモノクローナル抗体は液状医薬として投与され、医薬の選択された用量は約６０分の時間期間にわたりＩＶ注入により投与される。
いくつかの実施形態では、抗４−１ＢＢモノクローナル抗体は約０．６ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗの開始用量で投与され、アベルマブは１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの開始用量で投与され、その開始用量組合せが患者により許容されない場合、アベルマブの用量は５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに減らされ、および／または抗４−１ＢＢモノクローナル抗体の用量は約０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗに減らされる。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法を用いた処置のために選択される患者は、主に明細胞サブタイプの進行ＲＣＣを有すると診断されており、原発腫瘍は切除されている患者である。いくつかの実施形態では、患者は進行ＲＣＣについて以前全身療法を受けたことがない。
本発明は、上記のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬も提供する。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがバイオ治療薬、例えば、ｍＡｂである場合、アンタゴニストは従来の細胞培養および回収／精製技術を使用してＣＨＯ細胞において産生することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストとして抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬は、液状製剤として提供する、または使用に先立って注射のために凍結乾燥粉末を減菌水で復元することにより調製してもよい。
本発明は、アキシチニブおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬も提供する。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１およびＶＥＧＦＲ阻害剤医薬は、第１の容器および第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容器はＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用してがんについて患者を処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１と第２の容器は同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与するのに有用になり得る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨＣアッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果が出ているがんを有する患者を処置するのに使用することを目的とすると述べられている。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１および抗４−１ＢＢの抗体医薬は、第１の容器および第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容器は抗４−１ＢＢ抗体を含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用してがんについて患者を処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１と第２の容器は同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与するのに有用になり得る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨＣアッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する患者を処置するのに使用することを目的とすると述べられている。
本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびＣＤ２０アンタゴニストの医薬は、第１の容器および第２の容器および添付文書を含むキットとして提供することができる。第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含有し、第２の容器はＣＤ２０アンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量、およびその医薬を使用してがんについて患者を処置するための説明書を含む添付文書またはラベルを含有する。第１と第２の容器は同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、注射器およびビン）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグならびにライン、針および注射器などの医薬を投与するのに有用になり得る他の材料をさらに含むことができる。キットのいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、説明書では、医薬はＩＨＣアッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する患者を処置するのに使用することを目的とすると述べられている。
下に列挙される例となる特定の実施形態を含む、本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含有される教示から明らかとなる。
ＩＩＩ．一般的方法
分子生物学における標準法はSambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載されている。標準法はAusbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1 -4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NYにも出ており、これには細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）が記載されている。
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391参照）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化が記載されている（Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けるための標準技法が利用可能である（例えば、Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York参照）。
モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体を調製することが可能である（例えば、Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371 -27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; 米国特許第６３２９５１１号参照）。
ヒト化の代替案はファージ上に表示されるヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウス中のヒト抗体ライブラリーを使用することである（Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1 :837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21 :371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399）。
抗原の精製は抗体の産生には必要ではない。動物は目的の抗原を抱えている細胞で免疫化することが可能である。次に、脾細胞は免疫動物から単離することが可能であり、脾細胞はメラノーマ細胞株と融合されてハイブリドーマを生成することが可能である（例えば、Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164参照）。
抗体は、例えば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートすることが可能である。抗体は治療目的、診断目的、キットまたは他の目的に有用であり、例えば、色素、放射性同位元素、酵素、または金属、例えば、コロイド金に連結された抗体を含む（例えば、Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891 -3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889参照）。
蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ参照）。例えば、診断用試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチド、ならびに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO）。
免疫系の組織学の標準法が記載されている（例えば、Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY参照）。
例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、GenBank, Vector NTI（登録商標） Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher（登録商標） (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16:741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181 ; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690参照）。
ＩＶ．実施例
アベルマブとアキシチニブを用いる併用処置
本実施例は、以前処置を受けたことがない進行腎細胞癌（ａＲＣＣ）を有する患者においてアキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価する臨床試験研究を説明している。
本研究は、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の最大耐用量（ＭＴＤ）を評価し、推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を選択するように設計された非盲検多施設多回投与試験である。アキシチニブと組み合わせて投与されたアベルマブのＭＴＤが評価された（用量設定部分）後は、用量拡大期が開かれて、安全性プロファイル、抗腫瘍活性、薬物動態、薬力学およびバイオマーカー調節の点で組合せをさらに特徴付ける。プロトコル設計は表４に記載されている。
用量設定期は、明細胞組織像を伴うａＲＣＣを有し、進行性疾患について以前全身療法を受けなかった患者においてＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを、調整毒性確率間隔（ｍＴＰＩ）法を使用して評価する。３５の用量設定は、表４に示されている、４つまでの潜在的用量レベル（ＤＬ）が試験される「アップアンドダウン」設計に従うことになる。
用量設定期は、ａＲＣＣを有しその進行性疾患について以前全身療法を受けなかった患者においてアキシチニブと組み合わせたアベルマブについての拡大試験用量を確認することになる。拡大試験用量はＭＴＤ（すなわち、患者の３３％未満におけるＤＬＴ発現を伴うアベルマブとアキシチニブの最高用量）である、またはＲＰ２Ｄ、すなわち、研究者およびスポンサーにより安全で許容できると断言されている最高試験用量であることになる。拡張試験用量が確認された後、用量拡大期が開かれ、アキシチニブと組み合わせたアベルマブが、以前未処置のａＲＣＣを有するおおよそ２０〜４０人までの患者において評価される。
組み入れ基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された明細胞成分を伴う進行ＲＣＣ。切除された原発腫瘍。原発腫瘍切除検体由来の必須記録保存ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロック（すべての患者）。試験登録の６カ月以内に実施された手順から得られたのでなければ、および患者が介入全身抗がん処置を受けたことがなければ、拡大コホートのみの局所的再発性または転移巣由来の必須新規腫瘍生検。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１により定義される少なくとも１つの測定可能な病変。年齢≧１８歳。米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０または１。十分な骨髄機能、腎臓および肝臓機能。
用量設定期に登録される患者数は、観察される安全性プロファイル、および試験される用量レベルの数に依存することになる。おおよそ５５患者まで（用量設定期および用量拡大期を含む）、研究に登録されるように計画されている。
試験処置：アキシチニブは、連続投与スケジュール通りに食事と一緒にまたは食事なしで１日２回（ＢＩＤ）経口的（ＰＯ）に与えられる。アベルマブは２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１時間静脈内注入（ＩＶ）として与えられる。すべての患者において、試験薬を用いた処置は、どちらが先に来ても、確認された疾患進行、患者拒絶、患者のフォローアップ不能、許容できない毒性、または試験がスポンサーにより終了されるまで続いてよい。
アベルマブ注入関連反応を軽減するため、２５から５０ｍｇ ＩＶもしくは経口当量ジフェンヒドラミンおよび６５０ｍｇ ＩＶまたは経口当量アセトアミノフェン／パラセタモールの前投薬レジメン（局所治療の通りに）をアベルマブのそれぞれの投与のおおよそ３０分から６０分前に施してもよい。これは、必要に応じて、局所処置基準およびガイドラインに基づいて変更してもよい。
腫瘍評価：抗腫瘍活性は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して、６週間隔の放射線学腫瘍評価により評価されることになる。完全および部分奏功は最初の文書化後の少なくとも４週間目の繰り返し画像化により確認されることになる。試験への登録から１年後、腫瘍評価はもっと少ない回数で、すなわち、１２週間隔で行うべきである。さらに、放射線学腫瘍評価は、疾患進行が疑われる（例えば、症状悪化）ときはいつでも、および処置終了／中止時にも行われる（以前の６週間で行われていなければ）。放射線学画像化が進行性疾患（ＰＤ）を示している場合、腫瘍評価はＰＤを確かめるために少なくとも４週間以上後に繰り返すべきである。
脳コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンはベースラインで、および疑わしい脳転移がある場合は必要とされる。骨スキャン（骨シンチグラフィー）または１８フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影／ＣＴ（１８ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴ）はベースラインで、次にベースラインで骨転移が存在する場合にのみ１６週ごとに必要とされる。さもなければ、新たな骨転移が疑われる場合にのみ骨画像化が必要とされる。骨画像化は、骨転移を有する患者でＣＲが確認されたときにも必要とされる。
