KR20180018762A - Pd-l1 길항제 조합 치료 - Google Patents

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제란나 골드버그
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마르첼라 마르티그노니
디미트리 세르쥬 앙뚜안 나위텐
애런 데이비드 톨
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 공개는 프로그램된 사망 리간드 1 수용체 (PD-L1) 의 길항제 및 또다른 치료제를 포함하는 조합 요법, 및 그러한 조합 요법의 암의 치료를 위한 용도를 기술한다.

Description

PD-L1 길항제 조합 치료 {PD-L1 ANTAGONIST COMBINATION TREATMENTS}
본 발명은 암의 치료에 유용한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램된 사망-리간드 1 단백질 (Programmed Death-Ligand 1 protein) (PD-L1) 의 길항제 및 하나 이상의 부가적 치료제(들)을 포함하는 조합 요법에 관한 것이다.
신세포 암종 (renal cell carcinoma) (RCC) 은 가장 흔한 신장암이고 성체에서의 모든 악성 종양의 약 3% 를 구성한다. 2005 년까지, 인터페론-알파 (IFN-α) 및 고용량 인터루킨 (IL)-2 요법은 보통의 효능에도 불구하고 진행성 RCC (advanced RCC) (aRCC) 을 갖는 환자에 관한 치료의 표준이었다. 그 때부터, 다발성 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 경로 및 라파마이신의 포유류 표적 (mTOR) 억제제의 개발 및 승인이 aRCC 환자의 결과를 유의하게 개선했다. 이들 제제는 VEGF 수용체 (VEGFR) 티로신 키나아제 억제제 (TKI) 수니티닙, 파조파닙, 엑시티닙 및 소라페닙, mTOR 억제제 템시롤리무스 및 에베롤리무스, 및 항-VEGF 모노클로날 항체 베바시주맙을 포함한다. 그러나, 이들 제제에 의한 환자 결과의 실질적 개선에도 불구하고, aRCC 환자에서 지속가능하고 완전한 반응은 흔치 않다; 대부분의 환자는 결국 저항성을 발달시키고, 요법을 받는 중에도 질환 진행을 나타내고, 전이성 질환으로 인해 사망에 굴복할 것이다.
프로그램된 사망 1 (PD-1) 수용체 및 PD-1 리간드 1 및 2 (PD-L1 및 PD-L2, 각각) 는 면역 조절에서 필수적인 역할을 수행한다. 활성화된 T 세포 상에서 발현되는, PD-1 은 간질 세포, 종양 세포, 또는 둘다에 의해 발현되는 PD-L1 (또한 B7-H1 로서 알려짐) 및 PD-L2 에 의해 활성화되어, T-세포 사망 및 국소화된 면역 억제를 개시하여 (Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34), 종양 발달 및 성장을 위한 면역-관용되는 환경을 잠재적으로 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 국소적 T-세포 반응을 향상시키고 비임상 동물 모델에서 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). 아벨루맙은 PD-L1 을 특이적으로 표적화 및 차단하는 IgG1 동형의 완전 인간 mAb 이다. 아벨루맙은 항-PD-L1 모노클로날 항체 MSB0010718C 에 관한 국제 비전매 명칭 (INN) 이다.
엑시티닙은 VEGF 수용체 (VEGFR) TKI 이다. 투명 세포 aRCC 을 갖는 이전에 치료받지 않은 환자에서 단일-제제 엑시티닙 5 ㎎ 1 일 2 회 (BID) 의 항종양 활성이 소라페닙에 대해 무작위배정, 개방-표지, 제 3 상 시험에서 평가되었다. 연구는 엑시티닙 또는 소라페닙으로 처리된 환자 사이에 무진행 생존 (PFS) 에서 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 않았지만, 엑시티닙은 더 긴 중앙 PFS (mPFS) 시간과 관련되었다 (엑시티닙의 mPFS 10.1 개월 (95% CI 7.2,12.1) vs. 소라페닙의 mPFS 6.5 개월 (95% CI 4.7, 8.3), 층화 재해 비율 0.77 (95% CI 0.56, 1.05)).
4-1BB (CD137 및 TNFRSF9) 는, 활성화된 T 세포 상에서 발현되는 유도가능한 상호자극적 수용체로서 처음 동정되었으며, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 막 관통 당단백질이다. 4-1BB 의 현재의 이해는 발현이 일반적으로 활성화 의존적이고 면역 세포의 넓은 부분집합 예를 들어 활성화된 NK 및 NKT 세포; 조절성 T 세포; 수지상 세포 (DC) 예를 들어 소포성 DC; 자극된 비만 세포, 분화하는 골수성 세포, 단핵구, 호중구, 호산구, 및 활성화된 B 세포를 망라한다는 것을 시사한다. 4-1BB 발현은 또한 종양 맥관구조 (19-20) 및 죽상경화 내피에서 입증되었다. 4-1BB (4-1BBL) 를 자극하는 리간드는 활성화된 항원 제시 세포 (APC), 골수성 선조 세포 및 조혈 줄기 세포 상에서 발현된다. 4-1BB 아고니스트 mAb 는 상호자극적 분자 발현을 증가시키고 세포용해 T 림프구 반응을 현저히 향상시켜, 다양한 모델에서 항-종양 효능을 초래한다. 4-1BB 아고니스트 mAb 는 예방적 및 치료적 설정 및 단일요법 및 조합 요법 종양 모델 둘모두에서 효능을 입증했고 지속가능한 항-종양 보호성 T 세포 기억 반응을 확립했다.
마크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF) 는 콜로니 자극 인자 (CSF) 로서 언급되는 단백질의 패밀리의 일원이다. M-CSF 는, 또한 CSF-1 로서 알려져 있으며, 총 분자 질량이 40 내지 90 kD 로 다양한 다이설파이드 결합에 의해 연결되어 있는 2 개의 아단위로 구성되는 분비된 또는 세포 표면 당단백질이다 (Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)). 기타 CSF 와 유사하게, M-CSF 는 단백질 예컨대 인터루킨-1 또는 종양 괴사 인자-알파에 반응하여 마크로파지, 단핵구, 및 인간 관절 조직 세포, 예컨대 연골세포 및 윤활막 섬유모세포에 의해 생산된다. M-CSF 는 다능성 조혈 선조 줄기 세포로부터 마크로파지 콜로니의 형성을 자극한다 (Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46:4-10 (1997)). M-CSF 는 생물학적 효과를 발휘하기 위해서 전형적으로 그것의 수용체, c-fms 에 결합한다. c-fms 는 5 개의 세포외 Ig 도메인, 1 개의 막횡단 도메인, 및 2 개의 키나아제 도메인을 갖는 세포내 도메인을 함유한다. c-fms 에 대한 M-CSF 결합시에, 수용체는 동종-이합체화하고 (homo-dimerize), JAK/STAT, PI3K, 및 ERK 경로를 포함하는 신호 전달 경로의 캐스캐이드를 개시한다.
OX40 수용체 (OX40, 또한 CD134, TNFRSF4, ACT-4, ACT35, 및 TXGP1L 로서 알려져 있음) 는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 일원이다. OX40 는 활성화된 CD4+ T-세포 상에서 발현되는 것으로 발견되었다. 많은 수의 OX40+ T 세포가 종양 (종양 침윤성 림프구) 내에서 및 암 환자의 배출 림프절에서 입증되었다 (Weinberg, A. et al., J. Immunol. 164: 2160-69, 2000; Petty, J. et al., Am. J. Surg. 183: 512-518, 2002). 종양 모델에서 마우스에서 대조군 처리된 마우스와 비교할 때 종양 프라이밍 (priming) 동안 생체 내에서 OX40 의 진입이 종양의 출현을 유의하게 지연 및 방지시켰다는 것이 보여졌다 (Weinberg et al., 2000). 그러므로, OX40 결합 제제의 사용을 통해 OX40 을 진입시킴으로써 항원에 대한 포유류의 면역 반응을 향상시키는 것이 고찰되었다 (WO 99/42585; Weinberg et al., 2000).
리툭시맙 항체는 CD20 항원에게로 향해지는 유전자 조작된 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체이다. 리툭시맙은 1998 년 4 월 7 일에 부여된 미국 특허 번호 5,736,137 에서 "C2B8" 로 호칭되는 항체이다 (Anderson et al.). 리툭시맙은 재발성 또는 불응성 저등급 또는 소포성, CD20 양성, B 세포 비-호지킨 림프종을 갖는 환자의 치료를 위해 권고된다. 작용 메카니즘의 시험관내 (in vitro) 연구는 리툭시맙이 인간 보체에 결합하고 보체-의존적 세포독성 (CDC) 을 통해 림프모양 B 세포주를 용해시킨다는 것을 입증했다 (Reff et al. Blood 83(2):435-445 (1994)). 부가적으로, 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC) 에 관한 어세이에서 그것은 유의한 활성을 갖는다.
암의 치료를 위한 개선된 요법에 관한 필요가 존재한다. 게다가, 기존 요법보다 더 큰 효능을 갖는 요법에 관한 필요가 존재한다. 본 발명의 바람직한 조합 요법은 치료제 단독에 의한 처리보다 더 큰 효능을 보인다.
본 발명은 암의 치료를 위한 치료적 섭생법에 관한 것이다.
본원에서 제공되는 것은 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법이다. 또한 제공되는 것은 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법이다. 또한 제공되는 것은 대상체에서 악성 세포의 전이를 억제하는 방법이다. 또한 제공되는 것은 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 VEGFR 억제제를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 VEGFR 억제제와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 VEGFR 억제제를 포함하는 약제를 제공한다. 다른 구현예는 VEGFR 억제제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 VEGFR 억제제의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 VEGFR 억제제의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 VEGFR 억제제와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 본원에서의 치료 방법, 약제 및 용도의 모든 상기 구현예에서, VEGFR 억제제는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한 제공되는 것은 제 1 용기, 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기에서 제 1 용기는 항-PD-L1 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제 2 용기는 VEGFR 억제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 약제를 사용하여 암에 관해 대상체를 치료하는 것에 관한 지침을 포함한다.
상기 방법, 약제, 용도 또는 키트의 일부 구현예에서, VEGFR 억제제는 엑시티닙일 수 있고 1 ㎎ 정제, 3 ㎎ 정제, 또는 5 ㎎ 정제로서 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-4-1BB 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-M-CSF 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-OX40 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 항-M-CSF 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 CD20 길항제를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, CD20 길항제, 및 항-4-1BB 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고 CD20 길항제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-4-1BB 항체는 PF-05082566 이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 약 60 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 R/R DLBCL 이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, CD20 길항제, 및 벤다무스틴을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, CD20 길항제, 및 벤다무스틴을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고 CD20 길항제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎡ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, 벤다무스틴을 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 IV 각각의 28 일 주기의 제 2 일 및 제 3 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, 벤다무스틴을 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 IV 각각의 28 일 주기의 제 1 일 및 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, 벤다무스틴을 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 IV 각각의 28 일 주기의 제 2 일 및 제 3 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 리툭시맙을 375 ㎎/㎏ 의 용량으로 IV 28 일 주기의 제 1 일에, 벤다무스틴을 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 IV 각각의 28 일 주기의 제 1 일 및 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 벤다무스틴이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 벤다무스틴 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 R/R DLBCL 이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-L1 길항제, 아자시티딘, 및 항-4-1BB 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 아벨루맙, 아자시티딘, 및 PF-05082566 을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아자시티딘을 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 피하에 (SC) 28 일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일의 각각의 날에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아자시티딘을 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 SC 28 일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일의 각각의 날에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아자시티딘을 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 SC 28 일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일의 각각의 날에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아자시티딘을 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 SC 28 일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일의 각각의 날에, PF-05082566 을 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 2 일에, 및 아벨루맙을 1 시간 IV 주입으로서 각각의 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아벨루맙이 아자시티딘과 동일한 날에 투여되는 날에, 아벨루맙은 아자시티딘의 투여 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 약 60 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 동일한 날에 투여될 때 아벨루맙은 PF-05082566 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 R/R DLBCL 이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 아벨루맙 및 PF-05082566 을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 예를 들어 단일-제제 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 사전 요법(들) (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체 처리) 에 저항성 (반응하고 그 후 진행됨) 또는 불응성 (전혀 반응하지 않음) 이었던 진행성 NSCLC, RCC, 또는 요로상피 암이다. 일부 구현예에서, 아벨루맙은 1 시간 IV 주입으로서 2 주 마다 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여되고, PF-05082566 은 10 ㎎ 의 고정된 용량으로 1 시간 IV 주입으로서 4 주 마다 1 회 각각의 주기의 제 1 일에 투여되고, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 둘다 투여되는 날에, PF-05082566 이 첫째로 투여되고, 그에 뒤이어 아벨루맙 주입이 PF-05082566 주입의 종료 후 30 분 내에 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 아벨루맙 및 화학방사선요법을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학방사선요법은 시스플라틴 및 근치적 (definitive) 방사선 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 국소 진행성 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) 을 갖는다. 일부 구현예에서, SCCHN 은 구강, 입인두, 후두, 또는 하인두로 국소화된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 도입기 (lead-in phase) 및 화학방사선요법 기 (CRT phase) 를 포함하며, 여기에서 도입기는 CRT 기의 개시 전 7 일에 시작한다. 일부 구현예에서, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 도입기의 제 1 일에, 및 CRT 기의 제 8 일, 제 29 일, 및 제 39 일에 투여되고; 시스플라틴은 100 ㎎/㎡ 의 용량으로 CRT 기의 제 1 일, 제 22 일, 및 제 23 일에 투여되고; 방사선 요법은 70 Gy/33-35 분할 (fractions)/일, 5 분할/주 강도 변조 방사선 요법 (IMRT) 이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 CRT 기의 완료 후 2 주에 시작하는 유지기를 포함한다. 일부 구현예에서 유지기는 CRT 기의 완료 후 2 주 마다 (Q2W) 10 ㎎/㎏ 의 용량으로의 아벨루맙의 투여를 포함한다.
모든 상기 치료 방법, 약제 및 용도에서, PD-L1 길항제는 PD-1 에 대한 PD-L1 의 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 PD-L1 에 또는 PD-1 에 특이적으로 결합하고 PD-1 에 대한 PD-L1 의 결합을 차단하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-L1 항체이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-4-1BB 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-4-1BB 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-4-1BB 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-4-1BB 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-M-CSF 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-M-CSF 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-M-CSF 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-M-CSF 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-OX40 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-OX40 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-OX40 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-OX40 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-OX40 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-OX40 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-M-CSF 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-M-CSF 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-M-CSF 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-M-CSF 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-OX40 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-OX40 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-OX40 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-OX40 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-OX40 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-OX40 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-M-CSF 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체와의 조합으로 사용하기 위한 PD-L1 길항제를 포함하는 약제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 PD-L1 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체를 포함하는 약제를 제공한다.
다른 구현예는 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제의 용도 및 PD-L1 길항제와의 조합으로 투여될 때 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 PD-L1 길항제 및 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 키트를 포함하고, 키트는 또한 대상체에서 암을 치료하기 위한 항-4-1BB 항체 및 항-OX40 항체와의 조합으로 PD-L1 길항제를 사용하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
모든 상기 치료 방법, 약제 및 용도에서, PD-L1 길항제는 PD-1 에 대한 PD-L1 의 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 PD-L1 에 또는 PD-1 에 특이적으로 결합하고 PD-1 에 대한 PD-L1 의 결합을 차단하는 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 각각 SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
일부 구현예에서, 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-4-1BB 항체는 각각 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-4-1BB 항체는 PF-05082566 이다.
일부 구현예에서, 항-M-CSF 항체는 SEQ ID NO: 30 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-M-CSF 항체는 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-M-CSF 항체는 PD-0360324 이다.
일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 SEQ ID NO: 38 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 SEQ ID NO: 38 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 PF-04518600 이다.
본 발명의 상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 개체는 인간이고 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 신세포 암종 (RCC), 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두/경부 편평 세포 암종 (SCCHN), 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 소세포 폐암 (SCLC) 또는 삼중 음성 유방암이다.
본 발명의 상기 치료 방법, 약제 및 용도의 다른 구현예에서, 개체는 인간이고 암은 Heme 악성종양이고 일부 구현예에서, Heme 악성종양은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), EBV-양성 DLBCL, 일차 종격 대 B-세포 림프종, T-세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수성 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 소림프구성 림프종 (SLL) 이다.
또한, 임의의 상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 암은 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘다의 발현에 관해 양성으로 테스트된다. 또다른 구현예에서, 암은 상승된 PD-L1 발현을 갖는다.
상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 대상체는 인간이고 암은 인간 PD-L1 에 관해 양성으로 테스트되는 RCC 이다.
상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 암은 투명 세포 아형을 갖는 진행성 RCC 이고, RCC 에 관해 이전에 치료된 적이 없는 인간에서 존재한다.
상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성 (R/R) 암이다. 일부 구현예에서, R/R 암은 R/R DLBCL 이다.
상기 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 암은 국소 진행성 암이다. 일부 구현예에서, 국소 진행성 암은 국소 진행성 SCCHN 이다. 일부 구현예에서, SCCHN 은 구강, 입인두, 후두, 또는 하인두로 국소화된다.
도 1 은 처리에 반응하는 T 세포의 침윤을 요약하는 그래프를 나타낸다.
도 2 는 처리에 반응하는 CD8+ T 세포/Treg 의 비율을 요약하는 그래프를 나타낸다.
도 3 은 처리에 반응하는 Eomes 유도를 요약하는 그래프를 나타낸다.
상세한 설명
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
수치적으로 정의되는 파라미터 (예를 들면, PD-L1 길항제 또는 VEGFR 억제제의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용하는 치료 시간의 길이)를 변형하는데 사용되는 경우 "약" 은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치의 10% 미만 또는 그 초과만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 ㎎/㎏ 의 용량은 4.5 ㎎/㎏ 과 5.5 ㎎/㎏ 사이에서 달라질 수 있다.
첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 "투여" 및 "치료" 는 외인성 제약, 치료제, 진단제, 또는 조성물의 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체와의 접촉을 지칭한다. 세포의 치료는 시약을 세포와 접촉시키는 것뿐만 아니라 시약을 세포와 접촉되어 있는 유체와 접촉시키는 것을 포괄한다. "투여" 및 "치료" 는 또한, 시약, 진단제, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한, 예를 들면 세포의, 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 용어 "대상체" 는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 더욱 바람직하게는 포유동물 (예를 들면, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
"항체" 는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치하는, 적어도 하나의 항원 인지 자리를 통해, 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드, 등에 특이적 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는, 상기 용어는 온전한 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 뿐만 아니라 그의 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv) 및 도메인 항체 (이에 포함되는 것으로, 예를 들어, 샤크 (shark) 및 카멜리드 (camelid) 항체), 및 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인지 자리를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 기타 수식된 구조를 망라한다. 항체는 임의의 클래스의 항체, 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM (또는 그의 서브-클래스), 및 임의의 특정 클래스에 속할 필요가 없는 항체를 포함한다. 그것의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스에 배정될 수 있다. 5 가지 주요 클래스의 면역글로불린이 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 여럿은 서브클래스 (동형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 및 뮤로 호칭된다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 아단위 구조 및 3-차원 구성은 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는, 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분" 은 주어진 항원 (예를 들어, PD-L1) 에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 에 포함되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편; 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 을 포함한다.
