KR20070058689A - 인다졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

인다졸 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20070058689A
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레이몬드 쥬니어 다그니노
마이클 알렌 오울렛
빙 쉬
큉핑 티안
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 항-혈관형성제 및 단백질 키나제의 활성 조절 및/또는 억제제로서 유용하고, 따라서 암 또는 단백질 키나제 매개된 세포 증식과 관련된 다른 질환의 치료를 제공한다.
인다졸 화합물, 단백질 키나제 조절자, 종양, 혈관형성, 세포 증식

Description

인다졸 화합물의 제조 방법 {METHODS FOR PREPARING INDAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 단백질 키나제의 조절제 및/또는 억제제로서 유용한 인다졸 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 본 발명의 배경기술에 대한 설명은 본 발명의 맥락을 설명하기 위해 포함되었다. 이는, 인용된 문헌 중 어떠한 것도 청구항의 우선일 이후에 어떠한 국가에서 발행되거나, 공지되거나 또는 통상적인 일반 상식의 일부라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
전체 내용이 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제6,531,491호 및 제6,534,524호는 특정 단백질 키나제, 예컨대 VEGF-R (혈관 내피 세포 성장 인자 수용체), FGF-R (섬유모세포 성장 인자 수용체), CDK (시클린-의존성 키나제) 착체, CHK1, LCK (임파구-특이성 티로신 키나제로도 공지되어 있음), TEK (Tie-2로도 공지되어 있음), FAK (초점 점착 키나제), 및/또는 포스포릴라제 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암 및 단백질 키나제 매개된 혈관형성 또는 세포 증식과 관련된 다른 질환의 치료에 유용하다.
상기-인용된 미국 특허에서 논의된 인다졸 화합물의 하나의 군은 하기에 나타낸 화학식 및 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 제약상 허용가능한 대사물, 및 제약상 허용가능한 염으로 표시된다:
Figure 112007032366326-PCT00001
여기서:
R1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CHR3 또는 CH=NR3의 기이고 (여기서 R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임);
Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, -NH-, 또는 -N(C1 내지 C8알킬)이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 아릴옥실, 시클로알콕실, -NH(C1 내지 C8 알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N=CH(알킬), -NH(C=O)R11, 또는 -NH2이고 (여기서 R11은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택됨);
R10은 수소, 할로겐, 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화합물의 제조 방법은 본 발명 이전에 언급된 적이 있지만, 효율적이고 비용 효과적인 신규 합성 경로에 대한 요구가 당 업계에서는 여전히 존재한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은
a) 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 및
b) 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00002
(여기서,
R1은 화학식 -CH=CHR4 또는 -CH=NR4의 기이고, R1은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
R2는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, (5 내지 12-원)헤테로아릴, (C1 내지 C12)알콕시, (C6 내지 C12)아릴옥시, (C3 내지 C12)시클로알콕시, -NH(C1 내지 C8 알킬), -NH(C6 내지 C12 아릴), -NH(5 내지 12-원 헤테로아릴), -N=CH(C1 내지 C12 알킬), -NH(C=O)H, -NH(C=O)R5, 또는 -NH2이고, R2는 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 (C1 내지 C8)알킬이고, (C1 내지 C8)알킬은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
R4는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, 또는 (5 내지 12-원)헤테로아릴이고, R4는 0 내지 4개의 R5기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, (C1 내지 C8)알킬, (C2 내지 C8)알케닐, (C2 내지 C8)알키닐, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O(C1 내지 C8 알킬), (C6 내지 C12)아릴, (C6 내지 C12)아릴 (C1 내지 C8)알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬, 또는 -O(할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬)임)
Figure 112007032366326-PCT00003
(여기서, W는 보호기이고; X는 활성화된 치환기이고; R1, R2, 및 R3은 상기에 기재한 바와 같음)
다른 측면에서, 본 발명은 촉매가 팔라듐 촉매인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 촉매가 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 염기가 탄산세슘인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 용매를 추가로 포함하는 화학식 I의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 용매가 N,N-디메틸 포름아미드인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 반응이 약 80℃에서 수행되는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 W가 테트라히드로피란 보호기 또는 트리메틸실릴에톡시메틸 보호기인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성화된 치환기 X가 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성화된 치환기 X가 요오다이드인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 보호기 W가 테트라히드로피란이고, 탈보호 단계가 화학식 IV의 화합물을 알코올성 용매 중의 산과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 산이 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이고, 알코올성 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물이 화학식 V이고, 화학식 III의 화합물이 화학식 VI인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00004
Figure 112007032366326-PCT00005
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물이 화학식 VII인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00006
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 VIII인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00007
다른 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 IX의 화합물과 디아조화제를 반응시켜 디아조늄 염을 형성하는 단계; 및
b) 디아조늄 염을 금속 할라이드로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00008
(여기서,
R1은 화학식 -CH=CHR4 또는 -CH=NR4의 기이고, R1은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
R4는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, 또는 (5 내지 12-원)헤테로아릴이고, R4는 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, (C1 내지 C8)알킬, (C2 내지 C8)알케닐, (C2 내지 C8)알키닐, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -0(C1 내지 C8 알킬), (C6 내지 C12)아릴, (C6 내지 C12)아릴 (C1 내지 C8)알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬, 또는 -O(할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬)이고;
W는 보호기이고;
X는 활성화된 치환기임)
Figure 112007032366326-PCT00009
(여기서, R1, W 및 X는 상기에 기재한 바와 같음)
다른 측면에서, 본 발명은 활성화된 치환기 X가 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성화된 치환기 X가 요오다이드인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 디아조화제가 나트륨 니트라이트 또는 t-부틸 니트라이트인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 디아조화제가 나트륨 니트라이트이고 금속 할라이드가 칼륨 요오다이드인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 촉매량의 요오드를 추가로 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물이 화학식 X이고, 화학식 II의 화합물이 화학식 V인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007032366326-PCT00010
<화학식 V>
Figure 112007032366326-PCT00011
본 업계에서 사용되는 관행에 따라서, 본원에서는 코어 또는 골격 구조에 잔 기 또는 치환기의 부착점인 결합을 나타내기 위하여 구조식에서
Figure 112007032366326-PCT00012
를 사용한다. 본원에서 문구 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된"이 사용될 경우, 해당 기가 제공된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 본 발명의 화합물에서 어느 하나의 기가 가질 수 있는 치환기의 수는 치환 가능한 위치의 수에 좌우될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 아릴 고리는 고리 상에 존재하는 치환 정도에 따라서 1개 내지 5개의 추가의 치환기를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에서 어떠한 기가 가질 수 있는 치환기의 최대 수는 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "반응", "반응된" 및 "반응하는"은 화학적 변화 또는 변환을 수행하기 위해 2개 이상의 반응물을 서로 접촉시키는 화학적 방법 또는 방법들을 의미한다. 예를 들어, 반응물 A 및 반응물 B를 서로 접촉시켜 신규 화합물 C를 수득하는 경우, A가 B와 "반응되어" C를 생성한 것이라 한다.
본원에서 사용된 용어 "보호", "보호된" 및 "보호하는"은 화합물의 관능기가 비반응성 관능기에 의해 선택적으로 차단되어 상기 화합물 상의 다른 부위에서 선택적으로 반응이 일어나게 하는 방법을 의미한다. 이러한 비반응성 관능기를 본원에서 "보호기"라 칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "질소 보호기"는 질소 (N)기의 반응성을 선택적으로 차단시킬 수 있는 기를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "적합한 보호기"는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 보호기를 의미한다. 그러한 기는 일반적으로 주체 화합물들의 다른 부위를 방해하지 않는 온화한 반응 조건하에 선택적으로 도입 및 제거될 수 있다. 본 발명의 절차 및 방법에 적합한 보호기는 공지되어 있다. 그러한 보호기의 화학적 특성, 도입 및 제거 방법은, 예 를 들어 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있고, 그의 전체 내용이 참고로 본원에 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "탈보호" "탈보호된" 및 "탈보호하는"은 화합물로부터 보호기를 제거하는 방법을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "이탈기"는 일반적으로 결합되어 있는 원자에서 친핵성 치환 반응을 수행할 수 있는 화학적 관능기를 의미한다. 예를 들어, R이 알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭인 화학식 Cl-C(O)R의 산 클로라이드에서, -Cl기는 카르보닐 탄소에서 친핵성 치환 반응을 수행할 수 있으므로 -Cl기를 일반적으로 이탈기라 한다. 적합한 이탈기는 공지되어 있고, 카르보디이미드와 같은 화합물과 반응하여 활성화된 할라이드, 방향족 헤테로사이클, 시아노, 아미노기 (일반적으로 산성 조건하에서), 암모늄기, 알콕시드기, 카르보네이트기, 포르메이트, 및 히드록시기를 들 수 있다. 예를 들어, 적합한 이탈기는 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (임의로 히드록시벤조트리아졸와 같은 첨가제의 존재하에서) 또는 카르보디이미드 유도체와 반응할 수 있는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아노, 이미다졸, 및 히드록시기를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "활성화된 치환기"는 결합된 원자에서 일반적으로 치환 반응을 수행할 수 있는 화학적 관능기를 의미한다. 예를 들어, 아릴 요오다이드에서, -I기는 아릴 탄소에서 치환 반응을 수행할 수 있으므로 일반적으로 -I기를 활성화된 치환기라 한다. 적합한 활성화된 치환기는 공지되어 있고, 할라이드 (클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 활성화된 히드록실시 (예컨대, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트), 및 디아조늄 염을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 하기하는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬 치환기에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 하기하는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알케닐 치환기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 알릴, 펜테닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "페닐"은 완전한 불포화 6-원 카르보시클릭기를 의미한다. 본원에서 "페닐"기는 벤젠 유도체를 의미할 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며, 5 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족의 1가 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭기를 포함하는 군을 의미하며, 이는 하기하는 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 또한 본원에 기술된 질소-함유 헤테로아릴기의 N-옥시드 유도체 (또는 헤테로아릴기가 1개 이상의 질소를 함유하여 1개 이상의 N-옥시드 유도체가 형성될 수 있는 경우에는 N-옥시드 유도체들)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤 조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴기의 N-옥시드 유도체의 예는 피리딜 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드, 피리미디닐 N-옥시드, 피리다지닐 N-옥시드, 트리아지닐 N-옥시드, 이소퀴놀릴 N-옥시드, 및 퀴놀릴 N-옥시드가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴기의 추가의 예로는 다음 잔기들이 포함된다.