薬物動態／免疫原性評価：ＰＫ／免疫原性試料が収集される。アキシチニブに対するアベルマブのＰＫ効果を理解するため、単剤アキシチニブを用いた７日間導入期間が、用量設定期においてすべての患者で、および試験の用量拡大期において少なくとも８患者でサイクル１に先立って含まれることになる。アベルマブは長い半減期（３〜５日間）を有するので、アベルマブのみのＰＫを研究するための導入を行うのは実行可能ではないと考えられる。したがって、アベルマブに対するアキシチニブの効果は、アキシチニブの存在下での定常状態のアベルマブのトラフ濃度を先行試験においてアベルマブ単独について報告されたアベルマブのトラフ濃度を比較することにより評価されることになる。
バイオマーカー評価：本試験で実施されることになるバイオマーカー分析の重要な目的は、アベルマブとアキシチニブを併用する処置効果を潜在的に予測するバイオマーカーを調べることである。さらに、腫瘍および血液生体試料のバイオマーカー試験は、アキシチニブと組み合わせたアベルマブの作用機序、ならびに潜在的抵抗機序をさらに理解するのに役立てるために実行される。
記録された組織試料および転移巣由来の腫瘍生体試料を使用して、試験薬を用いた処置から利益を得る可能性が極めて高い患者を特定するその能力について候補ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質マーカー、またはマーカーの関連シグネチャーを分析する。分析することができるマーカーは、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔリンパ球およびＴ細胞受容体遺伝子配列定量化を含むがこれらに限定されない。疾患進行により得られる任意の腫瘍生検を使用して、後天的抵抗機序を調査することになる。コア針生検もしくは摘出生検、または切除検体のみが適切である。
末梢血：地方条例によりまたは施設内審査委員会もしくは倫理委員会の決定により禁止されていなければ、検体は、探索性バイオマーカー評価のためバイオバンクに全血、血清、および血漿として保持される。試料を使用して、作用機序、またはアキシチニブと組み合わせて使用されるアベルマブに対する抵抗性の発生に関連することが知られている、または疑われる細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質マーカーを同定する、または特徴付けることができる。これらは、可溶性ＶＥＧＦ−Ａ、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよび／または組織ＦｏｘＰ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２などの、抗腫瘍免疫応答または標的調節に関連するバイオマーカーを含むがこれらに限定されない、アキシチニブと組み合わせたアベルマブを用いた処置から優先的に利益を得る可能性のある患者の特定に役立ちうるバイオマーカーを含む。生体試料は、可能な場合はいつでも、投与前およびＰＫ試料と同時に入手するべきである。
アキシチニブとアベルマブを用いた併用処置対スニチニブ
本実施例は、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性および有効性を評価し、進行ＲＣＣ（ａＲＣＣ）を有する患者の第一選択処置における標準治療スニチニブ単剤療法に対するこの組合せの優位性を実証するための臨床試験研究を説明している。スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））は幹細胞受容体因子（ＫＩＴ）、血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＶＥＧＦＲ、グリア細胞株神経栄養因子受容体（ＲＥＴ）、およびＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、およびａＲＣＣの処置について多くの国々で承認されているコロニー刺激因子受容体1型（ＣＳＲ−１Ｒ）、イマチニブ抵抗性または不耐性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および切除不能高分化転移性膵内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の経口複数標的化ＴＫＩである。
本研究は第３相無作為化多国籍多施設非盲検併行２アーム試験であり、おおよそ４６５患者が無作為化されてアキシチニブと組み合わせたアベルマブまたはスニチニブ単剤療法を受けるように計画される：アームＡ：アキシチニブと組み合わせたアベルマブ；アームＢ：スニチニブ。患者はＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０対１）およびＬＤＨ（１．５ ＵＬＮ超対１．５ ＵＬＮ以下）に従って層別化されることになる。アームＡ（アキシチニブと組み合わせたアベルマブ）では、アベルマブは６週間サイクルで２週間ごとに１時間静脈内注入（ＩＶ）として与えられる。アキシチニブは、連続投与スケジュール通りに食事と一緒にまたは食事なしで１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）与えられる。
試験薬を用いた処置は、どちらが先に来ても、確認された疾患進行、患者拒絶、患者のフォローアップ不能、許容できない毒性、または試験がスポンサーにより終了されるまで続いてよい。アキシチニブ処置は、用量低減と一緒にまたは用量低減なしで投与中断により調整することができる。患者内アキシチニブ用量漸増は、患者内漸増基準が満たされた場合に行ってもよい。
試験処置：アキシチニブは連続毎日投与スケジュール通りに１日２回ＰＯで与えられる。アベルマブは６週間サイクルで２週間ごとに１時間静脈内注入として与えられる。スニチニブは、スケジュール４週間の処置、続いて２週間オフ（スケジュール４／２）通りに毎日１回摂取５０ｍｇを経口的に与えられる。試験処置により疾患進行を発症するが他の点では試験処置から臨床的有用性を引き出し続けている患者は、担当医師がそれを実行することについての有用性／リスクが有利であると判定している限り、アキシチニブと組み合わせたアベルマブ、または単剤アベルマブ、または単剤アキシチニブ、または単剤スニチニブを用いて続けるのに適格である。
腫瘍評価：抗腫瘍活性は、放射線学腫瘍評価により評価され、主要および二次エンドポイントについてはＲＥＣＩＳＴガイドラインバージョン１．１に、探索的エンドポイントについては免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに基づくことになる。腫瘍評価は最初の服用治療から１年まで６週間ごとに実施され（Ｑ６Ｗ）、その後、腫瘍評価は２サイクルごとに実施される。さらに、放射線学腫瘍評価は、疾患進行が疑われる場合はいつでも（例えば、症候性悪化）、処置／休薬来診の終了時に（前の６週で行われない場合）、および短期フォローアップ期間（９０日来診時のみ）中にも行われ；長期フォローアップ期間中のそれに続く腫瘍評価は、その後の抗がん治療の開始とは無関係に、同意の取り下げがない限り収集することが可能である。
腫瘍評価はすべての既知のまたは疑われる疾患部位を含むことになる。画像化は、胸部、腹部、および骨盤ＣＴまたはＭＲＩスキャン；脳ＣＴまたはＭＲＩスキャン（ベースラインで、および脳転移が疑われるときに必要とされる）ならびに骨スキャンまたは１８ＦＤＧ ＰＥＴ（ベースラインで次にベースラインで骨転移が存在する場合にのみ１６週間ごとに必要とされる）を含みうる。さもなければ、骨画像化は、新しい骨転移が疑われる場合、および骨転移を有する患者について完全奏功が確認された場合にのみ必要とされる。ＣＴスキャンは、医学的理由で禁忌とならなければ造影剤を用いて実施するべきである。ベースラインでそれぞれ同定され報告された病変を特徴付けるのに使用される同じ撮像技術は次の腫瘍評価において用いられることになる。抗腫瘍活性は、ベースラインで、治療の最初の投与後の６週間目に、次に治療の最初の投与から１年まで６週間ごとに、およびその後１２週間ごとに（前の６週で行われない場合）、ならびに短期フォローアップ期間中に（９０日来診でのみ）行われる放射線学腫瘍評価を通じて評価され；長期フォローアップ期間中のその後の腫瘍評価は、その後の抗がん治療の開始とは無関係に、同意の取り下げがない限り収集することが可能である。さらなる画像化評価は、臨床適応となる場合には（例えば、ＰＤが疑われる、症候性悪化、等）いつでも実施してよい。応答の評価はＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）（Nishino 2013）により行うことになる。すべてのＸ線撮影画像が収集され、ＢＩＣＲ独立第三者コアイメージング研究所により客観的に検証されてもよい。
主要エンドポイント：盲検独立中央判定（Blinded Independent Central Review）（ＢＩＣＲ）によりＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価される無憎悪生存期間（ＰＦＳ）。二次エンドポイント：全生存（ＯＳ）；ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で評価される腫瘍奏効率（ＯＲ）；ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で評価される疾患管理（disease Control）（ＤＣ）；イベントまでの時間（time to event）：応答までの時間（time to response）（ＴＴＲ）、奏功期間（ＤＲ）；タイプ、回数、重症度（米国癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）により類別される）、タイミング、重篤度、および試験治療との関係により特徴付けられる有害事象（ＡＥ）；タイプ、回数、重症度（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３により類別される）、およびタイミングにより特徴付けられる検査所見の異常（Laboratory abnormalities）；アベルマブのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）ならびにアキシチニブのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）および最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を含むＰＫパラメータ；腫瘍組織バイオマーカーステータス（すなわち、陽性または陰性；例えば、免疫組織化学により評価される腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔリンパ球のＰＤ−Ｌ１発現および／または定量化に基づいて）；バイオマーカー陽性およびバイオマーカー陰性サブグループにおける臨床成績の尺度（ＰＦＳ、ＯＳ、ＯＲ、ＤＣＲ、ＤＲおよびＴＴＲ）；アキシチニブと組み合わせた場合のアベルマブの抗薬物抗体（ＡＤＡ；中和抗体）；患者報告転帰（patient-Reported Outcomes）（ＰＲＯ）：ＦＡＣＴ腎臓徴候インデックス（ＦＫＳＩ−１９）、ＥｕｒｏＱｏＩ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＥＱ５Ｄ）。
抗４−１ＢＢ抗体とアベルマブを用いた併用処置
本実施例は、マウスＢ１６Ｆ１０メラノーマおよびＭＣ３８結腸癌モデルにおける抗４−１ＢＢ抗体とアベルマブ併用療法の治療活性を説明している。
生後６〜８週目の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをジャクソン研究所から購入した。動物はすべてリナト（Rinat）の無病原動物施設に収容し、実験は動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインに則ったプロトコルに従って行った。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より購入した。ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）のＤｒ．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養され、研究動物診断研究所（Research Animal Diagnostic Laboratory）（ＲＡＤＩＬ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＯ）で病原菌についてＩＭＰＡＣＴ検査を受けた。対数増殖期に成長している無病原細胞を収穫し、腫瘍接種のために使用した。
細胞表面または細胞内染色のために使用される抗体はＢＤ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓまたはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。その抗体は、ラット抗マウスＣＤ４−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５（クローンＲＭ４−５、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ８ａ−ＡＰＣ−Ｈ７（クローン５３−６．７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ２５−ＰＥ−Ｃｙ７（クローンＰＣ６１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ４５−ＢＶ５１０（クローン３０−Ｆ１１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＣＤ９０．２−ＦＩＴＣ（クローン５３−２．１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ラット抗マウスＥｏｍｅｓ−ＰＥ（クローン：Ｄａｎ１１ｍａｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ラット抗マウスＦｏｘＰ３−ｅＦｌｕｏｒ４５０（クローンＦＪＫ−１６ｓ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびラット抗マウスＮＫｐ４６−ＢＶ４２１または−ＡＦ６４７（クローン２９Ａ１．４、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）であった。生細胞はＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して死細胞と分離した。