표적 (예를 들어, PD-L1 단백질) 에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는" (본원에서 호환되게 사용됨) 항체, 항체 접합체, 또는 폴리펩티드는 당업계에 잘 알려진 용어이고, 그러한 특이적 또는 우선적 결합의 확인 방법이 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 대안적 세포 또는 물질과 반응 또는 관련되는 경우보다 더욱 빈번히, 더욱 신속히, 더 큰 지속시간으로 및/또는 더 큰 친화도로 특정 세포 또는 물질과 반응 또는 관련되는 경우에 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합" 을 보인다고 여겨진다. 항체가 다른 물질에 결합하는 경우보다 더 큰 친화도, 결합활성 (avidity) 으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 큰 지속시간으로 표적에 결합하는 경우에 항체는 표적에 "특이적으로 결합한다" 또는 "우선적으로 결합한다". 예를 들어, PD-L1 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 그것이 기타 PD-L1 에피토프 또는 비-PD-L1 에피토프에 결합할 때보다 이러한 에피토프에 더 큰 친화도, 결합활성으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 큰 지속시간으로 결합하는 항체이다. 또한 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어, 제 1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프) 는 제 2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다고 이해된다. 그와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합" 은 배타적 결합을 반드시 요구하지는 않는다 (하지만 그것은 포함할 수는 있다). 일반적으로, 그러나 반드시는 아니고, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미한다.
항체의 "가변 영역" 은 단독으로의 또는 조합으로의 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 또한 과가변 영역으로서 알려져 있는 3 개의 상보성 결정 영역 (CDR) 에 의해 연결된 4 개의 프레임워크 영역 (FR) 으로 이루어진다 . 각각의 사슬에서의 CDR 은 FR 에 의해 가까이 근접하여 함께 모여지고, 다른 사슬로부터의 CDR 과 함께, 항체의 항원 결합 자리의 형성에 기여한다. CDR 을 확인하기 위한 적어도 2 개의 기술이 존재한다: (1) 종간 서열 변이성에 기초하는 접근법 (즉, Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초하는 접근법 (Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본원에서 사용되는, CDR 은 어느 하나의 접근법에 의해 또는 두 접근법의 조합에 의해 정의되는 CDR 을 지칭할 수 있다.
가변 도메인의 "CDR" 은 Kabat, Chothia 의 정의, Kabat 및 Chothia 둘다의 축적, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태 정의 또는 당업계에 잘 알려진 임의의 CDR 확인 방법에 따라 동정되는 가변 영역 내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR 은 Kabat et al 에 의해 원래 정의된 과가변 영역으로 동정될 수 있다. 참고, 예를 들어, Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C. CDR 의 위치는 또한 Chothia 등에 의해 원래 기재된 구조적 루프 구조로서 동정될 수 있다. 참고, 예를 들어, Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989. CDR 동정을 위한 기타 접근법은 Kabat 과 Chothia 사이의 절충이고, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어 (현재 Accelrys®) 를 사용하여 유도되는 "AbM 정의", 또는 MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996 에 제시된 관찰된 항원 접촉에 기초하는 CDR 의 "접촉 정의" 를 포함한다. 본원에서 CDR 의 "입체형태 정의" 로서 언급되는 또다른 접근법에서, CDR 의 위치는 항원 결합에 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 동정될 수 있다. 참고, 예를 들어, Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008. 여전히 기타 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격히 띠르지 않을 수 있으나, 그럼에도 불구하고 Kabat CDR 의 적어도 일부와 중복될 것이지만, 그들은 특정 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어는 전체 CDR 이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견이 비추어 단축 또는 연장될 수 있다. 본원에서 사용되는, CDR 은 접근법의 조합을 포함하는 당업계에 알려진 임의의 접근법에 의해 정의되는 CDR 을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 방법은 이들 접근법 중 임의의 것에 따라 정의되는 CDR 을 이용한다. 하나 초과의 CDR 을 함유하는 임의의 주어진 구현예에서, CDR 은 Kabat, Chothia, 확장된, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태 정의 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편" 은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 맥락에서, 명명된 분자는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된" 은 이러한 물질, 또는 물, 완충제, 또는 염이 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재, 또는 물, 완충제, 또는 염의 부재를 지칭하하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab" 는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제조는 전형적으로, 상이한 에피토프에 대해 종종 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날" 은 항체의 실질적으로 동종인 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의해 항체의 생산을 요구하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되기 위한 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495] 에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 만들어질 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 만들어질 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567 참조). "모노클로날 항체" 는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597] 에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731] 을 참조한다.
"키메라 항체" 는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종 (예를 들면, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종 (예를 들면, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 항체 뿐만 아니라 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체" 는 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체가 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우, 이는 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체" 는 각각 마우스 또는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화된 항체" 는 비-인간 (예를 들면, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 1 개, 전형적으로 2 개의 가변 도메인 모두를 실질적으로 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 면역글로불린의 것들에 해당하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화된 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h" 는 필요한 경우 인간화된 항체를 모 설치류 항체로부터 구분하기 위해 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화된 항체의 안정성을 증가시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환을 포함시킬 수 있다.
용어 "암", "암성", 또는 "악성" 은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종, 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소 세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신암, 난소암, 간암, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암종, 및 두경부암을 포함한다. 암의 또 다른 특정한 예는 신세포 암종을 포함한다.
"생물치료제" 는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다.
"화학요법제" 는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 및 비정상 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환" 은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록, 단백질의 아미노산을, 유사한 특징 (예를 들면, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인지하고 있다 (예를 들면, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 낮다. 예시적인 보존적 치환을 하기 표 1 에 제시한다.
표 1. 예시적 보존적 아미노산 치환
Figure pct00001
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 "로 본질적으로 이루어지다", 및 "로 본질적으로 이루어진다" 또는 "로 본질적으로 이루어진"과 같은 변형들은 명시된 투여 요법, 방법, 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 바꾸지 않는, 임의의 언급된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 언급된 요소와 유사한 또는 상이한 특성의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비-제한적인 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는, 1 개 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는, 1 개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
"진단적 항-PD-L1 모노클로날 항체" 는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 mAb 를 의미한다. 성숙 PD-L1 은 리더 펩티드로도 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L1" 및 "성숙 PD-L1" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한 또는 맥락상 용이하게 명백하지 않는 한 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는, 항-인간 PD-L1 mAb 또는 진단적 항-hPD-L1 mAb 는 성숙 인간 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열 (SEQ ID NO: 1) 의 아미노산 19-290 으로 이루어진다:
Figure pct00002
"상동성" 은 2 개의 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬되었을 때 그들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 비교되는 2 개의 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되어 있을 때, 예를 들면 2 개의 상이한 Ab 의 경쇄 CDR 에서의 위치가 알라닌에 의해 점유되어 있는 경우에 2 개의 Ab 는 그 위치에서 상동성이다. 상동성의 퍼센트는 비교되는 위치의 총수로 나눈 2 개의 서열에 의해 공유되는 상동성 위치의 수 x100 이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬되었을 때 2 개의 서열에서의 위치 10 개 중 8 개가 매치되거나 상동성인 경우에, 2 개의 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2 개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 산출하도록 정렬되었을 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각 참조 서열의 전체 길이 상에서 각 서열들 사이에 최대 매치를 산출하도록 선택된다.
하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York.
"환자" 또는 "대상체" 는 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개, 및 고양이를 포함하는, 요법이 요구되는 임의의 단일 대상체 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여하고 있거나 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭한다.
"PD-L1 길항제" 는 PD-1 에 대한 암 세포에서 발현되는 PD-L1 의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 인간 대상체가 치료되는 임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서, PD-L1 길항제는 인간 PD-1 에 대한 인간 PD-L1 의 결합을 차단한다.
임의의 본 발명의 치료 방법, 약제, 및 용도에서 유용한 PD-L1 길항제는 PD-L1 에 특이적으로 결합하는, 바람직하게는 인간 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 를 포함한다. mAb 는 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직한 구현예에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한, 인간 PD-L1 에 결합하는 mAb 의 예는 WO2013079174, WO2015061668, WO2010089411, WO/2007/005874, WO/2010/036959, WO/2014/100079, WO2013/019906, WO/2010/077634, 및 미국 특허 번호 8552154, 8779108, 및 8383796 에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 PD-L1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb 는, 예를 들어, 하기를 제한 없이 포함한다: 아벨루맙 (MSB0010718C), 니볼루맙 (BMS-936558), MPDL3280A (IgG1-조작된, 항-PD-L1 항체), BMS-936559 (완전 인간, 항-PD-L1, IgG4 모노클로날 항체), MEDI4736 (항체-의존적, 세포-매개되는 세포독성 활성을 제거하도록 Fc 도메인에서 삼중 돌연변이를 갖는 조작된 IgG1 카파 모노클로날 항체), 및, 각각, WO2013/019906 의 SEQ ID NO:24 및 SEQ ID NO:21 의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 기타 PD-L1 길항제는 PD-L1 에 특이적으로 결합하는, 바람직하게는 인간 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 (immunoadhesin), 예를 들어, 면역글로불린 분자의 불변 영역 예컨대 Fc 영역에 융합된 PD-1 의 PD-L1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다.
아래 표 2 는 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 사용하기 위한 예시적 항-PD-L1 항체 서열을 제공한다.
Figure pct00003
본원에서 사용되는 "PD-L1" 발현은 세포 표면 상에서 PD-L1 단백질의 또는 세포 또는 조직 내에서 PD-L1 mRNA 의 임의의 탐지가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L1 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 어세이에서 진단적 PD-L 항체를 사용하여, 또는 유동 세포 분석법에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L1 단백질 발현은 PD-L1 에 특이적으로 결합하는 결합 제제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등) 를 사용하여 PET 영상화에 의해 탐지될 수 있다. PD-L1 mRNA 발현의 탐지 및 측정 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR 을 포함한다.
종양 조직 절편의 IHC 어세이에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되었다. 참고, 예를 들어, Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012).
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순 이원 종료점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 측면에서 규정된다. PD-L1 발현이 총 종양 세포 중 적어도 1%, 및 바람직하게는 5% 인 경우, 종양 조직 절편은 양성인 것으로 계수된다.
또다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포 뿐만 아니라 림프구를 주로 포함하는 침윤성 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤성 면역 세포의 백분율은 개별적으로 < 5%, 5 내지 9%, 및 이후 10% 증분으로 100% 까지 정량화된다. 종양 세포의 경우, PD-L1 발현은 스코어가 < 5% 스코어인 경우 음성, 및 스코어가 ≥ 5% 인 경우 양성으로 계수된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정 염증 스코어 (AIS) 로 불리는 반-정량적 측정으로서 나타내어지며, 이는 없음 (0), 약간 (스코어 1, 희귀 림프구), 중간 (스코어 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 심함 (스코어 3, 미만성 침윤)으로서 등급이 매겨지는 침윤물의 강도를 막 염색 세포의 퍼센트에 곱함으로써 결정된다. 종양 조직 절편은 AIS 가 ≥ 5 인 경우 면역 침윤물에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성인 것으로 계수된다.
PD-L1 mRNA 발현의 수준은 정량적 RT-PCR 에 빈번하게 사용되는 1종 이상 참조 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C 의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 구현예에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤성 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA) 의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA) 의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭된 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다.
본원에서 사용되는 "RECIST 1.1 반응 기준" 은 적절하게는 반응이 측정되고 있는 상황에 기초하여, 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)] 에 제시된 정의를 의미한다.
"지속 반응" 은 치료제, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료의 중단 후의 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 구현예에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속시간을 갖는다.
"조직 절편" 은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들면 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 얇은 조직 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된, 암을 "치료하다" 또는 "치료하는" 은 PD-L1 길항제 및 또다른 치료제의 조합 요법을, 암을 가지거나, 암으로 진단된 대상체에게 투여하여 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포 수의 감소, 종양 크기 감소, 말초 기관으로의 암 세포 침윤성 속도의 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도의 감소를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 긍정적인 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, National Cancer Institute (NCI) 표준에 따르면 42% 이하의 T/C 가 최소 수준의 항종양 활성이다. T/C < 10% 는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료된 것의 중간 종양 부피/대조군의 중간 종양 부피 × 100 이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조합에 의해 달성된 치료는 부분적 반응 (PR), 완전한 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간" 으로 지칭되는 PFS는 치료 동안의 및 치료 후의 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR 을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라, 환자가 안정적 질환 (SD) 을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS 는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 병이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS 는 나이브 (naive) 한 또는 치료받지 않은 대상체 또는 환자와 비교하여 기대 수명에서의 연장을 지칭한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는데 효과적인, 본 발명의 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 구현예가 모든 대상체에서 긍정적인 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 스튜던트 (Student's) t-검정, 카이 (chi)2-검정, 만 (Mann) 및 휘트니 (Whitney) 에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 (Kruskal-Wallis) 검정 (H-검정), 존키어-테르프트라 (Jonckheere-Terpstra)-검정 및 윌콕슨 (Wilcoxon)-검정과 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계 검정에 의해 결정되는 바와 같이, 통계적으로 유의한 수의 대상체에서는 효과적이어야 한다.
용어 "치료 섭생법", "투여 프로토콜" 및 투여 섭생법은 상호교환가능하게 사용되어, 본 발명의 조합의 각 치료제의 투여 용량 및 시점을 지칭한다.
본원에서 사용되는, "처리" 는 유익한 또는 요망되는 임상 결과를 얻기 위한 접근법니다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 요망되는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴), 신생물성 세포의 전이의 억제, 종양 크기의 수축 또는 감소, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 의 차도, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 으로부터 초래되는 증상의 감소, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 을 앓는 자의 삶의 질의 향상, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 을 치료하는에 요구되는 기타 약제의 용량의 감소, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 의 진행의 지연, PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 의 치유, 및/또는 PD-L1 관련 질환 (예를 들어, 암) 을 갖는 환자의 생존의 연장.
"개선" 은 PD-L1 항체를 투여하지 않는 경우과 비교할 때 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선을 의미한다. "개선" 은 또한 증상의 지속시간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본원에서 사용되는, 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량" 은 임의의 하나 이상의 유익한 또는 요망되는 결과를 실현하기에 충분한 양이다. 예방적 용도에서, 유익한 또는 요망되는 결과는 위험의 제거 또는 감소, 중증도의 경감, 또는 질환, 이에 포함되는 것으로 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 그것의 합병증 및 질환의 발달 동안 제시되는 중간 병태학적 표현형의 발생의 지연을 포함한다. 치료적 용도에서, 유익한 또는 요망되는 결과는 임상 결과 예컨대 다양한 PD-L1 관련 질환 또는 상태 (예컨대 예를 들어 진행성 RCC) 의 하나 이상의 증상의 발생 감소 또는 개선, 질환 치료에 요구되는 기타 약제의 용량의 감소, 또다른 약제의 효과의 향상, 및/또는 환자의 PD-L1 관련 질환의 진행의 지연을 포함한다. 유효 투여량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 처리를 달성하는데 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 또다른 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량" 은 하나 이상의 치료제의 투여의 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 제제는, 하나 이상의 기타 제제와 함께, 요망되는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에 유효량으로 제공된다고 여겨질 수 있다.
암으로 진단된, 또는 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양" 은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 종괴를 지칭하고, 원발성 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 종괴이다. 고형 종양의 여러 유형은 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하" 는 또한 "종양 부담" 으로 지칭되고, 신체 전체에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부하는 림프절 및 골수를 포함하여, 신체 전체에 걸쳐 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부하는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들면 대상체로부터 제거시, 예를 들면, 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 경우 영상화 기술, 예를 들면 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기" 는 종양의 길이 및 너비로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들면 대상체로부터의 제거시, 예를 들면 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들면 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "가변 영역" 또는 "V 영역" 은 상이한 항체 사이의 서열에서 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109 및 중쇄에서 113 까지 연장된다.
"VEGFR 억제제" 는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체의 소분자 억제제 또는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 모노클로날 항체를 의미한다. 한 구현예에서, "VEGFR 억제제" 는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체의 소분자 억제제를 의미한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 VEGFR 억제제로서 유용한 특정한 VEGFR 억제제는 엑시티닙, 수니티닙, 소라페닙, 티보자닙, 및 베바시주맙을 포함한다. 한 구현예에서, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 VEGFR 억제제로서 유용한 특정한 VEGFR 억제제는 엑시티닙, 수니티닙, 소라페닙, 및 티보자닙을 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 한 구현예에서, VEGFR 억제제는 엑시티닙 또는 AG-013736 으로서 공지된 하기 구조의 화합물, N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸이다:
Figure pct00004
엑시티닙은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 1, 2 및 3 의 강력한 및 선택적 억제제이다. 이들 수용체는 병리학적 혈관신생, 종양 성장, 및 암의 전이성 진행에 연루된다. 엑시티닙은 VEGF-매개 내피 세포 증식 및 생존을 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Hu-Lowe, D.D., et al., Clin Cancer Res 14: 7272-7283 (2008); Solowiej, S., et al., Biochemistry 48: 7019-31 (2009)). 임상 시험은 현재 진행 중이거나, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 전립선암, 신세포 암종, 연부 조직 육종 및 고형 종양을 포함하는 다양한 암의 치료를 위한 엑시티닙의 용도를 연구하기 위해 수행되었다. Inlyta® (엑시티닙) 는 신세포 암종의 치료를 위해 미국, 유럽, 일본 및 다른 관할권에서 승인되었다.
엑시티닙 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 번호 6,534,524에 기재되어 있다. 엑시티닙의 제조 방법은 미국 특허 번호 6,884,890 및 7,232,910, 미국 공개 번호 2006-0091067 및 2007-0203196 및 국제 공개 번호 WO 2006/048745 에 기재되어 있다. 엑시티닙의 투여 형태는 미국 공개 번호 2004-0224988 에 기재되어 있다. 엑시티닙의 다형체 형태 및 제약 조성물은 또한 미국 공개 번호 2006-0094763, 2008-0274192 및 2010-0179329 및 국제 공개 번호 WO 2013/046133 에 기재되어 있다. 상기에 열거된 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다.
엑시티닙은 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 엑시티닙은 본래 염기성이고, 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)" 은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염을 나타낸다. 엑시티닙의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염이 침전하는 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 엑시티닙을 소정량, 예컨대 등량의 산과 반응시킨 후 동결건조시켜 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물의 예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가적으로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)] 에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
이러한 모든 산 염은 본 발명에 사용된 바와 같이 엑시티닙의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되고, 모든 산 염은 본 발명의 목적을 위한 해당 화합물의 유리 형태와 등가인 것으로 간주된다.
엑시티닙의 전구약물은 또한 본 발명의 방법, 의약 및 용도에 사용하도록 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물" 은 대상체에 투여시, 대사 또는 화학적 공정에 의해 화학적 전환을 거쳐 엑시티닙 또는 그의 염을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press] 에 제공되며, 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "4-1BB 항체" 는 인간 4-1BB 수용체에 결합할 수 있는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 항체를 의미한다.
용어 "4-1BB" 및 "4-1BB 수용체" 는 본 출원에서 호환되게 사용되고, 임의의 형태의 4-1BB 수용체, 뿐만 아니라 4-1BB 수용체의 활성의 적어도 일부를 보유하는 그의 변이체, 동형, 및 종 상동체를 나타낸다. 따라서, 본원에서 정의 및 개시되는 바와 같은, 결합 분자는 또한 인간 이외의 종으로부터의 4-1BB 에 결합할 수 있다. 다른 경우에, 결합 분자는 인간 4-1BB 에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 기타 유형의 교차-반응성을 나타낼 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 예컨대 인간 4-1BB 의 구체적 언급에 의해, 4-1BB 는 선천 서열 4-1BB 의 모든 포유류 종, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함한다. 하나의 예시적 인간 4-1BB 는 255 아미노산 단백질 (Accession No. NM_001561; NP_001552) 이다.