Figure 112007032366326-PCT00013
(여기서 R은 H, 알킬, 히드록실 또는 적합한 질소 보호기임)
용어 "할라이드" "할로겐" 및 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 또는 중간체가 염기인 경우, 원하는 염은 유리 염기에 무 기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 주석산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루타민산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등을 처리하는 것을 포함하는 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체가 산인 경우, 원하는 염은 유리 산에 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 히드록시드 등을 처리하는 것을 포함하는 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 염의 예에는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌; 암모니아; 1차, 2차, 및 3차 아민; 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염; 및 또한 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 단일 입체이성질체 (예컨대, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체), 입체이성질체의 모든 혼합물 (예컨대, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 또는 이들의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 화합물의 모든 입체이성질체, 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
본원에서 단일 입체이성질체로 확인된 화합물은 화합물에 존재하는 각각의 키랄 중심의 단일 입체이성질체를 적어도 약 90% 내지 적어도 약 99%로 함유하는 형태로 존재하는 화합물을 기술하려는 것이다. 본원에 예시된 화학 구조식에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우, 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 형태 또는 실질적으로 입체이성질체적으로 순수한 형태로서 제조 및 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "입체이성질체" 순도는 화합물의 "거울상이성질체" 순도 및/또는 "부분입체이성질체" 순도를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한 형태"는 단일 입체이성질체를 적어도 약 95% 내지 적어도 약 99%, 및 그 사이의 모든 값으로 함유하는 화합물을 포함하려는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은 단일 입체이성질체를 적어도 약 90% 내지 적어도 약 95%, 및 그 사이의 모든 값으로 함유하는 화합물을 포함하려는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 단일 부분입체이성질체를 적어도 약 95% 내지 적어도 약 99%, 및 그 사이의 모든 값으로 함유하는 화합물을 포함하려는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "본질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한"은 단일 부분입체이성질체를 적어도 약 90% 내지 적어도 약 95%, 및 그 사이의 모든 값으로 함유하는 화합물을 포함하려는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "라세미" 또는 "라세미 혼합물"은 반대되는 배위의 입 체이성질체 화합물을 동량으로 함유하는 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체이성질체 중심을 갖는 화합물의 라세미 혼합물은 입체이성질체 중심이 (S)- 및 (R)-배위인 화합물을 동량으로 포함할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 강화된"은 화합물의 입체이성질체 하나가 반대의 입체이성질체보다 더 많은 양으로 존재하는 조성을 의미한다.
유사하게, 본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체적으로 강화된"은 화합물의 부분입체이성질체 하나가 반대의 입체이성질체보다 더 많은 양으로 존재하는 조성을 의미한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 (즉, 거울상이성질체적 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 또는 실질적으로 입체이성질체적으로 순수한 (즉, 실질적으로 거울상이성질체적 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 형태로 수득할 수 있다. 그러한 화합물은 입체이성질체적으로 순수하거나 또는 실질적으로 입체이성질체적으로 순수한 물질을 사용하여 본원에 기술된 절차에 따라서 합성하여 수득될 수 있다. 달리, 이들 화합물은 공지된 절차에 따라서 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 분해/분리에 의해 수득될 수 있다. 입체이성질체적 혼합물의 분해/분리에 유용할 수 있는 예시적인 방법은 입체이성질체적으로 순수한 시약으로 유도체화하여 부분입체이성질체적 혼합물을 형성하는 것, 부분입체이성질체적 혼합물의 크로마토그래피에 의한 분리, 키랄 고정상을 사용한 거울상이성질체적 혼합물의 크로마토그래피에 의한 분리, 공유 유도체의 효소에 의한 분해, 및 결정화/재결정화를 포함한다. 다른 유용한 방법은 문헌 [Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY]에서 찾을 수 있고, 이의 기재는 본원에 참고로 포함되어 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 입체이성질체는 본원에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 6-니트로인다졸로부터 제조될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 통상적으로 공지된 시약 및 반응을 사용하여 인다졸 고리는 C-3 위치에서 R1기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 탄산칼륨 (K2CO3)과 같은 염기의 존재하에 및 DMF와 같은 용매 중에서 6-니트로인다졸을 요오드 (I2)와 반응시켜 인다졸 고리의 C-3 위치를 관능화함으로써 3-요오도-6-니트로-인다졸을 제공할 수 있다.
Figure 112007032366326-PCT00014
인다졸 고리의 C-3 위치는, 그 후에 공지된 반응, 예컨대 스즈끼 (Suzuki) 반응 또는 헤크 (Heck) 반응을 사용하여 원하는 R1기로 치환될 수 있다.
그러나, C-3 R1기의 치환 전에, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체는 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 친핵성 인다졸 고리의 질소 (N-1)는 적합한 보호기의 사용에 의한 차단을 필요로 할 수 있다. 추가로, 이들 중간체 상의 치환기 자체가 본 발명의 합성 방법과 상용될 수 없는 경우, 치환기는 이 방법에서 사용된 반응 조건에서 안정된 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 원하는 중간체 또는 목표 화합물을 제공하기 위해, 보호기를 본 방법의 반응 순서의 적합한 시점에서 제거할 수 있다. 적합한 보호기 및 그러한 적합한 보호기를 사용하여 다른 치환기들을 보호 및 탈보호하는 방법은 공지되어 있으며, 이의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에서 찾아볼 수 있다.
적합한 질소 보호기 W는 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있는 반응 조건에 안정한 것이다. 추가로, 그러한 보호기는 후속적으로 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 것으로 선택되어야 한다.
상기된 바와 같이, 적합한 질소 보호기는 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 유용하거나 또는 본 발명의 단백질 키나제 억제 화합물에 유용한 질소 보호기가 사용될 수 있다. 예시적인 질소 보호기에는 실릴, 치환된 실릴, 알킬 에테르, 치환된 알킬 에테르, 시클로알킬 에테르, 치환된 시클로알킬 에테르, 알킬, 치환된 알킬, 카르바메이트, 우레아, 아미드, 이미드, 엔아민, 술페닐, 술포닐, 니트로, 니트로소, 옥시드, 포스피닐, 포스포릴, 실릴, 유기금속, 보린산 및 보론산기가 포함된다. 이들 각각의 기의 예, 이들 기를 사용한 질소 잔기의 보호 방법 및 질소 잔기로부터 이들 기를 제거하는 방법은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에 기재되어 있다.
따라서, W로서 유용한 적합한 질소 보호기는 실릴 보호기 (예컨대, SEM: 트리메틸실릴에톡시메틸, TBDMS: tert-부틸디메틸실릴); 알킬 에테르 보호기, 예컨대 시클로알킬 에테르 (예컨대, THP: 테트라히드로피란); 카르바메이트 보호기, 예컨대 알킬옥시카르보닐 (예컨대, Boc: t-부틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐 (예컨대, Cbz: 벤질옥시카르보닐, 및 FMOC: 플루오렌-9-메틸옥시카르보닐), 알킬옥시카르보닐 (예컨대, 메틸옥시카르보닐), 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐, 치환된 알킬, 특히 아릴알킬 (예컨대, 트리틸 (트리페닐메틸), 벤질 및 치환된 벤질) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
W가 실릴 보호기 (예컨대, SEM: 트리메틸실릴에톡시메틸, TBDMS: tert-부틸디메틸실릴)인 경우, 그러한 기는 공지된 조건하에 적용 및 후속적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 그러한 실릴 보호기는 적합한 염기 (예컨대, 탄산칼륨), 촉매 (예컨대, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)), 및 용매 (예컨대, N,N-디메틸 포름아미드)의 존재 하에 그들의 실릴 클로라이드 (예컨대, SEMCl: 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드, TBDMSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드)를 통해 질소 잔기 및 히드록실기에 결합될 수 있다. 그러한 실릴 보호기는 주체 화합물을, 예컨대 유기 플루오라이드 염, 예컨대 테트라알킬암모늄 플루오라이드 염 또는 무기 플루오라이드 염을 사용하여 플루오라이드 이온 소스에 노출시킴으로써 제거될 수 있다. 적합한 플루오라이드 이온 소스는 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라프로필암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 나트륨 플루오라이드, 및 칼륨 플루오라이드를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 달리, 그러한 실란 보호기는 완충제를 사용하거나/하지 않고 유기산 또는 무기산을 사용하여 산성 조건하에 제거될 수 있다. 예를 들어, 적합한 산은 불화수소산, 염산, 황산, 질산, 아세트산, 시트르산, 및 메탄술폰산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 실란 보호기는 적합한 루이스산을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 적합한 루이스산은 디메틸브로모 보란, 트리페닐메틸 테트라플루오로보레이트, 및 특정 Pd (II) 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 실란 보호기는 또한 적합한 유기 또는 무기 염기성 화합물을 사용하는 염기성 조건하에 제거될 수 있다. 예를 들어, 그러한 염기성 화합물은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 실란 보호기의 제거됨은 선택된 특정 반응 조건에서 상용이고 원하는 변환을 방해하지 않는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매에는, 예를 들어 알킬 에스테르, 알킬아릴 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 알킬아릴 에스테르, 시클릭 에테르, 탄화수소, 알코올, 할로겐환된 용매, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 알킬아릴 케톤, 또는 비양성자성 헤테로시클릭 화합물이 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 아세트산에틸, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 필요한 경우, 이 변환에서 물이 공용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 사용된 특정 반응물에 따라서 -20℃ 내지 100℃의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 추가의 적합한 반응 조건은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에서 찾을 수 있다.