親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）由来の治療マウス抗マウス４−１ＢＢ ｍＡｂ（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）は社内で調製した。アベルマブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。アイソタイプ対照ｍｌｇＧ１（クローン：ＭＯＰＣ−２１）はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１は社内で調製した。抗４−１ＢＢおよびアベルマブはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈され、３用量について３〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウスあたり０．２ｍＬで投与した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬの無血清ＤＭＥＭ中０．２×１０６Ｂ１６Ｆ１０または０．５×１０６ＭＣ３８細胞を右側腹部で皮下に接種した。腫瘍が標的サイズに到達すると、マウスは処置群に無作為化された。処置は無作為化と同じ日に開始した。腫瘍サイズはキャリパーを使用して週２回２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２（Ｌは腫瘍の最長径で、ＷはＬに垂直な径）を使用して立方ミリメートルで表された。体重は毎週記録された。
腫瘍は穏やかなＭＡＣＳおよびＭｉｌｔｅｎｙｉマウス分離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を製造業者のプロトコルに従って修正を加えて使用して単細胞懸濁液に播種した。アンモニウム塩化物カリウム（ＡＣＫ）溶解緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して赤血球を取り除いた。細胞はＦＡＣＳ染色緩衝液（２％ＦＢＳおよび０．９％アジ化ナトリウム［ＮａＮ３］を補充したＰＢＳ）で２回洗浄し、最終的にＦＡＣＳ染色緩衝液に再懸濁した。
一定分量の細胞は、表現型決定ｍＡｂが添加されて免疫細胞を特異的に染色する前に１０μｇ／ｍＬのマウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒に１０分間プレインキュベートされた。細胞表面抗原は細胞を４℃で３０分間インキュベートすることにより標識された。非結合ｍＡｂを取り除いた後、細胞はＦＡＣＳ染色緩衝液で２回洗浄され、固定緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ＋１％パラホルムアルデヒド）で固定され、フローサイトメトリーにより分析されるまで４℃で暗所に保存された。細胞内染色はＦｏｘｐ３／転写因子染色緩衝液セット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を製造業者のプロトコルに従って使用して実行した。フローサイトメトリーデータはＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して獲得され、ＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ Ｉｎｃ．）を使用して解析された。
結果は平均±ＳＥＭで表された。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を使用して実施された。一元配置または二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ対照と比べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えられた。
２つのマウスモデルを使用して、アベルマブと組み合わせた抗４−１ＢＢの治療効果を評価した。Ｂ１６Ｆ１０メラノーマモデルでは、平均開始腫瘍サイズは６７〜７８ｍｍ３であった（レンジ４４〜１１４ｍｍ３；Ｎ＝群あたり７動物）（表５）。腫瘍接種後２６日目までに、アイソタイプ、抗４−１ＢＢ単独、およびアベルマブ単独群の腫瘍はそれぞれ平均１２０６±３９７ｍｍ３、１９７９±４２５ｍｍ３、および２１１２±４２９ｍｍ３に達した（表５）。これとは対照的に、動物に抗４−１ＢＢとアベルマブが併行して投与された場合、劇的な腫瘍抑制（平均３４１±１４６ｍｍ３）が観察された（ｐ＜０．０００１対単剤単独群）（表５）。
ＭＣ３８結腸癌モデルでは、平均開始腫瘍サイズはおおよそ６０ｍｍ３であった（レンジ４１〜９２ｍｍ３；Ｎ＝群あたり１０動物）（表６）。試験終了時（腫瘍接種２３日後）、アイソタイプ、抗４−１ＢＢ単独、アベルマブ単独、および抗４−１ＢＢ抗体／アベルマブ併用群の平均腫瘍体積はそれぞれ１１７７±２５２ｍｍ３、１０９３±１８３ｍｍ３、９０１±２０６ｍｍ３、および５３０±１９０ｍｍ３であった（表６）。併用処置による腫瘍サイズの減少は、アイソタイプ対照（ｐ＜０．００１）および４−１ＢＢ単独群（ｐ＜０．０１）と比べると有意であったが、アベルマブ群（ｐ＞０．０５）と比べると有意ではなかった（表６）。
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は処置後ＭＣ３８腫瘍から単離され、抗腫瘍免疫応答と関連するマーカーについて分析された。併用処置は、Ｔ細胞の腫瘍内への浸潤を全ＣＤ４５＋細胞の平均５３％で促進し、Ｔ細胞発生頻度（ＣＤ４５＋細胞の）はアイソタイプ、抗４−１ＢＢ抗体処置単独、およびアベルマブ単独群でそれぞれ２５％、３１％、および３６％であった（図１）。ＣＤ８＋Ｔ細胞／調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の比は、アイソタイプおよびアベルマブ群でそれぞれ１．２および２．５であった。この比は、抗４−１ＢＢ抗体処置単独およびアベルマブとの併用で、それぞれ１０および２１まで増加した（図２）。さらに、Ｔ細胞エフェクター／記憶分化に関連するマーカーであるＥｏｍｅｓの誘導が抗４−１ＢＢ抗体処置単独および抗４−１ＢＢとアベルマブ併用群において観察された（図３）。
これらの結果は、アベルマブと組み合わせた抗４−１ＢＢ抗体を用いた処置が、腫瘍中のＴ細胞の濃縮、増加したＣＤ８＋Ｔ細胞／調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）比、およびエオメソデルミン（eomesodermin）（Ｅｏｍｅｓ）発現の誘導を伴う相乗的抗腫瘍効果を有することを実証している。さらに、併用療法は、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を誘発した。
アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６を用いた進行期悪性腫瘍の併用処置
本実施例は、局所的進行性または転移性固形腫瘍（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、および扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ））を有する患者において、抗４−１ＢＢアゴニストＩｇＧ２抗体であるＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性、有効性、薬物動態、および薬力学を評価するための臨床試験研究を説明している。プロトコル設計は表７に記載されている。
アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を用いたがんの併用処置
本実施例は、マウスＭＣ３８結腸癌モデルにおける抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ三重併用療法の治療活性を説明している。
生後６〜８週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをジャクソン研究所から購入した。動物はすべてリナトの無病原動物施設に収容し、実験は動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインに則ったプロトコルに従って行った。
ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）のＤｒ．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養され、研究動物診断研究所（ＲＡＤＩＬ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＯ）で病原菌についてＩＭＰＡＣＴ検査を受けた。対数増殖期に成長している無病原細胞を収穫し、腫瘍接種のために使用した。
親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）由来の治療マウス抗マウス４−１ＢＢ ｍＡｂ（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）は社内で調製した。アベルマブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。ラット抗マウスＭ−ＣＳＦ（クローン５Ａ１）、ラットＩｇＧ１（クローンＨＲＰＮ）およびｍｌｇＧ１（クローン：ＭＯＰＣ−２１）アイソタイプ対照はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１アイソタイプは社内で調製した。抗４−１ＢＢ、アベルマブおよび抗Ｍ−ＣＳＦ ｍＡｂはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ、および１．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈され、３用量について３〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウスあたり０．２ｍＬで投与した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬのＤＭＥＭ中０．５〜１×１０６ＭＣ３８細胞を右側腹部で皮下に接種した。腫瘍が平均で約６０ｍｍ３（レンジ４１〜９３ｍｍ３）に到達すると、マウスは群あたり１０動物の群に無作為化され、処置はその同じ日に開始した。腫瘍サイズはキャリパーを使用して２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２（ＬとＷはそれぞれ腫瘍の長径および短径）を使用してｍｍ３で表された。体重は毎週記録された。
結果は平均±ＳＥＭで表された（表８）。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を使用して実施された。一元配置または二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ対照と比べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えられた。
三重併用抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体を用いた処置は、アイソタイプ対照と比べてＭＣ３８腫瘍成長を遅延させた（表８）。三重抗体併用（表８、群７）は、アベルマブと抗４−１ＢＢ抗体（表８、群５）またはアベルマブと抗ＣＳＦ−１抗体（表８、群６）の二重併用よりも効果的であった。例えば、腫瘍接種後２３日目、アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体および抗ＣＳＦ−１抗体の三重併用で処置された動物の腫瘍は２７７ｍｍ３の平均サイズであった。比較すると、アベルマブと抗４−１ＢＢ抗体またはアベルマブと抗ＣＳＦ−１抗体の二重併用で処置された動物の腫瘍は、２３日目で、それぞれ５３０ｍｍ３および４９９ｍｍ３の平均サイズであった。アイソタイプ対照を与えられた動物の腫瘍は２３日目で１１７７ｍｍ３の平均サイズであった。抗４−１ＢＢ抗体を与えられた動物の腫瘍は２３日目で１０９３ｍｍ３の平均サイズであった。抗ＣＳＦ−１抗体を与えられた動物の腫瘍は２３日目で５７２ｍｍ３の平均サイズであった。抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アベルマブ）を与えられた動物の腫瘍は２３日目で９０１ｍｍ３の平均サイズであった。これらの結果は、抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の三重併用での処置は、単一抗体または二重抗体併用処置よりもがんの処置に効果的であることを実証している。
アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体を用いた結腸癌の併用処置
本実施例は、マウスがんモデルにおける抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０抗体三重併用療法の治療活性を説明している。
２つのマウスモデルを使用して抗ＯＸ４０抗体、抗４−１ＢＢおよびアベルマブの併用処置の治療効果を評価した。生後６〜８週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＢａｌｂ／Ｃマウスをジャクソン研究所から購入した。動物はすべてリナトの無病原動物施設に収容し、実験は動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）ガイドラインに則ったプロトコルに従って行った。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より購入した。ＭＣ３８結腸癌細胞株はカルフォルニア大学（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）のＤｒ．Ａｎｔｏｎｉ Ｒｉｂａｓから寄贈された。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において５％二酸化炭素（ＣＯ２）中３７℃で培養された。対数増殖期に成長している細胞を収穫し、腫瘍接種のために使用した。
ｍｌｇＧ１またはｍｌｇＧ２ａアイソタイプのどちらかを有する治療マウス抗ＯＸ４０抗体（それぞれ抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ）は社内の親クローンＯＸ８６に由来していた。親クローンＭＡＢ９３７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）由来の治療マウス抗マウス４−１ＢＢ抗体（マウス免疫グロブリンＧ１［ｍｌｇＧ１］）は社内で調製された。アベルマブはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏにより提供された。アイソタイプ対照ｍｌｇＧ１（クローン：ＭＯＰＣ−２１）およびｍｌｇＧ２ａ（Ｃ１．１８．４）はＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した。ヒトＩｇＧ１は社内で調製した。抗ＯＸ４０抗体、抗４−１ＢＢ抗体、およびアベルマブは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中それぞれＢ１６Ｆ１０モデルでは３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＭＣ３８モデルでは１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで投与され、３用量については３〜４日空けて腹腔内（ｉｐ）にマウスあたり０．２ｍＬで投与された。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは０．１ｍＬのＰＢＳ中０．３×１０６Ｂ１６Ｆ１０細胞を右側腹部の皮下に接種された。Ｂａｌｂ／Ｃマウスは０．１ｍＬのＰＢＳ中０．５×１０６ＭＣ３８細胞を右側腹部の皮下に接種された。腫瘍が標的サイズに到達すると、マウスは処置群に無作為化された。処置は無作為化と同じ日に開始された。腫瘍サイズはキャリパーを使用して週２回２次元で測定され、体積は、式：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ２（Ｌは腫瘍の最長径で、ＷはＬに垂直な径）を使用して立方ミリメートルで計算された。体重は毎週記録された。