4-1BB 는 신호 서열 (아미노산 잔기 1-17), 그에 뒤이어 세포외 도메인 (169 개 아미노산), 막횡단 영역 (27 개 아미노산), 및 세포내 도메인 (42 개 아미노산) 을 포함한다 (Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226). 수용체는 세포 표면에서 단량체 및 이합체 형태로 발현되고, 4-1BB 리간드와 삼합체화하여 신호를 보낼 것이다.
본원에서 사용되는 "4-1BB 아고니스트" 는, 4-1BB 에 결합시, (1) 4-1BB 를 자극 또는 활성화하거나, (2) 4-1BB 의 활성, 기능, 또는 존재를 향상, 증가, 촉진, 유도, 또는 연장하거나, 또는 (3) 4-1BB 의 발현을 향상, 증가, 촉진, 또는 유도하는 본원에서 정의되는 바와 같은, 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 4-1BB 아고니스트는 4-1BB 에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb), 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 4-1BB 의 대안적 명칭 또는 동의어는 CD137 및 TNFRSF9 를 포함한다. 인간 개체가 치료되는 임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서, 4-1BB 아고니스트는 4-1BB-매개되는 반응을 증가시킨다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 구현예에서, 4-1BB 아고니스트는 세포독성 T-세포 반응을 현저히 향상시켜, 여러 모델에서 항-종양 활성을 초래한다.
인간 4-1BB 는 신호 서열 (아미노산 잔기 1-17), 그에 뒤이어 세포외 도메인 (169 개 아미노산), 막횡단 영역 (27 개 아미노산), 및 세포내 도메인 (42 개 아미노산) (Cheuk ATC et al. 2004 Cancer Gene Therapy 11: 215-226) 을 포함한다. 수용체는 세포 표면에서 단량체 및 이합체 형태로 발현되고, 4-1BB 리간드와 삼합체화하여 신호를 보낼 것이다.
본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한, 인간 4-1BB 에 결합하는 mAb 의 예는 US 8,337,850 및 US20130078240 에 기재되어 있다. 일부 구현예에서 본원에 개시된 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 항-4-1BB 항체는 각각 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 완전 인간화된 IgG2 아고니스트 모노클로날 항체이다.
아래 표 3A 는 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 사용하기 위한 예시적 항-4-1BB 항체 서열을 제공한다.
Figure pct00005
본원에서 사용되는 용어 "M-CSF 항체" 는 인간 M-CSF 수용체에 결합할 수 있는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 항체를 의미한다.
용어 "M-CSF" 및 "M-CSF 수용체" 는 본 출원에서 호환되게 사용되고, 임의의 형태의 M-CSF 수용체, 뿐만 아니라 M-CSF 수용체의 활성의 적어도 일부를 보유하는 그의 변이체, 동형, 및 종 상동체를 나타낸다. 따라서, 본원에서 정의 및 개시되는 바와 같은, 결합 분자는 또한 인간 이외의 종으로부터의 M-CSF 에 결합할 수 있다. 다른 경우에, 결합 분자는 인간 M-CSF 에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 기타 유형의 교차-반응성을 나타낼 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 예컨대 인간 M-CSF 의 구체적 언급에 의해, M-CSF 는 선천 서열 M-CSF 의 모든 포유류 종, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함한다. 하나의 예시적 인간 M-CSF 는 554 아미노산 단백질 (UniProt Accession No. P09603) 이다.
본원에서 사용되는 "M-CSF 길항제 항체" 는 M-CSF 에 결합시, c-fms 수용체에 대한 M-CSF 의 결합을 억제하고 c-fms 의 활성화를 차단 또는 방지하는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 임의의 항체를 의미한다. 임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 M-CSF 길항제는 M-CSF 에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한, 인간 M-CSF 에 결합하는 mAb 의 예는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,326,414, PCT 특허 출원 공개 번호 WO2014167088, 및 미국 특허 출원 공개 번호 20140242071 에 기재되어 있다. 일부 구현예에서 본원에 개시된 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 항-M-CSF 항체는 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 완전 인간 IgG2 길항제 모노클로날 항체이다.
아래 표 3B 는 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 사용하기 위한 예시적 항-M-CSF 항체 서열을 제공한다.
Figure pct00006
본원에서 사용되는 용어 "OX40 항체" 는 인간 OX40 수용체에 결합할 수 있는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 항체를 의미한다.
용어 "OX40" 및 "OX40 수용체" 는 본 출원에서 호환되게 사용되고, 임의의 형태의 OX40 수용체, 뿐만 아니라 OX40 수용체의 활성의 적어도 일부를 보유하는 그의 변이체, 동형, 및 종 상동체를 나타낸다. 따라서, 본원에서 정의 및 개시되는 바와 같은, 결합 분자는 또한 인간 이외의 종으로부터의 OX40 에 결합할 수 있다. 다른 경우에, 결합 분자는 인간 OX40 에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 기타 유형의 교차-반응성을 나타낼 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 예컨대 인간 OX40 의 구체적 언급에 의해, OX40 는 선천 서열 OX40 의 모든 포유류 종, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말 및 소를 포함한다. 하나의 예시적 인간 OX40 는 277 아미노산 단백질 (UniProt Accession No. P43489) 이다.
본원에서 사용되는 "OX40 아고니스트 항체" 는 OX40 에 결합시, (1) OX40 를 자극 또는 활성화하거나, (2) OX40 의 활성, 기능, 또는 존재를 향상, 증가, 촉진, 유도, 또는 연장하거나, 또는 (3) OX40 의 발현을 향상, 증가, 촉진, 또는 유도하는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 임의의 항체를 의미한다. 임의의 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 OX40 아고니스트는 OX40 에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한, 인간 OX40 에 결합하는 mAb 의 예는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,960,515, PCT 특허 출원 공개 번호 WO2013028231 및 WO2013/119202, 및 미국 특허 출원 공개 번호 20150190506 에 기재되어 있다. 일부 구현예에서 본원에 개시된 치료 방법, 약제 및 용도에서 유용한 항-OX40 항체는 각각 SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 완전 인간 아고니스트 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 완전 인간 IgG2 또는 IgG1 항체이다.
아래 표 3C 는 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 사용하기 위한 예시적 항-OX40 항체 서열을 제공한다.
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"CD20" 항원은 말초 혈액 또는 림프모양 기관으로부터의 B 세포의 90% 초과의 표면에서 발견되는 ~35 kDa, 비-당화된 인단백질이다. CD20 는 조기 예비 (pre)-B 세포 발달 동안 발현되고 혈장 세포 분화 전까지 유지된다. CD20 는 정상 B 세포 뿐만 아니라 악성 B 세포 둘다에 존재한다. 문헌에서의 CD20 의 기타 명칭은 "B-림프구-제한된 항원" 및 "Bp35" 를 포함한다. CD20 항원은 예를 들어 Clark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985) 에 기재되어 있다.
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는, 본 명세서가 지배할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함한다", 또는 변이형 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는" 은 임의의 기타 정수 또는 정수의 군의 제외가 아닌 언급된 정수 또는 정수의 군의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 문맥에서 다르게 요구되지 않으면, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다.
예시적 방법 및 재료는 본원에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것들과 유사 또는 동등한 방법 및 재료가 또한 본 발명의 관습 또는 시험에서 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 오직 설명적이고 제한하는 것이 의도되지 않는다.
II. 방법, 용도 및 약제
본 발명의 하나의 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 VEGR 억제제를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-4-1BB 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-M-CSF 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 항-OX40 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 항-M-CSF 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 항체를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 CD20 길항제를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고, 항-4-1BB 항체는 PF-05082566 이고, CD20 길항제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 28-일 주기를 포함하며, 이러한 28-일 주기에서 리툭시맙은 각각의 28-일 주기의 제 1 일에 375 ㎎/㎡ 의 용량으로 투여되고, PF-05082566 은 제 1 일 또는 제 2 일에 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 투여되고, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 15 일 또는 제 16 일에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 60 분에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 아자시티딘을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고, 항-4-1BB 항체는 PF-05082566 이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 28-일 주기를 포함하며, 이러한 28-일 주기에서 아자시티딘은 피하에 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 각각의 28-일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일에 연이어 투여되고, PF-05082566 은 정맥내에 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 제 1 일 또는 제 2 일에 투여되고, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 15 일 또는 제 16 일에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 60 분에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 PF-05082566 의 투여 후 약 60 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 동일한 날에 투여될 때 아자시티딘은 PF-05082566 의 투여 전 적어도 3 시간에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제, 벤다무스틴, 및 CD20 길항제를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고, CD20 길항제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 28-일 주기를 포함하며, 이러한 28-일 주기에서 리툭시맙은 각각의 28-일 주기의 제 1 일에 375 ㎎/㎡ 의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴은 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 제 2 일 및 제 3 일에 정맥내 투여되고, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 15 일 또는 제 16 일에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 28-일 주기를 포함하며, 이러한 28-일 주기에서 리툭시맙은 각각의 28-일 주기의 제 1 일에 375 ㎎/㎡ 의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴은 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 제 1 일 및 제 2 일에 정맥내 투여되고, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 15 일 또는 제 16 일에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 벤다무스틴의 투여 후 적어도 3 시간에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 벤다무스틴의 투여 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서 제 2 일에, 아벨루맙은 벤다무스틴의 투여 후 약 60 분에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 PD-L1 길항제 및 화학방사선요법을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
조합 요법은 하나 이상의 부가적 치료제를 또한 포함할 수 있다. 부가적 치료제는, 예를 들어, VEGR 억제제 이외의 화학요법제, 생물치료제 (VEGF, EGFR, Her2/neu, 기타 성장 인자 수용체, CD40, CD-40L, CTLA-4, 및 ICOS 에 대한 항체를 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역원성 제제 (예를 들어, 약독화된 암 세포, 종양 항원, 항원 제시 세포 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄스된 수지상 세포, 면역 자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포, 및 면역 자극 사이토카인 예컨대 그러나 이에 제한되지 않는 GM-CSF 을 인코딩하는 유전자로 트랜스펙션된 세포) 일 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화 제제 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 이에 포함되는 것으로 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (이에 포함되는 것으로 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이에 포함되는 것으로 그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (이에 포함되는 것으로 합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코디크티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조톡신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생 물질 예컨대 에네디인 항생 물질 (예를 들어 칼리케아마이신, 특히 칼리케아마이신 감마1I 및 칼리케아마이신 phiI1, 참고, 예를 들어, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994); 다이네미신, 이에 포함되는 것으로 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에넨디인 항생 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (이에 포함되는 것으로 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플라티눔 유사체 예컨대 카르보플라틴; 빈블라스틴; 플라티눔; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 포함되는 것은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬 제제 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정인자 (SERM), 이에 포함되는 것으로, 예를 들어, 타목시펜, 라록시펜, 드로록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 및 아나스트로졸; 및 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 레우프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체이다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 단독으로 또는 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제 (또한 본원에서 약학적 조성물로서 언급됨) 로 표준 약학적 관행에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 동시에 (즉, 동일한 약제로), 병행하여 (concurrently) (즉, 하나 그 직후에 또 하나 임의의 순서로 투여되는 별도의 약제로) 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 제제는 정제 또는 캡슐이고 또다른 제제는 살균 액체임) 이고/이거나 상이한 투여 스케줄로 투여될 때, 예를 들어, 화학요법제는 적어도 매일 투여되고 생물치료제는 덜 빈번히, 예컨대 매주 1 회, 2 주 마다 1 회, 또는 3 주 마다 1 회 투여될 때 특히 유용하다.
일부 구현예에서, VEGFR 억제제 또는 항-4-1BB 항체는 PD-L1 길항제의 투여 전에 투여되며, 다른 구현예에서, VEGFR 억제제 또는 항-4-1BB 항체는 PD-L1 길항제의 투여 후에 투여된다.
일부 구현예에서, 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 하나는 동일한 암을 치료하기 위해 제제가 단일요법으로서 사용될 때 전형적으로 이용되는 동일한 투여 섭생법 (용량, 빈도 및 처리의 지속시간) 을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 환자는 제제가 단일요법으로서 사용될 때보다 더 적은 총량으로 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 하나를 받으며, 예를 들어, 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여 및/또는 더 짧은 처리 지속시간이다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 소 분자 치료제는 경구 또는 비경구 투여 경로로 예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국부, 및 경피 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하는 수술 전에 또는 후에 사용될 수 있고 방사선 요법 전에, 동안에 또는 후에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조합 요법은 생물치료제 또는 화학요법제로 이전에 치료되지 않은, 즉, 치료-나이브 (naive) 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 조합 요법은 생물치료제 또는 화학요법제에 의한 사전 요법 후에 지속된 반응을 달성하는데 실패한, 즉, 치료-경험이 있는 (experienced) 환자에게 투여된다.
본 발명의 조합 요법은 전형적으로 촉진에 의해 또는 당업계에 알려진 이미징 기술, 예컨대 MRI, 초음파, 또는 CAT 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 처리하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조합 요법은 적어도 약 200 ㎣, 300 ㎣, 400 ㎣, 500 ㎣, 750 ㎣, 또는 1000 ㎣ 이하의 치수를 갖는 진행 단계 종양을 처리하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조합 요법은 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 인간 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 발현은 환자로부터 제거된 종양 샘플의 FFPE 또는 동결된 조직 절편에 대한 IHC 어세이에서 진단적 항-인간 PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 탐지될 수 있다. 전형적으로, 환자의 의사는 PD-L1 길항제 및 VEGFR 억제제에 의한 치료의 개시 전에 환자로부터 제거된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 확인하기 위해 진단적 테스트를 주문할 것이나, 의사는 치료의 개시 후 임의의 시점에, 예컨대 예를 들어 치료 주기의 완료 후에 제 1 또는 후속적 진단적 테스트를 주문할 수 있을 것으로 여겨진다.
본 발명의 조합 요법을 위한 투여량 섭생법 (또한 본원에서 투여 섭생법으로서 언급됨) 의 선택은 실재의 혈청 또는 조직 교체율, 증상의 수준, 실재의 면역원성, 및 치료되고 있는 대상체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근가능성을 포함하는 여러 인자에 좌우된다. 바람직하게는, 투여량 섭생법은 부작용의 허용가능한 수준과 일관되는 환자에게 전달되는 각각의 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 조합으로의 각각의 생물치료제 및 화학요법제의 용량 및 투여 빈도는 특정 치료제, 치료되고 있는 암의 중증도, 및 환자 특성에 부분적으로 좌우된다. 항체, 사이토카인, 및 소 분자의 적당한 용량을 선택하는 것에 관한 가이드라인이 입수가능하다. 참고, 예를 들어, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002). 적당한 투여량 섭생법의 결정은, 예를 들어, 당업계에서 치료에 영향을 미치는 것으로 알려진 또는 의심되는 또는 치료에 영향을 미치는 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있고, 예를 들어, 환자의 임상 병력 (예를 들어, 이전 요법), 치료될 암의 유형 및 단계 및 조합 요법에서의 치료제 중 하나 이상에 대한 반응의 바이오마커에 좌우될 것이다.
본 발명의 조합 요법에서의 생물치료제는 연속적 주입에 의해, 또는, 예를 들어, 매일, 격일로, 1 주에 3 회, 또는 1 주, 2 주, 3 주에 1 회, 1 개월에 1 번, 2 개월에 1 번 등의 간격의 투여에 의해 투여될 수 있다. 총 매주 용량은 일반적으로 적어도 0.05 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏ 체중 또는 그 이상이다. 참고, 예를 들어, Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144.
조합 요법에서 PD-L1 길항제로서 항-인간 PD-L1 mAb 를 이용하는 일부 구현예에서, 투여 섭생법은 항-인간 PD-L1 mAb 를 약 1, 2, 3, 5 또는 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 약 14 일 (± 2 일) 또는 약 21 일 (± 2 일) 또는 약 30 일 (± 2 일) 의 간격으로 처리 과정 전체 동안 투여하는 것을 포함할 것이다.
조합 요법에서 PD-L1 길항제로서 항-인간 PD-L1 mAb 를 이용하는 다른 구현예에서, 투여 섭생법은 항-인간 PD-L1 mAb 를 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 의 용량으로, 환자내 용량 단계적 증가 (escalation) 로 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 단계적으로 증가하는 용량 구현예에서, 투여 사이의 간격은 점진적으로 단축될 것이며, 예를 들어, 제 1 및 제 2 투여 사이에 약 30 일 (± 2 일), 제 2 및 제 3 투여 사이에 약 14 일 (± 2 일) 이다. 특정 구현예에서, 투여 간격은 제 2 투여에 후속적인 투여의 경우에 약 14 일 (± 2 일) 일 것이다.
특정 구현예에서, 대상체에게는 본원에 기재된 임의의 PD-L1 길항제를 포함하는 약제의 정맥내 (IV) 주입이 투여될 것이다.
일부 구현예에서, 조합 요법에서의 PD-L1 길항제는 아벨루맙이며, 이는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용량으로 정맥내 투여된다: 약 1 ㎎/㎏ Q2W (Q2W = 2 주 마다 하나의 투여), 약 2 ㎎/㎏ Q2W, 약 3 ㎎/㎏ Q2W, 약 5 ㎎/㎏ Q2W, 약 10 ㎎ Q2W, 약 1 ㎎/㎏ Q3W (Q3W = 3 주 마다 하나의 투여), 약 2 ㎎/㎏ Q3W, 약 3 ㎎/㎏ Q3W, 약 5 ㎎/㎏ Q3W, 및 약 10 ㎎ Q3W.
본 발명의 일부 구현예에서, 조합 요법에서의 PD-L1 길항제는 아벨루맙이며, 이는 액체 약제로 약 1 ㎎/㎏ Q2W, 약 2 ㎎/㎏ Q2W, 약 3 ㎎/㎏ Q2W, 약 5 ㎎/㎏ Q2W, 약 10 ㎎ Q2W, 약 1 ㎎/㎏ Q3W, 약 2 ㎎/㎏ Q3W, 약 3 ㎎/㎏ Q3W, 약 5 ㎎/㎏ Q3W, 및 약 10 ㎎ Q3W 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 처리 주기는 조합 처리의 제 1 일에 시작하고 2 주 동안 지속된다. 그러한 구현예에서, 조합 요법은 바람직하게는 적어도 12 주 (6 주기의 처리), 더욱 바람직하게는 적어도 24 주, 더더욱 바람직하게는 환자가 CR 을 달성한 후 적어도 2 주 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 조합 요법에서의 4-1BB 아고니스트는 각각 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-4-1BB 모노클로날 항체를 포함하고, 액체 약제로 1 ㎎/㎏ Q2W, 2 ㎎/㎏ Q2W, 3 ㎎/㎏ Q2W, 5 ㎎/㎏ Q2W, 10 ㎎ Q2W, 1 ㎎/㎏ Q3W, 2 ㎎/㎏ Q3W, 3 ㎎/㎏ Q3W, 5 ㎎/㎏ Q3W, 및 10 ㎎ Q3W 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-4-1BB 모노클로날 항체는 액체 약제로서 투여되고, 선택된 용량의 약제는 IV 주입에 의해 약 60 분의 시간에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에서, 항-4-1BB 모노클로날 항체는 약 0.6 ㎎/㎏ Q4W 의 출발 용량으로 투여되고 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ Q2W 의 출발 용량으로 투여되고, 출발 용량 조합이 환자에 의해 관용되지 않는 경우에, 그 때 아벨루맙의 용량은 5 ㎎/㎏ Q2W 로 감소되고/거나 항-4-1BB 모노클로날 항체의 용량은 0.3 ㎎/㎏ Q4W 로 감소된다.