W가 시클릭 에테르 보호기 (예컨대, 테트라히드로피란 (THP)기)인 경우, 그러한 기는 공지된 조건하에 적용 및 후속적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 그러한 시클릭 에테르는 적합한 산 (예컨대, 파라-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산) 및 용매 (예컨대, 디클로로메탄)의 존재하에 그들의 에놀 에테르 (예컨대, 디히드로피란 (DHP))를 통해 질소 잔기 및 히드록실기에 결합될 수 있다. 그러한 시클릭 에테르기는 주체 화합물을 유기산, 무기산 또는 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 구체적인 시약의 선택은 존재하는 에테르의 종류 및 다른 반응 조건에 의해 좌우된다. 적합한 시약의 예는 염산, 황산, 질산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리플루오라이드 에테레이트가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
이들 반응은 선택된 특정 반응 조건과 상용이고 원하는 변환을 방해하지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다. 그러한 적합한 용매에는, 예를 들어, 알킬 에스테르, 알킬아릴 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 알킬아릴 에스테르, 시클릭 에테르, 탄화수소, 알코올, 할로겐화 용매, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 알킬아릴 케톤, 또는 비양성자성 헤테로시클릭 화합물이 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 아세트산에틸, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 추가로, 필요한 경우, 이 변환에서 물이 공용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 사용된 특정 반응물에 따라서 -20℃ 내지 100℃의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 추가의 적합한 반응 조건은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에서 찾을 수 있다.
N-1 인다졸 고리 질소의 보호는 용매, 예컨대 DMF, 테트라히드로푸란 (THF), 및 염화메틸렌 (CH2Cl2) 중에서 3-요오도-6-니트로인다졸을 3,4-디히드로-2H-피란과 반응시켜 3-요오도-6-니트로-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸을 수득함으로써 수행된다.
Figure 112007032366326-PCT00015
화학식 I의 화합물 및 그들의 중간체에 대해 고려되는 다양한 치환기는, 예컨대 R1이 C1-C8알킬, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -0(C1-C8알킬), -아릴, -아릴(C1-C8알킬), -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로알킬, 또는 -O(할로알킬)인 경우에, 적합한 보호기의 사용이 요구될 수 있다. 적합한 질소 보호기 (상기됨), 히드록실 보호기, 카르복시산 보호기, 아미드 보호기, 또는 술폰아미드 보호기의 선택, 그들의 응용 및 그들의 후속적인 제거는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 적합한 히드록실 보호기는 알킬 또는 아릴 에스테르, 알킬 실란, 아릴 실란 또는 알킬아릴 실란, 알킬 또는 아릴 카르보네이트, 벤질기, 치환된 벤질기, 에테르, 또는 치환된 에테르를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다양한 히드록실 보호기는 몇 가지 공지된 반응 조건을 사용하여 적용될 수 있고, 적합하게 제거될 수 있다. 사용된 특정 조건은 주체 화합물에 함유된 특정 보호기 및 다른 관능기에 의해 좌우된다. 추가로, 적합한 조건은 사용된 반응 조건과 상용이고 원하는 변환에 방해되지 않는 적합한 용매의 사용을 포함한다. 다양한 보호기를 적용시키고 그들의 후속적인 제거에 유용한 적합한 용매는 알킬 에스테르, 알킬아릴 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 알킬아릴 에스테르, 시클릭 에테르, 탄화수소, 알코올, 할로겐화 용매, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 알킬아릴 케톤, 및 비양성자성 헤테로시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 아세트산에틸, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 추가로, 필요한 경우, 이 변환에서 물이 공용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 사용된 특정 반응물에 따라서 -20℃ 내지 100℃의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 추가의 적합한 반응 조건은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, supra]에서 찾을 수 있다.
요오드에 의한 C-3 위치의 관능화 및 적합한 질소 보호기 W로의 인다졸 고리 질소 (N-1)의 보호 후에, 인다졸 고리의 C-3 위치는 적합한 촉매, 리간드, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 올레핀 종을 사용하여 스즈끼 또는 헤크 반응에 의해 원하는 R1기로 치환될 수 있다.
스즈끼 반응은 임의로 치환된 아릴 보론산 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 보론산의 반응이 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기와 커플링되는 팔라듐 촉매와 커플링 반응이고, 여기서 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 치환기는 할라이드, 트리플레이트, 또는 디-아릴 종을 생성하는 디아조늄염이다.
Figure 112007032366326-PCT00016
스즈끼 반응을 위한 유용한 팔라듐 촉매는 Pd(C17H14O)x, Pd(PPh3)4, 및 [Pd(OAc)2]3 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 염기, 예컨대 무기 염기 또는 유기 염기 (예컨대 유기 아민)가 유리된 산을 중화시키기 위해 또한 요구된다. 일반적으로, 스즈끼 커플링 반응은 헤크 반응보다 온화한 반응 조건을 요구한다. R1이 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기인 경우, 화학식 I의 화합물은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기와의 스즈끼 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 치환기는 할라이드, 트리플레이트, 또는 디아조늄 염이다.
헤크 반응은 탄소-탄소 결합의 촉매화 커플링을 포함하고, 여기서 비닐 수소가 비닐, 아릴, 또는 벤질기에 의해 대체되고, 후자는 할라이드, 디아조늄 염, 아릴 트리플레이트 또는 하이퍼밸런트 요오도 화합물로서 첨가된다.
Figure 112007032366326-PCT00017
Pd(II) 염 또는 착체 형태의 팔라듐 및 Pd(O) 1 내지 5%의 몰농도가 이와 같은 유형의 반응에서 가장 많이 사용되는 금속 촉매이다. 염기, 예컨대 무기 염기 또는 유기 염기 (예컨대, 유기 아민)가 또한 유리 산을 중화시키기 위해 요구된다. 헤크 반응에서 사용되는 전형적인 촉매는 Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2, [Pd(OAc)2]3, 트랜스-PdCl2(CH3CN)2, Pd(C17H14O)x, 및 Pd(0)-포스핀 착체, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 트랜스-PdCl2(PPh3)2 또는 동일계 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2/PPh3 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 더 큰 물림각을 갖는 킬레이트화된 포스핀, 예컨대 Cp2Fe(PPh2)2 및 Ph2P(CH2)2-4PPh2가 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, (파이-알릴)Pd 착체, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 및 PdCl2 등과 함께 유용하다. 포스핀의 존재는 이들 촉매를 "안정화"시킨다. 일반적으로, 이와 같은 반응은 극성 비양성자성 매질 (시그마 공여형 용매 (sigma donor type solvents), 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸아세타미드)에서 수행된다. 반응 시간 및 온도는 활성화될 유기 할라이드의 성질에 따라서 좌우된다. 요오도 유도체는 더욱 반응성이므로, 보조 리간드 (포스핀)가 요구되지 않을 수 있다. 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸아세타미드 및 N-메틸피롤리딘이 염기로서 나트륨 아세테이트와 조합된 것이 특히 유리하다.
R1이 화학식 CH=CHR4 또는 CH=NR4의 기이고, R4가 본원에 기술된 바와 같은 경우, 화학식 I의 화합물은 비닐 수소를 함유하는 화합물과 할라이드, 디아조늄 염, 아릴 트리플레이트 또는 하이퍼밸런트 요오도 화합물로 치환된 비닐, 아릴, 또는 벤질기를 함유하는 화합물과의 헤크 반응에 의해 제조될 수 있다.
3-요오도-6-니트로-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸과 2-비닐 피리딘과의 헤크 반응은 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 리간드, 예컨대 트리-o-톨릴포스핀, 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸-아민, 및 용매, 예컨대 DMF의 존재하에 이들 반응물을 가열시킴으로써 수행되어 6-니트로-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸을 제공한다.
Figure 112007032366326-PCT00018
화학식 I의 화합물은 술피드기에 의해 브릿징된 인다졸 고리 및 페닐 고리를 함유한다. 그러한 술피드 연결된 고리 구조는 활성화된 치환기 X에 의해 치환된 인다졸 유도체 (화학식 II의 화합물)를 티오페놀 유도체 (화학식 III의 화합물)와 커플링시켜 수득된다. X에 대한 적합한 활성화된 치환기는 할라이드 (예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 히드록실 유도체 (예컨대, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트기), 및 디아조늄 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기한 6-니트로인다졸 고리 화합물의 활성화된 치환기 X로의 유도화는, 6-니트로기의 6-아미노 인다졸 화합물로의 환원 후에 이은 디아조화, 및 친핵체, 예컨대 할라이드, 물 또는 수성 염기로의 N2의 치환에 의해 수행될 수 있다.
6-니트로인다졸 고리 화합물은 환원에 의해 6-아미노 인다졸 화합물로 전환될 수 있다. 니트로기의 아미노기로의 환원은 공지되어 있다. 금속, 예컨대 Fe (철), Zn (아연), Sn (주석) 및 In (인듐)은 H+ 소스와 함께 단일 전자 전달 (SET)/양성자첨가 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시키는데 사용될 수 있다.
6-니트로-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸은 염화암모늄의 수성 용액의 존재하에 철 금속의 처리에 의해 6-아미노 화합물로 환원되어, 6-아미노-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸을 제공한다.