結果は下の表９（Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ）および表１０（ＭＣ３８結腸癌）に要約されている（平均腫瘍サイズ±ＳＥＭ）。統計分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を使用して実施された。二元配置分散分析を適用して、アイソタイプ対照または他の処置群と比べた複数の群の間での統計的有意差を比較した。Ｐ＜０．０５は有意差と考えられた。腫瘍測定値はｍｍ３である。
２つのマウスモデルを使用して、抗ＯＸ４０抗体、抗４−１ＢＢ抗体、およびアベルマブの三重併用処置の治療効果を評価した。Ｂ１６Ｆ１０メラノーマモデルでは、処置開始時の平均腫瘍サイズは７１〜７８ｍｍ３であった（表９）。腫瘍接種後３２日目までに、アイソタイプ対照、抗４−１ＢＢ抗体単独、アベルマブ単独、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体単独および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体プラスアベルマブ群を用いて処置された動物の腫瘍は２０００ｍｍ３に非常に近いかまたはこれを超えており、それぞれ２３１１±２２８ｍｍ３、２７５９±４９３ｍｍ３、２３５２±２６４ｍｍ３、２５７６±３６０ｍｍ３、および１９０８±２６１ｍｍ３であった。抗４−１ＢＢ抗体プラス抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体プラスアベルマブ、または抗４−１ＢＢ抗体プラスアベルマブを用いた動物の処置は、アイソタイプ対照処置動物と比べて２５日までに良好な処置効果があったが、腫瘍サイズの差は３２日目には有意ではなくなった。これとは対照的に、動物がアベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体を併行して（表９、群９）、またはアベルマブ、抗４−１ＢＢ抗体、および抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体を併行して（表９、群１０）投与された場合、劇的な腫瘍抑制が観察された。腫瘍は、それぞれ９７９±３２９ｍｍ３（表９、群９；ｐ＜０．００１対アイソタイプ対照および単剤単独群）および４４２±１１４ｍｍ３（表９、群１０；ｐ＜０．００００１対アイソタイプ対照および単剤単独群）であった。抗４−１ＢＢ抗体、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体、およびアベルマブ組合せを用いた三重併用の場合も、二重併用群よりも有意に良好である（ｐ＜０．０１）（表９）。
ＭＣ３８結腸癌モデルでは、処置開始時の平均腫瘍サイズは８４〜８５ｍｍ３であった。腫瘍移植後２８日目までに、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体（表１０、群３）、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体プラス抗４−１ＢＢ抗体（表１０、群５）、抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａプラス抗４−１ＢＢ抗体（表１０、群６）、または抗４−１ＢＢ抗体プラスアベルマブ（表１０、群７）を用いて処置した動物の腫瘍は腫瘍サイズがそれぞれ１０５３±１８１ｍｍ３、１２４１±２１７ｍｍ３、８５４±１６３ｍｍ３、１０２６±２５５ｍｍ３であり、これらの数値はアイソタイプ対照処置群の腫瘍サイズ（１８３０±２１４ｍｍ３）よりも有意に低い（ｐ＜０．００１）（表１０、群１）。抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体単独（表１０、群２）または抗４−１ＢＢ抗体単独（表１０、群４）での処置では腫瘍成長を阻害しなかった。これとは対照的に、抗４−１ＢＢ抗体およびアベルマブと抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ１抗体（表１０、群８）または抗ＯＸ４０ ｍｌｇＧ２ａ抗体（表１０、群９）との三重併用を用いた処置では腫瘍成長を有意に阻害し、腫瘍サイズは平均でそれぞれ４４８±１０８ｍｍ３および２６０±１０７ｍｍ３であった。両方で、これはアイソタイプ対照群と比べて有意であるだけでなく（ｐ＜０．０００１）、両方の三重併用は二重併用のいずれよりも有意に良好であった（ｐ＜０．００１）（表１０）。
これらの結果は、抗４−１ＢＢ抗体、アベルマブ、および抗ＯＸ４０抗体の三重併用を用いた処置は、がんの処置において単一抗体または二重抗体併用処置よりも効果的であることを実証している。
抗４−１ＢＢ抗体、アザシチジン、抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体、および／または従来の化学療法（ベンダムスチン）と組み合わせたアベルマブを用いた再発または難治性（Ｒ／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の併用処置
本試験実施例では、以下の３つの処置レジメンが説明される。
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためのリツキシマブおよびＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためのアザシチジンおよびＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ
・再発または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の処置のためにリツキシマブおよびベンダムスチンと組み合わせたアベルマブの適応となる
試験のための標的集団は以下の通り：（ｉ）以前のリツキシマブ／多剤化学療法の少なくとも２ライン（および最大で４ライン）の失敗後のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者、および／または（ｉｉ）ＡＳＣＴの失敗、または（ｉｉｉ）ＡＳＣＴの候補ではない（拒絶または利用可能なドナーがいない）、または（ｉｖ）集中的セコンドライン化学療法の候補ではない、に定義されるＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者である。
ＤＬＢＣＬについての現在のＮＣＣＮガイドライン（バージョン１．２０１６）は、疾患のあらゆる段階の新たに診断された疾患を有する患者ではリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または併存疾患のある８０歳超の患者ではミニＣＨＯＰを用いた処置を推奨している。ＤＬＢＣＬを有する患者のおおよそ６０％がＲ−ＣＨＯＰを用いた処置後に治癒されると予想される。しかし、進行性疾患を有する患者の３０〜５０％がＲ−ＣＨＯＰに対して原発性難治性（約１５％）または抵抗性（約２５％）である疾患を有することになる（NCCN Guidelines, 2016; Sehn & Gascoyne, 2015; Vacirca et al, 2014）。
高用量化学療法とそれに続くＡＳＣＴは、セコンドライン設定においてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者の治癒に最もよい機会を提供するが、高齢および／または併存疾患のせいで、ファーストラインＲ−ＣＨＯＰが失敗している患者のおおよそ５０％のみが高用量化学療法に適しており、このうち、セコンドライン設定において化学感受性疾患を有しており、ＡＳＣＴに適しているのは約５０％までにすぎない（Sehn & Gascoyne, 2015）。たとえ高用量化学療法に適格だとしても、患者はＡＳＣＴを拒絶する、良好なドナーがいない、または種々の併存疾患のせいで不適格であることがある。高用量化学療法とそれに続くＡＳＣＴを用いて処置された患者でも、治癒するのは少数のみ（＜１０％）である。
以下のリツキシマブ含有化学療法レジメンは、高用量化学療法およびＡＳＣＴに適格ではない患者におけるセコンドライン救援療法およびそれ以降のためのＮＣＣＮガイドライン（バージョン１．２０１６）により現在推奨されている：ベンダムスチン±リツキシマブ、ブレンツキシマブ、シクロホスファミド／エトポシド／プロカルバジン／プレドニゾン（ＣＥＰＰ）、シクロホスファミド／エトポシド／ビンクリスチン／プレドニゾン（ＣＥＯＰ）、用量調整エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびドキソルビシン（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ）±リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾンおよびシスプラチン（ＧＤＰ）±リツキシマブ、ゲムシタビン／オキサリプラチン±リツキシマブ、レナリドミド±リツキシマブ、ならびにリツキシマブ（NCCN Guidelines, 2016）。
Ｒ−ＣＨＯＰを用いた処置が失敗する患者および高用量化学療法またはＡＳＣＴに適格ではない患者の転帰は低迷しており、ＰＦＳ中央値は３．６カ月である（Vacirca et al, 2014）。これらの患者のための処置の選択肢は極めて限られたままであり、したがって、現在、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者には、ＰＦＳおよび全生存（ＯＳ）を延ばすことが可能である、より効果的な救援戦略の開発がいまだ満たされていない特別な医学的必要性が存在する。
提案されている試験は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬの処置のための種々に組み合わせたアベルマブの多施設国際並列設計無作為化非盲検２構成要素（第１ｂ相、続いて第３相）試験である。試験されることになる薬剤は、
（ｉ）ＰＦ−０５０８２５６６、４−１ＢＢの新規完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体アゴニスト
（ｉｉ）アザシチジン、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上のＰＤ−１および腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１の誘導ならびに腫瘍ネオ抗原発現の誘導を含む種々の機序を通じて潜在的な免疫プライミング活性を有することが明らかにされているＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＮＭＴｉ）ならびにエピジェネティック剤（epigenetic agent）
（ｉｉｉ）リツキシマブ、ＣＤ２０アンタゴニスト抗体、ならびに
（ｉｖ）ベンダムスチン、高用量化学療法および自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格であるＤＬＢＣＬを有する患者の救済療法のための全米総合がん情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）推奨薬の１つであるアルキル化化学療法薬
を含む。
試験で提案されている処置レジメンは、
（ｉ）リツキシマブおよびＰＦ−０５０８２５６６
（ｉｉ）アザシチジンおよびＰＦ−０５０８２５６６、ならびに
（ｉｉｉ）リツキシマブおよびベンダムスチン
と組み合わせたアベルマブを含む。
第３相では、患者は第１ｂ相で選択された処置レジメン対研究者選択標準治療（ＳＯＣ）処置に１対１比で無作為化されて、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を延長するのに、選択された処置レジメンのほうが研究者選択ＳＯＣ処置よりも優れているかどうかを判定することになる。
本第１ｂ相／第３相登録試験の標的試験集団は、以前のリツキシマブ／多剤化学療法の少なくとも２ライン（しかし４ライン以下）を完了している、またはＡＳＣＴが失敗であった、またはＡＳＣＴの候補ではない、または集中的化学療法に適格ではないＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者を含むことになる。試験は、安全性、有効性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、および患者報告転帰を評価する。
第１ｂ相構成要素の主目的は、併用レジメンごとに安全性を予備評価することである。次に、最初の６患者間で著しい安全表示なしのそれぞれのアームは、試験の第３相構成要素に進める処置レジメンを選択するために、アーム当たり全部で２８患者まで拡大されることになる。この決定は、それぞれの併用レジメンの、研究者が観察した奏功率（ＯＲＲ）および安全性プロファイルに基づく。２８日サイクルでの試験の第１ｂ相構成要素において評価される併用レジメンは、以下を含む。
アームＡ：アベルマブ／リツキシマブ／ＰＦ−０５０８２５６６（４−１ＢＢ）
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目の朝のリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）。リツキシマブは最大８サイクルの間投与される。
リツキシマブは同じ日に投薬される場合、ＰＦ−０５０８２５６６より少なくとも３時間前に投与される。
（ｉｉ）それぞれの２８日サイクルのサイクル１および２の２日目の朝にＰＦ−０５０８２５６６ １００ｍｇ固定用量（ＩＶ）。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１および２において十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６の投与はサイクル３（およびその後のすべてのサイクル）の１日目であってよい。
ＰＦ−０５０８２５６６はサイクル１においてアベルマブより少なくとも３時間前に投与される。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１、サイクル２およびその後のサイクルすべてにおいて十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６とアベルマブの間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイクル１および２において十分許容される場合、アベルマブの投与はサイクル３（およびその後のすべてのサイクル）の１日目および１５日目であってよい。
アベルマブはサイクル１およびサイクル２においてＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与される。アベルマブがサイクル１の２日目、サイクル２の２日目、およびその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
アームＢ：アベルマブ／アザシチジン／ＰＦ−０５０８２５６６（４−１ＢＢ）
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目から７日目まで連続して朝にアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２（ＳＣ）。アザシチジンは最大６サイクルの間投与される。
アザシチジンは同じ日に投薬される場合、ＰＦ−０５０８２５６６から少なくとも３時間前に投与される。
（ｉｉ）それぞれの２８日サイクルのサイクル１およびサイクル２の２日目の朝にＰＦ−０５０８２５６６ １００ｍｇ固定用量（ＩＶ）。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１および２において十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６はサイクル３（およびその後のサイクル）で開始して１日目に投与してよい。