일부 구현예에서, 환자는 본 발명의 조합 요법에 의한 처리를 위해 선택되고, 환자는 우세한 투명 세포 아형을 갖는 진행성 RCC 을 갖는 것으로 진단받았고, 일차 종양이 절제되었다. 일부 구현예에서, 환자는 진행성 RCC 에 관한 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.
본 발명은 또한 상기 PD-L1 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다. PD-L1 길항제가 생물치료제, 예를 들어, mAb 일 때, 길항제는 CHO 세포에서 종래의 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체를 PD-L1 길항제로서 포함하는 약제는 액체 제형으로서 제공되거나 또는 동결건조된 분말을 사용 전에 주사용 멸균수로 복원시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 엑시티닙 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다.
본원에 기재된 항-PD-L1 및 VEGFR 억제제 약제는 제 1 용기 및 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제 1 용기는 항-PD-L1 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 함유하고, 제 2 용기는 VEGFR 억제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량, 및 약제를 사용하여 암에 관해 환자를 치료하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물, 또는 라벨을 함유한다. 제 1 및 제 2 용기는 동일한 또는 상이한 모양 (예를 들어, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리) 로 구성될 수 있다. 키트는 약제를 투여하는데 유용할 수 있는 기타 재료, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체이고 지침은 약제가 IHC 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하도록 의도된다고 언급한다.
본원에 기재된 항-PD-L1 및 항-4-1BB 항체 약제는 제 1 용기 및 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제 1 용기는 항-PD-L1 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 함유하고, 제 2 용기는 항-4-1BB 항체를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량, 및 약제를 사용하여 암에 관해 환자를 치료하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물, 또는 라벨을 함유한다. 제 1 및 제 2 용기는 동일한 또는 상이한 모양 (예를 들어, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리) 로 구성될 수 있다. 키트는 약제를 투여하는데 유용할 수 있는 기타 재료, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체이고 지침은 약제가 IHC 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하도록 의도된다고 언급한다.
본원에 기재된 항-PD-L1 항체 및 CD20 길항제 약제는 제 1 용기 및 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제 1 용기는 항-PD-L1 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 함유하고, 제 2 용기는 CD20 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량, 및 약제를 사용하여 암에 관해 환자를 치료하는 것에 관한 지침을 포함하는 패키지 삽입물, 또는 라벨을 함유한다. 제 1 및 제 2 용기는 동일한 또는 상이한 모양 (예를 들어, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리) 로 구성될 수 있다. 키트는 약제를 투여하는데 유용할 수 있는 기타 재료, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체이고 지침은 약제가 IHC 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하도록 의도된다고 언급한다.
아래 열거된 예시적 특이적 구현예를 포함하여, 본 발명의 이들 및 기타 양상은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
III. 일반적 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA) 에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY 에서 발견되며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유류 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4) 을 기재한다.
면역침전법, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화를 포함하는 단백질 정제 방법은 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 수식, 전사후 수식, 융합 단백질의 생산, 단백질의 당화는 기재되어 있다 (참고, 예를 들어, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제, 및 단편화 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기). 리간드/수용체 상호작용을 특성분석하기 위한 표준 기술은 입수가능하다 (참고, 예를 들어, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).
모노클로날, 폴리클로날, 및 인간화된 항체는 제조될 수 있다 (참고, 예를 들어, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; 미국 특허 번호 6,329,511).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 표시되는 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항원의 정제는 항체의 생성에 필수적이지 않다. 동물은 관심의 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 비장세포는 그 후 면역화된 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생산할 수 있다 (참고, 예를 들어, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).
항체는, 예를 들어, 소 약물 분자, 효소, 리포좀, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 에 접합될 수 있다. 항체는 치료제, 진단제, 키트 또는 기타 목적에 유용하고, 예를 들어, 염료, 방사성동위원소, 효소, 또는 금속, 예를 들어, 콜로이드질 금에 커플링된 항체를 포함한다 (참고, 예를 들어, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).
형광 활성화된 세포 분류 (FACS) 를 포함하는, 유동 세포 분석 방법은 입수가능하다 (참고, 예를 들어, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory 관습, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). 예를 들어, 진단적 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함하는, 핵산, 폴리펩티드, 및 항체를 수식하는데 적합한 형광 시약은 입수가능하다 (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계의 조직학의 표준 방법은 기재되어 있다 (참고, 예를 들어, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 접힘, 기능적 도메인, 당화 자리, 및 서열 정렬을 확인하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이타베이스는 입수가능하다 (참고, 예를 들어, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).
IV. 실시예
실시예 1: 아벨루맙 및 엑시티닙에 의한 조합 처리
이 실시예는 이전에 치료받지 않은 진행성 신세포 암종 (aRCC) 을 갖는 환자에서 엑시티닙 (AG-013736) 과의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 안전성, 효능, 약동학, 및 약역학을 평가하는 임상 시험 연구를 설명한다.
이 연구는 엑시티닙 (AG-013736) 과의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 최대 관용되는 용량 (maximum tolerated dose) (MTD) 을 추정하고 권고되는 제 2 상 용량 (recommended phase 2 dose) (RP2D) 을 선택하도록 디자인된 개방-표지, 다기관, 다중-용량 시험이다. 엑시티닙과의 조합으로 투여되는 아벨루맙의 MTD 이 추정되면 (용량 발견 부분), 용량 팽창 상이 개방되어, 안전성 프로파일, 항-종양 활성, 약동학, 약역학 및 바이오마커 조정의 면에서 상기 조합을 추가로 특성분석할 것이다. 프로토콜 디자인은 표 4 에 제시되어 있다.
용량 발견 상 (Dose Finding Phase) 은 변형된 독성 확률 간격 (modified toxicity probability interval) (mTPI) 방법을 사용하여, 진행성 질환에 관한 사전 전신 요법을 받지 않은 투명 세포 조직학을 갖는 aRCC 을 갖는 환자에서 MTD 및 RP2D 을 추정할 것이다. 용량 발견은 표 4 에서 보여지는, 시험될 4 가지 이하의 잠재적 용량 수준 (dose level) (DL) 을 포함하는 "업-앤-다운 (Up-and-Down)" 디자인을 따를 것이다.
용량 발견 상은 그들의 진행성 질환에 관한 사전 전신 요법을 받지 않은 aRCC 을 갖는 환자에서 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙에 관한 팽창 시험 용량 (Expansion Test Dose) 의 동정을 초래할 것이다. 팽창 시험 용량은 MTD (즉, <33% 의 환자에서 DLTs 의 발생과 관련되는 아벨루맙 및 엑시티닙의 최고용량) 또는 RP2D, 즉, 시험자 및 의뢰자에 의해 안전하고 관용가능하다고 선언되는 최고 시험되는 용량일 것이다. 팽창 시험 용량이 동정되면, 용량 팽창 상을 개방할 것이고, 이전에 치료받지 않은 aRCC 을 갖는 대략 20-40 명 이하의 환자에서 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙을 평가할 것이다.
표 4
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선정 기준 (Inclusion Criteria): 투명 세포 성분을 갖는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 RCC. 일차 종양 절제됨. 일차 종양 절제술 시료로부터의 의무적 보관 (mandatory archival) 포르말린 고정된, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 블록 (모든 환자). 오직 확대 코호트의 경우에만, 연구 입장의 6 개월 내에 수행되는 절차로부터 수득되지 않는 한 및 환자가 개입성 전신 항-암 처리를 받지 않은 경우 국소 재발성 또는 전이성 병변으로부터의 의무적 데 노보 (mandatory de novo) 종양 생검. RECIST 버전 1.1 에 의해 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 측정가능한 병변. 연령 ≥18 세. 동부 협력 종양학 그룹 (Eastern Cooperative Oncology 군) (ECOG) 활동 상태 (performance status) 0 또는 1. 적절한 골수 기능, 신장 및 간 기능.
용량 발견 상에서 등록될 환자의 수는 관찰된 안전성 프로파일, 및 시험되는 용량 수준의 수에 좌우될 것이다. 대략 55 명 이하의 환자 (용량 발견 상 및 용량 팽창 상을 포함) 가 연구에서 등록될 것으로 계획된다.
연구 처리 (Study Treatment): 엑시티닙은 경구 (PO) 1 일 2 회 (BID), 음식과 함께 또는 음식 없이, 연속적 투여 스케줄로 제공될 것이다. 아벨루맙은 1-시간 정맥내 주입 (IV) 으로서 2 주 마다 (Q2W) 제공될 것이다. 모든 환자에서, 연구 약물에 의한 처리는 하기 중 어느 쪽이든 먼저 오는 것 전까지 계속될 수 있다: 확인된 질환 진행, 환자 거부, 환자를 추적하다 잃어버림 (lost), 허용할 수 없는 독성, 또는 연구가 의뢰자에 의해 종결됨.
아벨루맙 주입-관련 반응을 완화시키기 위해서, 25 내지 50 ㎎ IV 또는 경구 당량 디펜히드라민 및 650 ㎎ IV 또는 경구 당량 아세타미노펜/파라세타몰 (지역 관습에 따라) 의 예비투약 (premedication) 섭생법이 아벨루맙의 각각의 투여 전 대략 30 내지 60 분에 투여될 수 있다. 이는 지역 처리 표준 및 가이드라인에 기초하여, 적절히 수정될 수 있다.
종양 평가 (Tumor Assessment): 항-종양 활성은 방사선 종양 평가에 의해 6-주 간격으로, RECIST 버전 1.1 을 사용하여 평가될 것이다. 완전한 및 부분적 반응은 적어도 초기 문서화 후 4 주에 반복되는 영상화에서 확인될 것이다. 연구에의 등록으로부터 1 년 후에, 종양 평가는 덜 빈번히, 즉, 12-주 간격으로 수행될 것이다. 게다가, 방사선 종양 평가는 또한 질환 진행이 의심될 때마다 (예를 들어, 증상 악화), 및 처리의 종료 (End of Treatment)/철회 (Withdrawal) 의 시점에 (이전 6 주에 수행되지 않은 경우) 수행될 것이다. 방사선 영상화가 진행성 질환 (progressive disease) (PD) 을 보여주는 경우에, 종양 평가는 PD 을 확인하기 위해서 적어도 ≥4 주 후에 반복될 것이다.
뇌 컴퓨터 단층촬영 (Brain Computerized Tomography) (CT) 또는 자기 공명 영상화 (Magnetic Resonance Imaging) (MRI) 스캔이 기준선에서 및 의심되는 뇌 전이가 있을 때 요구된다. 골 스캔 (bone scan) (골 신티그래피 (bone scintigraphy)) 또는 18플루오로데옥시글루코스-양전자 방사 단층촬영/CT (18fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/CT) (18FDG-PET/CT) 가 기준선에서, 그 후 골 전이가 기준선에서 존재하는 경우에만 16 주 마다 요구된다. 그렇지 않으면, 골 영상화는 새로운 골 전이가 의심되는 경우에만 요구된다. 골 영상화는 또한 골 전이를 갖는 환자에 관한 CR 의 확인시에 요구된다.
약동학/면역원성 평가 (Pharmacokinetic/Immunogenicity Assessments): PK/면역원성 샘플링이 수집될 것이다. 엑시티닙에 대한 아벨루맙의 PK 효과를 이해하기 위해서, 단일-제제 엑시티닙을 이용하는 7-일 도입 기간이 용량 발견 상에서 모든 환자에서 및 연구의 용량 팽창 상에서 적어도 8 명의 환자에서 제 1 주기 전에 포함될 것이다. 아벨루맙은 긴 반감기 (3-5 일) 를 가지므로, 아벨루맙 단독의 PK 을 연구하기 위해 도입을 수행하는 것은 실현가능하지 않을 것이다. 그러므로, 아벨루맙에 대한 엑시티닙의 효과는 엑시티닙의 존재 하에 정상 상태에서 아벨루맙 최저 (trough) 농도를 사전 연구에서 아벨루맙 단독에 관해 보고된 것과 비교함으로써 평가될 것이다.
바이오마커 평가 (Biomarker Assessments): 이 연구에서 수행될 바이오마커 분석의 핵심 목적은 아벨루맙과 엑시티닙의 조합에 의한 처리 유익을 잠재적으로 예측하는 바이오마커를 조사하는 것이다. 게다가, 종양 및 혈액 생체시료의 바이오마커 연구는 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙의 작용의 메카니즘, 뿐만 아니라 저항성의 잠재적 메카니즘을 추가로 이해하는 것을 돕기 위해서 수행될 것이다.
보관된 조직 샘플 및 전이성 병변으로부터의 종양 생체시료는 후보 DNA, RNA, 또는 단백질 마커, 또는 마커의 관련 서명을, 연구 약물에 의한 처리로부터 가장 유익을 얻을 것 같은 환자를 동정하는 그들의 능력에 관해, 분석하는데 사용될 것이다. 분석될 수 있는 마커는 PD-L1 발현 종양-침윤성 CD8+ T 림프구, 및 T-세포 수용체 유전자 서열 정량화를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. Optional 질환 진행시에 얻어지는 선택적 종양 생검은 저항성의 획득된 메카니즘을 조사하는데 사용될 것이다. 오직 중심부 바늘 (core needle) 또는 절개 생검, 또는 절제술 시료가 적합하다.
말초 혈액 (Peripheral Blood): 지역 규제에 의해 또는 임상시험 심사 위원회 또는 윤리 위원회의 결정에 의해 금지되지 않으면, 시료는 전혈, 혈청, 및 혈장으로서 탐색적 바이오마커 평가를 위한 바이오뱅크에 보유될 것이다. 샘플은 작용의 메카니즘, 또는 엑시티닙과의 조합으로 사용되는 아벨루맙에 대한 저항성의 발달에 관련되는 것으로 알려진 또는 의심되는 세포, DNA, RNA, 또는 단백질 마커를 동정 또는 특성분석하는데 사용될 수 있다. 이들은 항-종양 면역 반응 또는 표적 조정과 관련된 바이오마커, 예컨대 가용성 VEGF-A, IL-8, IFNγ 및/또는 조직 FoxP3, PD-1, PD-L2 를 포함하나 이에 제한되지 않는, 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙에 의한 처리로부터 우선적으로 유익을 얻을 것 같은 환자의 동정에서 도움이 될 수 있는 바이오마커를 포함한다. 생체시료는 투여 전에 및 PK 샘플과 동시에 가능할 때마다 얻어질 것이다.
실시예 2: 수니티닙과 비교되는, 엑시티닙 및 아벨루맙에 의한 조합 처리
이 실시예는, 엑시티닙 (AG-013736) 과의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 안전성 및 효능을 평가하고 진행성 RCC (aRCC) 을 갖는 환자의 제 1-선 치료에서 치료의 표준 (standard-of-care) 수니티닙 단일요법과 비교되는 이러한 조합의 우월성을 입증하는 임상 시험 연구를 설명한다. 수니티닙 말레이트 (SUTENT®) 는 aRCC, 이마티닙-저항성 또는 비관용 위장 간질 종양 (GIST), 및 절제불가능, 잘-분화된 전이성 췌장 신경내분비 종양 (NET) 의 치료에 관해 다국가에서 승인된 줄기 세포 수용체 인자 (KIT), 혈소판 유래 성장 인자-수용체 (PDGFR), VEGFR, 신경아교 세포주 신경영양 인자 수용체 (RET), 및 FMS-유사 티로신 키나아제 3 (FLT3), 및 콜로니 자극 인자 수용체 유형 1 (CSR-1R) 의 경구 다표적 TKI 이다.
이 연구는 대략 465 명의 환자가 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙 또는 수니티닙 단일요법을 받도록 무작위배정되게 계획되는 제 3 상, 무작위배정, 다국가, 다기관, 개방-표지, 평행 2-아암 연구이다: 아암 (Arm) A: 엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙; 아암 B: 수니티닙. 환자는 ECOG 활동 상태 (0 vs. 1) 및 LDH (>1.5 ULN vs. ≤1.5 ULN) 에 따라 계층화될 것이다. 아암 A (엑시티닙과의 조합으로의 아벨루맙) 에서, 아벨루맙은 1 시간 정맥내 주입 (IV) 으로서 2 주 마다 6-주 주기로 제공될 것이다. 엑시티닙은 경구 (PO) 1 일 2 회 (BID), 음식과 함께 또는 음식 없이, 연속적 투여 스케줄로 제공될 것이다.
연구 약물에 의한 처리는 하기 중 어느 쪽이든 먼저 오는 것 전까지 계속될 수 있다: 확인된 질환 진행, 환자 거부, 환자를 추적하다 잃어버림, 허용할 수 없는 독성, 또는 연구가 의뢰자에 의해 종결됨. 엑시티닙 처리는 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 투여 중단에 의해 조정될 수 있다. 환자내 단계적 증가 기준이 만족되는 경우에 환자내 엑시티닙 용량 단계적 증가가 일어날 수 있다.
연구 처리: 엑시티닙은 경구 1 일 2 회 PO 연속적 매일 투여 스케줄로 제공될 것이다. 아벨루맙은 1 시간 정맥내 주입으로서 2 주 마다 6-주 주기로 제공될 것이다. 수니티닙은 경구 50 ㎎ 매일 1 회, 4 주 처리 실시 그에 뒤이어 2 주 처리 비실시 스케줄 (스케줄 4/2) 로 제공될 것이다. 연구 처리 중에 질환 진행을 발달시키지만 그 외에는 연구 처리로부터 임상 유익을 얻는 환자는 엑시티닙과 조합된 아벨루맙, 또는 단일-제제 아벨루맙, 또는 단일-제제 엑시티닙, 또는 단일-제제 수니티닙을 계속할 자격이 있을 것이며, 다만 처리하는 의사가 그렇게 하는 것에 관한 유익성/위해성이 유리하다고 결정한다는 가정 하에 그러하다.
종양 평가: 항-종양 활성은 방사선 종양 평가에 의해 평가될 것이고, 일차 및 이차 종점에 관한 RECIST 가이드라인 버전 1.1 및 탐색적 (exploratory) 종점에 관한 면역-관련 RECIST (irRECIST) 가이드라인에 기초할 것이다. 종양 평가는 제 1 용량 요법으로부터 1 년 까지 6 주 마다 (Q6W) 수행될 것이다; 그 후, 종양 평가는 2 주기 마다 수행될 것이다. 게다가, 방사선 종양 평가는 또한 질환 진행이 의심될 때마다 (예를 들어, 증상 악화), 처리의 종료/철회 방문의 시점에 (이전 6 주에 수행되지 않은 경우), 및 단기 추적 (Short term Follow-up) 기간 동안 (오직 90-일 방문에서만) 수행될 것이다; 장기 추적 (Long term Follow-up) 기간 동안의 후속적 종양 평가는 후속적 항-암 요법의 개시와 무관하게, 동의의 철회의 부재시에 수집될 수 있다.