Figure 112007032366326-PCT00019
아미노기를 디아조늄 염으로 전환하는데 유용한 디아조화 시약은 나트륨 니트라이트 및 tert-부틸 니트라이트를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 디아조화 반응은 아미노기를 디아조늄 염으로 전환시키기 위해 강산, 예컨대 염산의 존재를 요구한다. 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 할라이드는 친핵성 할라이드 음이온의 편리한 소스이다. 히드록실기는 표준 절차를 사용하여 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트기로 쉽게 전환된다.
6-아미노-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 디아조화 시약, 예컨대 염산 중의 나트륨 니트라이트로의 처리는 중간체 C-6 디아조늄 염을 제공한다. 금속 할라이드, 예컨대 칼륨 요오다이드 (KI) 및 요오드 (I2) (요오드화 절차를 촉진시키기 위해 I2를 사용함)의 첨가에 의해 6-요오도-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸이 제공된다.
Figure 112007032366326-PCT00020
화학식 IV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 커플링 반응은 촉매, 염기 및 임의로 1종 이상의 용매의 존재하에 수행된다. 촉매는 팔라듐 또는 구리 촉매일 수 있다. 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용하여 아릴 술피드를 활성화된 치환기 X를 함유하는 아릴 화합물로 커플링시키는 방법은 공지되어 있다. 예를 들어, 상기의 커플링 반응에 유용한 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, [Pd(Pt-Bu3)(μ-Br)]2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(P(o-톨릴)3)2Cl2, [Pd(P(OPh-2,4-t-Bu))2Cl]2, 파이버캣 (FibreCat: 등록상표) 1007 (PCy2-파이버/Pd(OAc)2), 파이버캣 (등록상표) 1026 (PCy2-파이버/PdCl2/CH3CN), 파이버캣 (등록상표) 1001 (PPh2-파이버/Pd(OAc)2), Pd(dppf)Cl2, Pd(dppb)Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl2 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 변환을 위한 다른 유용한 촉매는 1개 이상의 리간드, 특히 추가로 팔라듐 촉매, 예를 들어: 포스핀 리간드, 예컨대 2-(tert-부틸2-포스피노)비페닐에 착화된 Pd2(dba)3; P(t-Bu)3에 착화된 Pd(dba)2; (o-비페닐)P(t-Bu)2에 착화된 Pd(OAc)2; 및 (o-비페닐)P(t-Cy)2에 착화된 Pd2(dba)3에 착체인 포스핀 리간드를 포함한다. 상기 커플링 반응에 유용한 구리 촉매는 1개 이상의 리간드에 구리가 착화된 촉매, 예컨대 CuI/에틸렌 글리콜 착체; CuBr/DBU 착체, Cu(PPh3)Br; 및 1,10-페난트롤린 또는 네오쿠프로인에 추가로 착화된 Cu(PPh3)Br (예컨대, 각각 Cu(펜)(PPh3)Br 및 Cu(네오쿠프)(PPh3)Br) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 커플링 반응에 유용한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 페녹시드, 트리에틸아민 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 커플링 반응에 사용될 수 있는 용매는 톨루엔, 크실렌, 디글라임, 테트라히드로푸란, 디메틸에틸렌글리콜 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 화학식 III의 화합물의 활성화된 치환기 X는 화학식 IV의 화합물을 제공하기 위해 화학식 II의 화합물과 반응할 수 있는 충분한 반응성을 제공하여야 한다. 그러한 활성화된 치환기를 함유하는 화학식 III의 화합물은 제조, 단리 및/또는 정제될 수 있고, 화학식 II의 화합물과 후속적으로 반응할 수 있다.
달리, 적합한 활성화된 치환기를 갖는 화학식 III의 화합물은 제조 및 단리하지 않거나 또는 추가의 정제 없이 화학식 II의 화합물과 추가로 반응하여 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. X의 적합한 활성화된 치환기에는 할로겐 (예컨대, Cl, Br, 및 I); 유도된 히드록실기 (예컨대, 트리플레이트, 메실레이트, 및 토실레이트); 및 디아조늄 염이 있다. 다른 적합한 활성화된 치환기는 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제5,576,460호 및 문헌 [Humphrey, J. M.; Chamberlin, A.R. Chem. Rev. 1997, 97, 2243; Comprehensive Organic Synthesis: Trost, B. M., Ed.; Pergamon: New York, (1991); Vol. 6, pp 301-434] 및 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: Larock, R. C; VCH: New York, (1989), Chapter 9]에서 찾아볼 수 있다.
6-요오도-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸은 80℃하에 DMF 중에서 촉매량의 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, 탄산세슘 및 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드와 반응하여 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸을 제공한다.
Figure 112007032366326-PCT00021
X기, 특히 요오다이드기로 치환된 다른 적합한 관능화된 인다졸 화합물은 티오페놀 화합물과 유사하게 반응하여 커플링된 생성물을 제공할 것이 예상된다.
N-1 인다졸 고리의 질소기 W의 탈보호를 위한 적합한 시약 및 반응 조건의 선택은 공지되어 있다. 예를 들어, W가 테트라히드로피란 보호기인 경우, 적합한 시약은 염산, 황산, 질산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 반응은 선택된 특정 반응 조건과 상용이고 원하는 변환에 방해되지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.
메탄올/물 중의 파라-톨루엔술폰산 (p-TsOH)을 사용한 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 탈보호는 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸을 제공한다.
Figure 112007032366326-PCT00022
상기의 임의 반응 단계에서 팔라듐 촉매가 사용될 경우, 잔사 팔라듐의 제거는 중요한 목표가 된다. 상기 팔라듐 제거는 2004년 11월 1일에 출원한 중금속의 제거 방법이란 제목의 미국 가출원, 대리인 문서 번호 PC032215에서 논의된 10% 시스테인-실리카를 사용하여 수행할 수 있고, 이는 전체 내용이 참고로 본원에 포함된다. 팔라듐 제거는 합성된 화합물을 다양한 다형태형으로 결정화시키는 조건과 조합될 수 있다. 예를 들어, R1이 2-비닐 피리딘, R2가 메틸, 및 R3이 각각 수소인 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 형태 IV로 지정된 다형태형은 테트라히드로푸란, N,N-디메틸 포름아미드, 및 메탄올에서의 환류, 그 다음 아세트산 및 크실렌의 첨가에 의해 생성될 수 있다. 형태 IV 및 또한 다른 다형태형의 형성 및 특성화는 2004년 11월 1일에 출원한 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-인다졸의 다형태형이란 제목의 미국 가출원, 대리인 문서 번호 PC019171에서 더욱 상세하게 논의되고 있고, 이는 전체 내용이 참고로 본원에 포함된다. 이 팔라듐 제거 방법 및 다형태형 조절 단계는 또한 하기에 제공된 실시예에서 더욱 상세하게 기술되어 있다.
2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드는 다음과 같이 제조될 수 있다. 2,2'-디티오살리실산은 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리알킬아민, 트리에틸아민, 또는 헤테로방향족 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리되어 2,2'-디티오살리실산 디클로라이드를 제공할 수 있다. 디클로라이드 화합물의 THF 중에서 2 M 메틸아민으로의 처리는 2,2'-디티오-N-메틸벤즈-아미드를 제공한다. 에탄올 중에서 나트륨 보로히드라이드로의 디술피드 결합의 환원은 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드의 2개의 등가물을 제공한다.
Figure 112007032366326-PCT00023
선택된 특정 반응 조건은 선택된 특정 주체 화합물 및 시약에 좌우된다. 다른 적합한 관능화된 티오페놀 화합물은 적합하게 관능화된 디술피드를 출발 물질로 사용하여 생성될 수 있다. 생성된 술피드 (화학식 III의 화합물)는 디술피드 형성을 방지하기 위해 빛으로부터 보호되어야 한다. 이들 술피드는 단리될 수 있고, 화학식 II의 화합물과 추가로 반응하거나 또는 단리 또는 추가의 정제 없이 화학식 II의 화합물과 반응할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 합성 경로는 하기 실시예 부분에 제공되어 있다.
하기 방법은 단백질 키나제의 조절제 및/또는 억제제로서 유용한 화학식 I의 인다졸 화합물의 제조를 설명한다. 본 발명의 방법에 따라서 제조된 이들 화합물은 항-혈관형성 제제 및 단백질 키나제의 활성의 조절제 및/또는 억제제로서 유용하며, 따라서 암 또는 단백질 키나제 매개된 세포 증식과 관련된 다른 질환의 치료를 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 방법에 따른 변수들은 상기에 정의되어 있다. 본원에서 합성을 구체적으로 기술하지 않았거나 또는 공개된 참고 문헌을 인용하지 않은 출발 물질은, 시판되고 있거나 또는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 당업자에게 익숙한 방법에 의해 특정 합성 변형을 수행할 수 있다.
하기에 기술된 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 하기된 모든 온도는 단위가 섭씨 (℃)이고, 모든 부 및 분율은, 달리 언급하지 않는 한, 중량을 기준으로 한 것이다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 시판 공급처, 예컨대 알드릭 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company) 또는 랜캐스터 신테씨즈 리미티드 (Lancaster Synthesis Ltd.)로부터 구입했고, 달리 언급하지 않는 한 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
하기의 반응은 질소, 아르곤의 양압하에, 또는 건조 튜브에서 주변온도 (달리 명시되지 않는 한)에서, 무수 용매 중에서 수행되었다. 분석용 박막 크로마토 그래피를 유리로 백킹된 (glass-backed) 실리카 겔 60℉ 254 플레이트 (아날텍 (Analtech) (0.25 mm)))에서 수행하였고, 적합한 용매 비 (v/v)로 용출시켰다. 반응을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피 (TLC)로 평가하였고 출발 물질의 소비량으로 판단하여 종결하였다. TLC 플레이트를 UV, 포스포몰리브딘산 염색, 또는 요오드 염색에 의해 가시화시켰다.