ＰＦ−０５０８２５６６はアベルマブ投与から少なくとも３時間前に投与されるべきである。ＰＦ−０５０８２５６６がサイクル１、サイクル２およびその後のすべてのサイクルにおいて十分許容される場合、ＰＦ−０５０８２５６６とアベルマブの間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイクル１および２において十分許容される場合、アベルマブはサイクル３（およびその後のすべてのサイクル）の１日目および１５日目に投与してよい。
アベルマブはサイクル１およびサイクル２においてＰＦ−０５０８２５６６の少なくとも３時間後に投与されるべきである。アベルマブがサイクル１の２日目、サイクル２の２日目、およびその後のサイクルにおいて十分許容される場合、アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の間の用量投与のウィンドウは少なくとも３時間間隔から３０〜６０分間隔まで減らしてもよい。
アームＣ：アベルマブ／ベンダムスチン／リツキシマブ
（ｉ）それぞれの２８日サイクルの１日目の朝にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）。リツキシマブは最大８サイクルの間投与される。
（ｉｉ）サイクル１およびサイクル２においてそれぞれの２８日サイクルの２日目および３日目にベンダムスチン９０ｍｇ／ｍ２（ＩＶ）。ベンダムスチンがサイクル１および２において十分許容される場合、ベンダムスチンはサイクル３（およびその後のすべてのサイクル）の１日目および２日目に投与してよい。ベンダムスチンは最大６サイクルの間投与される。
（ｉｉｉ）サイクル１およびサイクル２におけるそれぞれの２８日サイクルの２日目および１６日目、２週間ごとにアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）。アベルマブがサイクル１および２において十分許容される場合、アベルマブはサイクル３（およびその後のすべてのサイクル）の１日目および１５日目に投与してよい。アベルマブ投与はベンダムスチンの少なくとも３時間後であるべきである。
第３相（Ｎ＝２２０）では、主目的は、第１ｂ相で確認された併用レジメンのＰＦＳ（盲検独立中央判定［ＢＩＣＲ］により評価される）のほうが対照処置、すなわち、研究者選択ＳＯＣ化学療法（リツキシマブ／ベンダムスチンまたはリツキシマブ／ゲムシタビン／オキサリプラチンを含む）よりも優れていることを実証することである。
以下の処置レジメンは本試験の第３相構成要素において評価され、すべての処置は２８日サイクルで施されることになる。
アームＤ（Ｎ＝１１０）：第１ｂ相から選択されたレジメン
アームＤは安全性および有効性評価に基づいて選択された第１ｂ相、すなわち、アームＡ、Ｂ、またはＣにおいて評価される処置レジメンのうちの１つになる。
コホートＥ（Ｎ＝１１０）：以下の標準治療レジメン間の、研究者の選択オプション：
（ｉ）リツキシマブ／ベンダムスチン
−１日目リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−１日目および２日目ベンダムスチン１２０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
（ｉｉ）リツキシマブ／ゲムシタビン／オキサリプラチン
−１日目リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−２日目および１７日目ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
−２日目および１７日目オキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ
免疫チェックポイント阻害剤でその疾患が進行した進行性悪性腫瘍を有する患者の、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせたアベルマブを用いた併用処置
本実施例は、単剤免疫チェックポイント阻害剤を含む、以前の療法（複数可）でその疾患が進行した進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がん（ＵＣ）を有する患者における抗４−１ＢＢアゴニスト抗体ＰＦ−０５０８２５６６と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性および有効性を評価するための第２相試験を説明する。
本試験の目的はアベルマブプラスＰＦ−０５０８２５６６のＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく奏功率（ＯＲＲ）を評価することである。患者は、単剤免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＣＴＬＡ−４）を含む、以前の療法（複数可）に抵抗性（応答し次に進行した）または難治性（一度も応答しなかった）であった進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がんを有していなければならない。
アベルマブは、３つすべてのコホートにおいて１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１時間静脈内注入として与えられることになる。ＰＦ−０５０８２５６６は、４週間ごとに１回、それぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇで投与されることになる。
両方の薬物が投与される日、ＰＦ−０５０８２５６６が最初に投与され、続いてＰＦ−０５０８２５６６注入の終了後３０分以内にアベルマブ注入を行う。
投与は、たとえどれが最初に起ころうとも、疾患進行が研究者、患者拒絶、許容しがたい毒性により確認されるまで、患者がフォローアップ不能になるまで、または試験がスポンサーにより終了されるまで続くことになる。
アベルマブプラス抗４−１ＢＢ抗体ＰＦ−０５０８２５６６および抗ＯＸ４０抗体ＰＦ−０４５１８６００の組合せは、標準ヒトＰＢＭＣ ｉｎ ｖｉｔｒｏ検査を使用してサイトカイン放出について評価されてきた。サイトカイン放出アッセイはＰＦ−０５０８２５６６単独およびアベルマブとＰＦ−０４５１８６００の併用について完了された。ＰＦ−０５０８２５６６抗体単独についての結果は、サイトカイン放出の有意な増加を示さなかった。さらに、３つのモノクローナル抗体が組み合わされた場合、サイトカイン放出に対して相加効果はなかった。
ＯＲＲ推定は、ＰＦ−０５０８２５６６以外の免疫療法と併用したアベルマブのいかなる潜在的評価においても主目的になる。それぞれの場合、ＯＲＲは、潜在的コホート拡大または複数の腫瘍タイプおよび／もしくは他の併用免疫療法剤の検査についてのデータ全体を用いて評価されることになる。
頭頸部の局所的に進行した扁平上皮癌を抱える患者の最前線処置における標準治療化学放射線療法（シスプラチンおよび根治的放射線療法）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）対標準治療化学放射線療法の無作為化第３相試験
本実施例は、頭頸部の局所的に進行した扁平上皮癌を抱える患者の最前線処置のための標準治療（ＳＯＣ）化学放射線療法（シスプラチンおよび根治的放射線療法）と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）対ＳＯＣ化学療法の第３相多施設多国籍無作為化プラセボ対照試験を説明している。
そのＳＣＣＨＮ（口腔、中咽頭、喉頭、または下咽頭）ＨＰＶ−：段階ＩＩＩ、ＩＶａ、もしくはＩＶｂまたはＨＰＶ＋：Ｔ４もしくはＮ３について以前治療を受けたことがない患者で、シスプラチンを用いた根治的化学放射線療法に適格であるおおよそ６４０患者は、アベルマブ＋ＳＯＣ化学放射線療法を用いた処置対プラセボ＋化学放射線療法に１対１で無作為化され、続いて１年までの間アベルマブまたはプラセボを維持する。患者は、
・腫瘍（Ｔ）段階（＜Ｔ４対Ｔ４）；
・結節性（Ｎ）段階（Ｎ０対Ｎ１／Ｎ２ａ／Ｎ２ｂ対Ｎ２ｃ／Ｎ３）
に基づいて層別化される。
腫瘍評価は、根治的化学放射線療法の完了に続いて２年間１２週間ごとに、次にその後１６週間ごとに行われる。
盲検独立判定委員会（ＢＩＣＲ）は、研究者の審査に加えて腫瘍評価を審査することになる。
試験処置が進行性疾患（ＰＤ）、患者の同意撤回、または死亡以外の理由で中断される場合、患者は、追跡調査され、１）ＰＤ、２）死亡、３）患者の試験からの同意撤回、または４）化学放射線療法の完了から２年の経過（その後、腫瘍評価は１６週間ごとであってもよい）のうちの最初に起こったものまで、１２週間ごとに腫瘍評価を実施されることになる。
アームＡ：アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）＋ＳＯＣ化学放射線療法（ＣＲＴ）
本研究では、導入期はＣＲＴ期の開始の７日前に開始することになる。維持期はＣＲＴ期の完了後（すなわち、ＣＲＴの完了の２週間後）に開始する。
・１日目、２２日目、４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２。５００ｍｌ生理食塩水中６０〜１２０分かけた注入で投与され、追加の１〜１．５Ｌの液体が水和後に与えられる。
・放射線療法（ＲＴ）７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週の強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）
・アベルマブ：導入期の１日目およびＣＲＴ期の８日目、２９日目、３９日目、およびその後１２カ月までの間２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１０ｍｇ／ｋｇが投与される。
アームＢ：ＳＯＣ化学放射線療法
・１日目、２２日目、４３日目にシスプラチン１００ｍｇ／ｍ２。
・ＲＴ ７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週 ＩＭＲＴ
・プラセボ：導入期の１日目、８日目、２９日目、３９日目、およびその後１２カ月までの間Ｑ２Ｗ
アベルマブおよびプラセボはＩＶ注入として投与される。
患者は、どれが最初に起ころうとも、１）維持療法の開始（試験介入完了）後１２カ月、２）ＰＤ、３）死亡、４）患者の同意撤回、５）患者がフォローアップ不能になる、６）許容しがたい毒性が生じる、または７）試験がスポンサーにより終了されるまで試験処置を受ける。
シスプラチンの用量は２２日目および／または４３日目に毒性について以下の通り：開始用量レベルは１００ １００ｍｇ／ｍ２、用量レベル−１は７５ｍｇ／ｍ２、および用量レベル−２は５０ｍｇ／ｍ２に修正してもよい。
末梢血および追加の腫瘍組織バイオマーカーは、ＩＦＮγまたは形質転換成長因子（ＴＧＦ）−βに関連する遺伝子などの、抗腫瘍免疫応答および／またはアベルマブへの応答もしくはアベルマブによる疾患進行に関連する可能性のある細胞、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはタンパク質のレベルからなる。
進行腎細胞癌を抱えた処置を受けていない患者におけるアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；抗ＰＤ−Ｌ１）＋アキシチニブの第１ｂ相用量設定試験
本実施例は上の実施例１に記載される試験の結果を説明している。適格な患者は、明細胞成分を有する組織学的に確認されたａＲＣＣ、原発腫瘍切除、１つ以上の測定可能病変、記録保存／新鮮な腫瘍生検、ＥＣＯＧ ＰＳ≦１を有し、既存の非管理高血圧がない、ａＲＣＣについて以前全身治療を受けていない。将来のコホートのための用量修正を決定するため、調整毒性確率間隔法（modified toxicity probability interval method）に従う用量漸増／縮小則が使用された。有害事象（ＡＥ）はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４により類別された。奏功率（ＯＲＲ；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）が評価された。
アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（１ｈ ＩＶ注入）Ｑ２Ｗ＋アキシチニブ５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤの開始用量はＭＴＤ基準を満たしていた。２０１６年４月５日までに、６ｐｔ（年齢中央値５９．５［レンジ、４７〜７３］）は中央値１７．０週間（レンジ、１１．９〜２１．７）の間アベルマブを用いて、１６．３週間（レンジ、１２．７〜２２．７）の間アキシチニブを用いて処置された。グレード３タンパク尿の１ＤＬＴが起きた。任意のグレードのもっとも一般的な処置関連（ＴＲ）ＡＥは発生障害（ｎ＝４）、高血圧（ｎ＝４）、疲労（ｎ＝３）、および頭痛（ｎ＝３）であった。グレード３〜４ＴＲＡＥは高血圧（ｎ＝２）、手足症候群（ｎ＝１）、リパーゼ上昇（ｎ＝１）、およびタンパク尿（ｎ＝１）であった。確認されたＯＲＲは５ＰＲおよび１ｐｔの疾患安定に基づいて８３．３％（９５％ Ｃｌ：３５．９、９９．６）である。
ａＲＣＣにおけるこの拡大期およびさらなる試験のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄはアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ＋アキシチニブ５ｍｇ ＰＯ ＢＩＤとして連続して確認された。レジメンはａＲＣＣを抱えた処置を受けていないｐｔにおいて予備的抗腫瘍活性を示している。拡大コホートにおいて登録は継続中である。これらの結果は、ａＲＣＣについて現在の単独療法と比べたアベルマブ＋アキシチニブの有効性および安全性を実証している。
開示された教示は種々の適用、方法、キット、および組成物を参照して説明されてきたが、本明細書の教示および下の特許請求の範囲の発明から逸脱することなく種々の変更および改変を加えることが可能であることは認識されるであろう。前述の実施例は開示された教示をさらによく説明するために提供されており、本明細書に提示される教示の範囲を限定することは意図されてはいない。本教示はこうした例となる実施形態の点から説明されてきたが、当業者であれば、これらの例となる実施形態の数多くの変動および改変は不必要な実験をしなくても実現可能であることを容易に理解するであろう。そのような変動および改変はすべて現在の教示の範囲内である。
特許、特許出願、論文、教科書、および同類の物、ならびにそこで引用される参考文献を含む、本明細書で引用される参考文献はすべて、それがまだ組み込まれていない範囲で、これにより参照によりその全体が組み込まれる。組み込まれている文献および類似する資料のうちの１つまたは複数が、これらに限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載される技法、またはそれに類似する物を含む本出願とは異なる、または矛盾する場合には、本出願が優先される。
前述の説明および実施例は本発明のある特定の実施形態を詳述し、本発明者らが想定する最良の様式を記述している。しかし、前述のものが本文ではたとえどれほど詳細に見えても、本発明は多くのやり方で実行することができ、本発明は添付の特許請求の範囲およびその任意の均等物に従って解釈されるべきである。

Claims (123)

  1. 対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよびＶＥＧＦＲ阻害剤を含む併用療法を対象に施すことを含み、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、方法。