종양 평가는 모든 알려진 또는 의심되는 질환 자리를 포함할 것이다. 영상화는 흉부, 복부, 및 골반 CT 또는 MRI 스캔; 뇌 CT 또는 MRI 스캔 (기준선에서 및 뇌 전이가 의심될 때 요구됨) 및 골 스캔 또는 18FDG PET (기준선에서 및 그 후 골 전이가 기준선에서 존재하는 경우에만 16 주 마다 요구됨) 를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 골 영상화는 오직 새로운 골 전이가 의심되는 경우에 및 골 전이를 갖는 환자에 대한 완전한 반응의 확인시에만 요구된다. CT 스캔은 의료적 이유로 사용이 금지되어 있지 않으면 조영제를 사용하여 수행될 것이다. 기준선에서 각각 동정 및 보고된 병변을 특성분석하는데 사용된 동일한 영상화 기술이 후속 종양 평가에서 이용될 것이다. 항종양 활성은 기준선에서, 요법의 제 1 투여 후 6 주에, 그 후 요법의 제 1 투여로부터 1 년까지 6 주 마다 및 그 후 12 주 마다, (이전 6 주에 수행되지 않은 경우), 및 단기 추적 기간 동안 (오직 90-일 방문에서만) 수행되는 방사선 종양 평가를 통해 평가될 것이다; 장기 추적 기간 동안의 후속적 종양 평가는 후속적 항-암 요법의 개시와 무관하게, 동의의 철회의 부재시에 수집될 수 있다. 추가의 영상화 평가는 임의의 시점에 임상적으로 표시되는 경우에 (예를 들어, 의심되는 PD, 증상 악화, 등) 수행될 수 있다. 반응의 평가는 RECIST 버전 1.1 을 사용하여 및 면역-관련 반응 기준 (irRC) (Nishino 2013) 에 따라 수행될 것이다. 모든 방사선사진 이미지는 수집될 것이고 BICR 독립적 제삼자 코어 영상화 실험실에 의해 객관적으로 확인될 수 있다.
일차 종점 (Primary Endpoint): 무진행 생존 (Progression-Free Survival) (PFS), 맹검 독립적 중앙 검토위원회 (BICR) 에 의해 RECIST v1.1 에 따라 평가됨. 이차 종점 (Secondary Endpoint): 전체 생존 (Overall Survival) (OS); BICR 에 의해 RECIST 버전 1.1. 에 따라 평가되는, 객관적 종양 반응률 (OR); BICR 에 의해 RECIST 버전 1.1. 에 따라 평가되는, 질환 조절 (disease Control) (DC); 사건까지의 시간 (time to event): 반응까지의 시간 (TTR), 반응의 지속시간 (DR); 유형, 빈도, 중증도 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.4.03) 에 의해 등급매겨짐), 타이밍, 심각성, 및 요법 연구와의 관계에 의해 특성분석되는, 이상 반응 (AE); 유형, 빈도, 중증도 (NCI CTCAE v.4.03 에 의해 등급매겨짐), 및 타이밍에 의해 특성분석되는, 실험실 이상 (Laboratory abnormalities); 아벨루맙의 최저 농도 (Ctrough) 및 엑시티닙의 최저 농도 (Ctrough) 및 최대 농도 (Cmax) 를 포함하는 PK 파라미터; 종양 조직 바이오마커 상태 (즉, 양성 또는 음성; 예를 들어, 면역조직화학에 의해 평가되는 종양 침윤성 CD8+ T 림프구의 정량화 및/또는 PD-L1 발현에 기초함); 바이오마커-양성 및 바이오마커-음성 아군에서 임상 결과 (PFS, OS, OR, DCR, DR 및 TTR) 의 정도; 엑시티닙과 조합될 때 아벨루맙의 항-약물 항체 (ADAs; 중화 항체); 환자-보고된 결과 (patient-Reported Outcome) (PRO): FACT-콩팥 증상 지수 (FACT-Kidney Symptom Index) (FKSI-19), EuroQol 5 Dimension (EQ 5D).
실시예 3: 항-4-1BB 항체 및 아벨루맙에 의한 조합 처리
이 실시예는 뮤린 B16F10 흑색종 및 MC38 결장암종 모델에서의 항-4-1BB 항체 및 아벨루맙 조합 요법의 치료적 활성을 설명한다.
육 (6)- 내지 8-주령 암컷 C57BL/6 마우스를 Jackson Laboratories 로부터 구입했다. 모든 동물을 Rinat 에 있는 무병원체 동물 사육장 시설에 수용하고 (house in), 실험 동물 관리 및 사용 위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee) (IACUC) 가이드라인에 따른 프로토콜에 따라 실험을 수행했다.
B16F10 흑색종 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC) 로부터 구입했다. MC38 결장암종 세포주는 University of California, Los Angeles, CA 의 Dr. Antoni Ribas 에 의해 친절하게 제공되었다. 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 에서 37℃ 에서 5% 이산화탄소 (CO2) 중에서 배양하고, Research Animal Diagnostic Laboratory (RADIL) (Columbia, MO) 에서 병원체에 관해 IMPACT-테스트했다. 무병원체 지수 성장기에 있는 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종에 사용했다.
세포 표면 또는 세포내 염색에 사용된 항체는 BD Biosciences 또는 eBioscience 로부터 구입했다. 그들은 랫트 항-마우스 CD4-PerCP-Cy5.5 (클론 RM4-5, BD Biosciences), 랫트 항-마우스 CD8a-APC-H7 (클론 53-6.7, BD Biosciences), 랫트 항-마우스 CD25-PE-Cy7 (클론 PC61, BD Biosciences), 랫트 항-마우스 CD45-BV510 (클론 30-F11, BD Biosciences), 랫트 항-마우스 CD90.2-FITC (클론 53-2.1, BD Biosciences), 랫트 항-마우스 Eomes-PE (클론: Dan11mag, eBioscience), 랫트 항-마우스 FoxP3-eFluor450 (클론 FJK-16s, eBioscience), 및 랫트 항-마우스 NKp46-BV421 또는 -AF647 (클론 29A1.4, BD Biosciences) 였다. 생 세포를 LIVE/DEAD Fixable Blue Dead Cell Stain Kit (Invitrogen) 를 사용하여 죽은 세포로부터 분리했다.
부모 클론 MAB9371 (R&D Systems) 에서 유도된, 치료적 마우스 항-마우스 4-1BB mAb (마우스 면역글로불린 G1 [mIgG1]) 를 인-하우스 (in-house) 제조했다. 아벨루맙은 Merck Serono 에 의해 제공되었다. 동형 대조군 mIgG1 (클론: MOPC-21) 를 BioXcell 로부터 구입했다. 인간 IgG1 을 인-하우스 제조했다. 항-4-1BB 및 아벨루맙을 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (Life Technologies) 중에 각각 0.1 ㎎/mL 및 1 ㎎/mL 의 농도로 희석하고, 마우스 당 0.2 mL 로 복강내 (ip) 3 회 투여로 3 내지 4 일 간격으로 투여했다.
C57BL/6 마우스에게 0.1 mL 의 무혈청 DMEM 중 0.2 X 106 B16F10 또는 0.5 X 106 MC38 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. 종양이 목표 크기에 도달했을 때, 마우스를 처리군 내로 무작위배정했다. 처리를 무작위배정과 동일한 날에 시작했다. 종양 크기를 매주 2 회 2 차원으로 칼리퍼를 사용하여 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 입방 밀리미터 단위로 표현했다: V = 0.5 L X W2, 식에서 L 은 종양의 최장 직경이고, W 는 L 에 수직인 직경임. 체중을 매주 기록했다.
종양을 Gentle MACS 및 Miltenyi 마우스 해리 키트 (Miltenyi Biotec) 를 제조사의 프로토콜에 따라 변경을 하여 사용하여 단일 세포 현탁액 내로 퍼뜨렸다. 암모늄-클로라이드-포타슘 (ACK) 용해 완충액 (Life Technologies) 을 사용하여 적혈구를 제거했다. 세포를 FACS 염색 완충액 (2% FBS 및 0.9% 소듐 아자이드 [NaN3] 가 보충된 PBS) 으로 2 회 세정하고, 최종적으로 FACS 염색 완충액에 재현탁시켰다.
세포의 앨리쿼트를 10 ㎍/mL 의 마우스 BD Fc 블록 (BD Biosciences) 과 함께 10 분 동안 예비-인큐베이션하고, 그 후 표현형분석 mAb 를 첨가하여 면역 세포를 특이적으로 염색했다. 세포를 4℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션하여 세포 표면 항원을 라벨링했다. 미결합 mAb 를 제거한 후에, 세포를 FACS 염색 완충액으로 2 회 세정하고, 고정 완충액 (PBS + 2% FBS + 1% 파라포름알데하이드) 에서 고정하고, 4℃ 에서 어두움 속에서 유동 세포 분석법에 의해 분석될 때까지 저장했다. 세포내 염색을 Foxp3/전사 인자 염색 완충액 세트 (eBioscience) 를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여 수행했다. 유동 세포 분석법 데이타를 LSR Fortessa (BD Biosciences) 를 사용하여 획득하고 FlowJo (TreeStar Inc.) 를 사용하여 분석했다.
결과는 평균 ± SEM 로서 표현되었다. 통계적 분석을 GraphPad Prism 6.0 을 사용하여 수행했다. 1-원 또는 2-원 ANOVA 를 적용하여 동형 대조군에 상대적인 다발성 군 사이의 통계적 차이를 비교했다. P <0.05 는 유의한 차이로 여겨졌다.
2 가지 뮤린 모델을 사용하여 아벨루맙과의 조합으로의 항-4-1BB 의 치료적 효능을 평가했다. B16F10 흑색종 모델에서, 평균 출발 종양 크기는 67 내지 78 ㎣ (44 내지 114 ㎣ 범위; n = 7 마리의 군 당 동물수) 였다 (표 5). 종양 접종 후 제 26 일까지, 동형, 항-4-1BB 단독, 및 아벨루맙 단독 군에 관한 종양은 각각 평균 1206 ± 397 ㎣, 1979 ± 425 ㎣, 및 2112 ± 429 ㎣ 에 도달했다 (표 5). 이와 대조적으로, 동물에게 항-4-1BB 및 아벨루맙이 병행하여 투여되었을 때 극적 종양 억제 (평균 341 ± 146 ㎣) 가 관찰되었다 (p <0.0001 vs 단일 제제 단독 군) (표 5).
표 5. 시간의 흐름에 따른 피하 B16F10 흑색종의 종양 측정 (평균 ± SEM)
Figure pct00009
MC38 결장암종 모델에서, 평균 출발 종양 크기는 대략 60 ㎣ (41 - 92 ㎣ 범위; n = 10 마리의 군 당 동물수) 였다 (표 6). 연구의 종료시에 (종양 이식 후 제 23 일), 동형, 항-4-1BB 단독, 아벨루맙 단독, 및 항-4-1BB 항체/아벨루맙 조합 군의 평균 종양 부피는 각각 1177 ± 252 ㎣, 1093 ± 183 ㎣, 901 ± 206 ㎣, 및 530 ± 190 ㎣ 였다 (표 6). 조합 처리에 의한 종양 크기의 감소는 동형 대조군 (p <0.001) 및 4-1BB 단독 군 (p <0.01) 과 비교할 때 유의했으나, 아벨루맙 군 (p >0.05) 과 비교할 때는 유의하지 않았다 (표 6).
표 6. 시간의 흐름에 따른 피하 MC38 결장암종의 종양 측정 (평균 ± SEM)
Figure pct00010
종양-침윤성 림프구 (TIL) 를 처리 후 MC38 종양으로부터 단리하고 항-종양 면역 반응과 관련되는 마커에 관해 분석했다. 조합 처리는 종양 내로의 T 세포의 침윤을 총 CD45+ 세포 중 평균 53% 로 촉진했으며, 한편 동형, 항-4 1BB 항체 처리 단독, 및 아벨루맙 단독 군에서 T-세포 빈도 (CD45+ 세포 중) 는 각각 25%, 31%, 및 36% 였다 (도 1). 동형 및 아벨루맙 군에서의 CD8+ T 세포/ 조절성 T 세포 (Treg) 의 비율은 각각 1.2 및 2.5 였다. 이러한 비율은 항-4-1BB 항체 처리 단독 및 아벨루맙과의 조합에서 각각 10 및 21 로 증가했다 (도 2). 게다가, T-세포 효과기/기억 분화와 관련되는 마커인, Eomes 의 유도가 항-4-1BB 항체 처리 단독 및 항-4-1BB 및 아벨루맙 조합 군에서 관찰되었다 (도 3).
이들 결과는 아벨루맙과의 조합으로의 항-4-1BB 항체에 의한 처리가 종양에서의 T 세포의 풍부화, 증가된 CD8+ T 세포/조절성 T 세포 (Treg) 비율, 및 에오메소데르민 (eomesodermin) (Eomes) 발현의 유도가 동반되는, 시너지 항-종양 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 게다가, 조합 요법은 종양 미세환경에서 항-종양 면역 반응을 유발했다.
실시예 4: 아벨루맙 및 PF-05082566 에 의한 진행성 악성종양의 조합 처리
이 실시예는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 (예를 들어, 비-소 세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 및 편평 세포 암종 (SCCHN)) 을 갖는 환자에서, PF-05082566, 항-4-1BB 아고니스트 IgG2 항체와의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 안전성, 효능, 약동학, 및 약역학을 평가하는 임상 시험 연구를 설명한다. 프로토콜 디자인은 표 7 에 제시되어 있다.
표 7
Figure pct00011
실시예 5: 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-M-CSF 항체에 의한 암의 조합 치료
이 실시예는 뮤린 MC38 결장암종 모델에서 항-4-1BB 항체, 항-M-CSF 항체, 및 항-PD-L1 항체 아벨루맙 삼중 조합 요법의 치료적 활성을 설명한다.
육 (6)- 내지 8-주령 암컷 C57BL/6 마우스를 Jackson Laboratories 로부터 구입했다. 모든 동물을 Rinat 에 있는 무병원체 동물 사육장 시설에 수용하고 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) 가이드라인에 따른 프로토콜에 따라 실험을 수행했다.
MC38 결장암종 세포주는 University of California, Los Angeles, CA 의 Dr. Antoni Ribas 에 의해 친절하게 제공되었다. 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L 글루타민이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 에서 37℃ 에서 5% 이산화탄소 (CO2) 중에서 배양하고, Research Animal Diagnostic Laboratory (RADIL) (Columbia, MO) 에서 병원체에 관해 IMPACT-테스트했다. 무병원체 지수 성장기에 있는 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종에 사용했다.
부모 클론 MAB9371 (R&D Systems) 에서 유도된, 치료적 마우스 항-마우스 4-1BB mAb (마우스 면역글로불린 G1 [mIgG1]) 를 인-하우스 제조했다. 아벨루맙은 Merck Serono 에 의해 제공되었다. 랫트 항-마우스 M-CSF (클론 5A1), 랫트 IgG1 (클론 HRPN) 및 mIgG1 (클론: MOPC-21) 동형 대조군은 BioXcell 로부터 구입했다. 인간 IgG1 동형을 인-하우스 제조했다. 항-4-1BB, 아벨루맙 및 항-M-CSF mAb 을 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (Life Technologies) 중에 각각 0.1 ㎎/mL 및 1 ㎎/mL, 및 1.5 ㎎/mL 의 농도로 희석하고, 마우스 당 0.2 mL 로 복강내 (ip) 3 회 투여로 3 내지 4 일 간격으로 투여했다.
C57BL/6 마우스에게 0.1 mL 의 DMEM 중 0.5-1 x 106 MC38 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. 종양이 평균 ~ 60 ㎣ (41 - 93 ㎣ 범위) 에 도달했을 때, 마우스를 군 당 10 마리의 동물로 이루어지는 군 내로 무작위배정하고, 동일한 날에 처리를 시작했다. 종양 크기를 2 차원으로 칼리퍼를 사용하여 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 ㎣ 단위로 표현했다: V = 0.5 L x W2, 식에서 L 및 W 는 각각 종양의 장 및 단 직경임. 체중을 매주 기록했다.
결과는 평균 ± SEM 로서 표현되었다 (표 8). 통계적 분석을 GraphPad Prism 6.0 을 사용하여 수행했다. 1-원 또는 2-원 ANOVA 를 적용하여 동형 대조군에 상대적인 다발성 군 사이의 통계적 차이를 비교했다. P<0.05 는 유의한 차이로 여겨졌다.
표 8
Figure pct00012
Figure pct00013
항-4-1BB 항체, 아벨루맙, 및 항-M-CSF 항체의 삼중 조합에 의한 처리는 동형 대조군과 비교할 때 MC38 종양 성장을 지연시켰다 (표 8). 삼중 항체 조합 (표 8, 군 7) 은 아벨루맙 및 항-4-1BB 항체의 이중 조합 (표 8, 군 5) 또는 아벨루맙 및 항-CSF-1 항체의 이중 조합 (표 8, 군 6) 보다 더욱 효과적이었다. 예를 들어, 종양 접종 후 제 23 일에, 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-CSF-1 항체의 삼중 조합으로 처리된 동물에서의 종양은 277 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 이와 비교하여, 아벨루맙 및 항-4-1BB 항체의 이중 조합 또는 아벨루맙 및 항-CSF-1 항체의 이중 조합으로 처리된 동물에서의 종양은 제 23 일에 각각 530 ㎣ 및 499 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 동형 대조군이 제공된 동물에서의 종양은 제 23 일에 1177 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 항-4-1BB 항체가 제공된 동물에서의 종양은 제 23 일에 1093 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 항-CSF-1 항체가 제공된 동물에서의 종양은 제 23 일에 572 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 항-PD-L1 항체 (아벨루맙) 가 제공된 동물에서의 종양은 제 23 일에 901 ㎣ 의 평균 크기를 가졌다. 이들 결과는 항-4-1BB 항체, 아벨루맙, 및 항-M-CSF-항체의 삼중 조합에 의한 처리가 단일 항체 또는 이중 항체 조합에 의한 처리보다 암을 치료하는데 더욱 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 6: 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 항체에 의한 결장암종의 조합 처리
이 실시예는 뮤린 암 모델에서 항-PD-L1 항체 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 항체 삼중 조합 요법의 치료적 활성을 설명한다.
2 가지 뮤린 모델을 사용하여 항-OX40 항체, 항-4-1BB 및 아벨루맙의 조합 처리의 치료적 효능을 평가했다. 육 (6)- 내지 8-주령 암컷 C57BL/6 마우스 또는 Balb/C 마우스를 Jackson Laboratories 로부터 구입했다. 모든 동물을 Rinat 에 있는 무병원체 동물 사육장 시설에 수용하고 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) 가이드라인에 따른 프로토콜에 따라 실험을 수행했다.
B16F10 흑색종 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC) 로부터 구입했다. MC38 결장암종 세포주는 University of California, Los Angeles, CA 의 Dr. Antoni Ribas 에 의해 친절하게 제공되었다. 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 에서 37℃ 에서 5% 이산화탄소 (CO2) 중에서 배양했다. 지수 성장기에 있는 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종에 사용했다.
mIgG1 또는 mIgG2a 동형의 치료적 마우스 항-OX40 항체 (각각, 항-OX40 mIgG1 및 항-OX40 mIgG2a) 를 부모 클론 OX86 으로부터 인-하우스 유도했다. 부모 클론 MAB9371 (R&D Systems) 에서 유도된, 치료적 마우스 항-마우스 4-1BB 항체 (마우스 면역글로불린 G1 [mIgG1]) 를 인-하우스 제조했다. 아벨루맙은 Merck Serono 에 의해 제공되었다. 동형 대조군 mIgG1 (클론: MOPC-21) 및 mIgG2a (C1.18.4) 를 BioXcell 로부터 구입했다. 인간 IgG1 을 인-하우스 제조했다. 항-OX40 항체, 항-4-1BB 항체, 및 아벨루맙을 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (Life Technologies) 중에 각각 B16F10 모델에서 3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 및 20 ㎎/㎏ 및 MC38 모델에서 1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏ 로 투여하고, 마우스 당 0.2 mL 로 복강내 (ip) 3 회 투여로 3 내지 4 일 간격으로 투여했다.