300 MHz에서 작동하는 1H-NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) 기기에서 기록하고 13C-NMR 스펙트럼을 75 MHz에서 기록하였다. 기준물질로서 클로로포름 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSOd6 (2.50 ppm 및 39.52 ppm)을 사용하여 DMSOd6 또는 CDCl3의 용액 (ppm으로 보고됨)으로 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 다른 NMR 용매도 필요에 따라 사용하였다. 피크의 다중도가 보고된 경우, 다음 약자가 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 확장된, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선. 커플링 상수가 주어질 경우에는 Hz로 보고된다.
적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) FT-IR 분광측정기에 니트 오일, KBr 펠렛, 또는 CDCl3 용액으로서 기록되었고, 파동수 (cm-1)로 보고되었다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 사용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정되지 않았다. 모든 최종 생성물은 95% 초과의 순도를 가졌다 (220 nm 및 254 nm의 파장에서 HPLC에 의함).
하기 실시예 및 제조예에서, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 아세트산에틸을 의미하고, "Na2CO3"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaHCO3"은 탄산수소나트륨 (중탄산나트륨), "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "Na2S2O3"은 티오황산나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미하고, "K2CO3"은 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 아세트산 이소프로필을 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "AcCl"은 염화아세틸을 의미하고, "CH2Cl2"는 염화메틸렌을 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "SOCl2"는 염화티오닐을 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메탄술폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하고, "DHP"는 3,4-디히드로-2H-피란을 의미한다.
실시예 1: 3-요오도-6-니트로인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00024
6-니트로인다졸 (45.08 Kg)을 DMF (228 Kg) 중에 용해시키고, 분말 탄산칼륨 (77 Kg)을 용액의 온도를 3O℃ 이하로 유지한 채 첨가하였다. DMF (100 Kg) 중에 용해된 요오드 (123 Kg) 용액을 반응 온도를 35℃ 이하로 유지한 채 5 내지 6시간 동안 첨가하였다. (주의: 반응은 발열 반응임). 반응 혼합물을 22℃에서 1 내지 5시간 동안 교반하였다 (HPLC로 반응이 완료될 때까지). 그 후에, 혼합물을 물 (455 Kg) 중에 용해된 티오황산나트륨 (68 Kg) 및 탄산칼륨 (0.46 Kg) 용액에 용액 온도를 30℃ 이하로 유지한 채 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체가 침전되도록 물 (683 Kg)을 첨가하고 슬러리를 22℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 물 (2 x 46 Kg)로 세척하고, 진공 오븐에서 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (5O℃ 및 25 mm Hg) 3-요오도-6-니트로인다졸 74.7 Kg을 황백색 고체로서 수득하였다 (HPLC에 의한 93.6% 수율 및 86%의 순도; KF는 0.2%).
실시예 2: 3-요오도-6-니트로-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00025
3-요오도-6-니트로인다졸 (74.6 Kg)을 염화메틸렌 (306 Kg) 및 THF (211 L) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (3.0 Kg)을 조심스럽게 첨가하였다. (주의: 잔사 중탄산나트륨이 CO2를 방출시킬 수 있음. 반응기 내의 압력을 모니터링함). 염화메틸렌 (97 Kg) 중의 DHP (55 Kg) 용액을 반응 온도를 22℃ 이하로 유지한 채 5 내지 6시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 2 내지 6시간 동안 교반하였다 (HPLC 로 반응이 완료될 때까지). 그 다음, 혼합물을 용액 온도를 22℃로 유지한 채 10% NaHCO3 (물 370 Kg 중에 용해된 NaHCO3 37 Kg)의 수용액에 주의 깊게 첨가하였다. (주의: CO2가 방출됨. 반응기 내의 압력을 모니터링함). 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하고 층을 분리시켰다. 유기층을 10% NaCl (407 Kg)의 수용액으로 세척하고 층을 분리시켰다. 유기층을 55℃ 및 대기압하에 농축시켜 부피를 반으로 줄이고 (약 500 L), 그 다음 감압하에 농축시켜 남아있는 용매를 제거하였다. 농축물 (약 138 L)을 아세토니트릴 (1 x 224 Kg, 1 x 75 Kg, 1 x 60 Kg)로 55℃에서 감압하에 최종 부피가 약 80 L일 때까지 공-증발시켰다. 생성된 슬러리를 아세토니트릴 (60 Kg)로 희석하고 -5℃에서 8시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 냉 아세토니트릴 (15 Kg)로 세정하였다. 고체를 감압하에 실온에서 건조시켜 3-요오도-6-니트로-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 77.6 Kg을 수득하였다 (HPLC에 의한 95%의 순도 및 80.5%의 수율).
실시예 3: 6-니트로-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00026
3-요오도-6-니트로-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (77 Kg)을 DMF (163 Kg) 중의 2-비닐 피리딘 (31 Kg), N,N-디이소프로필에틸아민 (51 Kg), 및 트 리-o-톨릴포스핀 (5.414 Kg)의 용액에 첨가하였다. Pd(OAc)2 (1.503 Kg)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 12 내지 18시간 동안 교반하였다 (HPLC로 반응이 완료될 때까지). 그 다음, 혼합물을 45℃로 냉각시키고 이소프로판올 (248 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반하고, 물 (1,238 L)로 희석하고, 혼합물을 22℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 물 (77 L)로 세정하고, 고체를 이소프로판올 (388 Kg)로 합하였다. 혼합물을 55℃에서 30 내지 90분 동안, 그리고 10℃에서 30 내지 90분 동안 교반하고, 여과시키고, 고체를 냉 (약 10℃) 이소프로판올 (2 x 30 L)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (50℃ 및 25 mm Hg) 6-니트로-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 61.8 Kg을 수득하였다 (HPLC에 의한 88%의 순도 및 85%의 수율).
실시예 4: 6-아미노-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00027
6-니트로-3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (61.4 Kg)을 염화암모늄 (물 257 Kg 중의 NH4Cl 71.4 Kg)의 수용액 중에 용해시키고 에탄올 (244 Kg)을 첨가하였다. 철 분말 (39 Kg)을 첨가하고 혼합물을 2 내지 8시 간 동안 50℃에서 교반하였다 (HPLC로 반응이 완료될 때까지). (8시간 후에 반응이 완료되지 않을 경우 철 분말 (약 9.8 Kg)을 더 첨가함). 혼합물을 22℃로 냉각시키고 THF (1,086 Kg)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 규조토 (약 5 Kg)를 통해 여과시켰다. 케이크를 THF (214 Kg)로 세정하고, 여액을 감압하에 50℃에서 약 305 L의 부피로 농축시켰다. 농축액을 22℃로 냉각시키고, 물 (603 Kg)로 희석하고, 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 헵탄 (62 Kg)으로 세정하고, 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (50℃ 및 25 mm Hg) 6-아미노-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 51.5 Kg을 수득하였다 (HPLC에 의한 95%의 순도 및 91.8%의 수율).
실시예 5: 6-요오도-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00028
아세트산 (6.5 L) 중에 용해된 6-아미노-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (1 Kg)을 물 (3.0 L) 중에 0℃에서 용해된 질산 나트륨 (350 g)의 용액에 1.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반하고, O℃의 염산 용액 (물 1L 중에 용해된 560 mL)을 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디아조늄 염의 형성을 HPLC로 모니터링 하였다. 염화메틸렌 (4 L)를 O℃에서 10분 동안 디아조늄 염의 용액에 O℃에서 첨가하고, 0℃의 물 (3 L) 중에 용해된 요오드화칼륨 (1.062 Kg) 및 요오드 (396 g)의 용액을 1.5시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 3시간 동안 교반하였다 (HPLC에 의해 완료될 때까지). 그 다음, 혼합물을 0℃에서 20% 수성 황산수소나트륨 (물 10 L 중의 2 Kg 티오황산나트륨) 및 염화메틸렌 (4 L)의 용액에 붓고, 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 0℃에서 염화메틸렌 (2 x 4 L)로 추출하고 합하였다. 0℃의 3 M 수성 수산화나트륨 (17 L)의 용액을 40분 동안 수성상이 염기성 (pH = 9 내지 12)일 때까지 합한 유기층에 첨가하였다. 에멀젼의 형성으로 인해 상 분리는 투명하지 않다. 28% 수성 수산화암모늄 (1 L) 및 물 (2 L)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하고, 24시간 동안 침강시켜 투명한 상 분리를 수득하였다. 층을 분리시키고 수성층을 염화메틸렌 (2 x 6 L)로 추출하였다. 합한 유기층 (약 35 L)을 실리카 겔 (4 Kg) 함유 소결 유리 칼럼 (7 인치 ID 및 20 인치 길이)에 로딩시키고 질소압하에 염화메틸렌 (8 L)으로 용출시켰다. 여액을 3개의 카르보이에 수집하고 각각 부분 1, 2 및 3으로 라벨링하였다. 그 다음, 칼럼을 염화메틸렌 (32 L) 중의 5% 아세트산에틸로 용출시키고 여액을 3개의 카르보이에 수집하고 각각 부분 4, 5 및 6으로 라벨링 하였다. 칼럼을 추가로 염화메틸렌 (24 L) 중의 10% 아세트산에틸로 용출시키고 여액을 3개의 카르보이에 수집하고 각각 부분 7 및 8로 라벨링하였다. 부분 1 내지 6을 합하고, 감압하에 농축시키고, 진공 오븐에서 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (40℃ 및 25 mm Hg) 6-요오도-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 1,110 g을 수득하였다 (75% 수율 및 97%의 순도).