  2. 前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記がんが固形腫瘍である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記がんが腎細胞癌である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がアキシチニブである、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が少なくとも３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む医薬であって、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、さらに前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、医薬。
  10. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が少なくとも３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与される、請求項９に記載の使用のための医薬。
  11. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、請求項９または１０に記載の使用のための医薬。
  12. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１日２回投与される、請求項１１に記載の医薬。
  13. 対象においてがんを処置するのに使用するためのＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬であって、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がプログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストと組み合わせて使用するためのものであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、さらに前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、医薬。
  14. 前記対象がヒトである、請求項９から１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬。
  15. 前記がんが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示す固体腫瘍である、請求項９から１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬。
  16. 前記がんが腎細胞癌である、請求項９から１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬。
  17. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がアキシチニブである、請求項９から１６のいずれか１項に記載の使用のための医薬。
  18. 前記アベルマブが液状医薬として処方され、アキシチニブが１ｍｇ錠剤、３ｍｇ錠剤、または５ｍｇ錠剤として処方される、請求項１７に記載の使用のための医薬。
  19. 第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の容器が、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記添付文書が前記医薬を使用してがんについて対象を処置するための説明書を含み、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、さらに前記ＶＥＧＦＲ阻害剤がＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、キット。
  20. 前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としていると述べている、請求項１９に記載のキット。
  21. 前記対象がヒトである、請求項１９または２０に記載のキット。
  22. ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブであり、前記ＶＥＧＦＲ阻害剤が１ｍｇ錠剤または５ｍｇ錠剤として処方されるアキシチニブである、請求項１９または２０のいずれか１項に記載のキット。
  23. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌、肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１から３、５から１５、および１７から２２のいずれか１項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
  24. 前記がんが進行性腎細胞癌である、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
  25. 前記腎細胞癌が以前処置されたことがない進行腎細胞癌である、請求項２４に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
  26. 対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよび第２の薬剤を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体である、方法。
  27. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１時間静脈内注入として投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記抗４−１ＢＢ抗体が、４週間ごとに１回、それぞれのサイクルの１日目に１時間ＩＶ注入として１００ｍｇで投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記抗４−１ＢＢ抗体と前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが両方とも同じ日に投与される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体が最初に投与され、続いて前記抗４−１ＢＢ抗体注入の終了後３０分以内にアベルマブが注入される、請求項３０に記載の方法。
  32. ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がん（ＵＣ）であり、前記疾患が１つまたは複数の以前の治療により進行している、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記併用療法がさらに第３の薬剤を含み、前記第３の薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗ＯＸ４０抗体である、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記対象がヒトである、請求項２６から３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記がんが固形腫瘍である、請求項２６から３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブである、請求項２６から３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与される、請求項２６から３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与され、前記第２の薬剤が週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与される、請求項２６から３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、前記第２の薬剤が２週間ごとに約１回投与される、請求項４０に記載の方法。
  42. さらに化学療法、放射線療法、または化学放射線療法を前記対象に施すことを含む、請求項２６から４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記化学放射線療法がシスプラチンおよび強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項２６から４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 対象においてがんを処置するための方法であって、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストおよびもう１つのＣＤ２０アンタゴニスト（複数可）を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
  46. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記ＣＤ２０アンタゴニストがリツキシマブである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記併用療法がさらにベンダムスチンを含む、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 前記ＣＤ２０アンタゴニストが２８日サイクルの１日目に投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記ベンダムスチンが２８日サイクルの２日目および３日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項４８から５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ベンダムスチンが２８日サイクルの１日目および２日目に９０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項４８から５０のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の少なくとも３時間後に投与される、請求項４８から５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約６０分後に投与される、請求項４８から５２のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、ベンダムスチンの投与の約３０分後に投与される、請求項４８から５２のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記併用療法がさらに抗４−１ＢＢ抗体を含む、請求項４５または４６に記載の方法。
  57. 前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ＣＤ２０アンタゴニストが２８日サイクルの１日目に投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの２日目に投与される、請求項５８から６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの１日目に投与される、請求項５８から６０のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記抗４−１ＢＢ抗体が同じ日に投薬される場合、ＣＤ２０アンタゴニストの投与の少なくとも３時間後に投与される、請求項５８から６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢの投与の少なくとも３時間後に投与される、請求項５８から６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投与の約６０分後に投与される、請求項５８から６３のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢの投与の約３０分後に投与される、請求項５８から６３のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項４５から６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記抗４−１ＢＢ抗体が１００ｍｇの固定用量で投与される、請求項５６から６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ＣＤ２０アンタゴニストが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項４５から６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 対象においてがんを処置するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、およびアザシチジンを含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
  71. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、請求項７０に記載の方法。
  72. アザシチジンが２８日サイクルの１日目から７日目まで連続して７５ｍｇ／ｍ２の１日用量で皮下に投与される、請求項７０または７１に記載の方法。
  73. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの２日目および１６日目に投与される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの２日目に投与される、請求項７２から７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記抗４−１ＢＢ抗体が２８日サイクルの１日目に投与される、請求項７２から７４のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記抗４−１ＢＢ抗体が１００ｍｇの固定用量で投与される、請求項７０から７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記抗４−１ＢＢ抗体が同じ日に投薬される場合、アザシチジンの投与の少なくとも３時間後に投与される、請求項７０から７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投与の少なくとも３時間後に投与される、請求項７０から７７のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投与の約６０分後に投与される、請求項７０から７７のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが同じ日に投薬される場合、前記抗４−１ＢＢ抗体の投与の約３０分後に投与される、請求項７０から７７のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項７０から８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項７０から８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
  85. 前記がんが進行ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、または尿路上皮がんである、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記がんが１つまたは複数の以前の治療に抵抗性であった、請求項８５に記載の方法。