C57BL/6 마우스에게 0.1 mL 의 PBS 중 0.3 X 106 B16F10 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. Balb/C 마우스에게 0.1 mL 의 PBS 중 0.5 X 106 MC38 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 접종했다. 종양이 목표 크기에 도달했을 때, 마우스를 처리군 내로 무작위배정했다. 처리를 무작위배정과 동일한 날에 시작했다. 종양 크기를 매주 2 회 2 차원으로 칼리퍼를 사용하여 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 입방 밀리미터 단위로 표현했다: V = 0.5 L X W2, 식에서 L 은 종양의 최장 직경이고, W 는 L 에 수직인 직경임. 체중을 매주 기록했다.
결과가 아래 표 9 (B16F10 흑색종) 및 표 10 (MC38 결장암종) (평균 종양 크기 ± SEM) 에 요약되어 있다. 통계적 분석을 GraphPad Prism 6.0 을 사용하여 수행했다. 2-원 ANOVA 를 적용하여 동형 대조군 또는 기타 처리군에 상대적인 다발성 군 사이의 통계적 차이를 비교했다. P <0.05 는 유의한 차이로 여겨졌다. 종양 측정은 단위가 ㎣ 이다.
표 9. 시간의 흐름에 따른 피하 B16F10 흑색종의 종양 측정
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
표 10. 시간의 흐름에 따른 피하 MC38 결장암종의 종양 측정
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
2 가지 뮤린 모델을 사용하여 항-OX40 항체, 항-4-1BB 항체, 및 아벨루맙의 삼중 조합 처리의 치료적 효능을 평가했다. B16F10 흑색종 모델에서, 처리를 시작할 때의 평균 종양 크기는 71-78 ㎣ (표 9) 였다. 종양 접종 후 제 32 일까지, 동형 대조군, 항-4-1BB 항체 단독, 아벨루맙 단독, 항-OX40 mIgG2a 항체 단독 및 항-OX40 mIgG1 항체 + 아벨루맙 군으로 처리된 동물에서의 종양은 2000 ㎣ 에 매우 근사하거나 더 높았다; 그들은 각각 2311 ± 228 ㎣, 2759 ± 493 ㎣, 2352 ± 264 ㎣, 2576 ± 360 ㎣ 및 1908 ± 261 ㎣ 였다. 항-4-1BB 항체 + 항-OX40 mIgG2a 항체, 항-OX40 mIgG2a 항체 + 아벨루맙, 또는 항-4-1BB 항체 + 아벨루맙에 의한 동물의 처리는 동형 대조군 처리된 동물과 비교할 때 제 25 일까지 더 양호한 처리 효능을 가졌다; 그러나 종양 크기의 차이는 제 32 일에 유의하지 않게 되었다. 이와 대조적으로, 동물에게 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 mIgG1 항체가 병행하여 투여되었을 때 (표 9, 군 9), 또는 아벨루맙, 항-4-1BB 항체, 및 항-OX40 mIgG2a 항체가 병행하여 투여되었을 때 (표 9, 군 10) 극적 종양 억제가 관찰되었다. 종양은 각각 979 ± 329 ㎣ (표 9, 군 9; p <0.001 vs 동형 대조군 및 단일 제제 단독 군) 및 442 ± 114 ㎣ (표 9, 군 10; p <0.00001 vs 동형 대조군 및 단일 제제 단독 군) 였다. 항-4-1BB 항체, 항-OX40 mIgG2a 항체, 및 아벨루맙 조합에 의한 삼중 조합의 경우에, 그것은 또한 이중 조합 군보다 유의하게 더 양호하다 (p <0.01) (표 9).
MC38 결장암종 모델에서, 처리를 시작할 때의 평균 종양 크기는 84-85 ㎣ 였다. 종양 이식 후 제 28 일까지, 항-OX40 mIgG2a 항체 (표 10, 군 3), 항-OX40 mIgG1 항체 + 항-4-1BB 항체 (표 10, 군 5), 항-OX40 mIgG2a + 항-4-1BB 항체 (표 10, 군 6), 또는 항-4-1BB 항체 + 아벨루맙 (표 10, 군 7) 으로 처리된 동물에서의 종양은 각각 1053 ± 181 ㎣, 1241 ± 217 ㎣, 854± 163 ㎣ 및 1026± 255 ㎣ 의 종양 크기를 가졌으며, 이는 동형 대조군 처리된 군의 종양 크기 (1830 ± 214 ㎣) 보다 유의하게 더 낮다 (p <0.001) (표 10, 군 1). 항-OX40 mIgG1 항체 단독 (표 10, 군 2) 또는 항-4-1BB 항체 단독 (표 10, 군 4) 에 의한 처리는 종양 성장을 억제하지 않았다. 이와 대조적으로, 항-4-1BB 항체 및 아벨루맙과 항-OX40 mIgG1 항체 (표 10, 군 8) 또는 항-OX40 mIgG2a 항체 (표 10, 군 9) 의 삼중 조합에 의한 처리는 각각 평균 종양 크기 448 ± 108 ㎣ 및 260 ± 107 ㎣ 로 종양 성장을 유의하게 억제했다. 두 경우에 모두 이는 동형 대조군과 비교할 때 유의했을 뿐만 아니라 (p <0.0001), 두가지 삼중 조합 모두 또한 임의의 이중 조합보다 유의하게 양호했다 (p <0.001) (표 10).
이들 결과는 항-4-1BB 항체, 아벨루맙, 및 항-OX40 항체의 삼중 조합에 의한 처리가 단일 항체 또는 이중 항체 조합 처리보다 암을 치료하는데 더욱 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 7: 항-4-1BB 항체, 아자시티딘, 항-CD20 길항제 항체, 및/또는 종래의 화학요법 (벤다무스틴) 과의 조합으로의 아벨루맙에 의한 재발성 또는 불응성 (R/R) 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 의 조합 처리.
이 연구에서 실시예, 3 가지 치료 섭생법이 설명된다:
ㆍ 재발성 또는 불응성 DLBCL 을 갖는 환자의 처리를 위한 리툭시맙 및 PF-05082566 과의 조합으로의 아벨루맙
ㆍ 재발성 또는 불응성 DLBCL 을 갖는 환자의 처리를 위한 아자시티딘 및 PF-05082566 과의 조합으로의 아벨루맙
ㆍ 재발성 또는 불응성 DLBCL 을 갖는 환자의 처리를 위한 리툭시맙 및 벤다무스틴과의 조합으로의 아벨루맙이 표시된다
연구에 관한 표적 집단은 다음과 같이 정의되는 R/R DLBCL 을 갖는 환자이다: (i) 사전 리툭시맙/다중-제제 화학요법의 적어도 2 선 (lines) (및 최대 4 선) 의 실패 후 R/R DLBCL 을 갖는 환자 및/또는 (ii) 자가 줄기 세포 이식 (autologous stem cell transplant) (ASCT) 의 실패, 또는 (iii) ASCT 의 후보가 아님 (거부 또는 공여자를 구할 수 없음), 또는 (iv) 집중 제 2-선 화학요법의 후보가 아님.
DLBCL 에 관한 현재의 NCCN 가이드라인 (버전 1.2016) 은 모든 질환 단계의 새로 진단된 질환을 갖는 환자에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손 (R-CHOP) 에 의한 처리, 또는 동반질환을 갖는 80 세 넘는 환자에서 미니-CHOP 에 의한 처리를 권고한다. DLBCL 을 갖는 환자의 대략 60% 는 R-CHOP 에 의한 처리 후 치유될 것으로 예상된다. 그러나, 진행성 질환을 갖는 환자의 30 내지 50% 는 R-CHOP 에 대해 일차 불응성 (~15%) 또는 저항성 (~25%) 인 질환을 가질 것이다 (NCCN Guidelines, 2016; Sehn & Gascoyne, 2015; Vacirca et al, 2014).
고용량 화학요법 및 그에 뒤이은 ASCT 는 R/R DLBCL 을 갖는 환자에서 제 2-선 설정에서 치유의 최고의 기회를 제공한다; 그러나, 진행성 연령 및/또는 동반질환으로 인해, 제 1-선 R-CHOP 가 실패한 환자 중 오직 대략 50% 가 고용량 화학요법에 적합하고, 이들 중에서, 오직 약 ~50% 가 제 2-선 설정에서 화학적민감성 질환을 갖고 ASCT 에 적합하다 (Sehn & Gascoyne, 2015). 고용량 화학요법에 적격인 경우에도, 환자는 ASCT 를 거부하거나, 좋은 공여자가 없거나, 또는 각종 동반질환으로 인해 부적격일 수 있다. 고용량 화학요법 및 그에 뒤이은 ASCT 로 처리된 환자에서도, 오직 소수 (<10%) 만 치유된다.
고용량 화학요법 및 ASCT 에 부적격인 환자에서 제 2-선 구조 요법 및 그 이후에 관해 NCCN 가이드라인 (버전 1.2016) 에 의해 현재 하기 리툭시맙-함유 화학요법 섭생법이 권고된다: 벤다무스틴 ± 리툭시맙, 브렌툭시맙, 시클로포스파미드/에토포시드/ 프로카르바진/프레드니손 (CEPP), 시클로포스파미드/에토포시드/ 빈크리스틴/프레드니손 (CEOP), 용량-조정되는 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드 및 독소루비신 (DA-EPOCH) ± 리툭시맙, 겜시타빈, 덱사메타손 및 시스플라틴 (GDP) ± 리툭시맙, 겜시타빈/옥사플라틴 ± 리툭시맙, 레날리도미드 ± 리툭시맙, 및 리툭시맙 (NCCN Guidelines, 2016).
R-CHOP 에 의한 처리가 실패한, 및 고용량 화학요법 또는 ASCT 에 부적격인 환자에 관한 결과는 3.6 개월의 중앙 PFS 로 암울하다 (Vacirca et al, 2014). 이들 환자를 위한 처리 옵션은 여전히 매우 제한되고, 결과적으로 R/R DLBCL 을 갖는 환자에서 PFS 및 전체 생존 (OS) 을 연장할 수 있는 더욱 효과적 구조 전략의 개발에 관한 충족되지 않은 높은 의학적 필요가 존재한다.
제안되는 연구는 R/R DLBCL 의 치료에 관한 다양한 조합으로의 아벨루맙의 다기관, 국제, 평행 디자인, 무작위배정, 개방-표지, 2-성분 (제 1b 상 및 그에 뒤이은 제 3 상) 연구이다. 시험될 제제는 하기를 포함한다:
(i) PF-05082566, 4-1BB 의 신규한 완전 인간 IgG2 모노클로날 항체 아고니스트,
(ii) 아자시티딘, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 (DNMTi) 및
종양 침윤성 림프구 (TIL) 상에서의 PD-1 의 유도 및 종양 세포 상에서의 PD-L1 의 유도 뿐만 아니라 종양 신행-항원 발현의 유도를 포함하는 다양한 메카니즘을 통해 잠재적 면역 시동 활성을 갖는 것으로 밝혀진 후생적 제제,
(iii) 리툭시맙, CD20 길항제 항체, 및
(iv) 벤다무스틴, 고용량 화학요법 및 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 에 부적격인 DLBCL 을 갖는 환자의 구조 요법에 관해 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 권고되는 제제 중 하나인 알킬화화학요법 제제.
연구에서 제안되는 치료 섭생법은 하기와 조합된 아벨루맙을 포함한다:
(i) 리툭시맙 및 PF-05082566
(ii) 아자시티딘 및 PF-05082566, 및
(iii) 리툭시맙 및 벤다무스틴
제 3 상에서, 환자는 제 1b 상에서 선택된 치료 섭생법 vs. 시험자의 선택 치료의 표준 (SOC) 처리에 1:1 비로 무작위배정되어, 선택된 치료 섭생법이 무진행 생존 (PFS) 을 연장시킴에 있어서 시험자의 선택 SOC 처리보다 우수한지 연부를 확인할 것이다.
이러한 제 1b 상/제 3 상 등록 연구의 표적 연구 집단은 사전 리툭시맙/다중-제제 화학요법의 적어도 2 (그러나 4 이하) 선을 완료하거나, 또는 ASCT 가 실패했던, 또는 ASCT 의 후보가 아닌, 또는 집중 화학요법에 부적격인 R/R DLBCL 을 갖는 환자를 포함할 것이다. 연구는 안전성, 효능, 약동학 (PK), 면역원성, 및 환자 보고된 결과를 평가할 것이다.
제 1b 상 성분의 일차 목적은 각각의 조합 섭생법에 관한 안전성의 예비 평가를 하는 것이다. 첫번째 6 명의 환자 중에서 유의한 안전성 신호가 없는 각각의 아암은 그 후 연구의 제 3 상 성분으로 진행될 치료 섭생법을 선택하기 위해서 아암 당 총 28 명의 환자로 팽창될 것이다. 이러한 결정은 각각의 조합 섭생법의 시험자 관찰된 객관적 반응률 (ORR) 및 안전성 프로파일에 기초할 것이다. 28-일 주기로 연구의 제 1b 상 성분에서 평가될 조합 섭생법은 하기를 포함한다:
아암 A: 아벨루맙/리툭시맙/PF-05082566 (4-1BB)
(i) 리툭시맙 375 ㎎/㎡ (IV) 아침에 각각의 28-일 주기의 제 1 일에. 리툭시맙은 최대 8 주기 동안 투여된다.
동일한 날에 투여될 때 리툭시맙은 PF-05082566 전 적어도 3 시간에 투여될 것이다.
(ii) PF-05082566 100 ㎎ 고정된 용량 (IV) 아침에 제 1 주기 및 제 2 주기에서 각각의 28-일 주기의 제 2 일에. PF-05082566 이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, PF-05082566 의 투여는 제 3 주기 (및 모든 후속적 주기) 에서 제 1 일에 수행될 수 있다.
PF-05082566 은 제 1 주기에서 아벨루맙 전 적어도 3 시간에 투여될 것이다. PF-05082566 이 제 1 주기에서, 제 2 주기 및 모든 후속적 주기에서 잘 관용되는 경우에 PF-05082566 및 아벨루맙 사이의 투여물 투여의 윈도우는 적어도 3 시간 간격으로부터 30-60 분 간격으로 감소될 수 있다.
(iii) 아벨루맙 10 ㎎/㎏ (IV) 2-주 마다 제 1 주기 및 제 2 주기에서 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에. 아벨루맙이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, 아벨루맙의 투여는 제 3 주기 (및 모든 후속적 주기) 에서 제 1 일 및 제 15 일에 수행될 수 있다.
아벨루맙은 제 1 주기 및 제 2 주기에 PF-05082566 후 적어도 3 시간에 투여될 것이다. 아벨루맙이 제 1 주기 제 2 일에서, 제 2 주기 제 2 일 및 후속적 주기에서 잘 관용되는 경우에 아벨루맙 및 PF-05082566 사이의 투여물 투여의 윈도우는 적어도 3 시간 간격으로부터 30-60 분 간격으로 감소될 수 있다.
아암 B: 아벨루맙/아자시티딘/PF-05082566 (4-1BB)
(i) 아자시티딘 75 ㎎/㎡ (SC) 아침에 각각의 28-일 주기의 제 1 일 - 제 7 일에 연이어. 아자시티딘은 최대 6 주기 동안 투여된다.
동일한 날에 투여될 때 아자시티딘은 PF-05082566 전 적어도 3 시간에 투여될 것이다.
(ii) PF-05082566 100 ㎎ 고정된 용량 (IV) 아침에 제 1 주기 및 제 2 주기 동안 각각의 28-일 주기의 제 2 일에. PF-05082566 이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, PF-05082566 은 제 3 주기 (및 후속적 주기) 에 시작하여 제 1 일에 투여될 수 있다.
PF-05082566 은 아벨루맙 투여 전 적어도 3 시간에 투여될 것이다. PF-05082566 이 제 1 주기에서, 제 2 주기 및 모든 후속적 주기에서 잘 관용되는 경우에 PF-05082566 및 아벨루맙 사이의 투여물 투여의 윈도우는 적어도 3 시간 간격으로부터 30-60 분 간격으로 감소될 수 있다.
(iii) 아벨루맙 10 ㎎/㎏ 2-주 마다 (IV) 제 1 주기 및 제 2 주기에서 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에. 아벨루맙이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, 아벨루맙은 제 3 주기 (및 모든 후속적 주기) 에서 제 1 일 및 제 15 일에 투여될 수 있다.
아벨루맙 투여는 제 1 주기 및 제 2 주기에서 PF-05082566 후 적어도 3 시간에 수행될 것이다. 아벨루맙이 제 1 주기 제 2 일에서, 제 2 주기 제 2 일 및 후속적 주기에서 잘 관용되는 경우에 아벨루맙 및 PF-05082566 사이의 투여물 투여의 윈도우는 적어도 3 시간 간격으로부터 30-60 분 간격으로 감소될 수 있다.
아암 C: 아벨루맙/벤다무스틴/리툭시맙
(i) 리툭시맙 375 ㎎/㎡ (IV) 아침에 각각의 28-일 주기의 제 1 일에. 리툭시맙은 최대 8 주기 동안 투여된다.
(ii) 벤다무스틴 90 ㎎/㎡ (IV) 제 1 주기 및 제 2 주기에서 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 3 일에. 벤다무스틴이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, 벤다무스틴은 제 3 주기 (및 모든 후속적 주기) 에서 제 1 일 및 제 2 일에 투여될 수 있다. 벤다무스틴은 최대 6 주기 동안 투여된다.
(iii) 아벨루맙 10 ㎎/㎏ 2-주 마다 (IV) 제 1 주기 및 제 2 주기에서 각각의 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에. 아벨루맙이 제 1 주기 및 제 2 주기에 잘 관용되는 경우에, 아벨루맙은 제 3 주기 (및 모든 후속적 주기) 에서 제 1 일 및 제 15 일에 투여될 수 있다. 아벨루맙 투여는 벤다무스틴 후 적어도 3 시간에 수행될 것이다.
제 3 상에서 (N = 220), 일차 목적은 대조군 처리, 즉 시험자의 선택 SOC 화학요법 (리툭시맙/벤다무스틴 또는 리툭시맙/ 겜시타빈/ 옥사플라틴을 포함함) 과 비교할 때, 제 1b 상에서 동정된 조합 섭생법의 PFS (맹검 독립적 중앙 검토위원회 [BICR]) 에 의해 평가됨) 에서의 우월성을 입증하는 것이다.
하기 치료 섭생법이 연구의 제 3 상 성분에서 평가될 것이며, 모든 처리는 28-일 주기로 투여된다:
아암 D (N=110): 제 1b 상으로부터 선택된 섭생법
아암 D 는 안전성 및 효능 평가에 기초하여 선택되는, 제 1b 상, 즉, 아암 A, B, 또는 C 에서 평가되는 치료 섭생법 중 하나일 것이다.