실시예 6: 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00029
DMF (162 Kg) 중에 용해된 6-요오도-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (34.3 Kg)을 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로-팔라듐 (II) 착체에 디클로로메탄 (Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2) (2.9 Kg), 및 탄산세슘 (38.8 Kg)과 함께 첨가하였다. 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드 (17.2 Kg)를 첨가하고 혼합물을 8O℃에서 4 내지 16시간 동안 교반하였다 (HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지). 그 다음, 혼합물을 22℃로 냉각시키고 아세트산에틸 (412 Kg)을 첨가하고 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (686 Kg)을 첨가하고 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 아세트산에틸 (62 Kg), 물 (137 Kg), 및 아세트산에틸 (62 Kg)로 세척하였다. 고체를 THF (93.3 Kg) 및 염화메틸렌 (686 Kg) 중에 용해시키고, 용액을 모래 (25 Kg, 칼럼의 하부), 플로리실 (453 Kg, 칼럼의 중앙부) 및 모래 (97.8 Kg, 칼럼의 상부)를 함유하는 칼럼을 통해, THF (15.4 Kg) 및 염화메틸렌 (113 Kg)의 용액 (35℃), 이어서 THF (31 Kg) 및 염화메틸렌 (226 Kg)의 5회분 (35℃)을 용출시켰다. 생성물을 함유하는 부 분을 수집하고 약 103 L의 부피로 감압하에 농축시켰다. 아세트산에틸 (206 Kg)을 첨가하고 용액을 약 172 L의 부피로 감압하에 농축시켰다. 물 (69 g)을 첨가하고 용액을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 아세트산에틸 (62 Kg)로 세척하고, 진공 오븐에서 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (55℃ 및 25 mm Hg) 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 20.2 Kg을 연갈색 고체로서 수득하였다 (54% 수율 및 98%의 순도). 금속 함량은 팔라듐 17.3 ppm 및 철 42.5 ppm이다. 생성물은 감광성이므로 O℃에서 어두운 곳에 보관하여야 한다.
실시예 7: 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00030
6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸 (20.2 Kg), p-톨루엔 술폰산 일수화물 (40 Kg), 메탄올 (111 Kg) 및 물 (20 Kg)을 합하고 64℃에서 1 내지 5시간 동안 교반하였다 (HPLC 분석에 의해 탈보호가 완료될 때까지). 그 다음, 혼합물을 22℃로 냉각시키고 약 90 L의 부피로 감압하에 농축시켰다. 메탄올 (111 Kg)을 첨가하고 혼합물을 64℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (71 Kg)을 첨가하고 혼합물을 22℃로 냉각시키고 약 100 L의 부피로 감압하에 농축시켰다. 이 과정을 반복하여 부산물 (DHP)을 물 과 함께 증발시켜 반응을 완결시켰다. 메탄올 (111 Kg)을 첨가하고 혼합물을 64℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (71 Kg)로 희석하고 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 냉 메탄올 (61 Kg)로 세척하였다. 고체를 반응기에 전달하고 아세트산에틸 (61 Kg)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하고, 3℃로 냉각시키고, 고체를 여과시키고 냉 아세트산에틸 (61 Kg)로 세척하였다. 미량의 메탄올이 중화 단계 중의 원하는 다형태형 III의 형성을 방해할 수 있기 때문에, 이 절차는 모든 잔사 메탄올을 제거한다. 고체를 반응기에 전달하고, 아세트산에틸 (82 Kg)로 희석하고, O℃에서 3분 동안 교반하고, 5% 수성 중탄산나트륨 용액 (175 Kg) (수성상 pH는 7 이상)의 첨가에 의해 중화시켰다. 주의: 이산화탄소가 방출됨. 슬러리를 22℃에서 2시간 동안 교반하고 샘플을 취해 (60 mL) pH를 체크하고 다형태형을 검사하였다. DSC가 다형태형 VI에서 다형태형 III (~½ 아세트산에틸 용매화물)으로의 전환이 완전하지 않다고 나타낼 경우, 22℃에서 교반을 계속하고 다형태형 III의 형성이 확인될 때까지 4시간 마다 DSC를 확인해야 한다. 완전한 다형태형 전환을 위해 장시간의 교반 (약 16시간 동안)이 요구될 수 있다. DSC가 형태 III의 형성을 가리킬 경우, 고체를 여과시키고, 아세트산에틸 (61 Kg), 물 (61 Kg), 및 아세트산에틸 (61 Kg)로 세척하고, 진공 오븐에서 24 내지 48시간 동안 건조시켜 (4O℃ 및 25 mm Hg) 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸 17.8 Kg을 수득하였다 (HPLC에 의한 98.8%의 순도 및 98%의 수율). 생성물은 감광성이므로 O℃에서 어두운 곳에 보관하여야 한다.
실시예 8: 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸의 다형태형 조절
실시예 7의 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸이 회백색 고체 (다형태형 III)일 경우, 실시예 8a를 실시.
실시예 7의 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸이 분홍색 고체 (다형태형)일 경우, 실시예 8b를 실시.
a. 다형태형 III의 다형태형 IV로의 전환
6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸 (다형태형 III, 17.6 Kg)을 아세트산 (115 Kg) 및 메탄올 (189.4 Kg)에 첨가하고 혼합물을 68℃에서 1시간 동안 교반하여 고체를 용해시켰다. 용액을 여과시키고, 크실렌 (193 Kg)으로 희석시키고, 68℃에서 감압하에 약 81 L로 농축시켰다. 원하는 다형태형 IV가 제조 과정의 DSC 검사에 의해 확인될 때까지 크실렌의 첨가 및 후속적인 농축을 반복하였다. 몇몇의 경우에, 다형태형 III의 다형태형 IV로의 완전한 전환을 위해 추가의 교반 (약 16시간 동안)이 필요하다. 다형태형 III의 다형태형 IV로의 전환 후에, 용액을 5O℃로 냉각시키고, 고체를 여과시키고 헵탄 (44 Kg)으로 세정하고 진공 오븐에서 75℃하에 24시간 동안 건조시켜 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸 다형태형 IV 13.4 Kg을 회백색 고체로서 수득하였다 (HPLC에 의한 99%의 순도 및 84%의 수율). 생성물은 감광성이므로 O℃에서 어두운 곳에 보관하여야 한다.
b. 착색 제거 및 다형태형 조절
6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸 (핑크색, 2.423 Kg)을 메탄올 (75 L)에 첨가하고 혼합물을 15 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 메탄올 (12.5 L)로 세척하고 진공 오븐에서 실온하에 24시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 약 35℃에서 아세트산 (100 L)의 용액에 첨가하고, 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 활성탄 (다코 (Darco) G-60, 2.5 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 (Celite) (3.0 Kg)를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 7O℃에서 25 L의 부피로 농축시켰다. 용액을 25℃로 냉각시키고 크실렌 (25 L)을 첨가하였다. 용액을 7O℃로 가열시키고, 감압하에 7O℃에서 25 L의 부피로 농축시켰다. 고체가 나타날 때까지 이 절차를 4회 반복하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 크실렌 (25 L) 및 헵탄 (25 L)으로 세척하고, 고체를 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 (40℃ 및 25 mm Hg) 6-(2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-H-인다졸 1.988 Kg을 회백색 고체로서 수득하였다 (HPLC에 의한 99% 초과의 순도 및 79.5%의 수율).
실시예 9: 2,2'-디티오살리실산 디클로라이드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00031
2,2'-디티오살리실산 (421 g)을 톨루엔 (1.7 L) 중에 용해시키고 염화티오닐 (212 mL) 및 DMF (7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 82℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 7O℃로 냉각시키고 헥산 (2 L)을 첨가하였다. 10℃로의 추가의 냉각으로 고체 침전물을 제공하였다. 고체를 여과시키고, 헥산 (2 x 250 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 (55℃ 및 25 mm Hg) 2,2'-디티오살리실산 디클로라이드 390 g을 수득하였다 (1H NMR/DMSO에 의한 80%의 순도 및 97%의 수율).
실시예 10: 2,2'-디티오-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00032
THF (500 mL) 중에 용해된 2,2'-디티오살리실산 디클로라이드 (90 g)를 THF (655 mL) 중의 2 M 메틸 아민의 용액에 0℃에서 40분 동안 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물 (200 mL)로 교반하고 생성된 슬러리를 여과시켰다. 고체를 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 16시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 (55℃ 및 25 mm Hg) 2,2'-디티오-N-메틸벤즈아미드 50 g을 수득하였다 (HPLC에 의한 86% 초과의 순도 및 65%의 수율).
실시예 11: 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00033
2,2'-디티오-N-메틸벤즈아미드 (967.2 g)를 에탄올 (9.0 L) 중에 현탁시키고 O℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (253 g)를 4시간 동안 분할 첨가하고, 혼합물을 O℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 3 M 염산 (3.15 L)을 15분 동안 혼합물에 첨가하고, 이로 인해 pH를 1.73으로 조정하였다. 혼합물을 45℃에서 감압하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 농축액을 아세트산에틸 (8 L) 및 물 (4 L)로 희석시키고 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 (30분 동안), 수성층을 제거하였다. 고체 및 에멀젼이 유기층에 남았다. 물 (1 L)을 유기층에 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성층을 제거하고 포화 수성 염화나트륨 (3 L)의 용액을 유기층에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 층을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 고체가 형성되기 전에 약 4 L의 부피로 증발시켰다. 헵탄 (2 L)을 농축액에 첨가하고 혼합물을 증발시켜 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드 701.3 g을 수득하였다 (HPLC에 의한 95%의 순도 및 72%의 수율). 이 물질의 HPLC는 디술피드가 1%만이 존재함을 나타내었다. 이 물질이 디술피드를 쉽게 형성하기 때문에 공기에의 노출은 피해야 한다.