  87. アベルマブが２週間ごとに１回１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＦ−０５０８２５６６が４週間ごとに１回１０ｍｇの固定用量で投与される、請求項８４から８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. アベルマブとＰＦ−０５０８２５６６の両方が投与される日に、ＰＦ−０５０８２５６６が最初に投与され、続いてＰＦ−０５０８２５６６の投与後の３０分以内にアベルマブが注入される、請求項８７に記載の方法。
  89. 対象においてがんを処置するための方法であって、アベルマブおよび化学放射線療法を含む併用療法を前記対象に施すことを含む方法。
  90. 前記対象が頭頸部の局所的に進行性の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）に罹っている、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記方法が導入期および化学放射線療法（ＣＲＴ）期を含み、前記導入期が前記ＣＲＴ期の開始の７日前に開始する、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. アベルマブが導入期の１日目ならびにＣＲＴ期の８日目、２９日目、および３９日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、シスプラチンがＣＲＴ期の１日目、２２日目、および２３日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、放射線療法が７０Ｇｙ／３３〜３５フラクション／日、５フラクション／週の強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を含む、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記ＣＲＴ期の完了の２週間後に開始するメインテナンス期をさらに含む、請求項９１または９２に記載の方法。
  94. 前記メインテナンス期が前記ＣＲＴ期の完了後２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１０ｍｇ／ｋｇの用量でのアベルマブの投与を含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 対象においてがんを処置するのに使用するためのプログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む医薬であって、前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが第２の薬剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体である、医薬。
  96. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、請求項９５に記載の医薬。
  97. 前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、請求項９５または９６に記載の医薬。
  98. 前記医薬が第３の薬剤をさらに含み、前記第３の薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗ＯＸ４０抗体である、請求項９７に記載の医薬。
  99. 前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項９８に記載の医薬。
  100. 前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項９８に記載の医薬。
  101. 前記医薬が第３の薬剤をさらに含み、前記第３の薬剤がＣＤ２０アンタゴニストまたはアザシチジンである、請求項９７に記載の医薬。
  102. 前記ＣＤ２０アンタゴニストがリツキシマブである、請求項１０１に記載の医薬。
  103. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの開始用量として投与される、請求項９５から１０２のいずれか１項に記載の医薬。
  104. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与され、前記第２の薬剤が週約１回、または２、３、４、もしくは５週間ごとに約１回投与される、請求項９５から１０３のいずれか１項に記載の医薬。
  105. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが２週間ごとに約１回投与され、第２の薬剤が２週間ごとに約１回投与される、請求項１０４に記載の医薬。
  106. 前記対象がヒトである、請求項９５から１０５のいずれか１項に記載の医薬。
  107. 前記がんが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示す固形腫瘍である、請求項９５から１０６のいずれか１項に記載の医薬。
  108. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがアベルマブである、請求項９５から１０７のいずれか１項に記載の医薬。
  109. 前記アベルマブが液状医薬として処方される、請求項１０８に記載の医薬。
  110. 第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プログラム死リガンド１タンパク質（ＰＤ−Ｌ１）のアンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の容器が、第２の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体、または抗ＯＸ４０抗体である、キット。
  111. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であり、前記抗４−１ＢＢ抗体が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含み、前記抗ＯＸ４０が、配列番号３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む、請求項１１０に記載のキット。
  112. 前記第２の薬剤が抗４−１ＢＢ抗体である、請求項１１０または１１１に記載のキット。
  113. 第３の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさらに含み、前記第３の薬剤が抗Ｍ−ＣＳＦ抗体または抗ＯＸ４０抗体である、請求項１１２に記載のキット。
  114. 前記抗Ｍ−ＣＳＦ抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１１３に記載のキット。
  115. 前記キットが、抗ＯＸ４０抗体を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさらに含む、請求項１１３に記載のキット。
  116. 前記抗ＯＸ４０抗体が、それぞれ配列番号３８および配列番号３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１１５に記載のキット。
  117. 第３の薬剤を含む少なくとも１用量の医薬を含む第３の容器をさらに含み、前記第３の薬剤がＣＤ２０アンタゴニストまたはアザシチジンである、請求項１１２に記載のキット。
  118. 前記説明書が、前記医薬は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりＰＤ−Ｌ１発現について陽性の検査結果を示すがんを有する対象を処置するのに使用することを目的としていると述べている、請求項１１０から１１６のいずれか１項に記載のキット。
  119. 前記対象がヒトである、請求項１１０から１１８のいずれか１項に記載のキット。
  120. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが液状医薬として処方されるアベルマブである、請求項１１０から１１９のいずれか１項に記載のキット。
  121. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、明細胞腎臓がん、頭部／頸部扁平表皮癌、肺扁平上皮癌、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、三種陰性乳がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、メルケル細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、または副腎皮質癌（ＡＣＣ）である、請求項２６から１２０のいずれか１項に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
  122. 前記ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、ＡＣＣ、またはＳＣＣＨＮが局所的に進行しているおよび／または転移性である、請求項１２１に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
  123. 前記ＤＬＢＣＬが再発しているまたは難治性である、請求項１２１に記載の方法、使用のための医薬、またはキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516748A (ja) * 2016-05-26 2019-06-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんを治療するためのｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１阻害剤

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2785375T3 (da) * 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
KR101503341B1 (ko) 2014-03-12 2015-03-18 국립암센터 자가암항원 특이적 cd8+ t 세포의 분리 및 증식방법
CN107405401B (zh) 2015-02-26 2022-02-01 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
MX2017011644A (es) 2015-03-13 2017-12-04 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pdl1, anticuerpos anti-pdl1 activables y metodos de uso de los mismos.
EP3310810A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
NZ739503A (en) 2015-07-16 2023-06-30 Bioxcel Therapeutics Inc A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation
CA3007481C (en) 2015-12-07 2024-01-30 Merck Patent Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-pd-l1 antibody avelumab
BR112018014016A2 (pt) * 2016-01-25 2019-02-05 Pfizer combinação de um agonista de ox40 e um agonista de anticorpo monoclonal 4-1bb para tratamento de câncer
EP3522923A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Pfizer Inc Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
ES2905890T3 (es) * 2017-01-06 2022-04-12 Eutilex Co Ltd Anticuerpos anti-4-1BB humano y usos de los mismos
CA3052670A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3372615A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
EA201992027A1 (ru) 2017-03-06 2020-02-25 Мерк Патент Гмбх Водный состав антитела против pd-l1
EP3600410A1 (en) * 2017-03-30 2020-02-05 Merck Patent GmbH Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
BR112019025188A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Cytomx Therapeutics, Inc. Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
US20200157224A1 (en) 2017-06-25 2020-05-21 Systimmune, Inc. Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
TW201922793A (zh) * 2017-11-16 2019-06-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｐｄ－１抗體和ｖｅｇｆｒ抑制劑聯合治療小細胞肺癌的用途
EA202091751A1 (ru) * 2018-01-22 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Композиции и способы лечения рака
US20200405853A1 (en) * 2018-03-06 2020-12-31 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
AU2019241345A1 (en) * 2018-03-29 2020-10-15 Adagene Inc. Anti-PD-L1 antibodies and use thereof
AU2019265005A1 (en) 2018-05-10 2020-12-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
CN112996910A (zh) * 2018-07-11 2021-06-18 动量制药公司 与靶向PD-L1的工程化Fc-抗原结合结构域构建体有关的组合物和方法
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
MX2021004709A (es) * 2018-10-31 2021-06-04 Genentech Inc Metodo y medicamento para tratar cancer insensible a inhibidor de se?alizacion de pd-1/pd-l1.