코호트 E (N=110): 하기 치료의 표준 섭생법 사이의 시험자의 선택 옵션:
(i) 리툭시맙/벤다무스틴
- 리툭시맙 375 ㎎/㎡ IV 제 1 일
- 벤다무스틴 120 ㎎/㎡ IV 제 1 일 및 제 2 일
(ii) 리툭시맙/겜시타빈/옥사플라틴
- 리툭시맙 375 ㎎/㎡ IV 제 1 일
- 겜시타빈 1000 ㎎/㎡ IV 제 2 일 및 제 17 일에
- 옥사플라틴 100 ㎎/㎡ IV 제 2 일 및 제 17 일에
실시예 8: 항-4-1BB 항체와의 조합으로의 아벨루맙에 의한 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 사전 요법(들) 중에 질환이 진행했던 진행성 악성종양을 갖는 환자의 조합 처리.
이 실시예는 단일-제제 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 사전 요법(들) 중에 질환이 진행했던 진행성 NSCLC, RCC, 또는 요로상피 암 (UC) 을 갖는 환자에서 항-4-1BB 아고니스트 항체 PF-05082566 와의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 안전성 및 효능을 평가하는 제 2 상 연구를 설명한다.
이 연구의 목적은 아벨루맙 + PF-05082566 의 RECIST 1.1 에 기초하는 객관적 반응률 (ORR) 을 평가하는 것이다. 환자는 단일-제제 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어,항- PD-1/항-PD-L1 또는 항-CTLA-4) 를 포함하는 사전 요법(들)에 저항성 (반응하고 그 후 진행된) 또는 불응성 (전혀 반응하지 않는) 이었던 진행성 NSCLC, RCC, 또는 요로상피 암을 가져야 한다.
아벨루맙은 모든 3 개의 코호트에서 1-시간 정맥내 주입으로서 2 주 마다 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 제공될 것이다. PF-05082566 은 100 ㎎ 으로 1-시간 IV 주입으로서 4 주 마다 1 회 각각의 주기의 제 1 일에 투여될 것이다.
두 가지 약물 모두가 투여되는 날에, PF 05082566 은 첫째로 투여되고, 그에 뒤이어 아벨루맙 주입이 PF-05082566 주입의 종료 후 30 분 이하에 수행될 것이다.
투여는 하기 중 어느 쪽이든 먼저 오는 것 전까지 계속될 것이다: 시험자에 의해 확인된 질환 진행, 환자 거부, 허용할 수 없는 독성, 환자를 추적하다 잃어버림, 또는 연구가 의뢰자에 의해 종결됨.
아벨루맙 + 항-4-1BB 항체 PF-05082566 및 항-OX40 항체 PF-04518600 의 조합은 표준 인간 PBMC 시험관내 테스트를 사용하여 사이토카인 방출에 관해 평가되었다. 사이토카인 방출 어세이는 PF-05082566 단독 및 아벨루맙 및 PF-04518600 과의 조합에 관해 완료되었다. PF-05082566 항체 단독에 관한 결과는 사이토카인 방출에서 유의한 증가를 보여주지 않았다. 게다가, 3 가지 모노클로날 항체가 조합되었을 때 사이토카인 방출에 대한 상가 효과가 존재하지 않았다.
ORR 추정은 PF-05082566 이외의 면역요법과의 조합으로의 아벨루맙의 임의의 잠재적 평가에서 일차 목적일 것이다. 각각의 경우에, ORR 은 복수의 종양 유형 및/또는 기타 조합 면역치료제의 잠재적 코호트 팽창 또는 시험에 관한 데이타 전체로 평가될 것이다.
실시예 9: 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종을 갖는 환자의 최전선 치료에서 치료의 표준 화학방사선요법과 비교되는, 치료의 표준 화학방사선요법 (시스플라틴 및 근치적 방사선 요법) 과의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 무작위배정, 제 3 상 연구
이 실시예는 국소 진행성 두경부의 편평 세포 암종을 갖는 환자의 최전선 치료 동안의 SOC 화학요법과 비교하여, 치료의 표준 (SOC) 화학방사선요법 (시스플라틴 및 근치적 방사선 요법) 과의 조합으로의 아벨루맙 (MSB0010718C) 의 제 3 상, 다기관, 다국적, 무작위배정, 위약 대조 연구를 설명한다.
시스플라틴을 포함하는 근치적 화학방사선요법에 적격인, 그들의 SCCHN (구강, 입인두, 후두, 또는 하인두) HPV-: 단계 III, IVa, 또는 IVb 또는 HPV+: T4 또는 N3 에 관해 사전 요법을 받은 적이 없는, 대략 640 명의 환자는 아벨루맙 + SOC 화학방사선요법 vs. 위약 + 화학방사선요법 및 그에 뒤이어 1 년 이하 동안 유지 아벨루맙 또는 위약에 의한 처리에 1:1 무작위배정될 것이다. 환자는 하기에 기초하여 계층화될 것이다:
ㆍ 종양 (T) 단계 (<T4 vs T4);
ㆍ 결절 (N) 단계 (N0 vs N1/N2a/N2b vs N2c/N3)
종양 평가는 2 년 동안 근치적 화학방사선요법의 완료 후 12 주 마다, 및 그 후 16 주 마다 이루어질 것이다.
맹검 독립적 심사 위원회 (BICR) 는 시험자 심사에 더하여 종양 평가를 심사할 것이다.
연구 처리가 진행성 질환 (PD), 환자 동의 철회, 또는 사망 이외의 이유로 중단될 때, 환자는 추적될 것이고, 하기 중 어느 쪽이든 먼저 오는 것 전까지 12 주 마다 수행되는 종양 평가를 받을 것이다:
1) PD, 2) 사망, 3) 연구로부터의 환자 동의 철회, 또는 4) 화학방사선요법의 완료로부터 2 년 경과
이후, 종양 평가는 16 주 마다 수행될 수 있다.
아암 A: 아벨루맙 (MSB0010718C) + SOC 화학방사선요법 (CRT).
이 연구에서, 도입기는 CRT 기의 개시 전 7 일에 시작될 것이다. 유지기는 CRT 기의 완료 후 (즉, CRT 의 완료 후 2 주에) 시작될 것이다.
ㆍ 시스플라틴 100 ㎎/㎡ 제 1 일, 제 22 일, 제 43 일. 500 ml 생리 식염수 중에 60-120 분에 걸친 주입으로 투여됨, 부가적 1 내지 1.5 L 의 유체가 수화 후에 제공됨.
ㆍ 방사선 요법 (RT) 70 Gy/33-35 분할/일, 5 분할/주 강도 변조 방사선 요법 (IMRT)
ㆍ 아벨루맙: 10 ㎎/㎏ 도입기의 제 1 일, 및 CRT 기의 제 8 일, 제 29 일, 제 39 일에, 및 그 후 12 개월 이하 동안 2 주 마다 (Q2W) 투여됨.
아암 B: SOC 화학방사선요법.
ㆍ 시스플라틴 100 ㎎/㎡ 제 1 일, 제 22 일, 제 43 일
ㆍ RT 70 Gy/33-35 분할/일, 5 분할/주 IMRT
ㆍ 위약: 도입기의 제 1 일, CRT 기의 제 8 일, 제 29 일, 제 39 일, 및 그 후 12 개월 이하 동안 Q2W.
아벨루맙 및 위약은 IV 주입으로서 투여될 것이다.
환자는 하기 중 어느 쪽이든 먼저 오는 것 전까지 연구 처리를 받을 것이다: 1) 유지 요법의 시작 후 12 개월 (연구 개입 완료), 2) PD 3) 사망, 4) 환자 동의 철회, 5) 환자를 추적하다 잃어버림, 6) 허용할 수 없는 독성이 발생함, 또는 7) 연구가 의뢰자에 의해 종결됨.
시스플라틴의 용량은 제 22 일 및/또는 제 43 에 독성에 관해 다음과 같이 조정될 수 있다: 출발 용량 수준은 100 ㎎/㎡ 이고, 용량 수준 -1 은 75 ㎎/㎡ 이고, 용량 수준 -2 은 50 ㎎/㎡ 이다.
말초 혈액 및 부가적 종양 조직 바이오마커는 항-종양 면역 반응 및/또는 아벨루맙에 대한 반응 또는 질환 진행과 관련될 수 있는 세포, 데옥시리보핵산 (DNA), 리보핵산 (RNA), 또는 단백질, 예컨대 IFN-γ 또는 형질전환 성장 인자 (TGF)-β 와 관련되는 유전자의 수준으로 이루어진다.
실시예 10: 진행성 신세포 암종을 갖는 치료-나이브 환자에서 아벨루맙 (MSB0010718C; 항-PD-L1) + 엑시티닙의 제 1b 상 용량-발견 연구
이 실시예는 상기 실시예 1 에 기재된 연구로부터의 결과를 설명한다. 적격인 환자는 조직학적으로 확인된 aRCC 과 하기를 갖는다: 투명-세포 성분, 일차 종양 절제술, ≥1 측정가능한 병변, 보관된/신선한 종양 생검, ECOG PS ≤1, 기존 비제어성 고혈압이 없음, 및 aRCC 에 관한 사전 전신 요법을 받은 적이 없음. 장래의 코호트에 관한 용량 조정을 결정하기 위해서, 변형된 독성 확률 간격 방법을 따르는 용량 단계적 증가 (escalation)/단계적 감소 (de-escalation) 규칙이 사용되었다. 이상 반응 (AE) 은 NCI CTCAE v4 에 의해 등급이 매겨졌다. 객관적 반응률 (ORR; RECIST v1.1) 을 평가했다.
아벨루맙 10 ㎎/㎏ (1h IV 주입) Q2W + 엑시티닙 5 ㎎ PO BID 의 출발 용량은 MTD 기준을 만족시켰다. 2016 년 4 월 5 일까지, 6 명의 환자 (pts) (중앙 연령 59.5 [45-73 범위]) 가 아벨루맙으로 중앙 17.0 wks 동안 (11.9-21.7 범위) 및 엑시티닙으로 16.3 wks 동안 (12.7-22.7 범위) 치료받았다. 제 3 등급 단백뇨의 하나의 DLT 가 발생했다. 임의의 등급의 가장 흔한 처리-관련 (TR) AEs 는 발성장애 (n=4), 고혈압 (n=4), 피로 (n=3), 및 두통 (n=3) 였다. 등급 3-4 TRAEs 는 고혈압 (n=2), 손-발 증후군 (n=1), 상승된 라파아제 (n=1), 및 단백뇨 (n=1) 였다. 확인된 ORR 은 1 명의 환자 (pt) 에서의 안정적 질환 및 5 PRs 에 기초하여 83.3% (95% CI: 35.9, 99.6) 였다.
aRCC 에 대한 이러한 팽창 상 및 추가 연구에 관한 MTD/RP2D 는 아벨루맙 10 ㎎/㎏ IV Q2W + 엑시티닙 5 mg PO BID 연속으로 확인되었다. 이 섭생법은 aRCC 을 갖는 처리 나이브 환자에서 예비 항종양 활성을 보여줬다. 등록은 팽창 코호트에서 계속 진행중 이다. 이들 결과는 aRCC 에 관한 현재의 단일요법과 비교되는 아벨루맙 + 엑시티닙의 효능 및 안전성을 입증한다.
공개된 교시는 다양한 적용, 방법, 키트, 및 조성물로 기재되었지만, 본원의 교시 및 아래 청구된 발명으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변경이 만들어질 수 있다고 이해될 것이다. 전술한 실시예는 공개된 교시를 더 잘 설명하기 위해 제공되고, 본원에 제시된 교시의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 교시는 이들 예시적 구현예의 면에서 기재되었지만, 당업자는 과도한 실험 없이 이들 예시적 구현예의 수많은 변이 및 변경이 가능하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 모든 그러한 변이 및 변경은 본 교시의 범위 내에 있다.
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전술한 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정 구체적 구현예를 상세히 알리고 발명자에 의해 고찰되는 최적 모드를 기술한다. 그러나, 전술한 것들이 문맥에서 얼마나 상세히 나타나는지 상관 없이, 본 발명은 많은 방식으로 실시될 수 있다고 이해될 것이고, 본 발명은 첨부된 청구항 및 그의 임의의 균등물에 따라 해석될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> MERCK PATENT GMBH PFIZER INC. Andrews, Glen Ian Chen, Shihao Di Pietro, Alessandra Fontana, David Goldberg, Zelanna Lin, Chia-Yang Long, Hua Martignoni, Marcella Nuyten, Dimitry Serge Antoine Thall, Aron David Woolfson, Adrian <120> PD-L1 ANTAGONIST COMBINATION TREATMENTS <130> P 15/104 WO <150> 62/180,543 <151> 2015-06-16 <150> 62/219,995 <151> 2015-09-17 <150> 62/286,501 <151> 2016-01-25 <150> 62/337,489 <151> 2016-05-17 <160> 41 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 290 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 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Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 85 90 95 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Leu Leu Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp 115 120 125 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 130 135 140 <210> 31 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 100 105 110 Gly Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 33 <211> 17 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Ala Arg Glu Ser Gly Trp Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 40 <211> 444 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Gly Trp Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 41 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 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Claims (123)

  1. 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제 및 VEGFR 억제제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법으로서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR, 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고, VEGFR 억제제는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 대상체는 인간인, 치료 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암은 고형 종양인, 치료 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암은 신세포 암종인, 치료 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고, VEGFR 억제제는 엑시티닙인, 치료 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 적어도 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되고; VEGFR 억제제는 적어도 3 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되는, 치료 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되고; VEGFR 억제제는 1 일 2 회 투여되는, 치료 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, PD-L1 길항제는 2 주 마다 약 1 회 투여되고; VEGFR 억제제는 1 일 2 회 투여되는, 치료 방법.
  9. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제를 포함하는 약제로서, PD-L1 길항제는 VEGFR 억제제와의 조합으로 사용하기 위한 것이고, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR, 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고, 추가로 VEGFR 억제제는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제.
  10. 제 9 항에 있어서, PD-L1 길항제는 적어도 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되고; VEGFR 억제제는 적어도 3 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되는, 약제.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, PD-L1 길항제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되고; VEGFR 억제제는 1 일 2 회 투여되는, 약제.
  12. 제 11 항에 있어서, PD-L1 길항제는 2 주 마다 약 1 회 투여되고; VEGFR 억제제는 1 일 2 회 투여되는, 약제.
  13. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 VEGFR 억제제를 포함하는 약제로서, VEGFR 억제제는 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제와의 조합으로 사용하기 위한 것이고, VEGFR 억제제는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 추가로 PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR, 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체인, 약제.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 약제.
  15. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 고형 종양인, 약제.
  16. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 신세포 암종인, 약제.
  17. 제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 아벨루맙이고, VEGFR 억제제는 엑시티닙인, 약제.
  18. 제 17 항에 있어서, 아벨루맙은 액체 약제로서 제형화되고, 엑시티닙은 1 ㎎ 정제, 3 ㎎ 정제, 또는 5 ㎎ 정제로서 제형화되는, 약제.
  19. 제 1 용기, 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 제 1 용기는 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제 2 용기는 VEGFR 억제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 약제를 사용하여 암에 관해 대상체를 치료하는 것에 관한 지침을 포함하고, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고, 추가로 VEGFR 억제제는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 키트.
  20. 제 19 항에 있어서, 지침은 약제가 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하도록 의도된다고 언급하는, 키트.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 대상체는 인간인, 키트.
  22. 제 19 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 액체 약제로서 제형화된 아벨루맙이고, VEGFR 억제제는 1 ㎎ 정제 또는 5 ㎎ 정제로서 제형화된 엑시티닙인, 키트.
  23. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 15 항, 및 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두/경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 삼중 음성 유방암, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수성 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 또는 소림프구성 림프종 (SLL) 인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 진행성 신세포 암종인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
  25. 제 24 항에 있어서, 신세포 암종은 이전에 치료받지 않은 진행성 신세포 암종인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
  26. 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제 및 제 2 제제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법으로서, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체, 항-M-CSF 항체, 또는 항-OX40 항체인, 치료 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고; 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-M-CSF 항체는 SEQ ID NO: 30 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-OX40 항체는 SEQ ID NO: 38 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는, 치료 방법.
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체인, 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, PD-L1 길항제는 1-시간 정맥내 주입으로서 2 주 마다 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 100 ㎎ 으로 1-시간 IV 주입으로서 4 주 마다 1 회 각각의 주기의 제 1 일에 투여되는, 치료 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 항-4-1BB 항체 및 PD-L1 길항제는 둘다 동일한 날에 투여되고, 항-4-1BB 항체는 첫째로 투여되고, 그에 뒤이어 아벨루맙 주입이 항-4-1BB 항체 주입의 종료 후 30 분 이내에 수행되는, 치료 방법.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 그의 질환이 하나 이상의 사전 요법 중에 진행한 진행성 NSCLC, RCC, 또는 요로상피 암 (UC) 을 갖는 환자인, 치료 방법.
  33. 제 28 항에 있어서, 조합 요법은 제 3 제제를 추가로 포함하며, 제 3 제제는 항-M-CSF 항체 또는 항-OX40 항체인, 치료 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 항-M-CSF 항체는 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 치료 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 항-OX40 항체는 각각 SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 치료 방법.
  36. 제 26 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 치료 방법.
  37. 제 26 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양인, 치료 방법.
  38. 제 26 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 아벨루맙인, 치료 방법.
  39. 제 26 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 적어도 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되는, 치료 방법.
  40. 제 26 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되고; 제 2 제제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되는, 치료 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, PD-L1 길항제는 2 주 마다 약 1 회 투여되고; 제 2 제제는 2 주 마다 약 1 회 투여되는, 치료 방법.
  42. 제 26 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법, 방사선요법, 또는 화학방사선요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 치료 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 화학방사선요법은 시스플라틴 및 강도 변조 방사선 요법 (IMRT) 을 포함하는, 치료 방법.
  44. 제 26 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) 인, 치료 방법.
  45. 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제 및 하나 이상의 CD20 길항제(들)을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고; CD20 길항제는 리툭시맙인, 치료 방법.
  47. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 조합 요법은 벤다무스틴을 추가로 포함하는, 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, CD20 길항제는 28-일 주기의 제 1 일에 투여되는, 치료 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 투여되는, 치료 방법.
  50. 제 48 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 투여되는, 치료 방법.
  51. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤다무스틴은 정맥내에 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 28-일 주기의 제 2 일 및 제 3 일에 투여되는, 치료 방법.
  52. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤다무스틴은 정맥내에 90 ㎎/㎡ 의 용량으로 28-일 주기의 제 1 일 및 제 2 일에 투여되는, 치료 방법.
  53. 제 48 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 벤다무스틴의 투여 후 적어도 3 시간에 투여되는, 치료 방법.
  54. 제 48 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 벤다무스틴의 투여 후 약 60 분에 투여되는, 치료 방법.
  55. 제 48 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 벤다무스틴의 투여 후 약 30 분에 투여되는, 치료 방법.
  56. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 조합 요법은 항-4-1BB 항체를 추가로 포함하는, 치료 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는, 치료 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, CD20 길항제는 28-일 주기의 제 1 일에 투여되는, 치료 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 투여되는, 치료 방법.
  60. 제 58 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 투여되는, 치료 방법.
  61. 제 58 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 28-일 주기의 제 2 일에 투여되는, 치료 방법.
  62. 제 58 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 28-일 주기의 제 1 일에 투여되는, 치료 방법.
  63. 제 58 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 항-4-1BB 항체는 CD20 길항제의 투여 후 적어도 3 시간에 투여되는, 치료 방법.
  64. 제 58 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 적어도 3 시간에 투여되는, 치료 방법.
  65. 제 58 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 약 60 분에 투여되는, 치료 방법.
  66. 제 58 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 약 30 분에 투여되는, 치료 방법.