실시예 12: 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00034
2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (239.19 g), 2-비닐피리딘 (75.7 mL, 702 Mmol), Pd(OAc)2 (6.56 g), P(o-Tol)3 (23.12 g), 양성자 흡수제 (187.82 g), LiBr (314.59 g), 및 DMA (3.1 L, 3.5 mL/g)를 기계식 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5 L 3-구 플라스크에 첨가하였다. 하우스 진공 (house vacuum) 및 질소에 교대로 연결시켜 혼합물을 3회 탈기시켰다. 그 다음, 혼합물을 110℃로 1시간 만에 가열하고 온도를 110℃로 24시간 동안 유지하고, 이때 2-(3-요 오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드가 모두 소비되었다 (HPLC). 냉각 후에, 혼합물을 22 L 추출기에 옮기고, 그 후에 CH2Cl2 5.5 L, 물 5.5 L 및 37% 수성 HCl 275 mL를 첨가하였다. 교반 및 분할 후에, 유기상을 물 2.0 L 및 37% HCl 100 mL로 2회 추출하였다. 이 단계에서, 유기상 (HPLC)은 유의한 양의 최종 생성물을 함유하지 않아서 (HPLC) 폐기하였다. 합한 수성층을 톨루엔 2.2 L로 처리하고, 그 후에 28% NH4OH 1.05 L를 45분 동안 첨가하였다 (첨가 깔때기를 통해). 이 단계에서 두꺼운 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 대략 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과시키고 건조상태로 흡인하였다. 케이크를 톨루엔 3.5 L로 분쇄시키고, 밤새 교반하고, 여과시키고 건조상태로 흡인하였다. 그 다음, 케이크를 유리 접시에 옮기고 50℃에서 밤새 하우스 진공하에 건조시켜 최종 생성물 160.20 g을 수득하였다.
실시예 13: 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00035
3,6-디요오도인다졸 (250.00 g), 2-메르캅토-N-메틸벤즈아미드 (118.48 g), Pd2(dba)3 (9.28 g), 크산트포스 (11.73 g), DMF (2.5 L, 10 mL/g), 그리고 CsOH를 기계식 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5 L 4-구 플라스크에 차례대로 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 교반하였다. 짙은 혼합물을 하우스 진공 및 질소에 교대로 연결시켜 3회 탈기시켰다. 혼합물을 30분 동안 70℃로 가열시키고, 4시간 동안 동일 온도로 유지시키고, 이때 분취량의 HPLC에 의해 3,6-디요오도인다졸이 3% 미만이라는 것이 나타났다. 냉각 후에, 혼합물을 22 L 추출기 중의 물 7.5 L, 톨루엔 1.25 L 및 CH2Cl2 1.25 L의 혼합물에 부었다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 두꺼운 침전물이 밤새 형성되었다. 혼합물을 여과시키고 케이크를 건조상태로 흡인시켰다. 케이크를 35℃에서 하우스 진공하에 6시간 동안 추가로 건조시켜 최종 생성물 216 g을 수득하였다. 그 다음, 모액을 EtOAc 1.5 L로 추출하였다. 분할 후에, 수성층을 폐기하였다. 유기층을 물 2 L로 각각 2회 세척하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 250 mL로 처리하고 밤새 보관하였다. 두꺼운 침전물이 밤새 형성되었다. 혼합물을 여과시키고 케이크를 건조상태로 흡인시켰다. 케이크를 35℃에서 하우스 진공하에 건조시켜 최종 생성물 24.71 g을 수득하였다. 합한 수율은 최종 생성물의 241 g이었다. 이 물질은 만족할만한 순도를 나타냈고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
Figure 112007032366326-PCT00036
실시예 14: 3,6-디요오도인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00037
고체 NaHSO3 13.6 g을 증류수 250 mL에 강하게 교반하면서 첨가하여 NaHSO3 의 수용액을 제조하였다. 6-요오도인다졸 (30.0 g), 그 후에 DMF (60 mL)를 기계식 교반기, 온도 프로브 및 100 mL 적하 깔때기가 장착된 500 mL 3-구 플라스크에 첨가하였다. 교반이 시작된 후에, 플라스크를 얼음/물 중탕에 담궜다. 30분 후에, KOH를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. DMF 55 mL 중의 I2 54.3 g의 용액 (총 부피는 71 mL)을 적하 깔때기에 첨가하고 첨가를 시작하였다. 30분 후에, 용액 42 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 멈추고 분취량 샘플을 채취하고 HPLC (TFASH 방법)로 분석한 결과, 6-요오도인다졸이 여전히 존재한다는 것을 나타냈다. 추가의 요오드/DMF의 용액 10 mL를 첨가한 후에, 두 번째 분취량 샘플에 의해 출발 6-요오도인다졸이 모두 소비되었음이 나타났다. 증류수 중의 NaHSO3 13.6 g을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이 단계에서 짙은 용액이 황색 현탁액이 되었다. 1시간 동안 교반 후에, 혼합물을 여과시키고 케이크를 물 200 mL 및 헥산 200 mL로 세척하였다. 케이크를 건조상태로 흡인시키고 진공 오븐에서 18시간 동안 추가로 건조시켜 (25 인치 진공/60℃) 최종 생성물 38.60 g을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007032366326-PCT00038
실시예 15: 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조를 위한 최종 탈보호 단계
Figure 112007032366326-PCT00039
N-1 THP 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 (355 g)을 메탄올 2,485 mL 중에 현탁시키고, 그 후에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (718 g)를 첨가하였다. 그 다음, 반응을 HPLC (글루코 (gluco) 방법)로 모니터링하면서 혼합물을 아르곤하에 4시간 동안 65℃ (강한 환류)로 가열시켰다. N-1 THP 보호된 출발 물질 1% 미만만이 남아있을 때까지 계속 가열시켰다. 가열을 멈추고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고 습윤 케이크를 메탄올 (2배 부피, 710 mL)로 세척하고 고체를 아세트산에틸 (2배 부피, 710 mL)로 세정하였다. 습윤 케이크를 중탄산나트륨 (126.84 g), 탈이온수 (1800 mL), 및 아세트산에틸 (975 mL)를 함유하는 반응기로 옮기고, 2O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 5배 부피의 탈이온수 (1800 mL), 그 다음 2배 부피의 아세트산에틸 (760 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃하에 16시간 동안 건조시켰다. 반응의 단리된 수율이 92.5% (274 g)였다. 단리된 물질은 결정 형태 III 유리 염기 (0.5 아세트산에틸 용매화물)로 동정되었다.
Figure 112007032366326-PCT00040
실시예 16: 테트라히드로피라닐 보호기를 사용한 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00041
N-1 THP 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (21.77 g), 2-비닐피리딘 (5.92 mL, 54.9 Mmol), Pd(OAc)2 (0.96 g), P(o-Tol)3 (3.42 g), (i-Pr)2NEt (11.3 mL, 64.9 Mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (550 mL)를 기계식 교반기 및 온도 프로브가 장착된 1 L 3-구 플라스크에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 하우스 진공 및 질소에 교대로 연결시켜 혼합물을 3회 탈기시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 온도를 밤새 100℃에서 유지시키고, 이때 모든 출발 물질이 소비되었다 (HPLC). 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 800 mL에 붓고 EtOAc 400 mL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 이때 두꺼운 침전물이 형성되었다. 고체를 여과시키고 여액을 분할시켰다. 분할 후에, 수성층을 EtOAc 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사가 결정화되도록 실온에서 놓아두었다. 고체를 EtOAc 20 mL로 처리하고 여과시켰다. 케이크를 밤새 공기-건조시키고 최종생성물 17.66 g을 수득하였다.
실시예 17: N-1 THP-보호된 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00042
EtOAc 600 mL 중의 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (24.65 g), 디히드로피란 (5.50 mL, 60.3 Mmol), 및 TsOH-H2O (1.146 g)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc 500 mL로 희석하고, NaHCO3 (200 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 미리 흡수시키고 헥산/EtOAc (2:1, 1:1, 1:2, 1:3)를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물 21.77 g을 수득하였다.
실시예 18: tert-부톡시카르보닐 보호기를 사용한 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00043
N-1 Boc 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (510 mg), 및 2-비닐피리딘 (0.14 mL, 1.3 Mmol)을 교반막대 및 온도 프로브가 장착된 100 mL 3-구 플라스크에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 하우스 진공 및 질소에 교대로 연결시켜 혼합물을 3회 탈기시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후에 분취량은 출발 물질만이 존재한다는 것을 나타냈다 (HPLC). 초기에는, 촉매 (9.28 g)로서 Pd[P(t-Bu)3]2를 DMF 20 mL 및 Cy2NMe 124 mL (711 Mmol)과 함께 실온에서 2시간 동안 사용했지만, 반응은 진행되지 않았다. 후속적으로, Pd(OAc)2가 P(O-Tol)3와 함께 촉매로서 사용된 경우, 반응이 진행됨을 알게되었다. 그러나, 전체 반응에서 Pd[P(t-Bu)3]2 촉매의 역할은 제외될 수 없었다. 따라서, Pd(OAc)2 22 mg 및 P(o-Tol)3 91 mg을 플라스크에 첨가하고 혼합물을 하우스 진공 및 질소에 교대로 연결시켜 혼합물을 다시 3회 탈기시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 온도를 밤새 100℃로 유지하고, 이때 출발물질이 전부다 소비되었다 (HPLC). TFA (1.0 mL, 13.0 Mmol)를 첨가하여 Boc 보호기를 제거하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물 100 mL 및 EtOAc 100 mL의 혼합물에 부었다. 분할 후에, 수성층을 EtOAc 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에 미리 흡수시키고 구배 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:3, 1:4, EtOAc, EtOAc/MeOH, 100:1, 50/1)로 정제하여 최종 생성물 155 mg을 수득하였다.