EP3893888A4 (en) * 2018-12-10 2022-08-31 Bioxcel Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF DISEASES USING AN INTERNAL IMMUNITY MODIFIER AND AN OX40 AGONIST
WO2020135415A1 (zh) * 2018-12-24 2020-07-02 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1单克隆抗体治疗癌症的用途
AU2020212767A1 (en) * 2019-01-25 2021-09-02 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition for treating tumor
US11124572B2 (en) 2019-04-18 2021-09-21 Qlsf Biotherapeutics Inc. Humanized anti-PD-L1 antibodies
WO2020249018A1 (zh) * 2019-06-10 2020-12-17 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物
CN110746493A (zh) * 2019-09-06 2020-02-04 中国药科大学 一种pd-l1拮抗剂多肽及其应用
CN110760517B (zh) * 2019-10-09 2022-04-29 天津大学 拮抗pd-1骆驼抗体类似物ap基因及蛋白和应用
MX2022010333A (es) 2020-03-25 2022-12-08 Ocular Therapeutix Inc Implante ocular que contiene un inhibidor de la tirosina cinasa.
WO2021219138A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗肾癌的联用药物
WO2022068894A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 同时靶向pd-l1和vegf的双功能分子及其医药用途
MX2023005930A (es) * 2020-11-26 2023-05-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Composicion farmaceutica combinada de anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1 e inhibidor de cinasa c-met para tratar cancer de pulmon.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500207A (ja) * 2011-11-28 2015-01-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000475A (en) 1908-12-31 1911-08-15 Rodney Robert Woodson Coal-mining pick.
US1013829A (en) 1911-04-17 1912-01-02 Narragansett Machine Company Vaulting-bar.
US1032309A (en) 1911-08-05 1912-07-09 Pembroke N Squires Headlight-adjuster for motor-vehicles.
US1057020A (en) 1912-03-18 1913-03-25 Robert C Wade Sectional smoke-burner.
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DK0710719T3 (da) 1990-01-12 2007-07-09 Amgen Fremont Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0814159B1 (en) 1990-08-29 2005-07-27 GenPharm International, Inc. Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993011161A1 (en) 1991-11-25 1993-06-10 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
JPH07263576A (ja) 1994-03-25 1995-10-13 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置およびその製造方法
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
ATE390933T1 (de) 1995-04-27 2008-04-15 Amgen Fremont Inc Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
EP0942968B1 (en) 1996-12-03 2008-02-27 Amgen Fremont Inc. Fully human antibodies that bind EGFR
WO1999029888A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 The Scripps Research Institute Humanization of murine antibody
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
ATE481985T1 (de) 2002-07-03 2010-10-15 Ono Pharmaceutical Co Immunpotenzierende zusammensetzungen
CA2508660C (en) 2002-12-23 2013-08-20 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
CN1832743A (zh) * 2003-04-03 2006-09-13 美国辉瑞有限公司 包含ag013736的剂型
BRPI0409230A (pt) 2003-04-03 2006-03-28 Pfizer formas de dosagem compreendendo ag013736
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
HUE039803T2 (hu) 2004-01-07 2019-02-28 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc M-CSF-specifikus monoklonális ellenanyag és alkalmazásai
CA2586176A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Srinivasan Babu Methods for preparing indazole compounds
CN101094836A (zh) 2004-11-02 2007-12-26 辉瑞大药厂 制备吲唑化合物的方法
CN101052633A (zh) 2004-11-02 2007-10-10 辉瑞大药厂 制备吲唑化合物的方法
RU2007116150A (ru) 2004-11-02 2008-11-10 Пфайзер Инк. (US) Полиморфные формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-[пиридин-2-ил)этенил]индазола
JP2008518900A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 ファイザー・インク インダゾール化合物の調製方法
SI2439273T1 (sl) 2005-05-09 2019-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Človeška monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka z uporabo protiteles proti PD-1 samostojno ali v kombinaciji z ostalimi imunoterapevtiki
WO2006123223A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
CN101248089A (zh) 2005-07-01 2008-08-20 米德列斯公司 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体
US20100055111A1 (en) 2007-02-14 2010-03-04 Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
WO2008122858A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Pfizer Products Inc. Crystalline forms of 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-e- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
PT2851374T (pt) 2007-12-14 2017-06-20 Pfizer Moléculas de ligação ao recetor humano ox40
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP2012510429A (ja) 2008-08-25 2012-05-10 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよびその使用方法
SI2342226T1 (sl) 2008-09-26 2016-11-30 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Humana protitelesa proti PD-1, PD-L1 in PD-L2 in njihove uporabe
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
UA109108C2 (uk) * 2008-12-09 2015-07-27 Дженентек, Інк. Антитіло до pd-l1 та його застосування для посилення функції t-клітин
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
US8993731B2 (en) 2010-03-11 2015-03-31 Ucb Biopharma Sprl PD-1 antibody
US20130224237A1 (en) * 2010-07-20 2013-08-29 University Of Miami Inhibition of nonsense mediated decay pathways
MX2013002084A (es) 2010-08-31 2013-05-09 Genentech Inc Biomarcadores y metodos de tratamiento.
RU2551963C2 (ru) 2010-09-09 2015-06-10 Пфайзер Инк. Молекулы, связывающиеся с 4-1вв
CA3019531A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
CA2843595C (en) 2011-08-01 2022-10-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
AU2012299421B2 (en) 2011-08-23 2016-02-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-OX40 antibodies and methods of using the same
US20140248347A1 (en) 2011-09-30 2014-09-04 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide
JP2014533262A (ja) 2011-11-11 2014-12-11 ファイザー・インク 慢性骨髄性白血病を治療するためのｎ−メチル−２−［３−（（ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド
WO2013119202A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Providence Health & Services - Oregon Cancer treatment and monitoring methods using ox40 agonists
HUE044612T2 (hu) 2012-05-04 2019-11-28 Pfizer Prosztata-asszociált antigének és vakcina-alapú immunterápiás rendek
JP6448533B2 (ja) 2012-05-15 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
EP3556776A1 (en) 2012-05-31 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and vegf antagonists
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
KR102158924B1 (ko) 2013-03-15 2020-09-22 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
JP6361039B2 (ja) 2013-04-03 2018-07-25 アイビーシー ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 疾患に対する免疫反応を誘導するための併用療法
CN105121466A (zh) 2013-04-12 2015-12-02 莫佛塞斯公司 靶向m-csf的抗体
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
KR102232153B1 (ko) * 2013-08-20 2021-03-24 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료
KR20240056664A (ko) 2013-09-11 2024-04-30 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
AR097584A1 (es) * 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
US10202454B2 (en) 2013-10-25 2019-02-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
JP2016540042A (ja) 2013-11-05 2016-12-22 コグネート バイオサービシズ， インコーポレイテッド がんを処置するためのチェックポイント阻害剤および治療薬の組合せ
KR20210063475A (ko) 2013-11-07 2021-06-01 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 암치료에 유용한 tie2 키나아제의 억제 방법
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
US20160303231A1 (en) 2013-12-11 2016-10-20 Robert Iannone Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
CN106102774A (zh) 2013-12-17 2016-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
BR112016013896A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc métodos de tratamento de câncer positivo para her2 usando antagonistas de ligação do eixo de pd-1 e anticorpos anti-her2
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA3210360A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
EP3107538B1 (en) 2014-02-18 2020-05-27 Health Research, Inc. Combination therapy for hepatocellular carcinoma
EP3572430A3 (en) 2014-03-05 2020-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
EP3760229A3 (en) 2014-05-15 2021-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
US10517875B2 (en) 2014-07-23 2019-12-31 Mayo Foundation for Medical Engineering and Research Targeting DNA-PKcs and B7-H1 to treat cancer
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
CN112587672A (zh) * 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
AU2015339306B2 (en) 2014-10-29 2021-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for cancer
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
SG11201703925VA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Celgene Corp Combination therapies
GB201421647D0 (en) 2014-12-05 2015-01-21 Amcure Gmbh And Ruprecht-Karls-Universitat And Karlsruher Institut F�R Technologie CD44v6-derived cyclic peptides for treating cancers and angiogenesis related diseases
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN107405401B (zh) 2015-02-26 2022-02-01 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
EP3310810A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
WO2017058780A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
RU2018145184A (ru) 2016-05-26 2020-06-26 Мерк Патент Гмбх Pd-1 / pd-l1 ингибиторы для лечения злокачественного новообразования
EP3522923A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Pfizer Inc Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
EP3600410A1 (en) 2017-03-30 2020-02-05 Merck Patent GmbH Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500207A (ja) * 2011-11-28 2015-01-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLIN CANCER RES, 2008, VOL. 14, NO. 22, P. 7272-7283, JPN6020015068, ISSN: 0004259205 *
CLIN EXP IMMUNOL, 2013, VOL. 172, P. 500-506, JPN6020015069, ISSN: 0004259206 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516748A (ja) * 2016-05-26 2019-06-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんを治療するためのｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１阻害剤

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