  67. 제 45 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 정맥내에 약 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  68. 제 56 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  69. 제 45 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, CD20 길항제는 정맥내에 약 375 ㎎/㎡ 의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  70. PD-L1 길항제, 항-4-1BB 항체, 및 아자시티딘을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
  71. 제 70 항에 있어서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고; 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는, 치료 방법.
  72. 제 70 항 또는 제 71 항에 있어서, 아자시티딘은 피하에 75 ㎎/㎡ 의 일일 용량으로 28-일 주기의 제 1 일 내지 제 7 일에 연이어 투여되는, 치료 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 2 일 및 제 16 일에 투여되는, 치료 방법.
  74. 제 72 항에 있어서, PD-L1 길항제는 28-일 주기의 제 1 일 및 제 15 일에 투여되는, 치료 방법.
  75. 제 72 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 28-일 주기의 제 2 일에 투여되는, 치료 방법.
  76. 제 72 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 28-일 주기의 제 1 일에 투여되는, 치료 방법.
  77. 제 70 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-4-1BB 항체는 100 ㎎ 의 고정된 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  78. 제 70 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 항-4-1BB 항체는 아자시티딘의 투여 후 적어도 3 시간에 투여되는, 치료 방법.
  79. 제 70 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 적어도 3 시간에 투여되는, 치료 방법.
  80. 제 70 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 약 60 분에 투여되는, 치료 방법.
  81. 제 70 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 날에 투여될 때 PD-L1 길항제는 항-4-1BB 항체의 투여 후 약 30 분에 투여되는, 치료 방법.
  82. 제 70 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 정맥내에 약 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  83. 제 70 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 인, 치료 방법.
  84. 아벨루맙 및 PF-05082566 을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
  85. 제 84 항에 있어서, 암은 진행성 NSCLC, RCC, 또는 요로상피 암인, 치료 방법.
  86. 제 85 항에 있어서, 암은 하나 이상의 사전 요법에 저항성인, 치료 방법.
  87. 제 84 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 2 주 마다 1 회 투여되고, PF-05082566 은 10 ㎎ 의 고정된 용량으로 4 주 마다 1 회 투여되는, 치료 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 아벨루맙 및 PF-05082566 이 둘다 투여되는 날에, PF-05082566 이 첫째로 투여되고, 그에 뒤이어 아벨루맙 주입이 PF-05082566 의 투여 후 30 분 내에 수행되는, 치료 방법.
  89. 아벨루맙 및 화학방사선요법을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 대상체는 국소 진행성 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) 을 앓고 있는, 치료 방법.
  91. 제 89 항 또는 제 90 항에 있어서, 치료 방법은 도입기 (lead-in phase) 및 화학방사선요법 기 (CRT phase) 를 포함하며, 도입기는 CRT 기의 개시 전 7 일에 시작하는, 치료 방법.
  92. 제 91 항에 있어서, 아벨루맙은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 도입기의 제 1 일에, 및 CRT 기의 제 8 일, 제 29 일, 및 제 39 일에 투여되고; 시스플라틴은 100 ㎎/㎡ 의 용량으로 CRT 기의 제 1 일, 제 22 일, 및 제 23 일에 투여되고; 방사선 요법은 70 Gy/33-35 분할/일, 5 분할/주 강도 변조 방사선 요법 (IMRT) 을 포함하는, 치료 방법.
  93. 제 91 항 또는 제 92 항에 있어서, CRT 기의 완료 후 2 주에 시작하는 유지기를 추가로 포함하는, 치료 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 유지기는 CRT 기의 완료 후 2 주 마다 (Q2W) 10 ㎎/㎏ 의 용량으로의 아벨루맙의 투여를 포함하는, 치료 방법.
  95. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제를 포함하는 약제로서, PD-L1 길항제는 제 2 제제와의 조합으로 사용하기 위한 것이고, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체, 항-M-CSF 항체, 또는 항-OX40 항체인, 약제.
  96. 제 95 항에 있어서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고; 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-M-CSF 항체는 SEQ ID NO: 30 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-OX40 항체는 SEQ ID NO: 38 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는, 약제.
  97. 제 95 항 또는 제 96 항에 있어서, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체인, 약제.
  98. 제 97 항에 있어서, 약제는 제 3 제제를 추가로 포함하며, 제 3 제제는 항-M-CSF 항체 또는 항-OX40 항체인, 약제.
  99. 제 98 항에 있어서, 항-M-CSF 항체는 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제.
  100. 제 98 항에 있어서, 항-OX40 항체는 각각 SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제.
  101. 제 97 항에 있어서, 약제는 제 3 제제를 추가로 포함하며, 제 3 제제는 CD20 길항제 또는 아자시티딘인, 약제.
  102. 제 101 항에 있어서, CD20 길항제는 리툭시맙인, 약제.
  103. 제 95 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 적어도 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 의 초기 용량으로서 투여되는, 약제.
  104. 제 95 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되고; 제 2 제제는 1 주 마다 약 1 회, 또는 2, 3, 4, 또는 5 주 마다 약 1 회 투여되는, 약제.
  105. 제 104 항에 있어서, PD-L1 길항제는 2 주 마다 약 1 회 투여되고; 제 2 제제는 2 주 마다 약 1 회 투여되는, 약제.
  106. 제 95 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 약제.
  107. 제 95 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 고형 종양인, 약제.
  108. 제 95 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 아벨루맙인, 약제.
  109. 제 108 항에 있어서, 아벨루맙은 액체 약제로서 제형화된, 약제.
  110. 제 1 용기, 제 2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 제 1 용기는 프로그램된 사망 리간드 1 단백질 (PD-L1) 의 길항제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제 2 용기는 제 2 제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하고, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체, 항-M-CSF 항체, 또는 항-OX40 항체인, 키트.
  111. 제 110 항에 있어서, PD-L1 길항제는 SEQ ID NO: 8 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 9 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는 항-PD-L1 모노클로날 항체이고; 항-4-1BB 항체는 SEQ ID NO: 18 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-M-CSF 항체는 SEQ ID NO: 30 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하고; 항-OX40 항체는 SEQ ID NO: 38 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 3 개의 CDR 을 포함하는, 키트.
  112. 제 110 항 또는 제 111 항에 있어서, 제 2 제제는 항-4-1BB 항체인, 키트.
  113. 제 112 항에 있어서, 키트는 제 3 제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함하며, 제 3 제제는 항-M-CSF 항체 또는 항-OX40 항체인, 키트.
  114. 제 113 항에 있어서, 항-M-CSF 항체는 각각 SEQ ID NO: 30 및 SEQ ID NO: 31 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 키트.
  115. 제 113 항에 있어서, 키트는 항-OX40 항체를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함하는, 키트.
  116. 제 115 항에 있어서, 항-OX40 항체는 각각 SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39 에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 키트.
  117. 제 112 항에 있어서, 키트는 제 3 제제를 포함하는 약제의 적어도 하나의 용량을 포함하는 제 3 용기를 추가로 포함하며, 제 3 제제는 CD20 길항제 또는 아자시티딘인, 키트.
  118. 제 110 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서, 지침은 약제가 면역조직화학 (IHC) 어세이에 의해 PD-L1 발현에 관해 양성으로 테스트되는 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용하도록 의도된다고 언급하는, 키트.
  119. 제 110 항 내지 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 키트.
  120. 제 110 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 길항제는 액체 약제로서 제형화된 아벨루맙인, 키트.
  121. 제 26 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 투명 세포 신장암, 두/경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 삼중 음성 유방암, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수성 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 소림프구성 림프종 (SLL), 메르켈 세포 암종, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 또는 부신피질 암종 (ACC) 인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
  122. 제 121 항에 있어서, NSCLC, 흑색종, ACC, 또는 SCCHN 은 국소 진행성 및/또는 전이성인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
  123. 제 121 항에 있어서, DLBCL 은 재발성 또는 불응성인, 치료 방법, 약제, 또는 키트.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101981873B1 (ko) * 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
KR101503341B1 (ko) 2014-03-12 2015-03-18 국립암센터 자가암항원 특이적 cd8+ t 세포의 분리 및 증식방법
RU2714233C2 (ru) 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
BR112017019559B1 (pt) 2015-03-13 2020-08-04 Cytomx Therapeutics, Inc Anticorpos anti-pdl1, anticorpos anti-pdl1 ativáveis, e métodos de uso destes
CA2989586A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Pfizer, Inc. Pd-l1 antagonist combination treatments
KR20180036974A (ko) 2015-07-16 2018-04-10 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 면역조절을 이용하는 암의 치료를 위한 신규한 접근법
PL3386541T3 (pl) 2015-12-07 2021-04-06 Merck Patent Gmbh Wodna formulacja farmaceutyczna zawierającą przeciwciało anty-pd-1 awelumab
EP3408294A1 (en) * 2016-01-25 2018-12-05 Pfizer Inc. Combination of an ox40 agonist and a 4-1bb agonist monoclonal antibody for treating cancer
AU2017269675A1 (en) * 2016-05-26 2019-01-17 Merck Patent Gmbh PD-1 / PD-L1 inhibitors for cancer treatment
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
MX2019004692A (es) * 2017-01-06 2019-11-08 Eutilex Co Ltd Anticuerpos 4-1bb anti-humano y usos de los mismos.
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
US20200016267A1 (en) 2017-03-06 2020-01-16 Merck Patent Gmbh Aqueous anti-pd-l1 antibody formulation
EP3372615A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
JP7166278B2 (ja) * 2017-03-30 2022-11-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの治療のための抗ｐｄ－ｌ１抗体およびｄｎａ－ｐｋインヒビターの併用
KR20200016899A (ko) 2017-06-01 2020-02-17 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법
CN117946278A (zh) * 2017-06-25 2024-04-30 西雅图免疫公司 多特异性抗体及其制备和使用方法
WO2019096194A1 (zh) * 2017-11-16 2019-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CA3088542A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
CN111867679A (zh) * 2018-03-06 2020-10-30 居里研究所 用于癌症联合治疗的setdb1组蛋白甲基转移酶抑制剂
CN117362436A (zh) * 2018-03-29 2024-01-09 桂林三金药业股份有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
EP3778635A4 (en) * 2018-04-09 2022-01-26 Origincell Therapeutics Co., Ltd. ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND ITS USE
CN112739323A (zh) 2018-05-10 2021-04-30 瑞泽恩制药公司 含有高浓度vegf受体融合蛋白的制剂
EP3820998A4 (en) * 2018-07-11 2022-04-27 Momenta Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO ENGINEERED FC ANTIGEN-BINDING ANTI-PD-L1 DOMAIN CONSTRUCTS
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CA3115798A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Genentech, Inc. Method and medicament for treating cancer unresponsive to pd-1/pd-l1 signaling inhibitor
US20220025061A1 (en) * 2018-12-10 2022-01-27 Bioxcel Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating disease using an innate immunity modifier and an ox40 agonist
CN113164599B (zh) * 2018-12-24 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1单克隆抗体治疗癌症的用途
WO2020151759A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 正大天晴药业集团股份有限公司 治疗肿瘤的联用药物组合物
JP2022529269A (ja) * 2019-04-18 2022-06-20 キューエルエスエフ バイオセラピューティック インコーポレイテッド ヒト化抗ｐｄ－ｌ１抗体
CN113905761A (zh) * 2019-06-10 2022-01-07 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物
CN110746493A (zh) * 2019-09-06 2020-02-04 中国药科大学 一种pd-l1拮抗剂多肽及其应用
CN110760517B (zh) * 2019-10-09 2022-04-29 天津大学 拮抗pd-1骆驼抗体类似物ap基因及蛋白和应用
BR112022018815A2 (pt) 2020-03-25 2022-11-29 Ocular Therapeutix Inc Implante ocular contendo um inibidor de tirosina cinase
US20230227556A1 (en) * 2020-04-30 2023-07-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Combination drug for treating kidney cancer
WO2022068894A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 同时靶向pd-l1和vegf的双功能分子及其医药用途
WO2022111618A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000475A (en) 1908-12-31 1911-08-15 Rodney Robert Woodson Coal-mining pick.
US1013829A (en) 1911-04-17 1912-01-02 Narragansett Machine Company Vaulting-bar.
US1032309A (en) 1911-08-05 1912-07-09 Pembroke N Squires Headlight-adjuster for motor-vehicles.
US1057020A (en) 1912-03-18 1913-03-25 Robert C Wade Sectional smoke-burner.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU633698B2 (en) 1990-01-12 1993-02-04 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1992003918A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
JPH07263576A (ja) 1994-03-25 1995-10-13 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置およびその製造方法
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2616914C (en) 1996-12-03 2012-05-29 Abgenix, Inc. Egfr-binding antibody
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
KR20050107399A (ko) 2003-01-23 2005-11-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인간 ｐｄ-1에 대하여 특이성을 갖는 물질
CN1832743A (zh) * 2003-04-03 2006-09-13 美国辉瑞有限公司 包含ag013736的剂型
AU2004226586B2 (en) 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
PL2311873T3 (pl) 2004-01-07 2019-01-31 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Przeciwciało monoklonalne specyficzne wobec M-CSF i jego zastosowania
MX2007005291A (es) 2004-11-02 2007-07-19 Pfizer Metodos para preparar compuestos de indazol.
KR20070058689A (ko) 2004-11-02 2007-06-08 화이자 인코포레이티드 인다졸 화합물의 제조 방법
CN101052633A (zh) 2004-11-02 2007-10-10 辉瑞大药厂 制备吲唑化合物的方法
WO2006048746A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Methods for the removal of heavy metals
RU2007116150A (ru) 2004-11-02 2008-11-10 Пфайзер Инк. (US) Полиморфные формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-[пиридин-2-ил)этенил]индазола
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
EP1885338A1 (en) 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
WO2008100562A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
FI2134702T4 (fi) 2007-04-05 2023-09-12 6-[2-(metyylikarbamoyyli)fenyylisulfanyyli]-3-E-[2-(pyridiini-2-yyli)etenyyli]indatsolin kidemuotoja jotka soveltuvat nisäkkäiden poikkeavan solukasvun hoitamiseen
AU2008266951B2 (en) 2007-06-18 2013-12-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor PD-1
EP3239178A1 (en) 2007-12-14 2017-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Binding molecules to the human ox40 receptor
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
DK2342226T3 (en) 2008-09-26 2016-09-26 Dana Farber Cancer Inst Inc HUMAN ANTI-PD-1, PD-L1 AND PD-L2 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
CN102892786B (zh) 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
WO2012012518A2 (en) * 2010-07-20 2012-01-26 University Of Miami Inhibition of nonsense mediated decay pathways
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
RU2710717C2 (ru) 2010-09-09 2020-01-10 Пфайзер Инк. Молекулы, связывающиеся с 4-1ВВ
DK2699598T3 (en) * 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
EP2748199B1 (en) 2011-08-23 2019-08-28 Board of Regents, The University of Texas System Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
TW201328725A (zh) 2011-09-30 2013-07-16 Pfizer Ｎ－甲基－２－［３－（（ｅ）－２－吡啶－２－基－乙烯基）－１ｈ－吲唑－６－基硫烷基］苯甲醯胺之藥學組成物
MX2014005715A (es) 2011-11-11 2014-05-28 Pfizer N-metil-2-[3-((e)-2-piridin-2-il-vinil)-1h-indazol-6-ilsulfanil]- benzamida para el tratamiento de leucemia mielogenosa cronica.
KR101981873B1 (ko) * 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
US9828432B2 (en) 2012-02-06 2017-11-28 Providence Health & Services—Oregon Cancer treatment and monitoring methods using OX40 agonists
SG11201406592QA (en) 2012-05-04 2014-11-27 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
CN104470949A (zh) 2012-05-15 2015-03-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
EP2855528B1 (en) 2012-05-31 2019-06-19 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
CA2905798C (en) 2013-03-15 2023-01-24 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
CN107252485A (zh) 2013-04-03 2017-10-17 Ibc药品公司 用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法
SG11201507871XA (en) 2013-04-12 2015-10-29 Morphosys Ag Antibodies targeting m-csf
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
ES2827679T3 (es) * 2013-08-20 2021-05-24 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación de un antagonista de PD-1 y dinaciclib
NZ718821A (en) 2013-09-11 2022-07-01 Medimmune Ltd Anti-b7-h1 antibodies for treating tumors
AR097584A1 (es) * 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
AU2014339900B2 (en) 2013-10-25 2019-10-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
EP3065772A4 (en) 2013-11-05 2017-09-13 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
KR20160070188A (ko) 2013-11-07 2016-06-17 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 암치료에 유용한 tie2 키나아제의 억제 방법
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
WO2015088847A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
EP3083687A2 (en) 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
ES2710211T3 (es) 2014-02-04 2019-04-23 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
CA2942039A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Health Research, Inc. Combination therapy for hepatocellular carcinoma
JP2017507155A (ja) 2014-03-05 2017-03-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組合せを使用する腎癌の処置
KR20170003692A (ko) 2014-05-15 2017-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료
WO2016007235A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
EP3171896A4 (en) 2014-07-23 2018-03-21 Mayo Foundation for Medical Education and Research Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer
US9539245B2 (en) 2014-08-07 2017-01-10 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of Tie-2
JP2017530950A (ja) 2014-08-25 2017-10-19 ファイザー・インコーポレイテッド 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用
CN112546238A (zh) * 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
TWI711463B (zh) 2014-10-29 2020-12-01 美商戊瑞治療有限公司 用於癌症之組合療法
US20160166685A1 (en) 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
SG11201703925VA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Celgene Corp Combination therapies
GB201421647D0 (en) 2014-12-05 2015-01-21 Amcure Gmbh And Ruprecht-Karls-Universitat And Karlsruher Institut F�R Technologie CD44v6-derived cyclic peptides for treating cancers and angiogenesis related diseases
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
RU2714233C2 (ru) 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
CA2989586A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Pfizer, Inc. Pd-l1 antagonist combination treatments
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
AU2017269675A1 (en) 2016-05-26 2019-01-17 Merck Patent Gmbh PD-1 / PD-L1 inhibitors for cancer treatment
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
JP7166278B2 (ja) 2017-03-30 2022-11-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの治療のための抗ｐｄ－ｌ１抗体およびｄｎａ－ｐｋインヒビターの併用

Also Published As

Publication number Publication date
TW201709933A (zh) 2017-03-16
NZ737018A (en) 2021-11-26
WO2016205277A1 (en) 2016-12-22
JP2018522850A (ja) 2018-08-16
RU2018101314A (ru) 2019-07-16
US20180169232A1 (en) 2018-06-21
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CN107750166B (zh) 2022-02-11
RU2018101314A3 (ko) 2020-01-29
AU2016280003B2 (en) 2021-09-16
RU2766890C2 (ru) 2022-03-16
UA126892C2 (uk) 2023-02-22
US20210069326A1 (en) 2021-03-11
CA2989586A1 (en) 2016-12-22
JP6876629B2 (ja) 2021-05-26
US10869924B2 (en) 2020-12-22
IL256245A (en) 2018-02-28
AU2016280003A1 (en) 2018-02-01
EP3310810A1 (en) 2018-04-25
MX2017016324A (es) 2018-03-02
HK1248530A1 (zh) 2018-10-19
CN107750166A (zh) 2018-03-02
JP2021113220A (ja) 2021-08-05
PH12017501857A1 (en) 2018-02-26
IL256245B (en) 2022-09-01
TWI772261B (zh) 2022-08-01

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US20210069326A1 (en) Pd-l1 antagonist combination treatments
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