실시예 19: N-1 Boc 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112007032366326-PCT00044
(Boc)2O (1.18 g)를 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (2.20 g), 디메틸아미노 피리딘 (66 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (22 mL)의 용액에 소량씩 첨가하고, 이를 빙수 중탕에서 냉각시켰다. 첨가의 완료 후에, 분취량의 HPLC는 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드가 모두 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL 및 물 100 mL의 혼합물에 부었다. 분할 후에, 수성층을 EtOAc 50 mL로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc (1:1, 1:2, 1:4, 0:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물 1.35 g을 수득하였다.
실시예 20: 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸
Figure 112007032366326-PCT00045
2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 (2.30 g), 2-에티닐피리딘 (0.25 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (128 mg), CuI (64 mg), (i-Pr)2NEt (0.50 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 교반막대 및 온도 프로브가 장착된 50 mL 3-구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 및 질소에 교대로 연결시켜 혼합물을 3회 탈기시키고, 66℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 따듯한 혼합물에 2-에티닐피리딘 0.16 mL 및 (i-Pr)2NEt 0.30 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 66℃에서 밤새 교반하고, 이때 HPLC는 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타냈다. 냉각 후에, 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층에 실리카 10 g을 첨가하고 강하게 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과시키고 여액을 폐기하였다. 실리카를 테트라히드로푸란/디클로로메탄 (폐기됨), 이어서 순수한 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 테트라히드로푸란 용액을 진공하에 농축시켜 최종 생성물 0.95 g을 수득하였다.
실시예 21: 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-Z-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032366326-PCT00046
6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸 0.95 g의 용액을 함유하는 3-구 플라스크 100 mL에 페닐요오다이드 디아세테이트 2.5 g 및 H2NNH2·H2O 1.0 mL를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후에 LC/MS가 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸의 소멸 및 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-Z-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 형성을 나타낼 때까지 추가의 페닐요오다이드 디아세테이트 및 H2NNH2·H2O를 소량씩 첨가하였다.
실시예 22: 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 팔라듐 제거 및 다형태형 조절
Figure 112007032366326-PCT00047
기계식 교반기가 장착된 12 L 3-구 플라스크에 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 160.20 g 및 DMA 1.6 L 및 THF 1.6 L를 첨가하였다. 20분 동안 교반 후에, 혼합물이 균질화되었다. 투명한 용액에 10% 시스테인-실리카 800.99 g을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 중간 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고, 케이크를 DMA 500 mL 및 THF 500 mL의 혼합물로 세척하였다. 케이크를 THF 2.0 L로 추가로 세척하고 여액을 별도의 플라스크에 수집하였다. 후자의 여액의 휘발성 부분을 진공하에 제거하고 잔사를 주 여액과 합하였다. 합한 여액을 12 L 플라스크에 다시 재충전시키고, 그 후에 10% 시스테인-실리카 800 g을 재충전시켰다. 플라스크는 기계식 교반기로 장착되어 있었고 실온에서 주말 동안 교반하였다.
혼합물을 중간 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고, 실리카를 DMA 500 mL 및 THF 500 mL, 이어서 THF 3.0 L의 용매의 혼합물로 세척하였다. 여액의 휘발성 부분을 진공하에 제거하고 남아있는 용액을 22 L 3-구 플라스크에 옮기고 물 12 L (20분 동안 첨가함)로 처리하여 두꺼운 침전물이 이 단계에서 형성되었다. 밤새 교반 후에, 혼합물을 여과시키고 케이크를 물 2.0 L로 세척하고 건조상태로 흡인시켰다.
케이크를 5 L 3-구 플라스크, 그 후에 THF 1.6 L 및 DMF 160 mL로 충전하였다. 플라스크에는 기계식 교반기, 환류 콘덴서가 장착되어 있었고, 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열시켰다. 밤새 냉각 후에, 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과시키고 건조상태로 흡인시켰다.
케이크를 5 L 3-구 플라스크에 충전하고 MeOH 1.6 L를 첨가하였다. 플라스크에는 기계식 교반기, 물 콘덴서가 장착되어 있었고, 내용물을 환류에서 6시간 동안 가열시켰다. 밤새 냉각시킨 후에, 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과시키고 건조상태로 흡인시켰다.
회전형 증발기의 물 중탕 중에서의 완만한 가열로 케이크를 HOAc 1.6 L 중에 용해시켰다. 용액을 3번 여과지를 통해 여과시키고 60℃/60 mm Hg에서의 회전형 증발기에서 여액의 총 부피를 약 500 mL로 감소시켰다. 이 단계에서, 혼합물의 대부분은 황색 용액으로 남았고 소량의 침전물이 형성되었다. 플라스크에 크실렌 500 mL (형성된 침전물)을 충전하고 60℃/60 mm Hg에서의 회전형 증발기에서 총 부피를 약 500 mL로 감소시켰다. 이 방법을 2회 더 반복하였다. 냉각 후에, 혼합물을 여과시키고, 케이크를 크실렌 500 mL로 세척하고 건조상태로 흡인시켰다. 케이크를 유리 접시에 옮기고 밤새 80℃/27 인치 진공기에서 추가로 건조시켰다.
케이크의 색깔은 회백색이었고 무게가 108.38 g이었다. X-레이 분말 회절 분석은 결정 형태가 존재한다는 것을 나타냈고, 이는 분말 X-레이 회절 패턴에 의해 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.2, 20.5, 21.6, 23.2, 24.2, 24.8, 26.2, 및 27.5의 대략의 회절 각도 (2θ)에서의 피크를 포함하는 형태 IV로 특성화되었다.
본 발명을 구체적이고 바람직한 실시양태를 참고로 예시하였지만, 일상적인 실험 및 본 발명의 수행을 통해 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 알것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재에 의해 제한되어서는 안되며, 첨부된 청구의 범위 및 그들의 등가물에 의해 한정된다.

Claims (23)

  1. a) 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 및
    b) 화학식 IV의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007032366326-PCT00048
    (여기서,
    R1은 화학식 -CH=CHR4 또는 -CH=NR4의 기이고, R1은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    R2는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, (5 내지 12-원)헤테로아릴, (C1 내지 C12)알콕시, (C6 내지 C12)아릴옥시, (C3 내지 C12)시클로알콕시, -NH(C1 내지 C8 알킬), -NH(C6 내지 C12 아릴), -NH(5 내지 12-원 헤테로아릴), -N=CH(C1 내지 C12 알킬), -NH(C=O)H, -NH(C=O)R5, 또는 -NH2이고, R2는 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 (C1 내지 C8)알킬이고, (C1 내지 C8)알킬은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    R4는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, 또는 (5 내지 12-원)헤테로아릴이고, R4는 0 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, (C1 내지 C8)알킬, (C2 내지 C8)알케닐, (C2 내지 C8)알키닐, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O(C1 내지 C8 알킬), (C6 내지 C12)아릴, (C6 내지 C12)아릴 (C1 내지 C8)알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬, 또는 -O(할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬)임)
    Figure 112007032366326-PCT00049
    (여기서, W는 보호기이고; X는 활성화된 치환기이고; R1, R2, 및 R3은 상기에 기재한 바와 같음)
  2. 제1항에 있어서, 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 촉매가 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 탄산세슘인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 용매를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸 포름아미드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응이 약 8O℃에서 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, W가 테트라히드로피란 보호기 또는 트리메틸실릴에톡시메틸 보호기인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 활성화된 치환기 X가 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 활성화된 치환기 X가 요오다이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 보호기 W가 테트라히드로피란이고, 탈보호 방법이 화학식 IV의 화합물을 알코올성 용매 중의 산과 반응시키는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 산이 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이고, 알코올성 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 V이고, 화학식 III의 화합물이 화학식 VI인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007032366326-PCT00050
    <화학식 VI>
    Figure 112007032366326-PCT00051
  15. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 VII인 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112007032366326-PCT00052
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 VIII인 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112007032366326-PCT00053
  17. a) 화학식 IX의 화합물과 디아조화제를 반응시켜 디아조늄 염을 형성하는 단계; 및
    b) 디아조늄 염을 금속 할라이드로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007032366326-PCT00054
    (여기서,
    R1은 화학식 -CH=CHR4 또는 -CH=NR4의 기이고, R1은 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    R4는 (C1 내지 C12)알킬, (C3 내지 C12)시클로알킬, (5 내지 12-원)헤테로시클로알킬, (C6 내지 C12)아릴, 또는 (5 내지 12-원)헤테로아릴이고, R4는 0개 내지 4개의 R5기로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, (C1 내지 C8)알킬, (C2 내지 C8)알케닐, (C2 내지 C8)알키닐, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -0(C1 내지 C8 알킬), (C6 내지 C12)아릴, (C6 내지 C12)아릴 (C1 내지 C8)알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬, 또는 -O(할로 치환된 (C1 내지 C12)알킬)이고;
    W는 보호기이고;
    X는 활성화된 치환기임)
    Figure 112007032366326-PCT00055
    (여기서, R1, W 및 X는 상기에 기재한 바와 같음)
  18. 제17항에 있어서, 활성화된 치환기 X가 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 활성화된 치환기 X가 요오다이드인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 디아조화제가 아질산나트륨 또는 아질산t-부틸인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 디아조화제가 아질산나트륨이고, 금속 할라이드가 칼륨 요오다이드인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 촉매량의 요오드를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 화학식 X이고, 화학식 II의 화합물이 화학식 V인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112007032366326-PCT00056
    <화학식 V>
    Figure 112007032366326-PCT00057
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